EMOGLOBINOPATIE:

Disordini genetici della sintesi di Hb. 4 gruppi:

1. Varianti strutturali(malattia a cell falciformi)

2. Alterazioni quantitative della sintesi di Hb
3. Varianti strutturali sintetizzate a ritmo ridotto sindromi talassemiche
4. Persistenza ereditaria dell Hb fetale

TALASSEMIE

Gruppo eterogeneo di disordini genetici della sintesi dellHb disturbo di produzione

eritropoiesi inefficace distruzione eritrociti anemia

6 tipi di catene globiniche. Vari tipi di Hb:

- Hb Gower1
- Hb Gower 2 Fetali
- Hb Portland
- HbF da feto a 1-2 mesi dalla nascita poi switch Hb
- HbA( Neonato/adulto
- HbA2

Quadri clinici pi imp pat di alfa e beta

ALASSEMIE

Malattia genetica con ereditariet mendeliana semplice e autosomica. Ci sono spesso

mutazioni puntiformi in hotspot di trascrizione o traduzione.

Clinica variabile dipende dal difetto molecolare :

- Talassemia maior(omozigosi o eterozigosi composta):

o Malattia di Cooley (trasfusione dipendente)
o Talassemia intermedia(no trasfusione dip)
- Talassemia minor(eterozigosi per mutazione talassemica)

Divise poi in a seconda se viene prodotta catena beta in minima quantit o

completamente assente.

Epidemiologia molto freq nellarea mediterranea; 3 milioni di talassemici in Italia

quasi tutti eterozigoti; vantaggio nei confronti dellinfezione malarica

-TALASSEMIA MAIOR(MALATTIA DI COOLEY)

Genotipi v libro p 56/57

Patogenesi sintesi ridottissima o assente di catene beta eccesso di catene alfa

corpi di inclusione che si fissano sulla memb cell dei GR e danno lisi cellulare con
riduzione della loro sopravvivenza.
perche HbF aumenta? Meccanismo di selezione positiva nei confronti della piccola
quota di eritroblasti che nelladulto producono ancora HbF; selezione positiva spinta
anche dal grande stimolo alleritropoiesi generato dalleritropoiesi inefficace.
HbF marker fenotipico e diagnostico del morbo di Cooley

Clinica anemia congenita, cronica + ittero + epatosplenomegalia(1 reperto

obiettivo per esaltata distruzione GR epatomegalia anche per deposito di Fe dopo
terapia trasfusionale epatosplenomegalia dovuta nei bimbi allemopoiesi
extramidollare)
Sviluppo sessuale(ipogonadismo) e somatico incompleto, grave rarefazione osso
spongioso occupato dalleritrone espanso alterazioni ossa piatte(cranio a spazzola,
facies asiatica)

Prob legati ad accumulo di Fe CMD, diabete da ins pancreatica, ins ipofisaria,

gonadica e surrenalica, cirrosi epatica.

Lab Anemia grave(4-6 Hb); GR (2 milioni); GR ipocromici e tante

alterazioni morfologiche(anisopoichilocitosi, leptocitosi/sottili, schistocitosi,
target GR), eritroblasti nel sangue. Biopsia non necessaria a diagnosi(iperplasia
eritroblastica e tanta emosiderina) bilirubina,
test elettroforetico dellHb 1. Prevalenza HbF; 2. HbA2 aumentata; 3. HbA +/-
presente(se
Test genetico

Decorso prognosi migliorata per migliorata gestione delle trasfusione MA

emosiderosi secondaria(ATT a danno cardiaco del Fe), trasmissione di malattie
virali

Terapia TRATTAMENTO TRASFUSIONALE evita tutti i problemi clinici citati.

Due cardini:

1. Mantenere Hb > 9g/dl

2. Prevenire complicanze trasfusioni EVITARE ACCUMULO DI Fe( corpo umano

non ha metodi per scartare il Fe e nelle talassemie c pure iperassorbimento
GI compensatorio dellanemia). Percio si pu dare:
- Deferoxamina chelante intramuscolo a breve emivita poca compliance
- Deferiprone o Deferasirox per os, il secondo si da una volta al gg elevata
compliance

Splenectomia aumenta E GR; si fa se sono necessarie troppe trasfusioni

Trapianto di midollo allogenico/Terapia genica

TALASSEMIA INTERMEDIA

Anemia con necessit occasionale di supporto trasfusivo

Genetica doppia eterozigosi di geni talassemici lievi che producono una

discreta quantit di catena beta; si ha un minore sbilancio tra catene alfa e
beta e meno eritroblastolisi
C esaltato assorbimento GI di Fe per lanemia e liperplasia eritrone dopo
un po serve terapia chelante del Fe .

Per complicanze dovute allemopoiesi extramidollare o ulcere ad arti inf serve

terapia trasfusionale; Splenectomia se c splenomegalia

TALASSEMIA MINOR

Eterozigosi semplice del gene beta talassemico condizione con o senza lieve
anemia e sintomi assenti si vede solo all emocromo, lo striscio e
lelettroforesi Hb.

3 milioni di affetti in Italia normale qualit della vita.

Diagnosi importante per eventuale concepimento con altro portatore del tratto
talassemico rischio malattia di Cooley.

Patogenesi HbA, HbA2 ha un lieve aumento percentuale, talvolta aumenta

anche HbF, vita media Gr normale perci appartiene al terzo gruppo.

Lab Hb mai inferiore a 9 (10/12 di solito). Si fa diagnosi con:

1. GR elevati
2. Microcitosi, ipocromia, punteggiature basofile(precipitazione catene alfa)
3. Aumento resistenzeglobulari osmotiche
4. Elettroforesi Hb HbA2

DD con anemia sideropenica num GR pi basso, c sideremia,

transferrinemia e elettroforesi Hb peculiare nella talassemia

Hb LEPORE

Crossing over ineguale tra 2 cromosomi omologhi si forma gene di fusione

con formazione Hb Lepore

Se omozigosi no HbA, solo Hb Lepore e HbF quadro clinico simile a morbo

di Cooley

Se eterozigosi solo quantit variabile di Hb Lepore quadro clinico di

Talassemia minor

TALASSEMIA

Chiamata F talassemia perch c eccesso(10%) di HbF in eterozigosi e solo

HbF in omozigosi moderata/lieve anemia
TALASSEMIA

2 loci genici per le catene alfa su chr 16

4 geni. Pi geni sono mutati(molto
spesso una delezione) pi la malattia
grave quantit di Hb dipende da
numero di geni presenti

talassemia 2 geni alfa deleti sul

chr; eterozigote o omozigote per i geni
deleti.
talassemia 1 gene alfa deleto sul
chr; eterozigote o omozigote per il gene deleto.
Malattia da HbH(tetramero beta) solo un gene alfa

talassemia

- se eterozigosi quadro clinico simile a beta-talassemia minor modesta

anemia(>10g), GR aumentati, microcitica e ipocromica. Alla nascita c
tetramero patologico( Hb Bart)
- Se omozigosi non compatibile con la vita no alfa, c solo Hb Bart
durante la vita fetale gravissima eritropoiesi inefficace e gravissima
anemia IDROPE-ASCITE FETALE con morte del feto.

talassemia almeno 2 geni funzionanti(tratto alfa talassemico) o carrier

silente

Malattia da HbH doppia eterozigosi per alfa+ e alfa0 solo 1 gene

anemia ipocromica e microcitica severa/moderata. Alla nascita un sacco di Hb
Bart, dopo la nascita un sacco di HbH(fortemente instabile che precipita
facilmente rendendo la membrana rigida e da lisi precoce un anemia
anche emolitica.
Anemia congenita spesso severa microcitica e ipocromica + splenomegalia.
Precipitazione dellHbH in vitro con blu brillante di cresile, con corpi di
inclusione eritrocitari. Analisi elettroforetica HbH fino al 30%

PERSISTENZA EREDITARIA DI EMOGLOBINA FETALE

Presenza HbF durante la vita adulta; non si realizzato lo switch tra produzione
di catena gamma e beta. 2 tipi: 1. Da delezione 2 varianti: greca e negra 2.
Da non delezione

Portatore Hb Kenya crossing over ineguale tra gamma e beta

Tra-talassemia e persistenza HbF c nel secondo caso una quantit

maggiore di HbF in circolo probab nella delta/beta c una delezione a livello
del promotore del gene gamma perci c meno HbF.
ALTRE EMOGLOBINOPATIE

Causa genica alterano la sequenza amminoacidica anomalie funzionali:

1. Mut regioni idrofile esterne prob solubilit
2. Mut regioni idrofobe interne prob integrit tasca eme
3. Mut regioni che permettono passaggio forma ossi a forma deossi

MALATTIA A CELLULE FALCIFORMI

Eziopato Hb polimerizzano e si aggregano. Tante varianti di Hb possono

aggregarsi(HbC, Hb Porto Alegre) la pi freq la HbS Mut Cys6Val e con
questa mutazione se raggiunge la forma desossi la Hb tende a polimerizzare e
formano cristalli birifrangenti con la peculiare forma rigida a falce(Sickle cell)
tale forma fa si che vengano captati e distrutti da macrofagi di SRE.
Laggregazione dei GR pu dare trombi o infarti.

Da malattia conclamata in omozigosi o trait falcemico in eterozigosi(HbS

circolante <30%)

Clinica Detto questo viene da se che sono due le manifestazioni cliniche:

1. Anemia emolitica cronica (con segni e sintomi)
2. Crisi dolorose per infarti ossei e di altri tessuti e tromboembolici

- Anemia da ritardato accrescimento ; litiasi biliare, ulcere ad arti inf e

crisi aplastiche per consumo di folati a causa dellanemia o per infezioni
- Fenomeni vaso occlusivi causa pi imp di mortalit; occlusione di
piccoli vasi con ischemia e microinfarti e fanno crisi dolorose su addome
torace o articolazioni; tali crisi sono precedute da esposizione a freddo e
disidratazione.
priapismo per occlusione corpi cavernosi; problemi in vari organi se si
 occludono vasi di calibro maggiore polmone, snc, fegato, rene.
necrosi pu dare sovrainfezione

Diagnosi si fa osservando la falcizzazione in vitro(incubazione con

metabisolfito di sodio) ed elettroforesi dellHb

Terapia
IDROSSIUREA farmaco fondamentale riduce di molto le crisi dolorose
farmaci citotox, EPO, Ac grassi a catena corta aumenta la HbF che
sostituisce la HbS. Questi farmaci aumentano Hb e riducono lemolisi.
trasfusioni si fanno se la sintomatologia severa e in preparazione di interventi
chirugici portare HbS al 30%
trapianto midollo allogenico molto utile

MICRODREPANOCITOSI

Condizione di doppia eterozigosi per beta-talassemia e HbS.

Sintomi variabili a seconda del difetto di Hb MA aspetto anemico pi
accentuato.
Elettroforesi mostra sia HbS che HbF, poco HbA a causa della talassemia

DIAGNOSI PRENATALE

Biopsia dei villi coriali:

1. Analisi diretta del gene con o rilevazione della mutazione di un sito di

restrizione o con sequenziamento
2. Analisi indiretta tramite analisi regioni altamente polimorfe adiacenti e
strettamente correlate al gene.