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FARMACI ANTI-INFIAMMATORI

NON STEROIDEI (FANS)

EFFETTI FARMACOLOGICI

Anti-infiammatorio

Analgesico

Antipiretico
CLASSIFICAZIONE CHIMICA DEI FANS

Derivati dell’acido salicilico: acido acetilsalicilico, diflunisal

Derivati dell’anilina: paracetamolo

Derivati dell’acido indolacetico: indometacina, sulindac

Derivati dell’acido fenilacetico: diclofenac, ketorolac

Derivati dell’acido antranilico: acido mefenamico

Derivati dell’acido propionico: ibuprofene, naproxene

Derivati dell’acido enolico: piroxicam

Sulfonanilidi: nimesulide
CLASSIFICAZIONE FARMACOLOGICA DEI FANS

FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E SCARSA


AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA
Paracetamolo, ketorolac

FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO ED AZIONE


ANTI-INFIAMMATORIA MODERATA
Derivati dell’acido propionico

FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E AZIONE


ANTI-INFIAMMATORIA NOTEVOLE
Salicilati, derivati dell’acido acetico, derivati dell’acido enolico,
sulfonanilidi
MECCANISMO D’AZIONE

INIBIZIONE DELL’ENZIMA
CICLO-OSSIGENASI (COX) CON
CONSEGUENTE DIMINUZIONE
DELLA PRODUZIONE DI
PROSTAGLANDINE
STIMOLI: COLLAGENE, TROMBINA, BRADICHININA

Fosfolipasi Fosfolipidi

ACIDO ARACHIDONICO

COX
LPOX EPOX

PROSTAGLANDINE
LEUCOTRIENI TROMBOSSANO EPOSSIDI
ACIDO ARACHIDONICO

COX FANS

PGH2

PGE2, PGI2, PGF2 TXA2


BIOSINTESI DELLE PROSTAGLANDINE
PROSTAGLANDINE E INFIAMMAZIONE

PGE2 Vasodilatazione

Acido COX
PGE2 Dolore
arachidonico
+ bradichinina
PGE2 Edema
PROSTAGLANDINE E TRASMISSIONE DEL DOLORE
RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE:
SECREZIONI

AGONISTA GASTRICA INTESTINALE


ACIDO / PEPSINA MUCO

PGE2 - - ++ ++

PGI2 - - ++ ++

PGF2α +
RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE:
AGGREGAZIONE DELLE PIASTRINE

AGONISTA AGGREGAZIONE RECETTORE EFFETTORE

TXA2 +++++ TP DG / IP3

PGI2 --- IP cAMP

PGD2 -- DP cAMP
RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE:
MUSCOLATURA LISCIA

AGONISTA VASCOLARE BRONCHIALE GASTRO-


INTESTINALE
PGE2 - - ++

PGI2 -- - +

PGF2α + + ++

TXA2 + + +
ACIDO ARACHIDONICO

COX FANS

PGH2

PGE2, PGI2, PGF2 TXA2


EFFETTI FARMACOLOGICI DEI FANS IN RELAZIONE
ALLA INIBIZIONE DELLA COX

Effetto anti-infiammatorio: inibizione della produzione


di PGE2 e PGI2 in siti
specifici

Effetto analgesico: inibizione della produzione di


PGE2

Effetto antipiretico: inibizione della produzione di


PGE2 a livello ipotalamico
EFFETTI COLLATERALI DEI FANS IN RELAZIONE ALLA
INIBIZIONE DELLA COX

Sistema Effetto Sintesi PG

Gastrointestinale Gastrite erosiva Inibizione della


Ulcera peptica PGE2 e PGI2

Piastrine Inibizione Inibizione del


dell’aggregazione TXA2
Renale Ritenzione di Inibizione della
liquidi, ridotta PGE2 renale
escrezione di Na
Uterino Ritardato travaglio Inibizione della
PGE2 e PGF2a
Bronchi Broncospasmo, Prevalenza dei
orticaria, rinite prodotti della LPX
ACIDO ACETILSALICILICO (Aspirina)

E’ un acido debole, rapidamente assorbito dallo


stomaco e dal primo tratto dell’intestino tenue.

EFFETTI FARMACOLOGICI

ANALGESICO: attivo sul dolore di lieve-media entità

ANTIPIRETICO: riduce la febbre, ma non modifica


la temperatura corporea normale.

ANTI-INFIAMMATORIO: ad alte dosi è un potente


anti-infiammatorio
ACIDO ACETILSALICILICO

USI TERAPEUTICI:
Analgesia: nei dolori di lieve entità di diversa origine,
ma non di origine viscerale. Dose: 600 mg
Infiammazione: ad alte dosi viene usata nell’ artrite
reumatoide, nell’osteoartrite e per la febbre
reumatica. Dose: 3-4 g
Antipiretico: trattamento sintomatico della febbre.
Dose: 600 mg
Antiaggregante: per ridurre l’incidenza di trombosi.
Dose: 40-300 mg
PARACETAMOLO (0.5-1 g ogni 4-6 ore)
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
E’ analgesico e antipiretico, ma non è anti-infiammatorio.
Quest’ultima caratteristica viene attribuita al fatto che il
paracetamolo è un debole inibitore delle COX in presenza di
elevate concentrazioni di perossidi come accade nelle lesioni
infiammatorie.

Non modifica la respirazione e l’equilibrio acido-base

Non influenza l’aggregazione piastrinica

E’ scarsamente gastrolesivo

E’ quello da preferire nella donna gravida o che allatta


o nell’anziano
PARACETAMOLO: FARMACOCINETICA

Assorbito bene per via orale, è debolmente legato


alle proteine plasmatiche.

Ha breve emivita, circa 2 ore.

Un metabolita minore (N-acetil-p-benzochinone) è


importante per la sua tossicità epatica e renale.
In condizioni normali questo composto si lega al
glutatione. In caso di sovradosaggio il metabolita
si accumula e provoca epatotossicità.
PARACETAMOLO: EFFETTI INDESIDERATI

Alle dosi terapeutiche non ha effetti collaterali


significativi.

L’effetto collaterale più serio è la epatotossicità.


L’assunzione di 15 g di paracetamolo nell’adulto e di
4 g nel bambino può essere fatale. La morte è causata
da epatotossicità con necrosi lobulare centrale, talvolta
associata con necrosi tubulare renale.
I sintomi precoci del danno epatico sono nausea, vomito
diarrea, dolori addominali.
DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO

Ibuprofene (Moment, Brufen, Nurofen).

Viene utilizzato come anti-


infiammatorio nell’artrite reumatoide,
osteoartrosi, periartriti, lombalgie, sciatalgie
alla dose di 2,4 g/die. A dosi inferiori è privo
di attività anti-infiammatoria e viene usato
come analgesico in varie forme dolorose
(400 mg ogni 4-6 ore).
Ha emivita breve, di 1-2 ore, è fortemente
legato alle proteine plasmatiche.
IBUPROFENE: EFFETTI INDESIDERATI

Lieve irritazione gastrica caratterizzata da dolore


epigastrico, nausea, bruciore. L’incidenza di questi
effetti è meno frequente rispetto all’aspirina.

Alle dosi più alte aumenta l’incidenza di ulcere


gastroduodenali.

Effetti collaterali più rari ed evidenti alle dosi alte


sono eritema, acufeni, vertigini, ansietà, ritenzione
idrica, nefrotossicità.
DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO

Naprossene (Momendol, Naprosyn,


Artroxen)
Ha lo stesso profilo farmacologico e le
stesse indicazioni dell’ibuprofene. E’ un
farmaco ben tollerato.
Ha lunga emivita, 12-15 ore.
L’emivita è circa raddoppiata nei pazienti
anziani rendendo quindi necessarie
modifiche di dosaggio.
Si lega fortemente alle proteine
plasmatiche
NAPROSSENE: EFFETTI INDESIDERATI

Alle dosi terapeutiche sono stati


osservati: lieve irritazione gastrica,
aumento del tempo di
protrombina, cefalea, ototossicità,
sonnolenza, vertigini.
Alle dosi più alte aumenta l’incidenza
di ulcere gastroduodenali.
DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO

Ketorolac (Toradol): E’ un potente


analgesico moderatamente anti-
infiammatorio.

A differenza degli analgesici oppioidi non


dà tolleranza, dipendenza e depressione
respiratoria. Viene utilizzato per via
intramuscolare (30-90 mg)
nella terapia del dolore post- operatorio
come alternativa agli oppioidi.
DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO
Diclofenac: ha proprietà analgesiche, anti-infiammatorie e
antipiretiche e potenza maggiore dell’indometacina, del naproxene e
di altri FANS. E’ indicato per le patologie infiammatorie croniche
come l’artrite reumatoide e l’osteoartrite alla dose di 100-200 mg/die.
Viene anche utilizzato come analgesico nel caso di lesioni muscolo-
scheletriche, tendiniti, dolore post-operatorio e dismenorrea (50 mg).
Viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale e ha
emivita breve, di 1-2 ore.

Effetti collaterali: L’effetto collaterale più comune è la gastrolesività.


Può indurre ulcere. Altri effetti indesiderati sono ritenzione di liquidi
e formazione di edemi, effetti centrali come sonnolenza, confusione,
reazioni allergiche e, raramente, diminuzione della funzionalità
renale.
E’ disponibile in associazione al misoprostol
L’inibizione della COX da parte dei FANS
determina una diminuzione della produzione di
tutte le prostaglandine e dei trombossani,
meccanismo responsabile sia degli effetti
terapeutici, analgesico anti-infiammatorio e
antipiretico, che degli effetti indesiderati a carico
del sistema gastrointestinale, renale e delle
piastrine.

Sono state identificate due cicloossigenasi


chiamate COX-1 e COX-2.
Differenze nella conformazione
spaziale della COX1 e della COX2
LA COX-1: UN ENZIMA COSTITUTIVO

La COX-1 è una isoforma costitutiva espressa in


tutte le cellule dell’organismo e in particolare
nei vasi, nello stomaco, nelle piastrine e nel rene.

La COX-1 svolge un ruolo importante nella


formazione fisiologica delle prostaglandine
coinvolte nella modulazione locale di funzioni
quali la secrezione di acido e di muco nello
stomaco, l’aggregazione piastrinica e la funzionalità
renale
LA COX-2: UN ENZIMA INDUCIBILE

La COX-2 è una isoforma inducibile che non è


normalmente presente nelle cellule differenziate
e che viene rapidamente indotta dagli stimoli
pro-infiammatori in diversi tipi cellulari come
macrofagi, sinoviociti, fibroblasti e cellule
endoteliali dei vasi.

La COX-2 non è presente a livello gastro-


intestinale e nelle piastrine
La specificità di distribuzione tissutale e di
inducibilità della COX-1 e della COX-2 ha portato
alla formulazione di un nuovo paradigma con il
quale affrontare il problema degli effetti
collaterali più comuni dei FANS: la gastrolesività
e l’inibizione dell’aggregazione piastrinica

LA COX-2 E’ RESPONSABILE
DELL’INFIAMMAZIONE E DELL’IPERALGESIA

LA COX-1 E’ CRITICA PER LA PROTEZIONE


GASTRICA E PER LA FUNZIONALITA’
PIASTRINICA
SULFONANILIDI
Nimesulide (Aulin)

E’ un inibitore preferenziale della COX-2.


Viene utilizzato come anti-infiammatorio e analgesico
e nei pazienti allergici alla aspirina o ad altri FANS.

E’ rapidamente assorbito dopo somministrazione orale


e ha emivita di circa 3 ore.

Effetti collaterali: i più comuni sono intolleranza


gastrica e reazioni cutanee.
MELOXICAM

E’ un inibitore preferenziale della COX-2 con


attività analgesica e anti-infiammatoria.
Viene somministrato alla dose di 7.5 mg al giorno
per la terapia dell’osteoartrite e nei casi più gravi
la dose può essere aumentata a 15 mg. Nel caso
dell’artrite reumatoide viene somministrato alla
dose di 15 mg al giorno.

E’ scarsamente gastrolesivo.

Essendo un farmaco relativamente nuovo sarà


necessario valutarne l’efficacia e la tossicità a
lungo termine
FARMACI INNOVATIVI

Gli inibitori selettivi della COX-2 hanno


effetti anti-infiammatori e analgesici, non
sono gastrolesivi e non hanno attività
antiaggregante piastrinica
CELECOXIB ( Artilog, Celebrex, Solexa) E ROFECOXIB
(Arofexx, Vioxx)
Sono inibitori selettivi della COX2

Sono efficaci nel ridurre il dolore articolare e


l’infiammazione nei pazienti affetti da osteoartrite
o da artrite reumatoide.
Non aumentano l’incidenza di ulcera
Non modificano l’aggregazione piastrinica

VIOXX ritirato per danno cardiaco


Rofecoxib ritirato dal commercio
INTERAZIONI DEI FANS CON ALTRE TERAPIE

-Antiipertensivi (ACE-inibitori, diuretici, beta-bloccanti)


insufficienza renale, iperkaliemia

-Litio (riduzione dell’escrezione)

-Digossina, se il paziente è anziano o nefropatico


(riduzione della clearence)

-Corticosteroidi erischio di ulcera, evitare l’associazione

-Anticoagulanti e antiaggreganti (aumentato rischio di


emoraggia)

-Metotressato (riduzione dell’escrezione)

-Baclofene (riduzione dell’escrezione)


ALTRE INTERAZIONI

-Aspirina e anticonvulsivanti (aumentato effetto di fenitoina e


acido valproico)

-Aspirina e antidiabetici orali (diminuita eliminazione di


clorpropamide)

Paracetamolo

-Anticoagulanti se a lungo termine (danno epatico con


diminuita produzione di fattori della coagulazione)

-Procinetici (metoclopramide, domperidone) aumentano


l’assorbimento del paracetamolo