La donna nella sperimentazione Farmacologica

Prof Garattini: Sperimentazione clinica dei farmaci nelle donne in et fertile:

rilevanza e criticit.
Farmacologo
In un recente editoriale di nature si dice che la medicina sulle donne meno basata sull'evidenza di
quanto non sia per il maschio e la ragione di questo molto complessa ma ne troviamo traccia da
molti punti di vista; anche a livello pre-clinico c una sotto rappresentazione del sesso femminile e
quando lavoriamo con i vari animali da esperimento possiamo vedere nelle varie discipline la
presenza di malattie nella donna non si accompagna ad una eguale rappresentativit nell'impiego degli
animali di sesso femminile in tutta la parte preclinica questi sono dei dati su cui non c' bisogno di
soffermarci perch sono estremamente evidenti la grande differenza che esiste tra la l'impiego di
animali maschi verso animali femmine il che si accompagna ad una sotto rappresentazione anche a
livello clinico che possiamo vedere sia per quanto riguarda gli anni sia per quanto riguarda il rapporto
fra la presenza di malattie nella donna e la percentuale di rappresentativit della donna negli studi
clinici controllati. Sono dei dati che sono noti a tutti ma che utile vedere nella loro crudezza nel
senso che abbiamo una completa sotto rappresentazione ma c' anche una sottovalutazione che per
quanto riguarda poi le pubblicazioni perch il 73% degli studi clinici controllati pubblicati non riporta
i risultati in termini di eventuali differenze tra uomo e donna il che vuol dire che non c'
assolutamente nessuna cura nellattenzione verso le differenze che si manifestano tra i due sessi. Nel 3
percento non mai partecipazione delle donne nel 7 percento non c' nessuna evidenza della presenza.
Ci possiamo poi chiedere ma questo necessario? Cio esistono veramente poi delle differenze della
sensibilit dei farmaci tra uomini e donne e la risposta non pu essere che positiva pu esser
rappresentata da numerosi studi questo per esempio uno studio che riguarda gli impieghi di un
farmaco antidolorifico loxicocodone i cui livelli sono molto pi alti nella donna rispetto all'uomo con
tutte le conseguenze che comporta abbiamo differenze di clearance come per esempio in questo
farmaco verapamil fra maschi e femmine,abbiamo differenti risposte farmacodinamiche dal punto di
vista di vari parametri nell'attivit coagulanti nella terapia trombo litica,nella miopatia indotta da
statine nella tosse indotta da ace-inibitori etc ci sono differenze molto significative e quindi esiste una
necessit di fare sperimentazione in modo adeguato. Il problema che non ci sia partecipazione delle
donne soprattutto nella prima parte degli studi clinici controllati comporta il fatto che non vengono in
questo modo definite le dosi, i tempi e i rischi particolari che possono appunto avvenire nelle donne
rispetto ai maschi. Una definizione della donna in et fertile quella che ci ha dato il comitato di
bioetica in un documento del 2008 proprio sulla sperimentazione dei farmaci nella donna, un
documento che molto completo e che invito tutti a leggere e questo mi risparmier una parte dei
commenti che devo fare perch le donne sono escluse dalla sperimentazione? Unaltra domanda che ci
possiamo porre per varie ragioni per ragioni sociali, per ragioni ambientali, per ragioni di natura
economica: costa il doppio raddoppiare il numero dei pazienti quindi le industrie farmaceutiche
evidentemente non vuole spendere pi di tanto.Ci sono ragioni biologiche per la presenza dei cicli ci
sono evidentemente la possibilit di gravidanza in et fertile con eventuale teratogenesi.In et fertile le
posizioni nel tempo sono state in antitetiche in qualche modo allinizio l'inclusione delle donne
prioritaria, i benefici diretti per la donna compensano eventuali danni al feto largomentazione e
laltra estrema, tanto estrema, le donne in et fertile non devono partecipare alla sperimentazione
perche il danno al feto non pu essere compensato dai benefici della donna.Due posizioni che sono
interessanti c' da chiedersi perch il problema in et fertile si ponga solo per la donna e non sia mai
stato posto per i maschi e perch i farmaci possono egualmente indurre danni agli spermatozoi che si
possono poi diciamo avverare anche al livello del feto. Eh il esistono posizioni ufficiali da parte
di varie organizzazioni che rivediamo molto rapidamente. L associazione internazionale dei
ginecologi e degli ostetrici italiani stabilisce e implica in tutta la sua documentazione che sia
necessario fare sperimentazione nella donna. La posizione delle autorit regolatorie stata differente
nel tempo per esempio nel 77 la food and drug administration escludeva la presenza delle donne nelle
fasi uno e due nell88 raccomandava invece unanalisi differenziata per sesso nei trials clinici nel 94

esigeva che ci fosse una sperimentazione e addirittura nel 98 interveniva quando gli sponsor non
introducevano un numero sufficiente di donne nella sperimentazione.Nel 98 iniziata anche lattivit
dellente europeo per la approvazione dei farmaci che ammetteva studi sulle donne in et fertile solo
con luso di contraccettivi e nel 2003 ripeteva e specificava leticit di garantire la comparazione dei
sessi in qualsiasi studio tanto che era largamente inatteso da tutta la sperimentazione che si esegue sui
farmaci e si davano anche delle indicazioni anche per tutta la fase di tipo preclinico da fare ogni volta
che in una donna viene introdotto un farmaco in et fertile e c tutta una serie di regolamentazioni e
anche queste molto spesso completamente inattese e perch si arriva addirittura a introdurre farmaci
nella sperimentazione clinica in cui sono coinvolte le donne senza che vi siano danni o vi siano studi
adeguati sulla riproduttivit negli animali da esperimento. Il comitato nazionale di bioetica in Italia ha
come ho detto un documento che ripropone unequa considerazione della donna nella sperimentazione
rilevando la necessit di una differenziazione e dimostrando i pericoli di una farmacologia neutrale
rispetto alle differenze sessuali quindi una posizione molto chiara che poi articolata in una serie di
principi che il tempo adesso non mi permette di sviluppare perch voglio arrivare ad un punto ad
un altro punto importante che il problema di come ci si deve porre di fronte alla necessit che la
donna si obblighi durante la sperimentazione se in et fertile, si obblighi a non avere il rischio di una
gravidanza e qui le posizioni possono essere molto diverse. C chi vuole assolutamente la presenza
dellimpiego di contraccettivi e chi credo molto pi ragionevolmente in tutti i casi in cui questo
possibile ritenga che la donna abbia sufficienti capacit per autodeterminazione e per prendere un
impegno di non rischiare una gravidanza utilizzando i mezzi che ritiene opportuno per arrivare a
questo scopo. Nel caso in cui ci sia limpiego dei contraccettivi e in particolare contraccettivi orali si
pone un altro problema che il problema che nel frattempo non si assumano farmaci che vanifichino
lattivit del contraccettivo sappiamo benissimo che esistono molte controindicazioni e molte
interazioni farmacologiche nei confronti del contraccettivo che ne diminuiscano lattivit e quindi
questo un problema importante.Esiste una lista parziale di tutti i farmaci che possono interferire e
che dovrebbero essere evitati e che entrano a far parte di tutti i consigli che il medico dove dare nel
momento in cui si stabilisce il consenso informato e si dovrebbe stabilire tuttavia anche limpegno che
se la donna in et fertile entra in una sperimentazione il protocollo deve prevede anche per il maschio
una posizione molto precisa nei confronti appunto di questo problema. Per quanto riguarda limpiego
dei contraccettivi e vorrei anche rilevare non c il tempo ma mi piacerebbe anche molto discuterlo
tutto il problema assicurativo perch paradossalmente in qualche modo mentre diciamo che abbiamo
bisogno di utilizzare i contraccettivi lassicurazione non danno copertura proprio per i contraccettivi e
quindi ci troviamo in una situazione in cui raccomandiamo qualcosa che poi non ha la copertura nel
caso in cui accadano dei problemi e qui poi il professore giustamente ha sollevato un problema
estremamente importante che probabilmente vista la capacit del professore Buccelli ad organizzare
congressi sarebbe veramente importante affrontare perch ci troviamo di fronte ad una completa
prevaricazione da parte delle organizzazioni assicurative che lucrano e anche se in tutto questi anni
dallindagine fatta non hanno mai pagato una lira per danni avvenuti durante le sperimentazione
cliniche. Ho detto prima che quindi se accettiamo questo modo di impostare il problema cio come un
diritto della donna di partecipare alla sperimentazione i comitati etici hanno il dovere di controllare la
rappresentanza delle donne in tutti gli studi che possono riguardare la prescrizione di farmaci che
potranno essere utilizzati per le donne e la numerosit deve essere adeguata per poter poi realizzare
risultati del tipo statisticamente validi i comitati etici devono anche vigilare sulla chiarezza del
consenso informato per quanto riguarda il rischio della gravidanza e luso della contraccezione non
solo per la donna ma anche per il partner. Infine bisogna adeguare i dati e bisogna anche permettere
che esistano studi non controllati da parte di organizzazioni no profit. LAIFA ha sviluppato per 5 anni
un progetto di ricerca in cui quelli che si chiamano investigators clinical trials hanno avuto la
possibilit di essere sostenuti, il comitato per la ricerca e lo sviluppo dellAIFA ha inserito in alcuni
dei suoi bandi la necessit di adeguate ricerche nei due sessi per farmaci che erano privi di questa
documentazione credo che sia necessario assolutamente che si metta a disposizione un fondo per
studi clinici controllati nelle donne fertili perch molto improbabile che lindustria farmaceutica
raccolga questa che una sfida molto importante che permette di assicurare anche alle donne farmaci
studiati in modo adeguato per poter evidentemente realizzare anche per questo genere quella salute
che scopo di tutta la nostra attivit . Grazie.

Sperimentazione nella donna in menopausa

Questo un tema molto interessante come vedrete probabilmente uno dei temi su cui non si sentita
la differenza di genere tra uomini e donne, la menopausa un periodo fisiologico della vita femminile
che ha ricevuto grandissima attenzione dalla letteratura internazionale come vedete da una ricerca
effettuata personalmente su PubMed il 12 Dicembre per preparare questa rappresentazione vede oltre
45000 quasi 46000 articoli pubblicati su donne che abbiamo o che siano o che stiano arrivando nel
periodo della menopausa. I temi che vengono trattati in questa fascia di donne sono molto variabili
come potete notare da questa diapositiva, devo per farvi notare che uno dei temi, in particolare
losteoporosi e le fratture vede una discriminazione al contrario, nel senso che studi effettuati di
ricerca scientifica e anche di ricerca farmacologica e terapeutica vedono una quasi totale mancanza del
sesso maschile, uno di quei pochissimi temi della medicina, in cui gli uomini sono sicuramente
discriminati, tant che uno studio sui nuovi farmaci dellosteoporosi ha richiesto uno studio sul sesso
maschile proprio perch i dati a disposizione erano completamente assenti, quindi probabilmente qui
ci troviamo al contrario in una condizione in cui la discriminazione per il sesso maschile,
meriterebbe maggiore attenzione. Il fatto che ho precedentemente detto perch in tutti gli studi
specialmente quelli terapeutici con i nuovi farmaci la donna discriminata? C certamente la
necessit di fare attenzione su questo tema, questo il tavolo che stato organizzato dallallora
ministro della salute Livia Turco su una medicina di genere che attualmente sta andando avanti
naturalmente come vedete una tabella complessa con degli obiettivi molto complessi, le diapositive
saranno pubblicate non perdete tempo a leggerli, certamente per sottolineare che la donna ha una sua
specificit, io sono una endocrinologa, endocrinoligicamente parlando un uomo semplice la donna
complessa quindi questo il motivo per cui una sperimentazione risulta pi semplice farla in un
uomo, perch luomo ha una stabilit endocrina, una stabilit ormonale, la donna no. La donna varia
nelle varie fasi della sua vita e allinterno del mese nelle varie parti del ciclo e tutto questo ha una
variabilit non calcolabile, ecco perch c la necessit di fare degli studi indirizzati alla donna, questa
la diapositiva pi classica, qui abbiamo tanti studenti e quindi questo mi permette di far rilevare
quella che la caduta di estrione ed estrazione con let, quello che importante non tanto ricordarci
che ovviamente la menopausa conseguente al blocco della funzione ovarica e quindi lestradione e
lestrone cadono. Ma il fatto, un modo pi interessante, che la funzione ovarica comincia a cadere 5-7
anni prima della menopausa, intesa come ultimo evento mestruale, e questo apre un altro interrogativo
quanto noi possiamo considerare validi gli studi effettuati su di una donna che ha un et che si
avvicina verso la menopausa e nella quale noi non abbiamo affatto calcolato comera il livello di
estrazione quindi quante sono le proteine leganti quant il flusso che questo effetto ha sulla efficacia
finale.
E tra i vari argomenti, li ho mostrati prima, certamente gli elementi pi importanti della morbilit e
della mortalit femminile in et menopausale sono le malattie cardiovascolari, sono la prima causa di
morte anche se le donne ritengono che sia il cancro e ovviamente il cancro alla mammella, il pi
importante, si muore molto di pi di malattie cardiovascolari, losteoporosi, lipertensione, e c una
differenza sempre abbastanza marcata nel corso degli ultimi anni, probabilmente quello che pi
importante questo un altro dei documenti che sono utili da leggere su questo tema, che sebbene le
donne siano le maggiori consumatrici di farmaci la sperimentazione tende a non tenere
sufficientemente considerazione la loro specificit, il cambiamento, e questo stato ampiamente detto,
probabilmente non stato detto che le donne nel periodo della menopausa cambiano moltissimo per
decadi, quanto pi ci si avvicina verso la senilit, probabilmente pi la donna si avvicina alluomo
nelle epoche precedenti la differenza decisamente molto marcata questo per dimostrarvi che il
consumo dei farmaci sempre a favore delle donne bench la sperimentazione dei farmaci ne abbia
sempre tenuto una scarsissima considerazione, questo il numero delle sperimentazioni cliniche anno
per anno soprattutto sperimentazioni cliniche su donne nellambito delle sperimentazioni quindi
questo vi dice quanti sono nellambito totale delle sperimentazioni quelli che hanno considerato delle
donne e in particolare vi accorgete che le aree terapeutiche pi importanti sono quelle che a noi
interessano: loncologia e le malattie cardiovascolare bench nonostante come vi ho detto sono cause
principali di morte in questa fase della vita, il numero di donne inserite anche straordinariamente
basso, quello su cui si molto concentrata lattenzione, anche pi del dovuto, ma deriva da una grande

attenzione che gli Stati Uniti che sono un grande riferimento per il mondo occidentale hanno dato alle
donne, la terapia sostitutiva e vi accorgete come questo concetto cio la necessit della terapia
sostitutiva in menopausa cambiato quasi totalmente dagli anni sessanta ad oggi, con un ideale
immaginario di donne per sempre che la terapia sostitutiva poteva fornire, ai problemi che invece
derivano dalla terapia sostitutiva in menopausa proprio relativamente alla mortalit cardiovascolare e
ad un aumentato rischio peraltro di cancro della mammella e cancro dellutero questi sono alcuni dei
trials che sono attualmente in corso una tabella che deriva dal sito degli endotrials americani e vi
accorgete come si sta lavorando, il tipo di paziente, la terapia, gli alcan primari soprattutto per la
prevenzione di malattie coronariche, o limmagine per il cancro della mammella e non c dubbio se
vuoi guardate le donne trattate con progesterone chimico e quelle con placebo che la percentuale di
donne che presenteranno poi un cancro alla mammella invasivo sia superiore nelle donne che
prendono la terapia sostitutiva. Ancora di pi luso di un antagonista degli estrogeni stato dimostrato
avere una protezione rispetto al cancro invasivo della mammella soprattutto di quegli estrogeni
sostitutivi, quindi come vedete, molto della letteratura si incentra sulla parte endocrinologia della
menopausa, sugli estrogeni sullantagonismo degli estrogeni e dei suoi effetti.
E ovvio che c un errore scientifico, un errore statistico in tutti questi studi innanzitutto perch come
gi detto, diverso se stiamo valutando una donna di 50 anni di 60 anni, allinizio della fase
menopausale, e stiamo valutando una donna tra i 60 e i 70 e 70 errotti, non sono mai state prese in
considerazione altre condizioni altrettanto importanti in tutti questi studi eppure vanno certamente
considerate e poi se discriminata la donna in quanto genere femminile, sono ancor pi discriminate,
le differenze di etnia, era stato detto qualcosa riguardo luso di differenti razze allinterno degli studi,
noi stiamo diventando una societ multirazziale e quindi ci deve essere tenuto in considerazione.
Chiuderei con alcune citazioni. Fintanto che i ricercatori continueranno ad utilizzare come modello gli
uomini le cure mediche delle donne continueranno ad essere compromesse, questa mi sembra una cosa
condivisibile, perch invece dobbiamo dare pi attenzione, al modello femminile e questo sempre dal
documento stillato dallex ministro Livia Turco la salute delle donne E uno spartiacque che
coinvolge un insieme complesso e intrecciato di responsabilit, competenze, professionalit,
esperienze, La promozione della salute delle donne un obiettivo strategico per la promozione della
salute di tutta la popolazione, , anche, un vero paradigma del livello di civilt, democrazia e sviluppo
di un Paese". Il livello, la qualit della salute delle donne sono il vero indicatore di benessere della
popolazione e mi sembra dal punto di vista di apertura di ricerca bioetica una considerazione
importante.
Chiuderei con questimmagine che tutti voi conoscete di una cantante Gianna Nannini popolarissima,
prima che recentemente avesse avuto una gravidanza a 56 anni e mi permetto di dire che anche let
dinizio della menopausa un qualcosa di cui dobbiamo discutere