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FARMACI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI

(FANS)
EFFETTI FARMACOLOGICI
Anti-infiammatorio
Analgesico
Antipiretico
USI TERAPEUTICI
Artrite reumatoide
Spondilite anchilosante
Osteoartrite
Dolori muscolo-scheletrici
Cefalea
Dolore postoperatorio
Dismenorrea primaria
MECCANISMO DAZIONE

INIBIZIONE DELLENZIMA
CICLO-OSSIGENASI (COX) CON
CONSEGUENTE DIMINUZIONE
DELLA PRODUZIONE DI
PROSTAGLANDINE
Linibizione della COX da parte dei FANS determina
una diminuzione della produzione di tutte le
prostaglandine e dei trombossani, meccanismo
responsabile sia degli effetti terapeutici, analgesico
anti-infiammatorio e antipiretico, che degli effetti
indesiderati a carico del sistema gastrointestinale,
renale e delle piastrine.

Sono state identificate due cicloossigenasi


chiamate COX-1 e COX-2.
LE VIE DI ATTIVAZIONE DELLA COX1 E DELLA COX2
J Pharmacol Exp Ther 300: 367-75, 2002

Gene targeting experiments demonstrated a critical role of COX2 in kidney development, ovulation,
and parturition.
Clinical studies as well as animal studies also demonstrate important roles for COX2 in maintaining
cardiovascular homeostasis.
When coexpressed in an individual cell, COX1 and COX2 can form functional heterodimers,
whereby the association of COX2 with COX1 may facilitate prostanoid biosynthesis by COX1.

Annu. Rev. Physiol. 2008. 70:35777


modificata

Percezione del dolore: le PG agiscono anche nel SNC dove inducono iperalgesia.
Injured nerve-derived COX2/PGE2 contributes to the maintenance of neuropathic pain in aged
rats. Neurobiology of Aging 31 (2010) 12271237

La COX2 espressa nelle corna posteriori del midollo spinale dove viene up-
regolata in seguito a traumi. Linduzione della COX2 nel midollo spinale facilita la
trasmissione degli input nocicettivi.

Linfiammazione periferica induce lespressione della COX2 nel midollo spinale e


nel SNC.
CLASSIFICAZIONE CHIMICA DEI FANS
Derivati dellacido salicilico: acido salicilico, acido acetilsalicilico, salicilamide,
diflunisal
Derivati para-aminofenolici: paracetamolo
Derivati dellacido indolacetico: indometacina, sulindac
Derivati dellacido pirrolacetico: tolmetina
Derivati dellacido fenilacetico: diclofenac, etodolac, ketorolac
Derivati dellacido naftilacetico: nabumetone
Derivati dellacido antranilico: acido mefenamico, acico flufenamico, acido
niflumico, acido meclofenamico
Derivati dellacido propionico: ibuprofene, naproxene, fenoprofene, ketoprofene,
flurbiprofene,
Derivati dellacido enolico: piroxicam, tenoxicam, meloxicam
Sulfonanilidi: nimesulide
Inibitori selettivi della COX2 - Coxib: celecoxib etoricoxib parecoxib
CLASSIFICAZIONE FARMACOLOGICA DEI FANS

FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E SCARSA


AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA
Paracetamolo

FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO ED AZIONE


ANTI-INFIAMMATORIA MODERATA
Derivati dellacido propionico, derivati dellacido
antranilico

FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E AZIONE ANTI-


INFIAMMATORIA NOTEVOLE
Salicilati, derivati dellacido acetico, derivati dellacido
enolico, sulfonanilidi, coxib
SELETTIVITA SULLE COX
EFFETTI FARMACOLOGICI: DOLORE E INFIAMMAZIONE

I FANS RIDUCONO LA SINTESI DI PROSTAGLANDINE CHE:

CONTRIBUISCONO AI SEGNI CLINICI DELLINFIAMMAZIONE


Eritema
Aumento temperatura locale
Edema
Dolore
Alterata funzione tessuto ed organo

SENSIBILIZZANO I NOCICETTORI
agli effetti algogeni di mediatori
(es. bradichinina, istamina)
liberati durante il processo infiammatorio

MODULANO LATTIVIT DI CANALI IONICI IN PERIFERIA


Aumento dellattivit dei canali sensibili alla capsaicina (effetto PKA-dipendente)
Fosforilazione PKA-dipendente di canali al Na+ voltaggio-dipendenti:
Abbassamento della soglia di attivazione delle fibre primarie afferenti
EFFETTI FARMACOLOGICI: FEBBRE
I FANS RIDUCONO LA SINTESI DI PGE2:

INFEZIONE, DANNO TISSUTALE,


INFIAMMAZIONE, TUMORI, ECC FEBBRE

INNALZAMENTO DEL PUNTO DI


AUMENTO DI CITOCHINE AUTOREGOLAZIONE DEL SISTEMA
PIROGENE: IL1, TNF, IL-6 TERMOREGOLATORIO
FANS

AUMENTO DI PGE2 NEL SNC


ALTERATO FIRING RATE

NEURONI DELLAREA PREOTTICA


IPOTALAMICA CHE ESPRIMONO
RECETTORI EP3
RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE:
SECREZIONI

AGONISTA GASTRICA INTESTINALE


ACIDO / PEPSINA MUCO

PGE2 - - ++ ++

PGI2 - - ++ ++
PGF2 +
RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE
NELLA SECREZIONE GASTRICA
RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE:
PIASTRINE

AGONISTA AGGREGAZIONE RECETTORE EFFETTORE

TXA2 +++++ TP DG / IP3

PGI2 --- IP cAMP

PGD2 -- DP cAMP
PROSTAGLANDINE E AGGREGAZIONE PIASTRINICA

Pro-aggregante
Piastrina

COX
AA TXA2 DG/IP3 Ca

Piastrina

CO AC cAMP
AA PGI2
X

Cellula endoteliale Anti-aggregante


RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE:
MUSCOLATURE LISCE

AGONISTA VASCOLARE BRONCHIALE GASTRO-


INTESTINALE
PGE2 - - ++

PGI2 -- - +

PGF2 + + ++

TXA2 + + +
RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE:
EFFETTI RENALI

FLUSSO FILTR. RENINA DIUR NATRIUR KALIUR


PGE2 + + + + + +

PGI2 + + + + + +

TXA2 - -
CLASSIFICAZIONE DEI FANS IN BASE ALLA
SELETTIVITA PER COX-1 E COX-2

FANS NON SELETTIVI:


FANS classici

FANS COX-2 PREFERENZIALI:


MELOXICAM NIMESULIDE

FANS COX-2 SELETTIVI:


COXIB
FANS NON SELETTIVI
ACIDO ARACHIDONICO

COX 1/2 FANS

PGH2

PGE2, PGI2, PGF2 TXA2


EFFETTI FARMACOLOGICI DEI FANS IN RELAZIONE ALLA
INIBIZIONE DELLA COX-2

Effetto anti-infiammatorio: inibizione della produzione di PGE2 e PGI2


in siti specifici

Effetto analgesico: inibizione della produzione di PGE2

Effetto antipiretico: inibizione della produzione di PGE2 a livello


ipotalamico
EFFETTI COLLATERALI DEI FANS IN RELAZIONE ALLA
INIBIZIONE DELLA COX-1

Sistema Effetto Sintesi PG

Gastrointestinale Gastrite erosiva Inibizione della


Ulcera peptica PGE2 e PGI2
Piastrine Inibizione Inibizione del
dellaggregazione TXA2
Renale Ritenzione di Inibizione della
liquidi, ridotta PGE2 renale
escrezione di Na
Uterino Ritardato travaglio Inibizione della
PGE2 e PGF2a
Allergie Broncospasmo, Prevalenza dei
orticaria, rinite prodotti della LPX
CLASSIFICAZIONE DEI FANS IN BASE AL MECCANISMO DI
INIBIZIONE DELLA COX

Classe I. Meccanismo competitivo semplice


Ibuprofene
Naproxene EI
E+I
Piroxicam
Sulindac

Classe II. Meccanismo competitivo tempo-dipendente,


lentamente reversibile
Indometacina
E+I EI EI*
Flurbiprofene
Diclofenac

Classe III. Meccanismo competitivo tempo-dipendente,


irreversibile
Acido acetilsalicilico
E+I EI EI*
DERIVATI DELLACIDO SALICILICO:
ACIDO ACETILSALICILICO

ANTIAGGREGANTE: utilizzato come antitrombotico alle dosi di 70-100


mg/die
Piastrina

Blocca irreversibilmente la sintesi di TXA AA


COX
TXA2
Pro-aggregante
nelle piastrine senza influenzare leffetto
vasodilatante ed antiaggregante mediato Piastrina

dalla PGI2 nellendotelio AA


COX
PGI2 Anti-aggregante

Cellula endoteliale

ANALGESICO: attivo sul dolore di lieve-media entit, fino a 2 g/die

ANTIPIRETICO: riduce liperpiressia, ma non modifica la temperatura


corporea normale.

ANTI-INFIAMMATORIO: ad alte dosi un potente anti-infiammatorio,


fino a 4 g/die
L acido acetilsalicilico
aumenta il consumo di O2 e la
produzione di CO2, come
risultato del disaccoppiamento
della fosforilazione ossidativa.
Laumento di CO2 stimola i
centri del respiro e induce
alcalosi respiratoria che viene
compensata da un aumento
dellescrezione renale dei
bicarbonati.
Dosi tossiche deprimono i
centri respiratori con
conseguente acidosi respiratoria
non compensata.
Questi eventi causano anche
alterazioni dellequilibrio degli
elettroliti e dellacqua
provocando disidratazione.
Lassociazione di aspirina a basse dosi e un altro FANS
da evitare perch

Si impedisce laccesso dellaspirina al sito attivo della COX


nelle piastrine diminuendone lefficacia e

Si aumenta la probabilit di sviluppo di effetti collaterali a


livello gastrointestinale
USI TERAPEUTICI:

Analgesia: nei dolori di lieve entit di diversa origine, ma


non di
origine viscerale. Dose: 600 mg 1g

Infiammazione: ad alte dosi viene usata nel trattamento


dellartrite
reumatoide, dellosteoartrite e della febbre reumatica. Dose:
3-4 g

Antipiretico: trattamento sintomatico della febbre. Dose: 600


mg - 1 g

Antiaggregante: per ridurre lincidenza di trombosi. Dose:


40-300 mg
PARACETAMOLO

Propriet farmacologiche

Ha propriet analgesiche e antipiretiche paragonabili a quelle


degli altri FANS, ma non ha attivit anti-infiammatoria e non
modifica laggregazione piastrinica.
Emivita breve, circa 2 ore.

Il paracetamolo influenza poco la COX periferica, ma inibisce la


COX nel SNC. Leffetto analgesico stato collegato alla
attivazione delle vie serotoninergiche discendenti che esprimono il
recettore EP3 per la PGE2.
Linibizione della COX da parte del paracetamolo
antagonizzata dagli idroperossidi come la PGG2

I livelli di arachidonico liberato nel SNC durante la febbre sono bassi,


quindi si genera poca PGG2 e il paracetamolo attivo.

Quando le piastrine sono attivate dalla trombina si verifica unenorme


liberazione di acido arachidonico e laumento della PGG2 inibisce
leffetto del paracetamolo

Gli idroperossidi generati dalla lipossigenasi nei tessuti infiammati


inibiscono leffetto del paracetamolo
PARACETAMOLO
Effetti collaterali

Ai dosaggi terapeutici (325-500 mg 4 volte al giorno per ladulto)


non ha effetti collaterali significativi.
Alle dosi pi alte sono stati osservati vertigini, eccitazione e
disorientamento. Occasionalmente pu dare rash cutanei e altre
reazioni allergiche e raramente discrasie ematiche (neutropenia e
trombocitopenia).

Leffetto tossico pi serio la epatotossicit.


Lassunzione di 15 g di paracetamolo nelladulto e di 4 g nel
bambino pu essere fatale. La morte causata da grave
epatotossicit con necrosi lobulare centrale, talvolta associata con
necrosi tubulare renale. I sintomi precoci del danno epatico sono
nausea, vomito, diarrea, dolori addominali. Lallungamento
dellemivita indica la presenza di danno epatico.
A dosi elevate (> 150 mg/kg in ununica somministrazione, oppure, > 90 mg/kg
nelle 24 ore, per somministrazioni ripetute), aumenta la produzione di n-acetil-p-
benzochinone ed il glutatione disponibile pu risultare insufficiente a garantirne
unadeguata inattivazione.
Il metabolita rimasto libero in grado di formare legami covalenti con le
macromolecole epatiche e causare necrosi.
Derivati dellacido propionico

Ibuprofene

Naproxene

Ketoprofene

Oxaprozin
Derivati dellacido propionico

Emivita breve Emivita lunga


Ketoprofene (1-2 ore) naproxene (12-15 ore)
ibuprofene (2 ore) oxaprozin (2-3 giorni)
fenoprofene (2-4 ore)

Utilizzati per leffetto anti-infiammatorio nellartrite reumatoide,


osteoartrosi, periartriti, lombalgie, sciatalgie. A dosi basse sono privi
di attivit anti-infiammatoria e vengono usati per leffetto
analgesico.

Ketoprofene: Inibisce sia la COX che la LPX. Questa propriet non


lo rende comunque superiore agli altri farmaci del gruppo. E
disponibile in associazione con il sucralfato
Effetti collaterali

Gastrici: Irritazione gastrica caratterizzata da dolore epigastrico,


nausea, bruciore. Lincidenza di questi effetti meno frequente rispetto
allaspirina e allindometacina.
Alle dosi pi alte aumentano lincidenza di ulcere gastroduodenali.

Aumento del tempo di protrombina.

Effetti collaterali pi rari ed evidenti alle dosi pi alte: acufeni,


vertigini, ansiet, ritenzione idrica, nefrotossicit (ibuprofene); cefalea,
ototossicit, sonnolenza, vertigini (naproxene). Raramente sono stati
segnalati casi di anemia aplastica e agranulocitosi. Molto raro: nefrite
interstiziale (fenoprofene)
DERIVATI DELLACIDO ACETICO:
INDOMETACINA, DICLOFENAC, KETOROLAC

INDOMETACINA E dotato di una potente azione anti-


infiammatoria. E pi potente dellaspirina nellinibire la COX1.

Viene utilizzata nella terapia dellartrite reumatoide, della spondilite


anchilosante, dellosteoartrite dellanca e della gotta acuta ed
efficace anche in condizioni infiammatorie extra-articolari come la
pericardite.

DICLOFENAC: ha propriet analgesiche, anti-infiammatorie e


antipiretiche. E un COX-2 selettivo. E indicato per le patologie
infiammatorie croniche come lartrite reumatoide e losteoartrite alla
dose di 100-200 mg/die. Viene anche utilizzato come analgesico (50
mg).

La selettivit sulla COX-2 determina da un lato il mancato effetto


sulla funzionalit piastrinica, dallaltro, tuttavia, aumenta il rischio
cardiovascolare
KETOROLAC: Ha una potente azione antidolorifica, con unemivita
relativamente breve: 4-6 ore. La dose massima di 40 mg/die.

Raccomandazioni dellEMA
luso di ketorolac non indicato per il trattamento del dolore oncologico, nel
dolore cronico o lieve

la forma iniettabile del farmaco indicata soltanto per il trattamento a breve


termine (massimo due giorni) del dolore acuto postoperatorio di grado
moderato-grave o del dolore da coliche renali; quale complemento ad un
analgesico oppiaceo nei casi di chirurgia maggiore o di dolore molto intenso

la forma orale indicata soltanto per il trattamento a breve termine


(massimo cinque giorni) del dolore acuto postoperatorio di grado moderato

ketorolac pu essere associato a un alto rischio di grave tossicit


gastrointestinale, rispetto agli altri FANS, soprattutto se usato per periodi
prolungati
Il loro uso limitato dagli effetti collaterali gravi

Gastrointestinali: formazione di ulcere, emorragie gastro-


intestinali; diarrea

Pancreatite e epatite (rari)

Cefalea ( leffetto collaterale pi comune nel 25-50% dei


pazienti)

SNC: vertigini, confusione e depressione. Pu indurre episodi


psicotici con allucinazioni (rari), convulsioni, depressione

Inducono reazioni ematologiche serie come neutropenia e


trombocitopenia; anemia aplastica (rara)

Inducono ritenzione di Na+ e H2O e antagonizza leffetto anti-


ipertensivo della furosemide e degli altri farmaci anti-ipertensivi
DERIVATI DELLACIDO ENOLICO: PIROXICAM

E efficace nella terapia dellartrite reumatoide e dellosteoartrite. E meglio


tollerato dellaspirina e dellindometacina. Ha una lunga emivita (circa 50 ore)
che ne permette una sola somministrazione (20 mg) al giorno.

Effetti collaterali: i pi comuni sono rappresentati da disturbi gastro-intestinali


e cutanei pi gravi rispetto agli altri FANS non selettivi. Se utilizzato a dosi
superiori a 20 mg/die aumenta lincidenza di ulcera peptica. Altre reazioni
sono cefalea, vertigini e acufeni.

LEMA, dopo revisione per segnalazioni di effetti collaterali gravi e frequenti


nel 2007 ha stabilito che:

Il piroxicam non deve pi essere usato per il trattamento delle condizioni


dolorose ed infiammatorie di breve durata

Pu essere prescritto per il trattamento sintomatico delle osteoartriti, artrite


reumatoide, spondilite anchilosante, ma non come FANS di prima scelta

Pu essere somministrato alla dose massima di 20 mg/die


INIBITORI PREFERENZIALI DI COX-2
La specificit di distribuzione tissutale e di inducibilit
della COX-1 e della COX-2 ha portato alla formulazione
di un nuovo paradigma con il quale affrontare il
problema degli effetti collaterali pi comuni dei FANS: la
gastrolesivit e linibizione dellaggregazione
piastrinica

LA COX-2 E RESPONSABILE DELLINFIAMMAZIONE E


DELLIPERALGESIA

LA COX-1 E CRITICA PER LA PROTEZIONE GASTRICA


E PER LA FUNZIONALITA PIASTRINICA
LENZIMA CICLOSSIGENASI

COX-1 (Enzima costitutivo) COX-2 Enzima inducibile


(costitutivo in alcuni tessuti)

da Nature 384: 644, 1996 (modificato)


SULFONANILIDI: Nimesulide

E un inibitore preferenziale della COX-2.


Viene utilizzata come anti-infiammatorio e come
analgesico.
Viene utilizzata nei pazienti allergici alla aspirina o ad altri
FANS
E rapidamente assorbita dopo somministrazione orale e
ha emivita di circa 3 ore. Viene generalmente
somministrata due volte al giorno (100-200 mg)..

Effetti collaterali: i pi comuni sono intolleranza gastrica


( meno gastrolesiva della aspirina), reazioni cutanee,
effetti centrali.
Epatotossicit da nimesulide

Irlanda: Dal 1995, 53 segnalazioni di reazioni avverse epatiche. In 9 casi


si trattava di insufficienza epatica, di cui 6 seguiti da trapianto. Tre casi
di insufficienza epatica hanno avuto esito fatale.

Francia e Italia: da marzo 2002: 30 casi di danno epatico di cui 3 gravi


(in questi casi limputabilit della nimesulide era dubbia senza tuttavia
poter essere esclusa), non la ritirano dal commercio in attesa della
rivalutazione dellEMA

Finlandia: dal 2002, 66 casi di danno epatico che hanno portato a due
trapianti di fegato e un decesso); sospensione della vendita

Spagna: dal 2002 sospesa la vendita a scopo cautelativo

Nel 2007 lEMA valuta il profilo di tossicit di nimesulide


LEMA, nel settembre 2007, dopo revisione in seguito a segnalazioni
di epatotossicit ha decretato che:

Nimesulide pu essere utilizzato per il trattamento sintomatico del


dolore acuto, dell'osteoartrite dolorosa e della dismenorrea primaria;
la posologia massima giornaliera non deve superare 100 mg x 2
volte al giorno; la durata del trattamento deve essere il pi breve
possibile.
non deve essere utilizzato in: bambini, donne nel terzo trimestre di
gravidanza e in allattamento, persone con ridotta funzionalit
epatica, con sintomi di danno epatico o che assumono altri farmaci
epatotossici e i soggetti che fanno abuso di alcolici.

LAIFA inoltre permette la vendita di nimesulide solo dietro


presentazione di ricetta medica non ripetibile
INIBITORI COX-2 SELETTIVI
I COXIB
MECCANISMO DAZIONE DEGLI INIBITORI SELETTIVI DELLA COX-2
EFFETTI DEI COXIB SULLINCIDENZA DI ULCERE
Gastrolesivit nello studio CLASS

Incidenza cumulativa di ulcere complicate


(secondo la definizione FDA)

Linea gialla: risultati a 6 mesi


Linea rossa: risultati a 12 mesi BMJ 2002;324:1538
CELECOXIB
CELECOXIB

EFFETTI SULLA FUNZIONALITA RENALE


Nel rene adulto la COX-1 uniformemente distribuita, mentre
lespressione costitutiva della COX-2 limitata alla zona dei
piccoli vasi glomerulari, alle cellule interstiziali e alla macula
densa suggerendo che la sintesi di PGs mediata da COX-2 ha
un ruolo limitato nel regolare la normale funzionalit renale.
Tre studi condotti per verificare limpatto del celecoxib sulla
funzionalit renale sia in soggetti adulti che in soggetti anziani
(65-85 anni) avrebbero dimostrato che il celecoxib (200 e 400
mg) rispetta la funzionalit renale.
ROFECOXIB
1999: Viene approvato luso del rofecoxib per il trattamento di artrosi,
dismenorrea e dolore acuto negli adulti.

Eventi CV nello studio VIGOR

Incidenza annuale di IMA


pi elevata nei trattati con
rofecoxib (0,4%), rispetto
a naprossene (0,1%)
PERCHE GLI INIBITORI SELETTIVI DELLA COX-2
HANNO EFFETTI CARDIOVASCOLARI?

Lipotesi pi accreditata e gi segnalata poco


dopo lintroduzione dei coxib lo spostamento
dellequilibrio tra PGI2 e TXA2:
Science 296:539-41, 2002; NEJM 345: 433-442, 2001

La PGI2 prodotta principalmente Il TXA2 prodotto principalmente nelle


nellendotelio ad opera delle piastrine ad opera delle COX1, invece
COX2, ha un effetto ha una azione contraria in quanto
vasodilatante, inibisce favorisce laggregazione piastrinica,
laggregazione piastrinica e la
determina vasocostrizione e
proliferazione cellulare
proliferazione cellulare

Mentre i FANS non selettivi, inibiscono la produzione di entrambi, i COXIB


inibiscono la PGI2 e non il TXA2 e questo renderebbe ragione dellinnalzamento
della pressione arteriosa e della azione pro-trombotica
Il 16 febbraio 2005 inizia una riunione congiunta
di 2 commissioni consultive dellFDA
Arthritis Advisory Committee
Drug Safety Risk Management Advisory Committee

A loro (32 esperti complessivamente) il compito di pronunciarsi in merito al


profilo rischio/beneficio dei COXIB presenti negli USA. Le commissioni
producono un documento (18 febbraio) in cui affermano che i benefici attesi
dai COXIB sono superiori ai loro potenziali rischi e quindi:

ROFECOXIB (17 favorevoli, 15 contrari), pur essendo stato volontariamente


ritirato dalla casa produttrice per gravi rischi cardiovascolari, pu tornare in
commercio;

CELECOXIB (31 favorevoli, 1 contrario) pu rimanere in commercio, ma,


dato laumentato rischio di infarto e di ictus, nel materiale informativo deve
riportare avvertenze pi severe alluso;

VALDECOXIB (14 favorevoli, 10 contrari, 8 astenuti) pu rimanere in


commercio nonostante i gravi effetti indesiderati cardiovascolari e
dermatologici.
Febbraio 2005: lEMA segnala che laumento del
rischio CV comune a tutta la classe
Tutti i coxib sono controindicati nei pazienti affetti da
insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV),
cardiopatia ischemica, malattia cerebrovascolare
conclamata.
I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi
cardiovascolari (es.: ipertensione, iperlipidemia, diabete
mellito, fumo) o arteriopatia periferica devono essere
trattati solo dopo attenta valutazione.
La durata del trattamento deve essere la pi breve
possibile e deve essere utilizzato il dosaggio giornaliero
minimo efficace.

Tutti i coxib possono causare reazioni di ipersensibilit e


reazioni cutanee rare, ma gravi e talvolta fatali.
COX-2 e rene

La COX-2 localizzata nei vasi renali, nelle cellule


interstiziali e nella macula densa e contribuisce al controllo
della fisiologia del rene.

Studi clinici hanno dimostrato che i COX-2 inibitori specifici,


come gli altri FANS, possono indurre edemi periferici e
ipertensione, inibendo lescrezione di Na e di H2O.
Ruolo di COX-1 e COX-2 nella protezione della mucosa gastrica

COX-2 indotta quando:

FANS COX-1 inibita

mucosa esposta ad
agenti dannosi

Danno alla mucosa

In queste condizioni
linibizione della COX-2
aumenta il danno alla
mucosa e rallenta i
processi di riparazione

Wallace and Devchand, Br J Pharmacol 2005


RUOLO DELLE PGs DERIVATE DA COX1 E COX2
NELLO STOMACO

Condizioni PGs derivate PGs derivate


da COX1 da COX2
Normali Stimolano la secrezione di muco; Protezione della mucosa
inibiscono la secrezione acida; regolano
il flusso ematico nella mucosa

Danno acuto Stimolano la secrezione di muco; Citoprotezione adattativa


inibiscono la secrezione acida; regolano (resistenza al danno
il flusso ematico nella mucosa indotto da irritanti locali)

Ulcera Sconosciuto Aumentata espressione


di COX2 e cicatrizzazione
dellulcera
Nota 66 AIFA
La prescrizione dei FANS a carico del SSN limitata alle seguenti condizioni
patologiche:
artropatie su base connettiva
osteoartrosi in fase algica o infiammatoria
dolore neoplastico
attacco acuto di gotta

Al momento attuale i FANS possono essere sostanzialmente accomunati in


ununica categoria, con differenze presenti soprattutto rispetto al singolo profilo di
rischio e al tipo di effetti collaterali possibili.

La differenza di attivit dei vari FANS riflette la selettivit nellinibizione dei diversi
tipi di ciclossigenasi; linibizione selettiva della COX2 pu migliorare la tollerabilit
gastrica, ma molti altri fattori influiscono sulla tollerabilit gastrointestinale e
questi, e altri effetti indesiderati, dovrebbero essere valutati nella scelta di un dato
FANS

Al momento della loro immissione in commercio, i Coxib venivano indicati come


antinfiammatori privi di rischio gastrointestinale. In realt.la gastrolesivit era
solo lievemente diminuita rispetto ai FANS non selettivi, ed emerso un aumento
di rischio cardiovascolare.
Esistono dati importanti di sicurezza per i Coxib e per i FANS che sono stati
usati come comparatori in studi molto importanti (diclofenac, ibuprofene,
naprossene). Per la grande maggioranza dei vecchi FANS non esistono studi
appropriati sulla tossicit cardiovascolare, in mancanza di studi specifici per,
non possibile escluderla.

Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in patients with cardiovascular


disease: a cautionary tale. Cardiol Rev. 2010 Jul-Aug;18(4):204-12.

Potentially, all NSAIDs possess a fair risk of adverse effects on gastrointestinal,


cardiovascular, and renal systems. Until more evidence for safety via randomized trials is
available, we recommend caution in prescribing COX-1 and 2 inhibitors for
musculoskeletal disorders in patients with existing gastrointestinal or cardiovascular
conditions.

nella raccomandazione generale di utilizzare i FANS o i Coxib, nel


trattamento sintomatico, alla dose minima efficace e per il periodo pi breve
possibile; si raccomanda, inoltre, nel caso di trattamento a lungo termine, di
considerarne periodicamente la necessit.

La combinazione di FANS (inclusi i Coxib) e acido acetilsalicilico a basso


dosaggio aumenta il rischio di effetti gastrointestinali; tale associazione deve
essere utilizzata solo se assolutamente necessaria e il paziente monitorato
PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEI FANS
Gastrointestinali Gastrite erosiva, Ulcera peptica
Perforazioni ed emorragie gastrointestinali
Epigastralgie
Ematici Inibizione dellaggregazione
Aumentato rischio emorragico
Anemia emolitica
Aplasia midollare
Renali Ritenzione idrosalina
Insufficienza renale acuta e cronica

Uterino Ritardato travaglio

Sistema Nervoso Centrale Vertigine


Cefalea
Acufeni, ipoacusia
Epatici Epatite colestatica, aumento delle transaminasi,
Necrosi epatocellulare

Cardiovascolari Chiusura del dotto arterioso nel neonato


Accidenti cerebrocardiovascolari

Reazioni di ipersensibilit Broncospasmo, Orticaria, Rinite


Edema angioneurotico
INTERAZIONI TRA FARMACI
Oltre il 6,5% dei ricoveri causato da reazioni ai farmaci e al primo posto ci
sono i FANS, molti dei quali sono farmaci da automedicazione

I FANS possono interagire in senso negativo con farmaci molto usati,


soprattutto nella popolazione anziana, come gli antipertensivi. Associati ai
diuretici, per esempio, possono raddoppiare il rischio di insufficienza cardiaca,
mentre se interagiscono con gli ACE inibitori, possono aumentare la possibilit
che si sviluppi uninsufficienza renale.

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