FARMACOLOGIA DEGLI ANESTETICI LOCALI

Danilo Celleno
Responsabile del Servizio di Anestesia e Rianimazione
Ospedale Fatebenefratelli –Isola Tiberina - Roma

Storia
Gli anestetici locali sono farmaci che bloccano, in modo reversibile, la conduzione nervosa quando vengono applicati
sul tessuto nervoso in concentrazione appropriata.
Essi appartengono ad un gruppo di composti chimici abbastanza omogeneo che ha in comune numerose caratteristiche
strutturali. Il capostipite di questi composti è la cocaina, un alcaloide naturale isolato dalle foglie di coca e la cui azione
anestetica locale sulla congiuntiva umana fu dimostrata dall’oculista viennese Karl Koller nel 1884. Da allora sono stati
sintetizzati numerosi composti al fine di ottenere le caratteristiche ideali di un anestetico locale (Tabella 1).

Tabella 1: Caratteristiche ideali di un anestetico locale:

1. ottima potenza ed efficacia a basse concentrazioni
2. buona penetrabilità
3. breve periodo di latenza
4. lunga durata d’azione
5. bassa tossicità sistemica
6. nessuna neurotossicità
7. completa reversibilità d’azione
8. pH della preparazione il più possibile vicino a quello fisiologico
9. nessun fastidio all’iniezione
10. stabilità della preparazione
Definizione
Gli anestetici locali sono farmaci che bloccano la conduzione nervosa se applicati ad un tessuto o ad una fibra nervosa
in concentrazioni che non danneggino permanentemente i tessuti stessi. Essi agiscono su ogni parte e su ogni tipo di
fibra del tessuto nervoso in modo reversibile e prevedibile, senza lasciare danni strutturali.
La potenza di un anestetico locale è la dose minima efficace che permette di ottenere le condizioni desiderate, quali ad
esempio una regione anestetizzata che permetta un intervento chirurgico senza dolore. La tossicità è definita come la
reazione dell’organismo ad una certa dose di farmaco. La tossicità in laboratorio si definisce con la mortalità, e, in
particolare con la MDL 50, cioè la dose minima letale, la quantità di farmaco minima che è necessaria ad uccidere il
50% degli animali usati come test. La tossicità può essere sistemica o locale: la prima è riferita agli effetti del farmaco
sull’intero organismo, la seconda agli effetti sulle strutture cellulari ed è anche chiamata citotossicità. La sicurezza di un
anestetico locale è dipendente dalla relazione tra la sua potenza e la sua tossicità, o meglio, è proporzionale alla potenza
e inversamente proporzionale alla tossicità. Se la potenza è elevata e la tossicità è bassa, il margine di sicurezza sarà
ampio. Il rapporto tra potenza e tossicità viene detto indice anestetico. Nella Tabella 2 sono riportati i valori della
potenza, tossicità e l’indice anestetico dei più comunemente usati anestetici locali.
Tabella 2: Potenza, Tossicità (relative alla Procaina) e Indice Anestetico
anestetico locale Tossicità Potenza Indice Anestetico
procaina 1 1 1
pontocaina 12 5-10 0.5
clorprocaina 2.4 0.5 0.2
mepivacaina 0.75 3.0 4.0
lidocaina 1.5 3.0 2.0
bupivacaina 3.0 3-4 1.5

- Struttura e Proprietà' Fisico-Chimiche

Tutti gli anestetici locali possono essere classificati come amino-esteri (procaina, clorprocaina, tetracaina) o amino-
amidi (prilocaina, etidocaina, lidocaina, mepivacaina, bupivacaina, ropivacaina, levobupivacaina). Alcuni di questi
composti hanno un atomo di carbonio asimmetrico ed i loro levo- o destro- enantiomeri possono avere differenti
proprietà anestetiche o tossicologiche. L’unici anestetici locali costituiti da un singolo enantiomero somo la ropivacaina
e lalevobupivacaina, tutti gli altri sono posti in commercio come misture racemiche. Tutti gli anestetici locali possono
essere suddivisi chimicamente in quattro sub-unita' (1):
sub-unita' 1: E' la porzione aromatica della molecola, costituita da un nucleo di benzene, responsabile della liposolubili-
ta' della molecola stessa. L’introduzione di un ulteriore gruppo lipofilico a questo nucleo aumenta ulteriormente la
liposolubilità della molecola, ma influenza anche il pKa. La struttura di questa porzione aromatica è anche importante
per la definizione della compatibilità dell’anestetico locale con il suo recettore.
sub-unita' 2: Contiene il legame amidico o estereo. Gli anestetici locali di tipo amino-estere sono metabolizzati
rapidamente dalle pseudocolinesterasi plasmatiche, quelli di tipo amino- amidico sono metabolizzati per dealchilazione
ossidativa nel fegato. Quest'ultimi sono anche più' stabili e resistenti alle variazioni termiche (sterilizzazione).
sub-unita' 3: E' costituita da una catena di idrocarburi. L'allungamento di questa catena o l'aggiunta di una catena
alchilica laterale contribuisce ad aumentare la liposolubilta' della molecola.
sub-unita' 4: E' costituita da un'amina terziaria, responsabile della idrosolubilita' della molecola.
Gli anestetici locali hanno un peso molecolare compreso tra 220 e 350 dalton. Sono basi deboli, scarsamente solubili ed
instabili in acqua. Per questo vengono combinati con un acido forte (HCl) per ottenere dei sali stabili e solubili in acqua
a pH 4 – 7. Le preparazioni commerciali in cui e’ aggiunta adrenalina hanno un pH più’ acido a causa della presenza di
agenti antiossidanti (bisolfito di sodio). Nelle soluzione acquose, come quelle che si trovano in commercio, la forma
cationica, ionizzata e idrosolubile, e’ in equilibrio con quella non-ionizzata, libera e liposolubile. Il grado di
ionizzazione dipende dal pH della soluzione e dal pKa del farmaco stesso (il pKa e’ il pH al quale la concentrazione
della forma cationica e’ uguale a quella della frazione non- ionizzata). Per questo motivo in soluzione acida aumenta la
forma ionizzata (idrosolubile) ed in ambiente alcalino quella non-ionizzata (liposolubile). Gli anestetici locali possono
essere classificati in base alla loro potenza, durata d’azione e tempo di latenza (onset). La potenza e’ legata alla
capacita’ di passare la membrana nervosa e quindi alla liposolubilita’; la durata d’azione e’ correlata alla affinità’ di
legame con le proteine dei recettori; il tempo di latenza e’ legato alle proprietà’ fisico-chimiche della molecola, quali il
pKa e alla sua liposolubilita’. Le principali proprietà’ fisico-chimiche degli anestetici locali attualmente usati sono
indicati nella Tabella 3 (2,3).
Tab. 3 Principali proprietà fisico-chimiche degli anestetici locali
PM pKa LS LP%
procaina 236 8.9 0.02 5.8
clorprocaina 271 8.7 0.14 -
tetracaina 264 8.5 4.1 76
prilocaina 220 7 0.9 -
etidocaina 276 7.7 141 94
lidocaina 234 7.9 2.9 64
mepivacaina 246 7.8 0.8 78
bupivacaina 288 8.2 28 96
ropivacaina 274 8.0 3 95
levobupivacaina
PM=peso molecolare; LS=liposolubilita' (N-eptano); LP%=legame proteico %;

- Fisiologia della trasmissione nervosa e meccanismo d'azione degli anestetici locali

Gli anestetici locali bloccano la conduzione nervosa ostacolando la propagazione del potenziale d'azione lungo l'assone,
probabilmente inibendo il passaggio del sodio agendo su specifici recettori che controllano il meccanismo responsabile
delle modifiche di conduttanza nei canali del sodio (4-6).
Come e' noto la membrana cellulare dell'assone e' composta da un doppio strato di fosfolipidi ricoperti sulla loro
superficie esterna ed interna da uno strato proteico. La membrana contiene anche numerosi canali proteici che mettono
in collegamento gli spazi extracellulari con quelli intracellulari. Questi canali ionici sono numerosi e ciascuno di essi
possiede una selettività' per uno ione. A riposo, la membrana cellulare e' più' permeabile al potassio che al sodio e
questa permeabilità' selettiva genera un gradiente elettrochimico di circa -70 mv (potenziale a riposo).
Quando alla membrana si applica uno stimolo di intensità' sufficiente, si genera un campo elettrico. La depolarizzazione
avviene quando si aprono i canali del sodio e del potassio, permettendo ai rispettivi ioni di equilibrarsi tra i fluidi dello
spazio intracellulare ed extracellulare. Questo riequilibrio di ioni genera il potenziale d'azione, che ha la capacita' di
autopropagarsi. Dopo la depolarizzazione, il sodio e' riportato attivamente fuori dalla cellula, mentre il potassio e'
attivamente introdotto nella cellula per ristabilire il potenziale a riposo di membrana. Gli anestetici locali impediscono il
processo di depolarizzazione.
Secondo la teoria di Singer-Nicholson (5), il canale del sodio e' situato all'interno di una struttura proteica che attraversa
la membrana nervosa in tutto il suo spessore. All'interno del canale del sodio ci sarebbe un "cancello" che controlla
l'entrata del sodio. Nell'assone a riposo il cancello e' chiuso e non permette il passaggio degli ioni sodio. Durante il
potenziale d'azione il cancello si apre per permettere l'entrata degli ioni sodio, responsabili della iniziale depolarizza
zione dell'assone. Questo meccanismo "a cancello" può' essere inattivato dal legame dell'anestetico locale (in forma
ionizzata) con un recettore interno al canale (e quindi situato sulla superficie interna dell'assone).
La frazione non-ionizzata (liposolubile) dell'anestetico locale e' responsabile della diffusione del farmaco attraverso il
tessuto connettivo e le membrane cellulari, in particolare quella assonica, mentre la frazione ionizzata (idrosolubile) e'
quella attiva farmacologicamente. L'interno della cellula e' più' acido dell'esterno, per cui vi sono più' ioni idrogeno
disponibili ad interagire con la base anestetica aumentando la parte di
farmaco attivo farmacologicamente (catione) disponibile all'interno dell'assone stesso.

- Farmacocinetica e Farmacodinamica (7-10)

In termini molto semplici, la farmacocinetica descrive ciò che l’organismo fa ad un farmaco e la farmacodinamica ciò
che un farmaco fa all’organismo. Lo scopo principale degli studi di farmacocinetica e farmacodinamica è quello di
definire gli effetti di un farmaco a determinate concentrazioni plasmatiche in determinate condizioni fisiologiche.
Siccome gli anestetici locali sono farmaci che non vengono somministrati per via endovenosa, lo studio delle loro
concentrazioni plasmatiche è importante per definire la relazione tra concentrazione plasmatica e tossicità al fine da
stabilire le dosi più sicure da usarsi per quella particolare procedura.
Inoltre, lo studio farmacocinetico di un anestetico locale può essere usato per valutare gli eventi che seguono una
somministrazione endovenosa accidentale di anestetico locale.
L’attività' e la tossicità' degli anestetici locali dipende da vari fattori: l'assorbimento sistemico, la distribuzione, il
metabolismo e l'escrezione.

- Assorbimento
L’assorbimento sistemico di un anestetico locale dipende da numerosi fattori, non essendo un processo farmacocinetico
singolo, in quanto la distribuzione e l’eliminazione avvengono simultaneamente non appena il farmaco raggiunge la
circolazione sistemica. La velocità di assorbimento è di massima importanza per stabilire la probabilità che una certa
dose produrrà sintomi tossici in un certo paziente. I fattori che più influenzano la velocità di assorbimento sono:
a) punto di iniezione
I fattori che influenzano la velocità' di rimozione dell'anestetico locale dal punto di iniezione sono la densità' vascolare,
la presenza di tessuto capace di legarsi all'anestetico e le proprietà' fisico-chimiche dell'anestetico stesso. In linea
generale la velocità di assorbimento per un anestetico locale iniettato per un blocco regionale diminuisce con il seguente
ordine: intercostale/ intrapleurico/ caudale/ epidurale/ brachiale/ subaracnoideo / sciatico-femorale.
b) proprietà fisico-chimiche
Le proprietà fisico-chimiche, quali la liposolubilità, il pKa, il legame proteico, l’affinità tissutale ed il peso molecolare,
governano i meccanismi primari che regolano i movimenti dell’anestetico locale nell’organismo: il deflusso dal sito
d’iniezione, la diffusione ed il trasporto vascolare.

c) caratteristiche fisiche
Sono costituite dal volume e dalla concentrazione dell’anestetico locale e dalla velocità di iniezione. Il picco della
concentrazione plasmatica è correlato in modo lineare alla massa di anestetico locale iniettato. Tuttavia, una volta
saturati i siti di legame, un ulteriore aumento della massa determina un aumento della concentrazione plasmatica
sproporzionato. La velocità di somministrazione è anche importante, in quanto vi è una relazione diretta tra velocità di
iniezione e picco plasmatico.
d) adiuvanti
L'aggiunta di vasocostrittori alla soluzione anestetica possono ridurre l'assorbimento e quindi i livelli ematici
dell'anestetico locale, specialmente se la soluzione è stata iniettata in zone altamente vascolarizzate (come ad esempio
avviene nei blocchi intercostale, epidurale o del plesso brachiale).
L’aggiunta di bicarbonato può determinare un aumento della concentrazione plasmatica secondaria alla vasodilatazione
dovuta alla liberazione di CO2 e all’aumentata frazione non-ionizzata dell’anestetico locale.
- stato fisiologico del paziente
Modificazioni dell’assorbimento degli anestetici locali possono essere osservate in relazione all’età, alla gravidanza e
alle malattie vascolari periferiche.

- Distribuzione
Gli anestetici locali si distribuiscono in tutto il corpo. La concentrazione relativa nei vari organi dipende dalla loro
vascolarizzazione, per cui si possono osservare elevate concentrazioni di anestetico locale nel polmone e nel rene.
Tuttavia la maggiorparte di anestetico locale si ritrova nei muscoli scheletrici.
Dopo l’assorbimento, l’anestetico locale è rapidamente distribuito agli organi riccamente vascolarizzati, che
costituiscono il cosiddetto compartimento centrale. La consistenza della captazione dell’anestetico locale da parte di
questi organi densamente vascolarizzati viene espressa dal volume del compartimento centrale (Vc). La quantità di
farmaco all’interno degli organi del compartimento centrale può essere stimata se si conosce il Vc e la concentrazione
plasmatica del farmaco (Cp) (VcxCp). Contemporaneamente, l’anestetico locale si distribuisce anche ad organi meno
perfusi quali i muscoli ed il grasso (compartimento periferico, Vp), di cui, tuttavia, è più difficile misurarne il volume.

- Metabolismo ed Escrezione
Il metabolismo degli anestetici locali dipende dalla loro configurazione chimica.
Gli esteri sono idrolizzati nel plasma dalle pseudocolinesterasi. Le amidi subiscono una degradazione enzimatica a
livello epatico. La clearance di questa classe di anestetici locali e' pressoché' totalmente metabolica in quanto solo l'1-
5% della dose viene escreta immodificata nelle urine. In pratica la clearance degli anestetici locali di tipo amidico è
essenzialmente uguale a quella epatica. Quest’ultima dipende dalla velocità con cui il farmaco si presenta al fegato
(flusso epatico) e dall’efficacia con cui il fegato è in grado di rimuovere il farmaco dalla circolazione (velocità epatica
di estrazione). Per gli anestetici locali ad alta estrazione epatica, quali la lidocaina e l’etidocaina, la clearance epatica è
estremamente dipendente dal flusso epatico. Per cui tutti quei fattori, farmacologici, fisiologici o patologici che alterino
il flusso epatico, alterano anche la clearance di questi farmaci. La bupivacaina e la mepivacaina invece hanno una bassa
estrazione epatica, per cui i fattori che determinano la clearance epatica sono la clearance intrinseca (affinità
enzimatica) e la concentrazione di farmaco libero. Quest’ultima è in stretta relazione con il legame proteico. Le due
proteine più importanti sono l’albumina e l’alfa-2-glicoproteina acida (A2GA). Il 60% di queste proteine si trovano nel
compartimento extravascolare. L’albumina è una proteina a bassa affinità ma ad alta capacità, mentre la A2GA è una
proteina ad alta affinità e bassa capacità. Per questo motivo mentre A2GA può essere saturabile, l’albumina, anche in
presenza di dosi tossiche non può essere saturata. L’equilibrio acido-base e la quantità di proteine plasmatiche cui gli
anestetici locali si possono legare sono i fattori che maggiormente determinano la quantità di anestetico locale libero nel
plasma e disponibile nei tessuti.
La conoscenza delle caratteristiche farmacocinetiche degli anestetici locali è di vitale importanza quando questi sono
somministrati in dosi ripetute o in infusione continua, come avviene per l’analgesia epidurale postoperatoria. Ad
esempio, l’emivita plasmatica della lidocaina è di circa 90 minuti, per cui occorre ridurre la dose di lidocaina del 50%
se ne viene somministrata una seconda dose entro 90 minuti dalla prima, per evitare l’accumulo plasmatico e quindi gli
eventuali fenomeni tossici. Al contrario, sia l’etidocaina che la bupivacaina tendono ad accumularsi ne tessuti,
specialmente nel grasso della regione dell’iniezione, con una minor tendenza all’accumulo nel sangue. Per questi motivi
gli anestetici locali a lunga durata d’azione sono i più adatti ad essere somministrati in boli ripetuti o in infusione
continua.

Anestetici Locali e Farmaci Adiuvanti

a) adrenalina (11)
L'adrenalina, in concentrazione pari a 1:400.000 o 1:200.000 e' aggiunta alla soluzione anestetica allo scopo di ridurre il
picco plasmatico dell'anestetico locale e di aumentarne la potenza e la durata d'azione.
Può essere aggiunta estemporaneamente, immediatamente prima della somministrazione della soluzione anestetica, o si
possono usare le soluzioni commerciali contenenti adrenalina.

b) bicarbonato (12,13)
L'alcalinizzazione degli anestetici locali (che sono basi deboli) favorisce la formazione di base liposolubile disponibile a
passare la membrana assonica. Ciò' può' essere ottenuto aumentando il pH della soluzione anestetica con l'aggiunta di
bicarbonato in modo da aggiustare il pH a valori il più' possibile vicini a quelli di pKa di quell'anestetico locale.
L'aggiunta di bicarbonato, tuttavia, produce non solo un cambiamento di pH, ma anche la liberazione di CO2.
L'anidride carbonica diffonde liberamente attraversando l'assone e, favorendo l'acidificazione intracellulare, facilita la
formazione della forma cationica dell'anestetico locale, che e' la forma farmacologicamente attiva sui recettori interni
della pompa del sodio. L'anidride carbonica ha anche un'azione diretta sulla trasmissione nervosa, modulando la
concentrazione di ioni calcio. L'aggiunta di bicarbonato alla soluzione anestetica e' limitata dalla solubilità' della base
anestetica libera nella soluzione. Per ciascun anestetico locale vi e' un pH al quale la quantità' di base libera in soluzione
e' massima (soluzione satura) e un'ulteriore aggiunta di bicarbonato ne provocherebbe la precipitazione.
Gli anestetici locali che più' si prestano ad essere alcalinizzati sono quelli che sono commerciati ad un basso valore di
pH, come ad esempio le soluzioni contenenti adrenalina.
ANESTETICI LOCALI

Procaina
E’ un composto che si presenta sottoforma di polvere bianca cristallina solubile in acqua. Le soluzioni acquose sono
facilmente decomposte dai batteri specialmente se esposte all’aria. Sono resistenti al calore e sterilizzabili in autoclave.
E’ l’anestetico locale di riferimento per quanto riguarda la tossicità e la potenza, in quanto ad esso è stato attribuito
arbitrariamente il valore di 1. Ha un assorbimento molto rapido dal sito di iniezione e viene idrolizzata da un’esterasi
plasmatica a formare acido para-amino-benzoico. La procaina interferisce con la determinazione chimica dei
sulfamidici nei liquidi biologici. Ha inoltre la caratteristica di formare sali o coniugati scarsamente solubili con altre
sostanze, prolungandone la durata d’azione. Questa proprietà è stata sfruttata per la associazione con la penicillina
(procaina-penicillina G).

Clorprocaina
E’ un composto sintetico analogo della procaina. Si presenta come polvere cristallina bianca (sale cloridrato) ed è
solubile in acqua. E’ abbastanza resistente al calore e può essere sterilizzata in autoclave, ma va incontro a
decomposizione fotochimica. Se esposta lungamente alla luce la soluzione assume un colorito giallastro per la presenza
di prodotti ossidativi. Ha una potenza doppia ed una tossicità dimezzata rispetto alla procaina, quest’ultima dovuta alla
rapida idrolisi enzimatica a livello plasmatico. La clorprocaina era stata ritenuta responsabile di essere neurotossica, ma
la sua tossicità per il tessuto nervoso non dipendeva dal farmaco in sé stesso, ma dal basso pH delle soluzioni e dalla
presenza di alte concentrazioni di bisolfito di sodio impiegato come antiossidante. Attualmente le soluzioni anestetiche
di clorprocaina no n contengono il bisolfito.

Tetracaina
E’ un derivato sintetico dell’acido para-amino-benzoico. E’ solubile in acqua e in alcool. E’ stabile a contatto con l’aria.
Le soluzioni vanno incontro a idrolisi e si possono formare dei cristalli insolubili di acido p-butil-amino-benzoico. Nè i
cristalli né le soluzioni sono risterilizzabili più di una volta. Ha una tossicità sistemica 20 volte maggiore di quella della
procaina. E’ ed è stata usata principalmente per l’anestesia topica o per l’anestesia subaracnoidea.
Prilocaina
E’ un’amide derivata dall’anilide. Ha proprietà farmacologiche simili a quelle della lidocaina, ma rispetto a questa è più
potente e meno tossica. Ha inoltre un maggior tempo di latenza ed una maggiore durata d’azione. La velocità di
metabolizzazione è più rapida di quella della lidocaina. Dopo somministrazione di dosi elevate (>600 mg) può
determinare cianosi per metaemoglobinemia. Il trattamento consiste nella somministrazione endovenosa di blu di
metilene ( 1mg/kg).

Lidocaina
E’ un composto solubile in acqua e molto stabile. Può essere sottoposto a sterilizzazione in autoclave per 6 ore o a
trattamenti multipli senza perdere di potenza. Ha una elevata affinità per i tessuti grassi. La maggiorparte di questo
farmaco viene metabolizzata nel fegato per trasformazione in fenolo libero e coniugato, mentre la struttura ad anello
viene idrossilata. La porzione fenolica si può ritrovare nelle urine. L’escrezione della lidocaina in forma immodificata è
minore al 5%.
E' un anestetico locale che si diffonde facilmente per la sua struttura molecolare e per il suo pKa, vicino al pH fisiologi-
co. Ha proprietà' vasodilatatrici e per questo motivo e' l'anestetico locale che meglio si presta ad essere somministrato
assieme all'adrenalina che limita le concentrazioni plasmatiche, prolunga la durata d'azione e ne aumenta la potenza.
L'adrenalina può' essere aggiunta estemporaneamente immediatamente prima della somministrazione o può' essere gai'
presente nelle confezioni in commercio. Ha un tempo di latenza breve e una durata d'azione intermedia (70-90 min).

Etidocaina
E’ un derivato della lidocaina, caratterizzata da una elevata liposolubilità che gli conferiscono una maggiore durata
d’azione, con un blocco motorio e sensitivo particolarmente prolungati.

Mepivacaina
Si presenta come una polvere bianca, cristallina e senza odore. Possiede un atomo di carbonio asimmetrico che la rende
otticamente attiva. In forma di sale cloridrato è solubile in acqua. E’ termostabile sia sottoforma di cristalli che di
soluzione, per cui può essere autoclavato. La sua trasformazione metabolica avviene, nell’adulto, nel fegato per N-
demetilazione e coniugazione ed escrezione come glicorunide e idrossilazione dell’anello aromatico. Il 5-10% viene
escreto, immodificato, nelle urine.
E’ molto simile alla lidocaina (pur essendo più potente e meno tossica di questa) e viene utilizzata a dosi e con-
centrazioni simili. E' l'unico anestetico locale che non ha proprietà' di vasodilatazione, per cui non necessita dell'ag-
giunta del vasocostrittore.
Ha un tempo di latenza relativamente breve e una durata d'azione simile a quella della lidocaina.

Bupivacaina
E’ solubile in acqua in forma di sale cloridrato e stabile alla sterilizzazione in autoclave. Si lega alle proteine
plasmatiche per il 79-90% . La forma non legata viene metabolizzata nel fegato per N-dealchilazione. Il 10% è escreto,
immodificato, nelle urine.
Questo anestetico locale e' caratterizzato da un lungo periodo di latenza e da una lunga durata d'azione. La sua potenza
e' quattro volte superiore a quella della lidocaina, ma anche la sua tossicità è maggiore. In particolare, in gravidanza
sembrerebbe aumentata la sua cardiotossicita'.

Ropivacaina
La ropivacaina cloridrato è un nuovo anestetico locale di tipo amidico a lunga durata di azione, preparato come S-
isomero anziché come mistura racemica come la bupivacaina. La sua liposolubilità è intermedia tra quella della lidocai-
na e della bupivacaina, mentre il legame proteico è simile a quello della bupivacaina.
Si caratterizza da tutti gli altri AL per essere un S-enantiomero in soluzione al 99% sfruttando quindi solo le specifiche
proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche di questa forma chimica. La sua solubilità nella forma commerciale è
intorno a valori di pH 6. La sua clearance plasmatica totale è di 440ml/min, la renale di 1ml/min, il suo volume di
distribuzione è di 47 l che determinano una emivita di 1.8 ore. Il farmaco iniettato per via peridurale mostra un
assorbimento bifasico con una emivita delle due fasi rispettivamente di 14min e 4ore. Il suo legame proteico nel plasma
è con la 1-glicoproteina acida. Viene metabolizzata in maniera predominante con idrolisi aromatica ed escreta
nell’86% con le urine.
Profilo farmacocinetico

clearance 440 ml/min

plasm.
vol. distrib. 47 l
emivita 1.8 h
frazione libera 0.06
metabolita mag. 3-idrossi-ropivacaina

Gli effetti collaterali sono gli stessi delle altre amidi a lunga durata, ma in particolare si è rilevata una ridotta tossicità
cardiaca rispetto alla bupivacaina (14).. Comunque il primo segno di sovradosaggio rimane comunque a carico del
SNC. Rispetto agli effetti collaterali minori quali nausea e vomito nelle pazienti gravide, questi sembrano essere di
minore rilevanza clinica, sempre in comparazione alla bupivacaina.

Dosaggi tossici

sintomo ROPIVACAINA BUPIVACAINA

mg/Kg mg/Kg
pecora gravida pecora non gravida pecora gravida pecora non gravida
convulsioni 7.5 6.1 5.0 4.5
collasso c.c. 12.9 11.6 8.5 8.9
dose tossica media 124 mg e.v. 99 mg e.v.
e.v. nell’uomo

I suoi effetti clinici sono sovrapponibili a quelli della bupivacaina, ma potrebbe avere il vantaggio di un blocco motorio
meno profondo e di minor durata (15). A carico delle fibre nervose la sua azione sembra essere, a bassi dosaggi,
sovrapponibile a quello della bupivacaina, mentre aumentando la concentrazione la ropivacaina sembra avere un effetto
più selettivo per le fibre sensitive , con l’effetto clinico di un ridotto blocco motorio.
Il suo tempo di latenza è sovrapponibile a quello rilevato per la bupivacaina e non sembra essere modificato
dall’aggiunta di adrenalina. (15).
Levobupivacaina
L’evidenza clinica ha dimostrato come gli AL a lunga durata d’azione ed in particolare la bupivacaina siano più
cardiotossici di quelli a breve durata d’azione (Mather 2001). Inoltre, al contrario degli agenti racemici gli anestetici
locali chirali ad un singolo enantiomero offrono il vantaggio di una ridotta tossicità (de Jong,1994). Per tali motivi
l’anestesia regionale moderna ha sviluppato la produzione dei singoli enantiomeri degli anestetici locali amidici come
ropivacaina e levobupivacaina. Quest’ultima (Burke 2001) è un enantiomero della bupivacaina, l’anestetico locale
amidico a lunga durata d’azione più largamente usato, costituito da una mistura racemica dei 2 stereoisomeri. Definiamo
come isomeri 2 composti che contengono lo stesso numero di atomi degli stessi elementi, ma in differenti arrangiamenti
strutturali. Gli enantiomeri sono 2 composti aventi fra loro relazione di immagine speculare. Una molecola si dice chirale
quando non è sovrapponibile alla sua immagine speculare. Per convenzione il segno (+) definisce un enantiomero che
ruota il piano della luce polarizzata a destra (senso orario o destrorotatorio); il segno (-) definisce un enantiomero che
ruota il piano della luce polarizzata a sinistra (senso antiorario o levorotatorio). Le dizioni Destrorso e Sinistrorso
definiscono la configurazione di 4 ligandi intorno all’atomo di carbonio stereogenico. Se il numero atomico conta
dall’alto verso il basso intorno all’atomo di carbonio in direzione oraria è usato il termine (R). Se al contrario conta
dall’alto verso il basso in direzione antioraria è usato il termine (S) (Thomas 1999). L’anello lipofilico xilidinico della
lidocaina, combinato con l’anello piperidinico idrofilico della cocaina, produce i derivati della pipecolil-xilidina che
hanno una natura chirale: ropivacaina e bupivacaina. La sostituzione del gruppo propile dell’anello piperidinico dà la
propivacaina, il cui enantiomero (s)-, l’unica forma disponibile, è la ropivacaina, omologo propilico della bupivacaina di
recente introdotto. La sostituzione con un gruppo butile dà la bupivacaina, la cui chiralità è rappresentata da dex e levo
bupivacaina, gli enantiomeri R(-) ed S(-). Più di recente è stata prodotta la levobupivacaina, l’enantiomero S-(-)- puro
della bupivacaina.
La levobupivacaina come le altre pipecolil-xilidine è un sale di acido idrocloridico; tali composti sono basi deboli
dunque la loro alcalinizzazione produce un aumento della forma indissociata e velocizza l’onset del blocco nervoso
(Capogna 1995). La levobupivacaina è formulata come sale idrato e la sua preparazione allo 0,25% contiene 2,5 mg/mL
di base libera. Un’ampolla di levobupivacaina ha l’11% di moli attive in più di un’ampolla di bupivacaina racemica. Per
tale differenza nell’espressione molecolare la levobupivacaina è del 13% meno potente della bupivacaina racemica
(Lyons 1998). Sono state osservate differenze stereoselettive tra i 2 enantiomeri e fra questi e la mistura racemica: la
levobupivacaina ha mostrato una percentuale leggermente maggiore di legame alle proteine plasmatiche, un volume di
distribuzione inferiore, una clearance plasmatica maggiore, ed un t1/2 beta inferiore rispetto all’R-(+)-enantiomero
(Foster 2000). In uno studio australiano del 1998 non si sono riscontrate diferenze nella farmacocinetica sistemica della
S(-)-bupivacaina se somministrata da sola o come componente della bupivacaina (Mather 1998).
Da qualche anno c’è un particolare interesse negli anestetici locali che mostrano lunga durata del blocco sensitivo ed
effetti minori nel blocco motorio (Dyhre 1997). La bupivacaina racemica, anche se è al momento l’agente più largamente
usato in chirurgia ed ostetricia, è associata a cardiotossicità potenzialmente fatale. Questa è frequentemente
somministrata in i.c. per fornire un’analgesia postoperatoria prolungata. Il profilo farmacocinetico della bupivacaina in
i.c. è stato solo di recente approfondito ed ha mostrato un lento incremento della concentrazione plasmatica totale con
l’aumentare della durata dell’infusione; questo effetto è mitigato da cambiamenti nella concentrazione delle proteine
plasmatiche durante il periodo postoperatorio, per cui le complicanze legate alla tossicità sistemica sono raramente
osservate con questa modalità di somministrazione. La somministrazione continua dei singoli enantiomeri può essere
considerata una scelta più sicura per il futuro (Thomas 1999).
La levobupivacaina, come gli altri AL, può produrre sequele cardiotossiche con meccanismi diretti ed indiretti derivanti
dal suo meccanismo d’azione, l’inibizione dei canali ionici voltaggio-dipendenti (Mather 2001). La maggior parte degli
studi preclinici farmacodinamici sul blocco nervoso in vitro ed in vivo indica per la levobupivacaina, potenza simile alla
bupivacaina, ma minor rischio di tossicità cardiovascolare e sul SNC rispetto all’R-(+)-enantiomero; ciò è in parte
spiegato dalla ridotta affinità al tessuto miocardico e cerebrale (Foster 2000). Premesso che tutti gli AL possono causare
effetti inotropici negativi diretti, la levobupivacaina è meno cardiotossica della bupivacaina sulla base delle dosi tollerate
dagli animali di laboratorio prima dell’inizio di carditossicità severa (in particolare dissociazione elettro-meccanica o
aritmie ventricolari maligne). La levobupivacaina è meno tossica sul SNC rispetto alla bupivacaina a giudicare dalla dose
maggiore tollerata prima dell’inizio delle convulsioni. Studi preclinici in vivo comparanti gli effetti tosici della
levobupivacaina e della bupivacaina sugli ovini (Huang 1998) e sui suini (Morrison 2000) hanno mostrato per la
levobupivacaina minor cardiotossicità, più alta LD50 e quindi un più ampio margine di sicurezza clinica che per la
bupivacaina.
Un recente studio giapponese ha concluso che la tossicità sistemica ad equi concentrazioni della levobupivacaina è
intermedia tra quella della ropivacaina e della bupivacaina se somministrata alla stessa velocità d’infusione e che
l’arresto cardiaco ropivacaina-indotto appare essere più sensibile al trattamento rianimatorio che quello indotto da
bupivacaina o levobupivacaina (Ohmura 2001).
Più di 25 anni fa Alberg (Alberg 1972) ha riportato per la levobupivacaina una più alta LD50 rispetto alla bupivacaina R-
(-)- e racemica. Gli studi sugli umani confermano quelli preclinici di laboratorio: in volontari sani non sono stati
osservati anormalità all ECG clinicamente significative, effetti inotropi negativi o seri disturbi del SNC nell’ambito delle
dosi usate. In una review (McClellan 1998) la levobupivacaina (da 75 a 122 mg) dagli studi in in volontari sani si è
dimostrata meno aritmogenica della bupivacaina, producendo minor allungamento dell’intervallo QT rispetto alla
bupivacaina ed un prolungamento dell’effetto anestetico dose dipendente allo stesso range di dosi. Il suo effetto sulla
durata del QRS è stato significaivamente più debole di quello della bupivacaina (Valenzuela 1997, Graf 1997).
Gristwood e coll.(1994), in uno studio su volontari sani con la bioimpedenziometria toracica, hanno riportato per la
somministrazione di alte dosi di levobupivacaina minori cambiamenti nell’ECG, minor diminuzione della contrattilità
miocardia e dello stroke index rispetto alla bupivacaina racemica (Gristwood 1994).
Inoltre l’effetto depressivo sul SNC di 40 mg di levobupivacaina iv. si è mostrato minore di quello della stessa dose di
bupivacaina sia per l’entità dell’effetto sia in termini di regioni della corteccia interessate (McClellan 1998). Altri studi
confermano minori effetti convulsivanti da parte della levobupivacaina rispetto al composto racemico a parità di dosi
somministrate (Kanai 2000). In volontari sani la somministrazione IV di levobupivacaina o di bupivacaina a 10 mg min(-
1) fino alla comparsa di definiti sintomi neurologici o fino al raggiungimento di 150mg totali ha mostrato simili dosi
totali (56.1 mg e 47.9 mg per levobupivacaina e bupivacaina racemca rispettivamente) e simili concentrazioni
plasmatiche finali (2.62 e 2.25 microg ml(-1) rispettivamente) ma una minor riduzione da parte della levobupivacaina
dello stroke index (-5.14 vs -11.86 ml m(-2), P=0.001) e della frazione di eiezione(-2.50 vs -4.29%, P=0.024) ed in
conclusione minor effetto inotropico negativo (Bardsley 1998).
Studi clinici hanno dimostrato che la levobupivacaina per via epidurale produce un blocco sensitivo e motorio
clinicamente simile a quello della bupivacaina in pazienti sottoposti a chirurgia (McClellan 1998). L’onset della
levobupivacaina è < o = 15 minuti con le varie tecniche anestetiche (Thomas 1999). In pazienti adulti, la
levobupivacaina ha prodotto blocco sensitivo per più di 9 ore dopo somministrazione epidurale di quantità < o = 202.5
mg, per più di 6.5 ore dopo 15 mg, intratecali e per più di 17 ore dopo blocco del plesso brachiale con 2 mg/kg. Ulteriori
studi clinici randomizzati in doppio cieco hanno stablito che gli effetti anestetici e analgesici della levobupivacaina sono
molto simili a quelli della bupivacaina alle stesse dosi. Il blocco sensitivo tende ad essere più lungo con la
levobupivacaina che con la bupivacaina, per una differenza da 23 a 45 minuti con la somministrazione epidurale ed
approssimatvamente di 2 ore con il blocco nervoso periferico. Comunque (McClellan 1998) la durata del blocco
sensitivo è stata significativamente più lunga con la levobupivacaina allo 0.75% che con la levobupivacaina allo 0.5% o
con la bupivacaina allo 0.5% ed allo 0.75%.
Somministrata per via epidurale, la levobupivacaina produce un blocco motorio meno prolungato di quello sensitivo.
Questa differenza non è osservata con il blocco nervoso periferico. Con l’uso dell’infiltrazione locale o con la
somministrazione peribulbare di levobupivacaina sono state raggiunte condizioni soddisfacenti per la chirurgia ed un
buon controllo del dolore. La levobupivacaina si è mostrata in generale di efficacia pari a quella della bupivacaina per il
controllo del dolore durante il travaglio, ed efficace per il management del dolore postoperatorio specialmente se in
combinazione con la clonidina, la morfina od il fentanyl. La levobupivacaina allo 0.25% è stata di pari efficacia della
bupivacaina allo 0.25% in partorienti sottoposte ad anestesia epidurale in relazione al tempo di onset della analgesia, alla
qualità della analgesia, alla estensione del blocco sensitivo ed al numero di pazienti con blocco motorio (McClellan
1998). I profili di tollerabilità di levobupivacaina e bupivacaina sono risultati molto simili in trials clinici. La
levobupivacaina è ben tollerata come la bupivacaina. In uno studio clinico coinvolgente 88 pazienti riceventi in modo
randomizzato uno dei due farmaci, l‘ipotensione intraoperatoria è stato l’effetto indesiderato più comunemente riportato
con la levobupivacaina. Anche nel lavoro di Burke (Burke 2001) l’effetto collaterale più comunemente associato con la
somministrazione di levobupivacaina è stato l’ipotensione (31%) e non sono state osservate aritmie significative.
Tuttavia il vantaggio di un agente rispetto ad un altro in laboratorio non è necessariamente mantenuto nella pratica
clinica in quanto è da considerarsi anche l’influenza della potenza, non si può quindi stabilire una gerarchia solo in
termini di tossicità (Datta 2000). La penerazione delle fibre nervose da parte degli anestetici locali per bloccare i canali
del sodio è influenzata dalla solubilità lipidica, che determina la potenza. Dato che l’assorbimento dell’AL da parte del
muscolo cardiaco ed il conseguente blocco dei canali del sodio sono causa diretta di cardiotossicità, la potenza ha con
quest’ultima una relazione diretta. Il MLAC (minimum local analgesic concentration) di un AL epidurale durante il
travaglio di parto è la concentrazione effettiva nel 50% della popolazione in studio (EC50) ed è un indice clinico di
potenza. Dato che i valori assoluti sono influenzati da fattori locali e demografici, le differenze nel MLAC sono spesso
espresse come percentuali della potenza della bupiacaina racemica. La levobupivacaina, a parità di concentrazione
molare è il 13% meno potente della bupivacaina racemica. Le differenze nell’espressione molecolare fra la bupivacaina
racemica e la sua forma levo-(-)- indica che i vantaggi della ridotta tossicità sono annullati dalle differenza in potenza
(Lyons 1998). Il fatto che questi S-(levo, o "-“) isomeri abbiano riportato potenza inferiore rispetto ai loro antipodi ottici
non offre vantaggi in termini di indice terapeutico (Vladimirov 2000).
L’indice terapeutico, espressione del margine tra la dose effettiva e la dose tossica non è dimostrato essere di differenza
statisticamente significativa fra bupivacaina e levobupivacaina.
Tuttavia uno studio di Vladmirov (2000) sulla stereoselettività degli enantiomeri R- ed S- della bupivacaina mostra che
anche se in vitro (su canali del Na neuronali isolati) la bupivacaina ha un rapporto di stereoselettività di 3:1 (R:S) il
blocco nervoso funzionale in vivo alle concentrazioni clinicamente impiegate mostra un rapporto (R:S) molto più basso
ed enantioselettività non significativa. Ciò può essere spiegato con un blocco preferenziale in vivo di canali del sodio a
riposo piuttosto che di quelli aperti o inattivati. Gli anestetici locali interferiscono col potenziale d’azione bloccando il
flusso degli ioni sodio. La base lipofilica apolare di anestetico locale penetra la membrana nervosa ma non attraverso il
canale ionico. E’ possibile che la distribuzione delle molecole di farmaco nel bilayer lipidico produca sufficiente
espansione da chiudere i canali del sodio. Qualche molecola di anestetico locale passa attraverso la membrana neuronale
e nell’assoplasma dissocia divenendo idrofilica (catione) e penetrando poi dall’interno attraverso i canali del Na. Per la
lidocaina e la bupivacaina il 90% del blocco della conduzione è stimato avvenire in quest’ultima modalità, che ha come
premessa che tale canale sia aperto. Lo stimolo per l’apertura di un sufficiente numero di canali per un blocco adeguato è
l’arrivo di ripetuti potenziali d’azione: tale blocco è descritto come “blocco frequenza dipendente”. Il blocco può
avvenire anche con il legame dall’esterno ai canali del sodio chiusi: ciò è detto “blocco tonico”. I canali del sodio sono
proteine composte da aminoacidi chirali con stereoselettività (McClure 1996), combinandosi meglio con i cationi di AL
di tipo R, che quindi generalmente hanno più potenza degli enantiomeri S. Infatti la levobupivacaina è per il 13% meno
potente di una concentrazione equimolare di bupivacaina racemica se somministrata per via epidurale a donne in
travaglio. Ciò rende ragione della minor cardiotossicità (Alberg 1972, McClure 1996, Lyons 1998). Anche se tali fattori
di stereoselettività controllanti la disposizione dell’anestetico locale non possono essere cancellati, in vivo per il blocco
del nervo sciatico nel topo la Levo-(S-) bupivacaina è effettivamente equipotente alla bupivacaina R- o racemica
(Vladimirov 2000). La gravidanza, caratterizzata dalla riduzione del legame proteico e conseguente aumento del farmaco
libero, rende il blocco neurassiale centrale a parità di dose più esteso che nella paziente non gravida (Hirabayashi 1996).
Tuttavia in uno studio di Santos et al non sono state dimostrate differenze significative a livello di effetti tossici
conseguenti alla somministrazione di levobupivacaina in ovini gravidi e non (Santos 1995).
In un lavoro di Dyhre del 1997 la levobupivacaina mostra una durata del bloco sensitivo comparabile a quella della
bupivacaina nel modello di nervo periferico in vivo nel ratto. (Dyhre 1997). Un AL ideale per l’uso nel travaglio di parto
dovrebbe esibire lunga durata del blocco sensitivo ed effetti minori sul blocco motorio, consentendo la deambulazione
per una maggiore soddisfazione materna. Il risparmio delle fibre A(alpha) motorie implicherebbe la selettività dell’AL
solo sulle fibre A(delta) e C del dolore e sulle fibre B simpatiche. Un lavoro di Breen e coll (Breen 1993) suggerisce che
le fibre C non mieliniche siano bloccate per prime dall’anestetico locale per via epidurale e che molte donne non abbiano
un blocco completo delle fibre B (ipotensione posturale solo nel 9%dei casi nel lavoro di Breen). Ciò suggerisce inoltre
che il dolore dei primi stadi del travaglio sia condotto principalmente tramite le fibre C. E’stato dimostrato che con il
progredire del travaglio debba essere aumentata la concentrazione di anestetico locale epidurale impiegata,
probabilmente per il recrutamento delle fibre A(delta) man mano che la testa fetale discende (Capogna 1998). La
bupivacaina nei suoi enantiomeri blocca preferenzialmente le fibre C per prime, mentre la mepivacaina agisce
inizialmente sulle fibre A.
Un recente studio sulla efficacia relativa degli S(-)-enantiomeri levobupivacaina e ropivacaina rispetto alla bupivacaina
(rispettivamente 0,25% e 0,75%) dopo somministrazione epidurale ed intratecale nel ratto conclude per la
levobupivacaina un’azione analgesica di durata maggiore rispetto alla ropivacaina a concentrazioni equivalenti ed un
simile effetto di blocco motorio a concentrazioni inferiori. La possibilità di un blocco differenziale significativo con la
levobupivacaina in confronto a quello ottenibile con la bupivacaina merita ulteriori approfondimenti (Kanai 1999).
Gli anestetici locali a lunga durata d’azione come bupivacaina, ropivacaina o levobupivacaina sono i farmaci di prima
scelta per applicazioni di lunga durata attraverso cateteri nervosi periferici per l’anestesia e l’analgesia perioperatorie.
Con l’uso di basse concentrazioni di questi potenti farmaci anche per un periodo di tempo prolungato non sono osservati
livelli plasmatici tossici con l’eccezione delle iniezioni intravascolari accidentali. Addittivi come gli opioidi e gli alpha2
simpaticomimetici sono inoltre usati. Mentre l’uso degli oppioidi è controverso, gli alpha 2-simpaticomimetici sono in
grado di accelerare l’onset e di estendere la durata della anestesia locale e della analgesia. (Graf 2001).
In uno studio prospettico, randomizzato doppio cieco condotto con levobupivacaina per via peridurale sono stati
comparati l’onset, l’estensione e la durata del blocco sensitivo e motorio prodotto da levobupivacaina 0.5% pura (15 mL,
75 mg) e di quello prodotto da levobupivacaina 0.5% con l'aggiunta di adrenalina 1:400,000 o 1:200,000 in 117 pazienti
sottoposti ad intervento elettivo di chirurgia spinale. Si è concluso che la levobupivacaina allo 0.5% con o senza
adrenalina 1:200,000 o 1:400,000 produce anestesia epidurale efficace in tali pazienti e che l’adrenalina 1:400,000 è
efficace come l’adrenalina 1:200,000 nel ridurre i livelli sierici di levobupivacaina dopo anestesia epidurale. (Kopacz
2001).
Uno studio sull’efficacia relativa della levobupivacaina allo0,25% in combinazione con morfina 0,005% in ic a 4 mL/h
rispetto ad entrambi i farmaci da soli per l’analgesia epidurale postoperatoria in seguito a chirurgia addominle maggiore
mostra un significativo miglioramento nell’efficacia analgesica postoperatoria con la somministrazione toracica
epidurale della combinzione dei due farmaci rispetto alla somministrazione di entrambi i farmaci da soli (Crews1999).
Il blocco sensitivo e motorio prodotto da levobupivacaina 0.75% per via epidurale è comparabile a quello della
bupivacaina racemica allo 0.75%, ben tollerato ed efficace in pazienti sottoposti a chirurgia addominale bassa (Kopacz
2000).
In uno studio randomizzato doppio cieco sull’analgesia nel travaglio di parto comparante la levobupivacaina 0.125% con
la bupivacaina racemica 0.125% in combinazione con sufentanil 0.75 mgr/mL ed epinefrina 1.25 mgr/mL per via
intratecale,. l’unica differenza considerevole osservata fra i 2 gruppi è stata l’assenza di compromissione della funzione
motoria nelle partorienti trattate on levobupivacaina rispetto al gruppo trattato con bupivacaina racemica, nel quale
l’incidenza di un blocco motorio di grado 1 della scala di Bromage è stato del 34%. Dunque la levobupivacaina
intratecale ha un profilo clinico simile a quello della bupivacaina racemica ma a dosi uguali produce minor blocco
motorio. Ciò implicherebbe un minor blocco motorio anche per via epidurale (Vercauteren 2001).
Sia la ropivacaina (Naropin, Astra Ltd) che la levobupivacaina (Chirocaine, Chiroscience Ltd) simili in efficacia ed a più
ampio margine di sicurezza rispetto alla bupivacaina, sono tuttavia più costose; sono richieste pertanto delle analisi
costo/beneficio per definire più chiaramente il loro ruolo in anestesia ostetrica (Yun 1998).
La levobupivacaina ha evidentemente proprietà farmacodinamiche simili a quelle della bupivacaina racemica. Come per
la bupivacaina nell’analgesia epidurale per il travaglio di parto il Fentanyl a concentrazioni di 2 microg/mL e 3
microg/mL riduce significantemente il MLAC della levobupivacaina (Robinson 2001).
La levobupivacaina è simile alla bupivacaina ed alla ropivacaina non causando, dopo infusione continua di 1 h,
importanti cambiamenti emodinamici nell’ovino gravido e nel feto. Non si riscontrano inoltre differenze significative fra
i livelli fetali e tissutali del farmaco (Santos 1999).
Uno studio di Bader et al del 1999 compara l’eficacia ed i parametri farmacocinetici della levobupivacaina allo 0.5% con
la bupivacaina allo 0.5% per l’anestesia epidurale di 60 partorienti sottoposte a TC elettivo (Bader 1999), mostrando
differenze non significative.
Da un lavoro di Lyons del 1998 la comparazione della minimum local analgesic concentrations (MLAC) della
levobupivacaina con quella della bupivacaina nelle donne in travaglio di parto riguardo alla preparazione commerciale
dei farmaci è risultata in un rapporto di potenza levobupi/bupi di 0.98 (95% CI 0.67-1.41); ciò non è di rilevanza clinica
ed in termini di concentrazioni molari il rapporto è di 0.87 (95% CI 0.60-1.25) indicando un 13% di differenza di
potenza a favore della bupivacaina racemica, e proporzionale alla sua tossicità (Lyons 1998).
In pazienti sottoposti protesi d’anca, dopo anestesia epidurale con 15 mL di levobupivacaina pura allo 0.75%, l’aggiunta
di clonidina (8.3 microg/mL) all’infusione postoperatoria epidurale (6 mL/h) di levobupivacaina allo 0.125% è ben
tollerata e fornisce una migliore analgesia rispetto ai due farmaci da soli (Milligan 2000).
Riguardo agli effetti clinici della somministrazione subaracnoidea di levobupivacaina in uno studio su 20 pazienti
sottoposti a chirurgia elettiva dell’arto inferiore sono stati somministrati in posizione seduta 15 mg (3 mL) di una
soluzione di levobupiacaina pura allo 0,5% attraverso lo spazio L2 o L3, e sono stati poi valutati lo spread dell’analgesia
sensitiva, il grado di blocco motorio ed i parametri emodinamici. Un’anestesia chirurgica soddisfacente è stata ottenuta
in 18pazienti. Il tempo medio di onset dell’analgesia è stato di 2 minuti (range da 2 a 10 min) e la durata media
dell’analgesia è stata di 388 minuti(range da 295 a 478 minuti).Questo gruppo di pazienti ha raggiunto blocco motorio
completo, con un onset time mediano di 5 minuti e durata di 266 minuti. Tali risultati suggeriscono che la
levobupivacaina fornisca un’anestesia chirurgica adeguata, ma che il grado di spread della soluzione pura sia
inpredittibile (Burke 1999).
In uno studio su 65 pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore è stato dimostrato un significativo effetto additivo
fra levobupivacaina 0.125% e fentanyl (4 microg/mL) somministrate tramite PCEA per il management del dolore
postoperatorio rispetto ai 2 farmaci somministrati da soli (Kopacz 1999).
Gli effetti anticoagulanti della levobupivacaina (attraverso l’alterazione della funzione piastrinica) sono stati studiati
nell’inerazione con l’eparina a basso peso molecolare (inibente i fattori Xa e IIa) sul sangue di 10 pazienti ASA I-II
riceventi enoxaparina 0.5 mg kg(-1) s.c, usando un trombelastografo (TEG): i risultati sono stati comparabili fra i casi
riceventi levobupivacaina ed i controlli (Leonard 2001). Tuttavia la levobupivacaina (2.5 mg mL(-1)) diminuisce la
resistenza del coagulo e può ridurre l’efficacia di un blood patch epidurale profilattico (Leonard 2000).
Studi in vitro sull’attività antibatterica dei 2 isomeri della bupivacaina sui batteri implicati nelle infezioni epidurali hanno
dimostrato per l’isomero dex- un’attività più potente che per la levobupivacaina da sola (Hodson1999).
Conclusioni: La levobupivacaina è un anestetico locale a lunga durata con un profilo clinico molto simile a quello della
bupivacaina. Comunque, i dati attuali preclinici sulla tossicità e sulla sicurezza mostrano un vantaggio della
levobupivacaina sulla bupivacaina. Ulteriori dati clinici comparanti la levobupivacaina con la bupivacaina sono necessari
prima che il ruolo del farmaco possa essere completamente stabilito. Escludendo le considerazioni farmacoeconomiche,
la levobupivacaina è un’appropriata scelta in luogo della bupivacaina.
Tossicità' (16-22)
La tossicità' degli anestetici locali dipende in genere da una somministrazione intravascolare accidentale o da un
assorbimento massivo per via sistemica. Principalmente viene interessato il sistema nervoso centrale (S.N.C.), ma vi
può' essere anche una compromissione a livello cardiovascolare.
La sequenza delle manifestazioni tossiche e' uguali nell'adulto e nel neonato, ma la dose di anestetico locale che
produce sintomi di tossicità' e' più' alta nel neonato che nell'adulto, probabilmente per il maggior volume di
distribuzione del farmaco nel neonato rispetto a quello dell'adulto. La gravidanza aumenta la cardiotossicità della
bupivacaina, ma non quella della lidocaina, della mepivacaina e della ropivacaina (20), probabilmente a causa della
maggior disponibilità di bupivacaina libera nel plasma, secondaria al ridotto legame plasmatico in gravidanza.

- Sistema Nervoso Centrale

La gravita' dei sintomi dipende dalla concentrazione plasmatica dell'anestetico locale. Proporzionalmente alla
concentrazione plasmatica compaiono intorpidimento della lingua, tinnito, tremore delle sopracciglia e linguaggio
incoerente (ad esempio questi sintomi sono determinati da una concentrazione plasmatica di lidocaina di 3-7
microgrammi/ml). Se le concentrazioni plasmatiche sono sufficientemente elevate (>10 microgrammi/ml) compaiono
tremori, perdita di coscienza e convulsioni.
Sebbene a basse concentrazioni plasmatiche gli anestetici locali hanno proprietà' anticonvulsivanti, ad elevate
concentrazioni plasmatiche possono provocare convulsioni. Ciò' e' dovuto al blocco selettivo dei neuroni inibitori
centrali, che provoca una eccitazione del S.N.C. A concentrazioni ancora più' elevate (>10 microgrammi/ml) si ha
depressione generalizzata del S.N.C. e dei centri cardiorespiratori.
La tossicità' relativa di un anestetico locale e' correlata alla sua potenza. Tra gli anestetici locali più' comunemente usati,
la più' tossica e' la bupivacaina, seguita dalla lidocaina e dalla mepivacaina.
La dose soglia che può' provocare i sintomi precoci di interessamento neurologico e', rispettivamente per la
bupivacaina, la lidocaina e la mepivacaina di 1.6, 6.4 e 9.8 mg/kg. Queste rappresentano anche le dosi massime
raccomandate quando si inietti l'anestetico locale in una zona molto vascolarizzata.

-Sistema Cardiovascolare
Il sistema cardiovascolare e' molto più' resistente agli effetti tossici degli anestetici locali rispetto al S.N.C.. Una
iniezione intravascolare accidentale di lidocaina o mepivacaina non determinano depressione miocardica grave
accompagnata da profonda vasodilatazione se non nel caso in cui si determinino elevatissime concentrazioni
plasmatiche. Al contrario, la bupivacaina possiede un più' stretto margine di sicurezza, espresso come il rapporto tra la
dose ( o la concentrazione plasmatica) necessaria a produrre un collasso cardiovascolare e quella necessaria a produrre
convulsioni. Questo e' dovuto al maggior effetto inotropico negativo della bupivacaina e alla sua elevata capacita' di
produrre aritmie (depressione della conduzione ventricolare) con meccanismo di blocco dei canali del sodio, del calcio e
del potassio (21). La sua azione aritmogenica è 16 volte maggiore di quella della lidocaina. Benché non vi siano delle
aritmie patognonomiche indotte dalla bupivacaina, più frequentemente si possono osservare: allargamento dei
complessi QRS, blocchi nodali atrioventricolari di vario grado, tachicardia ventricolare polimorfa, che può evolvere in
“torsione di punta”, bradicardia e dissociazione elettromeccanica che può evolvere in asistole. Modificazioni
elettrocardiografiche iniziali (slargamento dei complessi QRS) si hanno per concentrazioni plasmatiche di bupivacaina
comprese tra 3 e 11 mcg/ml dopo iniezione endovenosa (22). I fattori che possono aggravare o aumentare la
cardiotossicità della bupivacaina sono: la gravidanza, l’ipossia, l’acidosi, la somministrazione contemporanea di
vasocostrittori, l’iperkaliemia, l’iponatriemia e la somministrazione contemporanea di farmaci che diminuiscano la
conduzione elettrica cardiaca (antiaritmici di classe I, calcio e beta-bloccanti). Inoltre, la somministrazione endovenosa
in bolo rapido è maggiormente tossica, in quanto dopo un rapido bolo endovenoso il farmaco riesce a raggiungere il
cervello e d il cuore prima che si verifichi l’uptake lipidico e si instauri il legame proteico.

Reazioni allergiche
Le vere reazioni allergiche agli anestetici locali sono rare. Reazioni di tipo anafilattico o anafilattoide possono essere
causate dagli additivi quali il metilparabene o il metabisolfito. Nella maggioranza dei casi i sintomi cardiovascolari o
neurologici possono simulare una ipersensibilità' ma sono dovuti a iperventilazione, sindrome vagale o stimolazione
simpatica dovuta all'adrenalina contenuta nella soluzione anestetica. Nei casi dubbi o dove si sospetti fortemente una
allergia si può' ricorrere a test di provocazione sottocutanea (e non intradermica, perché' si hanno falsi positivi nell'8-
18% dei casi) o a test specifici di degranulazione basofila o al RAST (ma questi ultimi test sono costosi, richiedono del
tempo e non sempre sono in grado di essere usati per tutti gli anestetici locali)
FARMACOLOGIA DEGLI OPPIOIDI SPINALI

INTRODUZIONE
La complessità farmacocinetica e le interazioni recettoriali che conseguono alla
somministrazione degli oppioidi per via spinale è stata oggetto di studi negli ultimi anni.
L’identificazione degli oppioidi endogeni e dei siti di legame specifici e dei subtipi recettoriali
hanno aiutato a chiarire come e dove agiscano gli oppioidi nel SNC.
Prima del 1974, gli studiosi erano favorevoli all’ipotesi che la somministrazione parenterale di
oppioidi modulasse la risposta al dolore dei centri sovraspinali e attivasse la via inibitoria
discendente senza avere effetti diretti a livello midollare. Kitahata (1) dimostrò come la morfina
intratecale sopprimesse direttamente la trasmissione dell’impulso doloroso alla prima sinapsi degli
afferenti sensitivi con le cellule nocicettive nelle lamine I,II,V di Rexed nel corno dorsale. Queste
osservazioni furono confermate dall’evidenza autoradiografica di importanti siti recettoriali nel
corno dorsale2 e dalla ridotta risposta allo stimolo doloroso quando molecole di morfina
radiomarcate si evidenziavano a livello della lamina II3 . Nel 1979, Wang pubblicò il primo studio
sulla somministrazione intratecale di morfina nell’uomo. In 6 degli 8 pazienti con dolore da cancro
intrattabile la somministrazione di morfina intratecale (0.5-1.0mg) determinava la risoluzione del
dolore per 12-24 ore , senza evidente sedazione o depressione respiratoria.4 Da allora migliaia di
studi hanno confermato l’efficacia analgesica della somministrazione spinale degli oppioidi.
Le sostanze oppioidi agiscono su recettori specifici a livello del midollo spinale e del tronco
cerebrale (sostanza grigia delle corna dorsali e sostanza gelatinosa di Rolando). Questi recettori
(mu,delta,kappa, epsilon) sono responsabili non solo degli effetti positivi (analgesia) ma anche degli
effetti collaterali (depressione respiratoria, prurito,vomito etc).
Studi recenti hanno portato a queste conclusioni:
• RECETTORI MU: due sottotipi*
• RECETTORI DELTA: due sottotipi*
• RECETTORI K: tre sottotipi*
Questi sottotipi potrebbero corrispondere a diversi stati conformazionali.
A livello SPINALE i recettori sono:
• 50% recettori K (forte affinità per la Dinorfina)
• 40% recettori MU (forte affinità per la Morfina)
• 10% recettori DELTA (forte affinità per la Metenkefalina)
 recettore risposta fisiologica agonista
Mu ANALGESIA,MIOSI,BRADICARDIA, morfina, meperidina,fentanil,sufentanil
DEPRESSIONE RESPIRATORIA
Kappa SEDAZIONE nalbufina, butorfanolo
Sigma Tachicardia,tachipnea,ipertonia fenciclidina
Epsilon ? encefaline
Tab.1 Recettori oppioidi

Per quanto riguarda il meccanismo d’azione degli oppioidi a livello spinale,studi recenti
suggeriscono che a livello pre-sinaptico (fibre A-delta e C) inibiscono la liberazione di sostanza P,
mediatore coinvolto nella trasmissione dell’impulso nocicettivo a livello midollare. A livello post-
sinaptico gli oppioidi modificherebbero (inibizione/modulazione) le correnti ioniche neuronali
(canali del calcio e del potassio) provocando iperpolarizzazione delle membrane e diminuendo
quindi la frequenza e l’ampiezza dei potenziali d’azione delle cellule delle lamina I, II e V delle
corna dorsali.
recettoriali mu (µ) e delta (δ) comporta una modificazione conformazionale del recettore stesso e
l’attivazione di un effettore guanosin-nucleotidico ( Effettore G). L’attivazione dell’effettore G
comporta l’inibizione dell’adenilato-ciclasi che determina una riduzione della sintesi di
AMPciclico, un aumento della conduttanza al potassio e infine un’iperpolarizzazione neuronale.
Il legame con il recettore kappa (κ) attiva un effettore che determina una riduzione del flusso di
calcio-ioni che è invece indispensabile per il rilascio di sostanza P. Il recettore sigma (σ) riduce
invece la trasmissione ai centri sovraspinali tramite l’inibizione del rilascio di N-metil-D-aspartato
(NMDA).

FARMACOCINETICA DEGLI OPPIOIDI PER VIA EPIDURALE

La via epidurale di somministrazione degli oppioidi è condizionata da diversi fattori anatomici e

fisiologici, che includono: la penetrazione nella dura madre, l’assorbimento da parte del tessuto
adiposo epidurale e le conseguenze dell’uptake vascolare e della ridistribuzione del farmaco nei siti
sovraspinali.5,6
Solamente una piccola quantità dell’oppioide somministrato nello spazio epidurale attraversa la
dura madre ed entra nel liquor e penetra in ambito spinale in maniera direttamente proporzionale
alla propria liposolubilità. L’attivazione del recettore oppioide spinale effettivamente controlla
l’input nocicettivo già nella prima sinapsi midollare. La rimanente dose epidurale viene riassorbita
in circolo, determinando livelli plasmatici assimilabili a quelli prodotti da un’iniezione
intramuscolare.
La diffusione transmembrana degli oppioidi così come per gli anestetici locali, è condizionata dalle
proprietà fisico-chimiche del farmaco. La liposolubilità è il fattore più importante per quanto
riguarda la velocità di diffusione e di conseguenza la rapidità dell’onset di analgesia. Il fentanil, ad
esempio avendo un’elevata liposolubilità (600 volte più liposolubile della morfina) ha un onset

molto più veloce ma per lo stesso motivo diffondendo più rapidamente della morfina dal sito di
azione, ha anche una minor durata d’azione.

Oppioide Liposolubilità* Dose Onset (min) Durata (ore)

MORFINA 1,4 2-5mg 30-60 4-12
MEPERIDINA 39 25-50mg 5-10 2-4
FENTANIL 816 50-100 g 5-10 1-2
SUFENTANIL 1727 5-10 g 5-10 1-3
Tab.2 Oppioidi utilizzati per l’analgesia epidurale.*coeff.di ripartizione ottanolo/acqua

La relazione tra liposolubilità, onset, potenza e durata d’azione è molto complessa. Onset, potenza
e durata sono inoltre determinate dalle altre proprietà fisico-chimiche del farmaco, ossia: peso
molecolare, pKa e legame proteico.
Ad un pH di 7.4, la maggior parte degli oppioidi si trova in forma di base anionica, non carica
elettricamente, forma questa che attraversa più facilmente la dura madre e penetra così più
rapidamente nel sito d’azione. Le proprietà fisico-chimiche, non condizionano solamente la quota di
farmaco che viene assorbita ma anche la sua diffusione nel liquor cefalo-rachidiano.
L’entità di diffusione rostrale (spread) è determinante ai fini dell’incidenza e severità degli effetti
collaterali. I farmaci più idrofilici (morfina) permanendo più a lungo nel liquor, hanno una maggior
diffusione a distanza e, penetrando nel midollo spinale più rostralmente, possono più facilmente
determinare depressione respiratoria.
Gli oppioidi epidurali vengono comunemente associati ad anestetici locali in analgesia ed anestesia
ostetrica. L’associazione ha un suo “razionale” (SINERGISMO) tendente a MINIMIZZARE gli
effetti collaterali degli anestetici locali (ipotensione, blocco motorio) e degli oppioidi (prurito,
nausea, sedazione, ritenzione urinaria, depressione respiratoria).
Il primo oppioide utilizzato per via epidurale in associazione all’anestetico locale per il travaglio di
parto fu la morfina.7 Hughes valutò l’efficacia dell’associazione tra bupivacaina 0.5% e morfina (2,
5 e 7.5mg) La morfina si rivelò efficace solamente ad alti dosaggi (7.5mg) e a scapito di importanti
effetti collaterali. Come gli altri oppioidi, anche la morfina somministrata nello spazio epidurale,
segue TRE PROCESSI DISTRIBUTIVI:
 • DIFFUSIONE TRANS-DURALE Æ liquor spinale Æ tessuto midollare e cerebrale (dopo
spread rostrale).
• UPTAKE LOCALE nel tessuto adiposo epidurale.
• DRENAGGIO VENOSO EPIDURALE (plesso venoso di Bateson) Æ assorbimento
sistemico Æ ridistribuzione spinale e cerebrale.
Non più del 5% della dose di morfina depositata nello spazio epidurale riesce a raggiungere il
liquor. Una dose così piccola è comunque efficace perché si distribuisce in un piccolissimo volume
di distribuzione.
La diffusione trans durale è influenzata dalla liposolubilità; sostanze poco lipofiliche (morfina)
hanno un’emivita di diffusione trans-meningea di 22 minuti, sostanze molto lipofiliche (meperidina
ad es) hanno un’emivita di diffusione trans-meningea di 8 minuti. La morfina, essendo idrofilica,
viene “sequestrata” nel liquor per un lungo periodo (effetto depot) permettendo un’analgesia di
lunga durata anche dopo un bolo. Lo spread rostrale dipende anch’esso dalla lipofilia. Dopo
iniezione nello spazio epidurale lombare, la morfina raggiunge i dermatomeri cervicali dopo 6-8 ore
e ciò rende possibile l’instaurarsi di una depressione respiratoria anche 10 ore dopo il bolo.
La morfina compare rapidamente nel sangue (8-30min) dopo somministrazione epidurale
(velocità paragonabile alla somministrazione intramuscolare). Per gli oppioidi lipofili, la presenza
di tessuto adiposo epidurale, rende meno disponibile in tempi brevi la quota libera.
Dopo somministrazione peridurale di morfina i tassi liquorali del farmaco sono 50-250 volte
superiori ai tassi plasmatici. La concentrazione decresce secondo una curva monoesponenziale. Per
quanto relativo all’emivita della morfina, da 12 a 24 ore, sono necessarie perché si abbassi al disotto
della concentrazione minima efficace. La clearance liquorale avviene per:
• Uptake midollare
• Assorbimento vascolare spinale
• Uptake cerebrale
• Diffusione retrograda trans-durale e successivo assorbimento sistemico.
Un altro fattore limitante la somministrazione epidurale di morfina in travaglio è la possibile
insorgenza di depressione respiratoria neonatale che si può verificare anche con dosaggi di 3-4mg.
In relazione alle motivazioni finora addotte ( onset lento, importanti effetti collaterali) la morfina
venne presto sostituita, in travaglio, da altri oppioidi molto più lipofilici: fentanil, sufentanil,
alfentanil, meperidina. La elevata liposolubilità permette la rapida insorgenza dell’effetto analgesico
e nello stesso tempo però determina un’emivita molto più breve.
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