Diabete insipido

La neuroipofisi è la parte posteriore dell'ipofisi ed importante nella secrezione di 2 ormoni: ADH

(o ormone antidiuretico o AVP) e l'ossitocina, sintetizzati entrambi a livello del nucleo
sopraottico e del nucleo paraventricolare dell'ipotalamo e veicolati attraverso le fibre nervose
(fascio ipotalamo ipofisario) nella neuroipofisi, dove vengono rilasciati in circolo. La struttura
dei due ormoni è molto simile. L'ossitocina interviene nel corso del parto e favorisce la
contrazione della muscolatura uterina e quindi il parto stesso, inoltre stimola la contrazione dei
dotti galattofori della ghiandola mammaria con eiezione del latte. La vasopressina è un ormone
importante per l'omeostasi dell'organismo, agisce su più tessuti bersaglio, il più importante dei
quali è il rene, dove ha un effetto antidiuretico, infatti induce il riassorbimento di acqua a livello
del dotto collettore; quando viene a mancare, si ha una perdita abbondante di acqua con le
urine. La vasopressina non ha solo effetto antidiuretico, ma a concentrazioni elevate,
farmacologiche, promuove la contrazione della muscolatura liscia vascolare con
vasocostrizione, che tende ad aumentare la pressione; questo è sfruttato in alcune circostanze,
per esempio dal punto di vista farmacologico nel sanguinamento delle varici esofagee in
pazienti con cirrosi epatica, per contenere l'emorragia. Ha effetto anche sulla secrezione di
ACTH, tende a stimolarlo, anche se questa funzione è secondaria rispetto al CRH.

Quando viene a mancare l'ADH si determina una condizione clinica che si definisce diabete
insipido. Nel diabete insipido c'è un'incapacità, a causa della mancanza dell'ADH, di concentrare
le urine con conseguente perdita di un'abbondante quantità di acqua e quindi poliuria. Questa,
come nel diabete mellito, comporta una riduzione del volume plasmatico ed aumento
dell'osmolarità plasmatica che porterà ad un movimento di liquidi dalle cellule al plasma stesso,
con disidratazione cellulare. La disidratazione degli osmocettori localizzati nel centro della sete
ipotalamico stimola la sete con conseguente polidipsia. In tal caso non c'è glucosio nelle urine,
perchè non c'è iperglicemia (come invece nel diabete mellito). Inoltre sempre diversamente dal
diabete mellito, in questa forma le urine sono a bassa osmolarità. Si distingue una forma
centrale in cui il problema è a livello ipotalamo-ipofisario e vi è un deficit nella produzione
dell'ADH. Esistono anche delle forme estremamente rare di diabete insipido non centrale, dette
nefrogeniche, in cui si ha un'insufficiente azione dell'ormone ADH: l'ADH quindi è prodotto in
quantità fisiologiche, ma nel punto dove deve agire, cioè soprattutto a livello del rene, non
funziona perché ci sono delle mutazioni in geni specifici per l'azione dell'ormone. Il più delle
volte però il diabete insipido origina dall'ipofisi, cioè è centrale, ed è legato a varie cause fra cui
potrebbe esserci il taglio del peduncolo ipofisario, quindi un'impossibilità per l'ormone di
arrivare alla neuroipofisi e passare in circolo. L'eziologia del centrale è varia:

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1) esistono forme familiari, legate a difetti genetici, decisamente rare, delle quali la più
frequente è una forma autosomico dominante con mutazione del gene codificante per l'ADH,
che quindi non viene secreto ma si accumula nel reticolo endoplasmatico e questo accumulo
causa neurotossicità con morte dei neuroni ipotalamici deputati alla sua sintesi. Poi c'è una
forma autosomico recessiva, la sindrome di Wolfram, legata alla mutazione del gene per una
glicoproteina, la Wolframina, che si caratterizza per l'associazione del diabete con cecità o
sordità.

2) nella maggior parte dei casi però è una condizione acquisita, mediamente in età giovane, tra
i 10 e i 30 anni d'età. Tra le forme acquisite ci sono quelle:

• idiopatiche, forse legate ad un processo autoimmune, ma non si hanno riscontri perchè non
c'è una associazione preferenziale coi polimorfismi dell'HLA, non ci sono autoanticorpi circolanti
misurabili, non è possibile vedere se c'è un infiltrato linfoinfiammatorio perchè l'ipofisi non è
accessibile con biopsia, non ci sono modelli animali di diabete insipido autoimmune
spontaneo...(sul libro non c'è sta cosa)

• traumatiche e post-chirurgiche: con lesione nella neuroipofisi, ma la diagnosi è immediata

perchè se un ragazzo fa un incidente in moto, batte la testa ed ha poliuria nelle 12 ore
successive non si può non accorgersene; in questi casi spesso la condizione è transitoria, c'è un
deficit legato al trauma, ma poi se non intervengono delle lesioni irreparabili (come la sezione
del peduncolo), il sistema riprende a funzionare e si ha recupero.

• neoplastiche ad es il craniofaringioma, un tumore ipotalamico, che origina dalle cellule

residue della tasca di Rathke e nella sua crescita può raggiungere e comprimere l'ipofisi.

Per quanto riguarda la forma nefrogena, in tal caso abbiamo una normale produzione dell'ADH,
con deficit nell'azione. Si può distinguere una forma genetica legata alla mutazione

1) del gene codificante per il recettore V2 dell'ADH, che normalmente è localizzato sul versante
basolaterale delle cellule del dotto collettore ed in seguito al legame dell'ADH permette
l'inserimento dell'acquaporina 2 (AQP2) sul versante luminale delle stesse, che a sua volta
promuove il riassorbimento dell'acqua

2) più raramente la mutazione può interessare il gene di AQP2

Le forme acquisite sono più frequenti e possono essere legate a:

1) patologie renali croniche che colpiscono il dotto collettore (sito d'azione dell'ADH)

2) condizioni che interferiscono con la creazione dell'iperormolarità della midollare renale,

importante nel processo di concentrazione/diluizione delle urine, come un'ipokaliemia cronica

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3) farmaci come il litio e la colchicina (usata per la gotta) che riducono la sensibilità del dotto
collettore all'ADH.

Clinica

Le manifestazioni cliniche sono molto importanti e non passano inosservate (poliuria

abbondantissima ed il paziente per compensare tutta questa perdita di acqua arriva a bere
anche 15 litri d'acqua al giorno). La diagnosi differenziale col diabete mellito è semplice, perché
con l'esame delle urine in caso di diabete mellito la poliuria sarà accompagnata da glicosuria
massiva ed in più le urine sono ad alta osmolarità perché vengono anche perse abbondanti
quantità di elettroliti (oltre a glucosio che pure contribuisce all'iperosmolarità). Nel diabete
insipido invece le urine presentano un peso specifico molto basso (1,003, 1,004 quindi minore
di 1,005, praticamente acqua), non ci sarà glicosuria e le urine avranno bassa osmolarità e
basso peso specifico, perché non c'è perdita di elettroliti.

Segni e sintomi sono:

• poliuria persistente: che la persona beva o non beva continua a urinare; nell'adulto si
perdono più di 40 ml/kg di urine al giorno, mentre nel bambino più di 100ml/kg. Un'altra
condizione che può dare poliuria, ma solitamente non a questi livelli, è l'abuso di diuretici,
soprattutto tiazidici, che a un certo punto può indurre anche una minore sensibilità del tubulo
renale all'azione dell'ADH;

• polidipsia, secondaria alla disidratazione; esiste una condizione che può simulare il diabete
insipido ed è la polidipsia psicogena o potomania, un disturbo di tipo psichico in cui una
persona continua a bere; ciò comporta una riduzione dell'osmolarità plasmatica e soppressione
della produzione dell'ADH. Anche in tal caso le urine saranno iposmotiche.

Proprio per via della polidipsia generalmente il paziente non va incontro a disidratazione, cosa
che però può verificarsi nei bambini in cui il centro della sete può non essersi ancora ben
sviluppato. Abbiamo visto che in caso di trauma generalmente il diabete insipido si manifesta in
modo acuto (improvviso) ma transitorio. Talvolta però vi può essere una risposta trifasica:

1) una prima fase in cui il paziente manifesta in modo acuto poliuria e polidipsia, legata al
danno a carico del nucleo sopraottico indotto dal trauma

2) una seconda fase in cui si verifica una riduzione della diuresi presumibilmente legata al
rilascio in circolo di ADH preformato (prima della lesione)..può durare anche più di una
settimana ed è importante in questa fase sospendere la terapia antidiuretica per evitare
l'iponatriemia da emodiluizione

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3) una terza fase in cui raramente c'è un ritorno alla normalità, mentre più frequentemente
evolve nel diabete insipido conclamato e che dipende dall'estensione del danno

Tra i sintomi vi è anche nicturia.

Diagnosi

Abbiamo visto come si procede per la diagnosi differenziale col diabete mellito. Caratteristiche
fondamentali ai fini della diagnosi sono:

• peso specifico delle urine molto basso e bassa osmolarità urinaria

• osmolarità del plasma, può essere normale o solo leggermente aumentata sia nel centrale che
nel nefrogeno, perché sebbene la perdita di acqua dovrebbe incrementarla per via della
disidratazione, questa viene bilanciata dall'abbondante assunzione di acqua. Questo aiuta nella
diagnosi differenziale con la potomania, in cui l'abbondante assunzione di liquidi è di natura
psicogena e quindi l'osmolarità sarà molto ridotta.

• per quanto riguarda la misurazione dell'ADH, non semplice e misurato raramente...esso in

condizioni basali risulterà:

◆ ridotto nel paziente con diabete centrale, per il deficit nella secrezione

◆ soppresso nella potomania (dalla riduzione dell'osmolarità plasmatica)

◆ incrementato nel nefrogeno (forse perché la ridotta sensibilità ne stimola un incremento

compensatorio della produzione).

Molto utile sempre per la diagnosi differenziale fra potomania e diabete insipido è la prova
dell'assetamento: s'interrompe l'assunzione di liquidi per circa 8 ore e si fa un monitoraggio
ogni ora, soprattutto della diuresi e del peso specifico delle urine. È importante monitorare
anche il peso e la temperatura corporea, perché se il peso si riduce di più del 5% e la
temperatura aumenta bisogna sospendere la prova:

1) se si tratta di una polidipsia psicogena, nel momento in cui la persona smette di bere, la
diuresi immediatamente si contrae ed il peso specifico delle urine sale nel giro di 2-3 ore.

2) nel diabete insipido sia centrale che periferico pur arrestando l'apporto di liquidi la diuresi
continua ed il peso specifico delle urine ed osmolarità urinaria resteranno bassi.

Per la diagnosi differenziale fra forma centrale e forma nefrogena si usa, invece, la prova con
somministrazione di ADH:

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1) se il diabete insipido è secondario a un difetto di secrezione dell' ADH (centrale) il problema
del diabete insipido si risolve, quindi nell'arco di un'ora si osserverà un aumento del peso
specifico ed osmolarità delle urine (ed una riduzione della diuresi).

2) se il difetto è in sede renale, legato alla mutazione del recettore dell'ADH o altro (forma
nefrogena) non succede nulla ed il peso specifico ed osmolarità urinaria resteranno invariati.

Imaging

L'esame di riferimento è la risonanza magnetica. Le caratteristiche di imaging dell'ipofisi sono

tali per cui la parte della neuroipofisi la si vede come molto più intensa (bianca) rispetto
all'adenoipofisi e nel diabete insipido centrale questa parte iperintensa sparisce, per via
dell'ipotrofia o atrofia della neuroipofisi e quindi non si distinguono più le due parti anteriore e
posteriore dell'ipofisi. Ovviamente se c'è un craniofaringioma (un tumore) o un trauma
evidente l'imaging aiuta.

Se il paziente, perchè magari è portatore di pacemaker o di valvola cardiaca metallica, non può
fare la RMN si utilizza la TC, meno accurata ma comunque il più delle volte dà le stesse
informazioni.

Trattamento

Nella forma centrale si procede con la terapia sostitutiva per compensare il deficit dell'ormone,
con la desmopressina, un analogo dell'ADH. Per la forma cronica da qualche anno è disponibile
anche nella forma orale mentre fino a poco tempo fa si usava la forma endonasale, cioè c'era
uno spray nasale oppure un tubicino, si riempivano le tacche giuste, successivamente il
paziente soffiava nel tubicino, la soluzione andava nella fossa nasale e da li veniva riassorbita
(non ho capito un cazzo). L'adeguatezza della terapia la si verifica dalla diuresi: se due
somministrazioni al giorno sono sufficienti il paziente avrà una diuresi normale, se il paziente a
cui voi somministrate una certa dose di ADH alle 5 del mattino si alza ed inizia ad avere diuresi
profusa fino alle 8 bisognerà aumentare la dose. La desmopressina come già visto è la forma
sintetica dell'ADH; esistono anche altre terapie che si facevano quando l'ADH non era
disponibile come ormone (Clorpropamide, Carbamazepina e diuretici). Nella forma acuta la
desmopressina va data per via ev associata ad infusione di liquidi.

Nella forma nefrogena acquisita è importante trattare la malattia di base. Questi pazienti
trovano giovamento della terapia con diuretici tiazidici (soprattutto l'idroclorotiazide). Potrebbe
apparire un controsenso usare dei diuretici in pazienti con poliuria, tuttavia questi farmaci
hanno l'effetto di ridurre la volemia e quindi il filtrato glomerulare, quindi in ultima analisi
riducono la poliuria. Nel caso del diabete nefrogeno indotto da litio è assolutamente
controndicato l'uso di questi farmaci perché ne potenziano la tossicità. In questo caso è

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preferibile l'amiloride. Nella forma psicogena l'unica possibilità è il trattamento del disturbo
psichiatrico e la riduzione dell'assunzione dei liquidi.

La prognosi, per quanto riguarda il diabete insipido di per sé è buona; se è generato da un

tumore maligno del cervello il problema ovviamente è il tumore maligno e non il diabete. Il
diabete insipido di per sé è assolutamente compatibile con la vita, con un'aspettativa di vita
normale e una qualità di vita normale. (Se una persona con diabete insipido va in coma per un
incidente, per un'overdose di droga o per una qualunque ragione, nel momento in cui non sarà
più coperto dall'ADH (penso intenda dire dalla desmopressina) si ripresenterà il diabete
insipido; se non si è in una condizione di ospedalizzazione è bene che queste persone abbiano
in tasca un cartellino con scritto "affetto da diabete insipido")