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UNIVERSIT DEGLI STUDI G.

dANNUNZIO CHIETI - PESCARA Facolt di Medicina e Chirurgia Corso di Laurea in Dietistica

Gammopatie Monoclonali
Dr.ssa Francesca Santilli
Anno Accademico 2008-2009

Definizione
Sono disordini linfoproliferativi cronici caratterizzati dalla produzione di elevate quantit di catene immunoglobuliniche di tipo monoclonale che determinano una tipica alterazione del tracciato elettroforetico plasmatico ed urinario (Componente M)

ELETTROFORESI SIEROPROTEICA

Questo esame misura le quantit dei diversi tipi di proteine presenti nel sangue, calcolandone sia il peso in grammi sia il valore percentuale rispetto alle proteine totali.

ELETTROFORESI SIEROPROTEICA
La metodica si basa sul fatto che le varie proteine hanno peso e dimensioni diverse, quindi sottoposte a elettroforesi migrano in posizioni diverse e si raggruppano per tipo. Dalla rappresentazione grafica di questi dati si ottiene un tracciato caratteristico, il cui aspetto fornisce informazioni preziose. A seconda del tipo di proteina aumentata, possibile sospettare diverse situazioni.

A seconda di quale delle frazioni aumenta, si effettuano diagnosi diverse.

L'albumina aumenta nei casi di disidratazione, mentre diminuisce in caso di rapida idratazione, iperidratazione, alcolismo cronico, gravidanza, uso di contraccettivi orali, in caso di tumori, sindrome nefrosica, patologia tiroidea, prolungata immobilizzazione, digiuno prolungato, malassorbimento, malnutrizione, stati catabolici cronici.

Alfa 1-globuline 1 Le alfa 1 globuline aumentano in gravidanza, terapia contraccettiva, malattie infettive, malattie infiammatorie croniche, infarto del miocardio, neoplasie. Esse diminuiscono nella sindrome nefrosica, nella sclerodermia.

Alfa 2-globuline 2 Le alfa 2 globuline aumentano nelle infezioni acute batteriche, nei traumi, in seguito ad interventi chirurgici, nella sindrome nefrosica, nell'infarto, nelle neoplasie e nella sindrome di Down. Diminuiscono, invece, nelle epatiti virali e nelle pancreatiti.

Beta globuline
Le beta globuline aumentano in gravidanza, nella cirrosi epatica, nella sindrome nefrosica, nella macroglobulinemia, nelle dislipoproteinemie. Esse diminuiscono nelle enteropatie essudative e nella atrasferrinemia.

Gamma globuline
Le gamma globuline comprendono le cinque frazioni di immunoglobuline (IgA, IgM, IgG, IgD, IgE). L'aumento della frazione g pu essere policlonale (aumentano tutte le immunoglobuline) oppure monoclonale (aumenta un solo tipo di globulina). C' aumento policlonale nell'epatopatia cronica, nelle infezioni congenite, nelle infezioni batteriche acute e croniche, nelle parassitosi intestinali, nelle neoplasie, nelle malattie autoimmuni e nella tossicodipendenza. C' invece aumento monoclonale nel mieloma multiplo, nel plasmacitoma, nella leucemia plasmacellulare, nella malattia cronica da crioglobuline. Gammopatie monoclonali "benigne" sono associate a infiammazioni croniche, processi infettivi, tubercolosi, osteomieliti e si riscontrano spesso anche in pazienti con protesi valvolari cardiache.

Le immunoglobuline del siero comprendono 5 classi: IgG IgA IgM IgD IgE

Come struttura generale, ogni molecola di immunoglobuline costituita da 2 catene pesanti legate fra loro e da 2 catene leggere (ciascuna legata ad una catena pesante). La classe di ogni immunoglobulina definita dalla catena pesante (Y per le IgG, a per le IgA, per le IgM, d per le IgD, e per le IgE). Le due catene leggere sono di tipo k o di tipo .

MONOCLONALITA
In condizioni fisiologiche le molecole immunoglobuliniche sono diverse fra loro. Infatti oltre a comprendere 5 diverse classi, all'interno della stessa classe la porzione variabile presente in innumerevoli combinazioni pari al numero dei differenti antigeni che ne hanno indotto la sintesi. In condizioni fisiologiche le immunoglobuline sono quindi policlonali, perch generate da una popolazione eterogenea di plasmacellule, tutte diverse fra loro, cio policlonali

MONOCLONALITA
Nelle gammopatie monoclonali, invece, nel midollo osseo si accumulano plasmacellule tutte identiche in quanto originate tutte da un'unica plasmacellula madre che andata incontro ad un processo di proliferazione. Queste plasmacellule costituiscono un clone e sono quindi monoclonali. Tutte le plasmacellule del clone producono la stessa immunoglobulina, con la stessa struttura chimica. Questa si accumula nel siero e d origine alla componente monoclonale

Elettroforesi siero-proteica che mostra componente monoclonale in regione gamma

Classificazione
Malattie associate con la produzione di componente monoclonale (o proteina M) Produzione maligna o incontrollata Mieloma multiplo Macroglobulinemia di Waldenstrm Linfoma maligno Amiloidosi primitiva Malattia delle catene pesanti (l, a e m)

Benigna o produzione stabile


Gammapatia monoclonale benigna Malattia cronica delle emoagglutinine a freddo Proteine M transitorie Occasionale associazione con carcinoma, malattie della pelle o del tessuto connettivo, infezione da virus dellimmunodeficienza umana, malattia di Gaucher e molte altre condizioni.

Mieloma Multiplo
E una malattia tumorale ad elettiva localizzazione midollare, caratterizzata dalla proliferazione elettiva di plasmacellule, che nel 90% dei casi produce grandi quantit di Immunoglobuline

QuickTime e un decompressore TIFF (Non compresso) sono necessari per visualizzare quest'immagine.

Kylie RA. et al. N Engl J Med. 2004;351:1860-73

Criteri diagnostici
Cellule monoclonali nel midollo >10% o la presenza di un plasmocitoma diagnosticato alla biopsia Proteine monoclonali nel sangue e nelle urine

Criteri CRAB (almeno 1): Ipercalcemia (C) Insufficienza renale (R) Anemia (A) Lesioni ossee (B) N.B. Tutti i criteri sono richiesti per la diagnosi

Criteri diagnostici
E possibile fare diagnosi anche: In assenza del picco monoclonale o se levidenza di osteolisi o del plasmocitoma sono i soli criteri presenti se ho >30% di cellule patologiche alla biopsia In presenza di altre disfunzioni d organo (solo se posso riferirle con certezza alla malattia)

Clinica
Dolori Ossei: Secondari alle lesioni osteolitiche conseguenti alla proliferazione midollare dei nidi plasmacellulari Ipercalcemia Reni: Nefropatia uratica, Nefropatia Ipercalcemica, Amiloidosi renale, Glomerulosclerosi Anemia, Neutropenia, Piastrinopenia Emorragie cutanee da Amilodosi SNC: Poliradicolopatia da compressione, polineuropatia da amiloidosi, localizzazioni mielomatose nel SNC Sindrome da iperviscosit: Cefalea, vertigini, acufeni, parestesie, sonnolenza, epistassi, insufficienza cardiaca congestizia

Lesioni Osteolitiche in corso di MM

Mieloma multiplo: nell'amiloidosi la lingua mostra macroglossia e una profonda ulcera sulle superfici superiore e laterale anteriore. Il fondo dellulcera ha laspetto cereo tipico della deposizione amiloide

Esami Diagnostici
Elettroforesi sieroproteica: Picco monoclonale in regione gamma Elettroforesi Urinaria Ricerca proteina di Bence Jones urinaria (dimeri di catene leggere delle Ig) Immunofissazione Profilo bioumorale: Ipercalcemia, IRC, VES elevata, Iperuricemia RX sistema Scheletrico Aspirato midollare e BOM

b2M sia urinaria che plasmatica

Aspirato Midollare: La maggior parte delle cellule presenti sono plasmacellule atipiche.

Biopsia ossea. Anche se le plasmacellule si vedono nella parte pi alta a sinistra, gli osteoclasti (le cellule multinucleate allinterfaccia del tessuto intertrabecolare osseo) sono le cellule responsabili del riassorbimento osseo intorno alle lesioni osteolitiche

sezione renale che mostra stampi acidofili di proteine del mieloma che bloccano i tubuli renali. presente una circostante reazione gigantocellulare e una fibrosi interstiziale.

nefrocalcinosi. Nel tessuto fibrotico renale sono presenti depositi di calcio spezzati, irregolari, colorati con ematossilina

Varianti Cliniche
Mieloma non secernente: in grado di produrre ma non di secernere Mieloma micromolecolare: produce e secerne solo le catene leggere delle Ig Mieloma non secernente non producente Plasmocitomi solitari dellosso: Localizzazione singola sia alla biopsia sia con gli esami radiologici; la lesione solitaria deve essere associata alla presenza di un basso contenuto di proteine patologiche sia nel plasma che nelle urine. La biopsia ossea mostra normale numero di plasmacellule. Nessuna disfunzione correlata al mieloma

STADIAZIONE(Durie-Salomon)
Stadio I Stadio II Bassa massa cellulare con Hb>10, Ca<10.5, Assenza di lesioni all Rx, Bassa proteina M, IgG<5, IgA<3,Proteinuria<4 Massa cellulare intermedia; la clinica si caratterizza per la presenza di alterazioni intermedie tra I e III
Hb<10, Ca>10.5, Lesioni ossee, Livelli elevati di proteina M con IgG>7, IgA>5, Proteinuria >12

Stadio III

STADIAZIONE(Durie-Salomon)
V ricordato inoltre che i pazienti vengono divisi in : Gruppo A : Creatinina <2 mg/dl Gruppo B: Creatinina >2 mg/dl La classificazione pu essere arricchita di significato e di potere di stadiazione se ai parametri precedenti si aggiungono i dati della RM e della PET

FATTORI PROGNOSTICI
-Stadio I: b2M <2.5 mg/dl -Stadio II: b2M >2.5 <5 mg/dl -Stadio III: b2M >5 mg/dl e Alb >3 g/dl -Stadio IV: b2M >5 mg/dl e Alb <3 g/dl International myeloma staging group: -Stadio I :b2M <3.5 mg/dl e Alb <3.5 g/dl -Stadio II: b2M >3.5 mg/dl e Alb <3.5 g/dl o b2M 3.5 -5.5mg/dl -Stadio III:b2M >5.5mg/dl SWOG :

Terapia di combinazione orale


I pazienti diagnosticati di recente rispondono meglio alla associazione di prednisone con talidomide rispetto al solo prednisone (la risposta viene valutata attraverso la riduzione della proteina M sia nelle urine che nel plasma) Il miglioramento dell approccio farmacologico consente una maggiore preparazione del paziente al trapianto La maggiore complicanza lo sviluppo della TVP (profilassi con eparina) Alternativa il VAD (vincristina, Adriamicina, desametasone)

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Kylie RA. et al. N Engl J Med. 2004;351:1860-73

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Mitchell BS. N Engl J Med 2003;348:2597

MGUS
La sua incidenza pari all1% nella popolazione oltre i 50 anni e pu raggiungere il 3% oltre i 60 anni. Levoluzione a MM possibile ma si osserva solo nel 10% dei casi. La maggior parte dei pazienti resta stabile per molti anni

Blad J, N Engl J Med 2006;355:276570.

MGUS (Criteri Diagnostici)

Livelli sierici ed urinari di proteine monoclonali basse (IgG sieriche<3mg/dl, IgA sieriche <2mg/dl, catene k e l <1mg/24h) Plasmacellule monoclonali <10% Livelli plasmatici normali di Ca, Hb, Cr Nessuna lesione ossea Nessuna evidenza della malattia da catene leggere

Blad J, N Engl J Med 2006;355:2765-70.

Follow-up
Il paziente affetto da MGUS deve eseguire Elettroforesi ed immunofissazione da siero almeno 3 volte lanno nel primo anno dalla diagnosi e quindi 1-2 volte allanno a partire dal secondo anno. In caso la componente M fosse maggiore di 3 g/dl si procede alla ricerca delle lesioni mielomatose