Farmacologia

Di Marika Vitale, Mercoled 4 luglio 2012 alle ore 11.45

FARMACOLOGIA
La FARMACODINAMICA rappresenta quella parte della farmacologia che si occupa dello
studio,assunzione e movimento dei farmaci nel loro sito di azione. Quindi si occupa di stabilire
come si muove un farmaco allinterno dellorganismo.
Landamento a S italica prevede lesistenza di una prima serie di dosi per le quali ad aumenti anche
elevati corrisponde soltanto un aumento relativamente piccolo delleffetto,espresso come
intensit,durata o frequenza. A questo segue una seconda parte della curva in cui a incrementi anche
minimi della dose fanno seguito grandi aumenti delleffetto. la parte conclusiva della curva descrive
una situazione simile alla prima serie,in cui anche a grandi aumenti di dose corrispondono piccoli
aumenti progressivamente decrescenti,delleffetto. Landamento parabolico che meno frequente di
quello a S italica prevede l esistenza di una prima serie di dosi per le quali ad aumenti anche piccoli
corrispondono grandi aumenti dell effetto seguita da una seconda serie nella quale anche per grandi
aumenti di dose si registrano aumenti sempre pi piccoli dell effetto farmacologico. Pi raro l
andamento rettilineo in cui a un dato aumento della dose corrisponde sempre un pari aumento
delleffetto.
FARMACOCINETICA: quella branca della farmacologica che studia i processi successivi alla
somministrazione dei farmaci,cio assorbimento distribuzione ai tessuti la biotrasformazione o
metabolismo o infine escrezione.
VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI:
VIE ENTERALI: comprendono via orale rettale e sublinguale
VIA ORALE: la via di somministrazione piu utilizzata a casua della sua semplicit,sicurezza e
basso costo per il trattamento di malattie. Uno degli svantaggi di questa via di somministrazione
che la biodisponibilit del farmaco,cio la frazione della dose somministrata che raggiunge la
circolazione,puo essere molto variabile. VIA RETTALE: caratterizzata da un incompleto
assorbimento e da una latenza nell insorgenza dell effetto farmacologico. Essa per molto utile in
presenza di vomito o nel paziente non collaborativo. VIA SUBLINGUALE: prevede l assorbimento
del farmaco dalla cavit orale attraverso i vasi sublinguali e questo evita la sua esposizione al tratto
gastrointestinale e al fegato ed utile per farmaci instabili al ph gastrico.inoltre a differenza della
via orale caratterizzata da una rapida comparsa degli effetti farmacologici e pertanto puo essere
impegata in particolari situazioni di emergenza.
VIE PARENTERALI: a differenza di quelle enterali prevedono l impego di uno strumento di
somministrazione:VIA ENDOVENOSA: la somministrazione del farmaco direttamente nella
circolazione sistemica permette il quasi istantaneo raggiungimento di concentrazioni plasmatiche
terapeutiche e quindi dell effetto terapeutico. Gli svantaggi di questa via sono rappresentati da
effetti tossici locali o sistemici. VIA INTRAMUSCOLARE: l iniezione nel tessuto muscolare
insieme a quella sottocutanea rappresenta una via alternativa alla somministrazione endovenosa che
riduce l eliminazione del farmaco nel tratto gastroenterico. A differenza di quella endovenosa in
questa esiste una fase di assorbimento dal sito di iniezione che generalmente rapida.non tutti i
farmaci possono essere somministrati tramite questa via.VIA SOTTOCUTANEA: utlizzata per l

iniezione di soluzioni o sospensioni di farmaci purch non irritanti per evitare dolore e necrosi
locale.lassorbimento generalmente lento per la ridotta perfusione ematica del tessuto.
ASSORBIMENTO E DISTRIBUZIONE DEI FARMACI:

ASSORBIMENTO:

Lassorbimento un processo dinamico in base al quale un farmaco viene trasferito dal sito di
somministrazione alla circolazione sistemica. questa fase fa seguito a tutte le vie di
somministrazione tranne quella endovenosa. Molti fattori,chimici e fisiopatologici,possono
influenzare l assorbimento dei farmaci e per comodit possono essere distinti in caratteristiche del
farmaco e del tessuto dalla capacit del farmaco di oltrepassare le membrane biologiche.
Lassorbimento in genere un processo di diffusione passiva,anche se per alcuni farmaci
presupposto l intevento di un trasportatore sulla mucosa intestinale che limiterebbe l assorbimento
del farmaco,riducendo il rischio di intossicazione in caso di sovradosaggio.

DISTRIBUZIONE

La distribuzione la fase durante la quale il farmaco diffonde dal plasma nei vari compartimenti
tissutali,raggiungendo il suo sito d azione. La modalit con cui un farmaco si distribuisce all interno
dell organismo determina la rapidit con cui compare la risposta terapeutica e la sua durata.
PARAMETRI FARMACOCINETICI:

BIODISPONIBILIT: una delle principali propriet farmacocinetiche dei farmaci. In

farmacologia il termine viene utilizzato per descrivere quella frazione di farmaco
somministrato e che raggiunge la circolazione sistemica senza subire modificazioni
chimiche rispetto al totale. Il valore di biodisponibilit si ottiene calcolando la quantit
ematica di farmaco circolante in un determinato tempo a partire dal momento che viene
somministrato.
EMIVITA: rappresenta il tempo necessario affinch la concentrazione del farmaco nel
plasma si dimezzi
CLEARENCE: il volume di sangue ripulito dai processi di eliminazione

RISPOSTE ABNORMI ALLA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI:

FARMACOIDIOSINCRASIA: Con il termine farmacoidiosincrasia, si intende descrivere quel
fenomeno mediante il quale un soggetto manifesta una particolare, eccessiva e/o violenta reazione
patologica quando entra in contatto con farmaci solidi, liquidi o gassosi. una reattivit
dell'organismo a determinate sostanze che in soggetti normali risultano innocue.Pur essendo questa
reazione tipicamente negativa, non da confondersi con un fenomeno allergico. La differenza
sostanziale tra le due manifestazioni che mentre l'allergia una reazione del sistema immunitario
ad un qualcosa che in certi soggetti viene riconosciuto come estraneo e perci viene attaccato,
l'idiosincrasia, invece, non imputabile al sistema immunitario. Pu dipendere da vari
fattori:mancanza/presenza nell'organismo di particolari enzimi che ostacolano l'assimilazione del
farmaco o reagiscono al contatto con esso, anche in funzione del dosaggio; eccessiva sensibilit alla
sostanza. La causa un'ipersensibilit al principio attivo, non riscontrabile necessariamente alla
prima somministrazione. Essa pu derivare da problemi genetici o da alterazioni proprie del
paziente, come ad esempio una modifica dell'equilibrio farmacocinetico e farmacodinamico.

FARMACOALLERGIA: La farmaco-allergia una risposta abnorme che si verifica dopo una

precedente esposizione ad un farmaco che ha indotto sensibilizzazione dellindividuo al farmaco. in
alcuni casi le reazioni possono interessare solo alcuni distretti, ma ci possono essere situazioni gravi
e sistemiche come lo shock anafilattico. Nel caso di fenomeni allergici, quando possibile, si pu
effettuare una terapia durgenza con antistaminici, cortisonici o adrenalina sia in vena sia
direttamente nel cuore tramite puntura cardiaca. Ladrenalina ha una velocit di reazione
estremamente veloce mentre i cortisonici sono estremamente lenti. Le diverse reazioni prodotte
sono chiamate reazioni di ipersensibilit; sono di 4 tipi:

Le reazioni di tipo I (anafilattiche o immediate), sono mediate dalle IgE le quali si legano a
recettori presenti sulla superficie di mastociti e granulociti basofili permettendo la loro
degranulazione; si ha cos il rilascio di istamina ed altri mediatori che provocano orticaria,
angioedema, ecc..
I bersagli principali di questo tipo di reazione sono il tratto gastrointestinale (allergie
alimentari), la pelle (orticaria e dermatite atopica), il sistema respiratorio (rinite e asma) e il
circolo vascolare (shock anafilattico). Nel caso di edema della glottide bisogna intervenire
tempestivamente data la grave situazione.
I farmaci maggiormente responsabili di questo tipo di reazione di ipersensibilit sono:
penicilline, vaccini, ormoni, anestetici locali.

Le reazioni di tipo II (citotossiche), sono mediate da IgG e IgM; in questo caso gli anticorpi
partecipano direttamente al danno alle cellule predisponendole alla fagocitosi o alla lisi.
I principali tessuti bersaglio per le reazioni citolitiche sono le cellule del sistema
circolatorio.
Esempi di risposte allergiche di tipo II sono: lanemia anaplastica da cloramfenicolo,
l'anemia emolitica indotta dalle penicilline, l'anemia emolitica autoimmune da metildopa, la
porpora trombocitopenica da chinidina e la granulocitopenia da sulfamidici.

Le reazioni di tipo III o fenomeno di Arthus (da immunocomplessi), sono mediate dagli
immunocomplessi (Ag + Ig) che attivano il complemento. Successivamente, i frammenti del
complemento attraggono i neutrofili che, rilasciando enzimi lisosomiali e generando radicali
liberi tossici, producono danno tessutale.
Un esempio dato dalla malattia da siero. I sintomi clinici della malattia da siero includono
le eruzioni cutanee orticarioidi, l'artralgia o l'artrite, la linfadenopatia e la febbre. Tali
reazioni durano solitamente dai 6 ai 12 giorni e cessano dopo l'eliminazione dell'agente
allergizzante.
Altre manifestazioni sono le vasculiti localizzate (glomerulonefriti, eritema multiforme - o
sindrome di Steven Johnson - da sulfamidici).
I farmaci maggiormente responsabili sono: sulfamidici, penicilline, barbiturici, antiepilettici
e alcuni FANS (come il fenilbutazone).

Le reazioni di tipo IV (cellulo-mediate) sono caratterizzate dalle risposte cellulari mediate

dai linfociti T sensibilizzati che sono la causa del danno cellulare e tessutale.
Un esempio di reazione di tipo IV la dermatite da contatto provocata dall'edera velenosa.
Si distinguono in reazioni cellulo-mediate di tipo eczematoso e di tipo tubercolinico.
I farmaci maggiormente responsabili sono: mercurio, disinfettanti, preparati dermatologici
(a base di antistaminici) e anestetici locali.I farmaci maggiormente responsabili di tali effetti
sono i FANS e le fenotiazine.
o

Reazioni fotoallergiche e fototossiche: alcuni farmaci assunti per via sistemica o

topica possono interagire con la luce determinando fenomeni di fotosensibilit.
Questa una reazione di ipersensibilit di tipo IV cellulo-mediata e determina
dermatite da contatto.

FARMACOACCUMULO: Quando si somministra un farmaco, la sua concentrazione plasmatica

raggiunge un valore di picco e poi diminuisce in funzione del suo tempo di dimezzamento. Se un
farmaco viene somministrato dopo un intervallo di tempo pari a 5 emivite, la nuova dose di farmaco
non far altro che sostituire quella precedente. Se lintervallo delle dosi inferiore alle 5 emivite,
ciascuna dose va a sommarsi a ci che rimasto delle precedenti; la concentrazione plasmatica
aumenta con possibile comparsa di fenomeni tossici per farmaco-accumulo. Interrotte le
somministrazioni, laccumulo si attenua e finisce con lo sparire in un tempo pi o meno lungo
secondo la natura del farmaco.
Farmaco-accumulo si pu verificare anche per una ridotta eliminazione del farmaco (ad esempio, in
un paziente con insufficienza renale) o per uno stato patologico che rallenta i processi metabolici
epatici ed extraepatici (ad esempio, in un paziente con epatopatia). Anche la somministrazione
contemporanea di pi farmaci pu determinare accumulo di uno di essi per interferenze di tipo
farmacodinamico o farmacocinetico.
FARMACOTOLLERANZA: La farmaco-tolleranza (o farmaco-abitudine) quel fenomeno che
causa una riduzione dell'intensit dell'effetto a seguito di ripetute somministrazioni. Si stabilisce in
proporzione alle dosi somministrate, al numero delle somministrazioni e, soprattutto, alla brevit
dellintervallo intercorso tra queste. Poich la tolleranza si stabilisce verso la dose e non verso il
farmaco, sufficiente aumentare la dose per ristabilire lazione farmacologica compromessa o
perduta; ci determina un progressivo spostamento della curva dose-effetto verso destra.La
farmaco-tolleranza pu essere congenita o acquisita.
FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

La farmacologia cellulare e molecolare studia il bersaglio dei farmaci nell'organismo e gli eventi
molecolari alla base degli effetti cellulari e sistemici.

La maggior parte dei farmaci deve interagire con macromolecole specifiche di natura proteica, i
recettori, che sono localizzati o alla superficie o all'interno della cellula. Tali macromolecole sono
dotate di una loro funzione e ne consegue che un farmaco non genera un effetto ma modifica
un'azione preesistente.
La farmacologia non si occupa solo dei recettori in senso stretto, quindi dei recettori ionotropici
(canali ionici) e metabotropici (recettori accoppiati a proteine G), ma si occupa anche di altri
bersagli con i quali i farmaci interagiscono. Tali bersagli sono rappresentati da:

Enzimi.
Trasportatori.
Pompe.
Neurotrasmettitori.
Acidi nucleici (sono il bersaglio dei chemioterapici antiblastici).
Proteine strutturali

I recettori sono delle strutture glicoproteiche in grado di legare una o pi molecole-segnale (o

ligandi) come ormoni, fattori di crescita e neurotrasmettitori, e, attraverso una modificazione
conformazionale, dare origine a un effetto biologico. Il termine usato con varie accezioni e in
farmacologia, precisamente, corrisponde a qualsiasi struttura biologica bersaglio dei farmaci.
Dal punto di vista chimico, linterazione di un ligando con un recettore di tipo reversibile e
stechiometrica. In questa interazione sono coinvolti: legami ionici, legami idrogeno, interazioni di
Van der Waals e interazioni idrofobiche. Nella maggior parte dei casi, il legame debole in modo
che linterazione sia reversibile; in alcuni casi, soprattutto per alcuni farmaci, il legame
irreversibile.
Ci sono diversi modi per classificare i recettori:

In base al meccanismo di funzionamento, si distinguono recettori ionotropici e recettori

metabotropici: nel primo caso permettono il passaggio di ioni, nel secondo caso sono
accoppiati a proteine G.
In base alla localizzazione cellulare, si distinguono recettori intracellulari e recettori di
membrana (odi superficie).

1. RECETTORI DI MEMBRANA: sono glicoproteine che attraversano completamente la

membrana e che possiedono regioni che si estendono da entrambi i lati della membrana
plasmatica. Come i fosfolipidi, anche questo tipo di recettori anfipatico, ossia possiede
regioni polari idrofile esposte sia sul versante extracellulare del plasmalemma sia su quello
citoplasmatico, separate da segmenti idrofobici apolari che si inseriscono nel doppio strato
fosfolipidico. Generalmente, le zone transmembrana sono formate da -eliche di 19-24
aminoacidi con gruppi laterali apolari. Le regioni che sporgono verso lesterno della
membrana contengono il sito in grado di interagire e di legarsi con la molecola-segnale che
agisce come segnale extracellulare.
In seguito allinterazione, il recettore va incontro ad una transizione conformazionale che
determina lattivazione di un dominio catalitico situato nella regione della proteina rivolta
verso il citoplasma. Questo sito catalitico di solito catalizza o inizia una reazione che
rappresenta il primo passo di una serie di reazioni che portano alla risposta cellulare.

CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI DI MENBRANA:

In base alla loro struttura, ai meccanismi di attivazione e di trasduzione del segnale, i recettori di
membrana possono essere classificati in:

Canali ionici; in base al meccanismo di apertura si distinguono in:

o Voltaggio-dipendenti.
o Ligando-dipendenti (o recettori-canale).
o Dipendenti da deformazione meccanica; sono canali attivati da stimoli meccanici di
distensione o stiramento (ad esempio il canale del Na+ del corpuscolo del Pacini o i
canali del K+ delle cellule cigliate).

Recettori accoppiati a proteine G; di questi fanno parte:

o Recettore colinergico muscarinico.
o Recettori adrenergici.
o Recettori dopaminergici (o della dopamina).
o Recettori serotoninergici (o della serotonina).
o Recettore B del GABA.
o Recettori metabotropici del glutammato.
o Recettori purinergici P1 delladenosina.
o Recettori istaminergici (o dellistamina).
o Recettori che attivano le proteine fosforilanti il DNA (MAPK).
o Recettori delle chinine.

Recettori enzimatici ad attivit tirosin-chinasica intrinseca (TRK); di questi fanno parte:

o Recettore dellinsulina.
o Recettori dei fattori di crescita.
o Recettori delle citochine.

Recettori enzimatici ad attivit guanilato-ciclasica.

Recettori per ladesione cellulare.

I recettori-canale (o canali ionici ligando-dipendendi) sono recettori rapidi (meccanismo di

trasduzione in soli 1-2 ms) costituiti da glicoproteine formate da diverse subunit che si assemblano
a formare un canale idrofilico. Le subunit sono costituite da singole catene polipeptidiche che
attraversano la membrana cellulare da due a sei volte, a seconda del tipo di recettore, in
corrispondenza di altrettante regioni ricche di aminoacidi idrofobici (denominate M1-M6).
Il legame col ligando ad un sito generalmente presente nella porzione extracellulare del recettore,
determina delle modificazioni conformazionali che rendono il poro-canale intrinseco al recettore

permeabile agli ioni; il canale passa cos da uno stato conformazionale di riposo ad uno stato
attivato. Questo passaggio di cariche induce una serie di eventi quali la modificazione del
potenziale transmembrana (depolarizzazione se entrano cationi o escono anioni, iperpolarizzazione
se entrano anioni o escono cationi) e/o lattivazione di cascate enzimatiche.
I recettori canale sono presenti su pi tipi cellulari ma la loro concentrazione massima a livello
delle cellule nervose.
In base alla struttura molecolare, invece, si distinguono quattro classi che comprendono sia i
recettori-canale permeabili ai cationi che quelli permeabili agli anioni:

I recettori della classe I sono pentameri. Di questa classe fanno parte:

o Recettore colinergico nicotinico (muscolare e neuronale) (cationico).
o Recettore della serotonina di tipo 3 (R 5-HT3) (cationico).
o Recettori A e C del GABA (anionici).
o Recettore della glicina di tipo A (Gly RA) (anionico).

I recettori della classe II sono tetrameri. Di questa classe fanno parte:

o Recettori del glutammato (GluR).

I recettori della classe III sono tetrameri ma con due subunit che sono omomeri. Di questa
classe fanno parte:
o Recettori dei nucleotidi ciclici (cAMP e cGMP).

I recettori della classe IV sono trimeri. Di questa classe fa parte:

RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G

sono dei recettori di membrana (o di superficie) che mediano i loro effetti attraverso lattivazione di
una proteina G, quindi attraverso una cascata di eventi biochimici che portano alla formazione dei
secondi messaggeri allinterno della cellula; a causa della lunga sequenza di eventi, rispetto ai
recettori-canale la tramissione meno rapida.
RECETTORI PER LADESIONE CELLULARE:

Sono recettori che captano segnali dalla matrice extracellulare per regolare la proliferazione, la
forma, la motilit e la morfologia delle cellule, sia in condizioni fisiologiche che in condizioni
patologiche.
Quando linterazione si verifica tra due molecole di adesione dello stesso tipo si parla di interazione
omofilica; quando si verifica tra due molecole diverse o tra una molecola dadesione e la matrice
extracellulare si parla di interazione eterofilica.

RECETTORI PER I FATTORI DI CRESCITA

come il recettore dellinsulina e i recettori delle citochine, fanno parte dei recettori ad attivit
tirosin-chinasica intrinseca (TRK).
Essi condividono una struttura di base costituita, nella maggior parte dei casi, da una singola catena
polipeptidica che attraversa una sola volta la membrana plasmatica. Dal punto di vista funzionale,
tali recettori sono organizzati in diversi domini funzionali:

Il dominio extracellulare comprende il sito di legame per il fattore di crescita, presenta

diverse combinazioni di motivi strutturali e rappresenta la parte pi variabile del recettore.
Sulla base di queste differenze i recettori per i fattori di crescita possono essere raggruppati
in diverse sottofamiglie.
Il dominio transmembrana costituito da circa 25 aminoacidi idrofobici che attraversano il
doppio strato lipidico e funge da connessione tra il dominio extracellulare e quello
intracellulare.
Il dominio iuxtamembrana comprende una cinquantina di aminoacidi, separa il dominio
transmembrana da quello catalitico ed sede di importanti funzioni regolatorie. una
regione ben conservata tra recettori appartenenti alla stessa sottofamiglia ed coinvolta nella
modulazione della trasduzione del segnale da parte di segnali extrarecettoriali.
Il dominio catalitico, responsabile dellattivit tirosin-chinasica, formato da 250
aminoacidi e ha unelevata omologia fra tutti i recettori per i fattori di crescita.
La coda C-terminale ha lunghezza e funzioni variabili e rappresenta il segmento che, nel
recettore attivato, lega i trasduttori intracellulari del segnale.

La maggior parte dei recettori per i fattori di crescita sono omodimeri e possiedono un meccanismo
classico secondo il quale il fattore si lega al dominio extracellulare, evento a cui fa seguito la
dimerizzazione del recettore. Il legame con il recettore induce un cambiamento conformazionale del
dominio extracellulare che stabilizza le interazioni recettore-recettore.
La dimerizzazione stabilizza lo stato attivo della chinasi e porta in sua prossimit il dominio
intracellulare di un altro recettore. Conseguentemente si verifica una transfosforilazione dei
recettori a livello dei residui di tirosina situati sia allinterno che allesterno del dominio catalitico.
La transautofosforilazione del recettore pu verificarsi anche esternamente al dominio catalitico, nel
dominio iuxtamembrana e nella coda C-terminale.
La fosforilazione di questi residui porta alla formazione di siti di ancoraggio che vengono
riconosciuti con alta affinit dai trasduttori citoplasmatici del segnale contenenti specifici domini.
1. RECETTORI INTRACELLULARI:
i recettori intracellulari sono proteine nucleari o citoplasmatiche (solo i recettori dei
glucocorticoidi, dei mineralcorticoidi e del progesterone) che in seguito allinterazione con i
rispettivi ligandi sono in grado di controllare lespressione genica. I ligandi devono attraversare la
membrana cellulare per entrare nel citoplasma, perci devono essere molecole lipofiliche o avere un
carrier specifico. Attraversato il doppio strato lipidico della membrana, il ligando interagisce con il

proprio recettore a livello intracellulare (se si tratta di recettori citosolici) o a livello nucleare (se si
tratta di recettori nucleari).
SISTEMI DI TRASMISSIONE
1. TRASMISSIONE ADRENERGICA: I recettori adrenergici fanno parte dei recettori
catecolaminergici (che comprendono anche i recettori dopaminergici). Sono

recettori accoppiati a proteine G che, come ligandi endogeni, legano adrenalina e noradrenalina
(quindi i recettori noradrenergici sono compresi nella dicitura recettori adrenergici).
In base allaffinit per i ligandi endogeni adrenalina e noradrenalina, nonch per il composto di
sintesi isoprenalina, i recettori adrenergici sono distinti in recettori e recettori .
I recettori -adrenergici si suddividono in:

Recettori 1, che comprendono i sottotipi 1A, 1B e 1C.

Recettori 2, che comprendono i sottotipi 2A, 2B e 2C.

I recettori -adrenergici si suddividono in:

Recettori 1.
Recettori 2.
Recettori 3.

I recettori 1-adrenergici sono solo postsinaptici e sono recettori ubiquitari; il sottotipo 1A ha una
prevalente localizzazione a livello dei vasi, del cuore e del fegato, ma negli stessi organi sono
presenti i sottotipi 1B e 1C.
Sono tutti associati a proteine Gq/11 che promuovono lattivazione di una fosfolipasi C (PLC),
causando in ultima analisi un aumento della concentrazione di calcio intracellulare.
I recettori 1-adrenergici hanno una significativa rilevanza nel controllo delle funzioni del sistema
cardiocircolatorio per la loro presenza nei vasi e nel cuore, nella regolazione delle funzioni del tratto
genito-urinario per la loro localizzazione a livello della muscolatura liscia della vescica e della
prostata e nella regolazione del tratto gastro-intestinale per la loro presenza nelle pareti e negli
sfinteri dellintestino. Essi mediano la maggior parte degli effetti vasocostrittivi della muscolatura
liscia indotti dalla stimolazione dellortosimpatico.
Gli effetti dei recettori 1-adrenergici, quindi, sono:

Aumento delle resistenze periferiche.

Vasocostrizione.
Aumento della pressione sanguigna.
Midriasi.
Nello stomaco, rilasciamento della muscolatura liscia.
Nellintestino, rilasciamento della muscolatura liscia delle pareti e contrazione degli sfinteri.

Aumentata chiusura dello sfintere interno della vescica.

Aumento della glicogenolisi epatica.
Nel SNC determinano stato di veglia e secrezione di ormone adrenocorticotropo (o
corticotropina, ACTH) e di ormone luteinizzante (LH).

I recettori 2-adrenergici sono sia presinaptici che postsinaptici. Sono espressi in modo
preponderante sui neuroni noradrenergici, nei quali sono in grado di mediare una risposta di tipo
iperpolarizzante dovuta alla stimolazione di canali del potassio rettificanti anomali (o inward
rectifiers).

I recettori 2A sono espressi a livello centrale nel telencefalo, nella corteccia cerebrale,
nellippocampo, nel cervelletto, nellipofisi e nel mesencefalo.
I recettori 2B sono stati identificati solo nelle aree del diencefalo mentre mancano nei
tessuti periferici.
I recettori 2C sono stati trovati nei gangli della base, nel cervelletto, nel fegato e nel rene.

Sono recettori accoppiati a proteine Gi con conseguente inibizione delladenilato-ciclasi e riduzione

di AMP-ciclico (cAMP) ma altri due meccanismi sono responsabili dei loro effetti: coinvolgimento
di proteine G la cui attivazione promuove la fuoriuscita di potassio provocando iperpolarizzazione e
proteine G0 che inibiscono i canali del calcio.
I recettori 2-adrenergici sono in genere responsabili di una riduzione del rilascio di noradrenalina
(effetti mediati da autocettori presinaptici), ma anche di altri neurotrasmettitori, quali lacetilcolina
nei gangli intramurali dello stomaco (effetto mediato dagli eterocettori presinaptici). Altri effetti
mediati da questi recettori sono:

Contrazione arteriosa.
Rilasciamento della muscolatura liscia.
Nel rene, riduzione dellescrezione di Na+, K+ e Cl-.
Nel SNC, inibizione della scarica simpatica, aumentata secrezione di ormone della crescita
(o somatotropina, GH) e stimolo allassunzione di cibo.
Inibizione della liberazione di insulina da parte delle cellule -pancreatiche.
Inibizione dellattivit della lipasi negli adipociti.
Aggregazione piastrinica.

Tutti i recettori -adrenergici sono postsinaptici e sono accoppiati a proteine Gs con conseguente
aumento intracellulare di cAMP che attiva una protein-chinasi A (PKA) che fosforila diverse
proteine intracellulari con conseguente comparsa di numerose risposte funzionali.

I recettori 1-adrenergici si trovano principalmente a livello miocardiaco, ma anche a

livello di alcuni neuroni del sistema nervoso centrale e a livello dellapparato
juxtaglomerulare del rene dove mediano il rilascio di renina.Nelle cellule muscolari
scheletriche e cardiache la stimolazione di questi recettori, oltre alla formazione di cAMP,
pu anche attivare proteine Gs che stimolano la funzionalit di canali del calcio voltaggiodipendenti costituendo cos un meccanismo addizionale nella regolazione dellattivit di
questi organi. Con lapertura di questi canali, il calcio entra nella cellula, si lega alla
calmodulina e il complesso Ca++-CaM attiva la kinasi delle catene leggere della miosina
(MLCK) provocando:
o Aumento della contrattilit del miocardio (effetto inotropo positivo).

o
o
o

Aumento della frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo).

Aumento della velocit di conduzione (effetto dromotropo positivo).
Aumento delleccitabilit (effetto batmotropo positivo).

I recettori 2-adrenergici si riscontrano a livello della muscolatura liscia e nel fegato. Il

meccanismo di attivazione di questi recettori lo stesso dei 1 ma inquesto caso la PKA
fosforila la MLCKinattivandola, quindi inibendo la fosforilazione della miosina e la
contrazione. Determinano:
o Broncodilatazione.
o Rilasciamento della muscolatura liscia viscerale e del tratto urogenitale.
o Rilasciamento della muscolatura liscia uterina.
o Aumento della glicogenolisi muscolare ed epatica.
o Aumento della gluconeogenesi.

I recettori 3-adrenergici si riscontrano soprattutto nel tessuto adiposo dove promuovono la

lipolisi tramite attivazione della lipasi che catalizza il catabolismo dei trigliceridi ad acidi
grassi. Il meccanismo quello generico: attivazione della PKA.

SISTEMA DOPAMINERGICO:

I recettori dopaminergici (o della dopamina) fanno parte dei recettori catecolaminergici (che
comprendono anche i recettori adrenergici); legando il ligando endogeno dopamina.
I recettori dopaminergici si distinguono in due tipi, D1 e D2, entrambi associati a proteine G.

I recettori D1 (o D1-like) sono solo postsinaptici e sono associati ad una proteina Gs, che
attiva ladenilato-ciclasi inducendo la formazione di AMP-ciclico (cAMP), o ad una
proteina Gq che attiva la fosfolipasi C (PLC) che idrolizza il PIP2 provocando la
mobilizzazione di calcio.
Comprendono due sottotipi:
o
o

D1, che si trovano nello striato, nel talamo, nellipotalamo e nel sistema limbico.
D5, che si trovano nellippocampo e nellipotalamo.

I recettori D2 (o D2-like) sono sia pre- che postsinaptici. Sono associati ad una proteina Gi,
quindi determinano una riduzione di cAMP che causa apertura di canali del potassio e
chiusura di quelli del calcio.
Comprendono tre sottotipi:
o

D2, suddivisibili di D2s e D2l: si trova nello striato, nella sostanza nera e
nellipofisi.
[s e l stanno per short e long in quanto tali sottotipi recettoriali differiscono nella
lunghezza della sequenza aminoacidica che costituisce il terzo loop citoplasmatico
del recettore].

D3: si trova nel bulbo olfattorio, nello striato laterale e nellipotalamo.

D4: si trova nella corteccia frontale, nel bulbo e nel mesencefalo.

SISTEMA COLINERGICO:
La trasmissione colinergica segue le solite tappe della neurotrasmissione:

Sintesi.
Rilascio.
Interazione con i recettori e inizio dellattivit postsinaptica.
Catabolismo e/o dissipazione.

Sintesi dellacetilcolina
Lacetilcolina sintetizzata a partire da acetil-CoA e colina, in una reazione sintetizzata dallenzima
colina-acetiltransferasi (CAT).

Lacetil-CoA si forma nei mitocondri dei neuroni colinergici derivando dal metabolismo del
glucosio e, pi precisamente, dal piruvato attraverso la reazione a pi tappe catalizzata dalla
piruvato-deidrogenasi; pu anche essere sintetizzato dallacetato-tiochinasi che catalizza la
reazione dell'acetato con ATP.

La colina deriva dalla fosfatidilcolina esogena (introdotta con la dieta) o endogena (prodotta
dalla membrana per azione delle fosfolipasi) e, captata dal fluido extracellulare, giunge nei
neuroni colinergici per cotrasporto con il sodioattraverso un meccanismo attivo che pu
essere ad alta o a bassa affinit. Il sistema ad alta affinit (Km = 1-5 mM) esclusivo dei
neuroni colinergici ed dipendente dalla concentrazione di Na+ extracellulare.
La colina, inoltre, ricaptata dalle terminazioni nervose a seguito dellidrolisi
dell'acetilcolina ad opera dellacetilcolin-esterasi.

La colina-acetiltransferasi sintetizzata nel corpo cellulare e viene poi trasportata lungo

l'assone fino ai terminali assonali. Questi ultimi contengono numerosi mitocondri dove
avviene la sintesi di acetil-CoA.
La colina-acetiltransferasi specifica dei neuroni colinergici e ne permette lidentificazione
immunoistochimica.

Diversi fattori contribuiscono a mantenere costanti i livelli di acetilcolina:

La disponibilit di colina il fattore limitante l'attivit dell'enzima colina acetiltransferasi.

La concentrazione dei prodotti.
L'attivit dell'enzima. Ci sono dei regolatori a lungo e a breve termine che in ultima analisi
regolano l'espressione dell'enzima.

I fattori a lungo termine sono:

Ormoni tiroidei.
Estrogeni.
Neurotrofine (NGF).

I fattori a breve termine sono:

Variazioni dell'ambiente ionico nei terminali nervosi (depolarizzazione).

Grado di fosforilazione intracellulare.
Distribuzione subcellulare dell'enzima.

Questo enzima presenta diverse forme citosoliche oltre ad una forma accoppiata alla membrana
associata ad un sistema di captazione della colina che deriva dall'idrolisi dell'acetilcolina ad opera
dell'acetilcolin-esterasi.
A sintesi ultimata, lacetilcolina viene trasportata e immagazzinata nelle vescicole sinaptiche in
concentrazione 100 volte superiore a quella citoplasmatica. Il trasportatore vescicolare (VAChT) si
basa su un gradiente protonico che guida la captazione delle amine. Le vescicole contengono:
acetilcolina e ATP in rapporto 1:10, calcio, magnesio e proteoglicani (vesciculina).
Lacetilcolina ha un gruppo quaternario che presenta una carica positiva ed un gruppo estereo che
ha una parziale carica negativa ed sensibile alla rapida idrolisi da parte delle colin-esterasi.

Rilascio dellacetilcolina
Lacetilcolina viene rilasciata sotto forma di quanti quando unpotenziale d'azione determina
depolarizzazione della terminazione assonica. Ci causa lapertura di canali del calcio voltaggiodipendentiche entra nel citoplasma assonico e consente la fusione tra la membrana assoplasmatica e
le vescicole contenenti ACh situate in stretta prossimit della membrana stessa.
Il contenuto delle vescicole viene quindi riversato all'esterno attraverso un processo di esocitosi.
Oltre a questa liberazione quantale di ACh, vi un lento e continuo rilascio di questo
neurotrasmettitore responsabile dei potenziali di placca in miniatura (MEPP = miniature endplatepotentials), di cui non si conosce ancora la funzione (probabilmente di natura trofica).

Interazione dellacetilcolina con i recettori e inizio dellattivit postsinaptica

Lacetilcolina pu legarsi sul recettore presinaptico (nicotinico o muscarinico -M2-) o sul recettore
postsinaptico (nicotinico o muscarinico -M1, M2 e M3-). A seconda del tipo di recettore e della
sede, questo neurotrasmettitore pu avere funzione eccitatoria o inibitoria.

Catabolismo dellacetilcolina
Lacetilcolina agisce in tempi brevi (1-2 ms); affinch la sua azione sia appropriata, quindi,
necessario che venga degradata e lenzima deputato alla sua idrolisi lacetilcolin-esterasi (AChE)
che agisce in tempi inferiori al millisecondo. Si riformano, quindi, acetil-CoA e colina; questultima
pu essere ricaptata dai terminali assonici per formare nuova acetilcolina.
Lacetilcolin-esterasi una proteasi appartenente alla classe delle serino-esterasi; si trova, oltre che
sulle membrane pre- e postsinaptiche, anche nei globuli rossi (con funzione sconosciuta).
Presenta un sito anionico ed un sito esterasico. Sul sito anionico c un residuo di glutammato che
lega lACh; sul sito esterasico ci sono residui di serina e alanina e a questo livello, precisamente
tramite il gruppo -OH della serina, legato il gruppo acetilico dellacetilcolina.
LAChE idrolizza 5000 molecole di acetilicolina al secondo con una velocit maggiore nella placca
neuromuscolare rispetto ai recettori muscarinici postgangliari.
Oltre lesterasi vera presente una butirril-colinesterasi (BuChE, o pseudocolin-esterasi)
localizzata nel plasma, in cellule gliali, nel fegato, nella cute, nella muscolatura liscia
gastrointestinale.
Lacetilcolin-esterasi e la butirrilcolin-esterasi sono enzimi che appartengono alla famiglia delle
idrolasi seriniche.
L'AChE esiste in due diverse forme molecolari: semplici oligomeri omomerici di subunit
catalitiche (monomeri, dimeri e tetrameri) e associazioni eteromeriche di subunit catalitiche e
strutturali.

Le forme omomeriche si trovano in forma solubile nelle cellule, presumibilmente destinate

alla secrezione, o associate alla membrana esterna postsinaptica.
In modo simile alla forma ancorata tramite legame glicofosfolipidico, la forma eterologa
stata trovata alla superficie esterna della membrana cellulare.
Un'altra forma eterologa composta da un tetramero di subunit catalitiche legate tramite
ponti disolfuro a ciascuna delle tre catene di una subunit strutturale simile al collagene.
Questa specie molecolare associata con la lamina basale della sinapsi neuromuscolare del
muscolo scheletrico.

RECETTORE COLINERGICO NICOTINICO:

Il recettore colinergico nicotinico (nAChR) appartiene alla famiglia dei recettori-canale cationici
nonch alla classe I (insieme al recettore serotoninico di tipo 3, al recettore del GABA di tipo A e al
recettore glicinergico di tipo A), quindi un eteropentamero di cui sono state clonate diverse
subunit (alfa1-9, beta1-4, gamma, delta, epsilon) che possono assemblarsi tra loro a formare
diverse isoforme che hanno propriet biologiche e farmacologiche diverse.
Quando due molecole di acetilcolina si legano ai siti recettoriali presenti sulla subunit alfa, si apre
un canale ionico che permette il passaggio allinterno della cellula di ioni Na+ e Ca++ con
conseguente depolarizzazione ed eccitazione cellulare.

Il recettore nicotinico cos chiamato perch ha alta affinit per il ligando non endogeno nicotina,
media per lacetilcolina e bassa per la muscarina. Esiste anche un recettore colinergico definito
muscarinico (mAChR), ma questo accoppiato a proteine G (quindi metabotropico).
Il recettore nicotinico pu essere di tipo muscolare e di tipo neuronale.

Il recettore nicotinico muscolare (NM) si trova a livello della placca neuromuscolare e,

quando attivato dal legame con lACh, determina lapertura del canale del Na+ causando la
serie di eventi che portano alla contrazione muscolare.
Considerando il recettore nicotinico muscolare nell'embrione, esso ha una struttura del tipo
(2alfa1/1beta1 /1gamma/1delta); nell'adulto, invece, la subunit gamma sostituita da una
subunit epsilon che modifica le propriet ioniche dato che la subunit gamma
responsabile di una bassa conduttanza del recettore-canale tant che lapertura del canale
avviene in 11 ms; nell'adulto la conduttanza alta e l'unica differenza riguarda lespressione
della subunit epsilon invece della gamma. In questo caso il tempo di apertura raggiunge un
massimo di 5 ms.
Le subunit del recettore nicotinico muscolare sono disposte in maniera tale che una
subunit alfa continui con la subunit gamma (o epsilon nelladulto) e che l'altra subunit
alfa confini con la subunit delta. Gli aminoacidi che partecipano al legame con l'ACh ed
altri farmaci sono localizzati nell'interfaccia tra la subunit alfa e la subunit gamma
adiacente.
Un'altra molecola di acetilcolina pu riconoscere siti di legame dati da amminoacidi posti
nell'interstizio tra la subunit alfa e la subunit delta.
Nel sito di legame che riconosce la molecola di ACh stato identificato un sito principale
che lega la testa cationica dell'ACh (testa cationica ad azoto quaternario). Questo sito
formato da un amminoacido fondamentalmente presente sulla subunit alfa1; il legame con
la testa cationica con tale amminoacido non fa altro che attirare amminoacidi carichi
negativamente che sono posti sulla subunit gamma o sulla subunit delta. In ultima analisi
si crea un avvicinamento di queste subunit tra di loro deteminando una slittamento di eliche transmembrana responsabili dell'aumento della dimensione del poro-canale.

Il recettore nicotinico neuronale (NN) ha sede nel SNC, nei gangli del sistema nervoso
autonomo (SNA) e nella midollare del surrene. Le sue funzioni, quando lega lACh o
agonisti, sono:
- Nel SNC, coinvolgimento nei meccanismi dellattenzione, con ruolo poco definito.
- Depolarizzazione dei neuroni postgangliari partecipando cos alla trasmissione gangliare.
- Determinare la secrezione di catecolamine dal surrene.
Il recettore nicotinico del SNC ha una struttura del tipo 2alfa/3beta; sono espresse tutte le
isoforme tranne quelle espresse nel recettore nicotinico muscolare; infatti, le isoforme
apossono essere presenti dalla 2 alla 10 tranne la 1 che tipica del recettore muscolare come
le subunit beta che sono espresse in tutte le isoforme, da 2 a 4, tranne la 1 tipica del

muscolare. Il recettore ad alta densit, formato dall'isoforma alfa4 e dalla beta2

(2alfa4/3beta2), come il recettore nicotinico di placca riconosce ed sensibile alla nicotina
ma non lega l-bungarotossina che una tossina paralizzante.
A livello del SNC ci sono altri due tipi di recettore formati da 5 subunit uguali (5alfa7 o
5alfa9) la cui presenza conferisce a questo recettore un'elevata permeabilit al calcio, quindi
una propriet controcorrente dato che i recettori nicotinici muscolari hanno spiccata
permeabilit al sodio; tali recettori, per, sono sensibili all-bungarotossina.
Il recettore colinergico oltre al sito principale che riconosce lACh, gli agonisti selettivi come la
nicotina e gli antagonisti competitivi specifici che competono con lACh per legarsi sullo stesso
recettore, presenta anche dei siti di modulazione; tra questi ce ne sono due che legano farmaci e
sono i siti per i glucocorticoidi. I glucocorticoidi sono usati anche nelle malattie autoimmunitarie,
tra cui la miastenia grave. importante conoscere l'esistenza di questo sito di modulazione del
recettore nicotinico per gli steroidi perch attraverso tale legame gli steroidi inibiscono l'attivit del
recettore nicotinico e sono importanti per comprendere gli effetti secondari dei glucocorticoidi a
livello dei recettori nicotinici nei muscoli respiratori. Nel trattamento di questa malattia si utilizzano
dei farmaci inibitori dell'ACh-esterasi che potenziano la trasmissione colinergica che carente in
questa malattia; tra questi c leserina il cui effetto benefico dovuto ad un duplice meccanismo:

Inibire l'ACh-esterasi mantenendo un buon tenore di ACh potenziando la trasmissione

colinergica;
Legare direttamente il recettore nicotinico in un sito di modulazione allosterica favorendo
l'attivit del recettore stesso.

RECETTORE COLINERGICO MUSCARINICO:

A differenza del recettore colinergico nicotinico (nAChR) che un recettore-canale, il recettore

colinergico muscarinico (mAChR) accoppiato a proteine G, quindi un recettore metabotropico.
cos chiamato perch ha elevata affinit per la muscarina, media per lacetilcolina (ACh) e bassa
per la nicotina.
Si distinguono 5 sottotipi:

M1: accoppiato a proteine Gq ed ad alta conduttanza per K+. localizzato soprattutto

nel sistema nervoso centrale (SNC) a livello delle sinapsi interneuroniche centrali, corteccia,
e ippocampo; per questo motivo questo recettore definito anche recettore muscarinico
nervoso.Questi recettori sono anche localizzati a livello delle sinapsi gangliari del sistema
nervoso autonomo, laddove fungono da recettori che generano un potenziale postsinaptico
eccitatorio tardivo e quindi mantengono il neurone in uno stato di eccitazione.
Ancora, questi recettori si trovano perifericamente a livello delle cellule parietali gastriche
dove controllano la secrezione dellacido cloridrico.
Infine, presente in alcune ghiandole esocrine.

M2: accoppiato a proteine Gi ed ad alta conduttanza per K+ e bassa per Ca++.

localizzato a livello della muscolatura atriale e del tessuto di conduzione, mentre non
presente a livello ventricolare; per questo motivo questo recettore definito anche recettore
muscarinico cardiaco.
Questo tipo di recettore si trova anche a livello delle sinapsi interneuroniche centrali, ma a
questo livello funge da recettore presinaptico con la funzione di inibire il rilascio del
neurotrasmettitore.
Infine, lo si riscontra anche nei muscoli lisci.

M3: accoppiato a proteine Gq ed a bassa conduttanza per Ca++. localizzato a livello di

tutte le ghiandole esocrine in cui determina aumento della secrezione. Essendo stato
localizzato primariamente nelle ghiandole, questo recettore definito anche recettore
muscarinico ghiandolare.
presente anche nei muscoli lisci, dove aumenta il tono muscolare, e nei vasi, dove
determina vasodilatazione. Questa vasodilatazione avviene poich laumentata
concentrazione di calcio a seguito dellattivazione del recettore M3, determina lattivazione
calmodulina-dipendente di un enzima nitrossido-sintasi espresso a livello dellendotelio. Il
nitrossido un gas diffusibile che raggiunge la muscolatura liscia dei vasi, attiva la
guanilato-ciclasi con produzione di GMP-ciclico. Il cGMP attiva una protein-chinasi G
(PKG) che attiva a sua volta una fosfatasi che defosforila la miosina e determina lo
scioglimento del complesso acto-miosinico; ne consegue miorilassamento, quindi
vasodilatazione.

M4: ad alta conduttanza per K+ e bassa conduttanza per Ca++. presente nei polmoni,
nellutero e nel SNC.

M5: a bassa conduttanza per Ca++. presente nel SNC.

Questi recettori possono essere raggruppati in due superfamiglie:

M1: comprende i tipi M1, M3 e M5; determinano la formazione di IP3 e determinano la

liberazione di Ca++ intracellulare tramite lattivazione di una proteina Gq.

M2: comprende i tipi M2 e M4; inibiscono la formazione di cAMP e aprono i canali del K+
tramite lattivazione di proteine Gi o Go (sono i responsabili della bradicardia indotta da
ACh).

NEUROTRASMISSIONE MEDIATA DA AMMINOACIDI INIBITORI

Nel sistema nervoso centrale,lacido y-aminobutirrico (GABA) il principale mediatore della
neurotrasmissione inibitoria veloce e lenta. La glicina un altro amminoacido che media la
neurotrasmissione inibitoria veloce principalmente nel midollo spinale. Di minore importanza un
altro amminoacido inibitorio,la taurina.

GABA: il GABA viene sintetizzato da specifici neuroni a partire dallacido L-glutammico in

una reazione catalizzata dallacido L-glutammico decarbossilasi,enzima espresso nei

neuroni che utilizzano il GABA come neurotrasmettitore.La maggior parte del GABA e del
glutammato deriva dalle risorse di glutammina presenti nelle cellule gliali.La principale
fonte di glutammina e di acido glutammico,e quindi di GABA il glucosio.Studi
elettrofisiologici hanno dimostrato lesistenza di diversi recettori per il GABA che
differiscono per struttura molecolare,meccanismo di trasduzione del segnale,funzione e
profilo farmacologico.
Il recettore GABA A (recettore ionotropo) uno dei due recettori per il GABA (acido amminobutirrico) che sono presenti a livello del sistema nervoso, assieme al recettore GABA B
(recettore metabotropo accoppiato alle proteine"G"). un canale per il cloro presente a livello
postsinaptico in molti neuroni.
Il canale formato da diverse subunit, leggermente diverse a seconda del distretto nervoso in cui si
trova:

2 subunit
2 subunit
1 subunit

Il GABA agonista endogeno del recettore e si lega prevalentemente ad un sito posto sulla subunit
beta , mediando una modificazione allosterica che fa aprire il canale per il cloro.
Esistono molti agonisti ed antagonisti del recettore GABA A, che si legano alle diverse subunit:

Agonisti
Antagonisti
subunit

benzodiazepine
ciclopirroloni
imidazopiridine
pirazolo pirimidine

flumazenil

subunit

muscimolo

bicucullina

Ad altri siti, presenti sempre nella struttura del recettore, si legano invece altri composti quali:

barbiturici
neurosteroidi (allopregnanolone)
anestetici generali endovenosi
etanolo

Il recettore GABA B (recettore metabotropo accoppiato alle proteine"G") uno dei due recettori
per il GABA (acido -amminobutirrico) che sono presenti a livello del sistema nervoso, assieme al
recettore GABA A (recettore ionotropo). un recettore accoppiato in particolare alla proteina Gi
che agisce sull'adenilato ciclasi (inibendola) e sui canali del potassio (attivandoli) e del calcio
(inibendoli). Il GABA B media le risposte inibitorie lente, la forma strutturale pienamente
funzionale un eterodimero, costituito da un singola unit Il GABA B media le risposte inibitorie
lente, la forma strutturale pienamente funzionale un di GABA-BR1 e da una singola unit di
GABA-BR2.
NEUROTRASMISSIONE MEDIATA DA AMMINOACIDI ECCITATORI

RECETTORI PER IL GLUTAMMATO: Ad oggi sono stati identificati 24 geni responsabili

della sintesi dei recettori di membrana per il glutammato che vengono classificamente
suddivisi in due classi: RECETTORI INONOTROPICI responsabili delle risposte rapide ed
i recettori metabotropici a 7 domini trans-membrana.

I recettori del glutammato ionotropici appartengono alla famiglia dei recettori-canale cationici
nonch alla classe II, quindi sono tetrameri costituiti da 4-5 subunit che partecipano a formare un
canale ionico transmembrana aperto dallinterazione del glutammato. Le subunit sono proteine
glicosilate di circa 900 aminoacidi con siti di fosforilazione nella porzione intracellulare; in
particolare, si compongono di un dominio aminoacidico terminale (ATD), tre segmenti
transmembrana (M1-3), un core, sito di legame (S1-2) tra i segmenti M2 e M3, un canale rientrante
(P) e una coda terminale intracellulare carbossilica che li rende simili a quelle dei canali per il
potassio.
Il sito di legame per gli agonisti localizzato tra i semgmenti M2 e M3; il legame degli agonisti a
questi siti produce modificazioni conformazionali che permettono ai cationi di entrare nella cellula.
Il legame di pi agonisti allo stesso complesso recettoriale produce una maggiore conduttanza.
In base allagonista selettivo, alle cinetiche di attivazione/inattivazione e desensitizzazione, oltre
che alle differenze di permeabilit e di conduttanza ionica, essi sono distinti in tre sottogruppi Tra
questi recettori rientrano i recettori AMPA (trasferiscono ioni Na+), KA e NMDA (trasferiscono
ioni Ca++). Le sigle si riferiscono ai ligandi selettivi per i diversi tipi recettoriali e rispettivamente
sono gli acronimi di:

-amino-3-idrossi-5-metil-ossazol-4-proprionato (AMPA).
Acido kainico (KA).
N-metil-D-aspartato (NMDA).

I recettori metabotropici del glutammato sono responsabili della trasmissione sinaptica eccitatoria,
fungono da modulatori della sinapsi glutammatergica, in quanto reclutati solo in condizioni di
elevate concentrazioni extracellulari del neurotrasmettitore.
Si conoscono 8 sottotipi di mGlu (mGlu1-8) suddivisi in tre gruppi in base allomologia di
sequenza, al profilo farmacologico e ai meccanismi di trasduzione del segnale.

Al I gruppo appartengono i recettori mGlu1 e mGlu5. Essi sono localizzati prevalentemente

a livello postsinaptico dove la loro funzione quella di rinforzare la trasmissione
glutammatergica durante fenomeni di plasticit (apprendimento, memoria e coordinazione
motoria), interagendo con i recettori iGlu e con i canali ionici. Inoltre, modulano
positivamente il rilascio di glutammato e negativamente (mGlu1a) il rilascio di GABA (o
acido g-amino-butirrico).
Sono recettori di tipo eccitatorio e, quando espressi in sistemi eterologhi, esplicano la loro
funzione mediante laccoppiamento di una proteina Gq/11 che attiva una fosfolipasi C
(PLC) con conseguente produzione di inositolo-trifosfato (IP3) e diacilglicerolo (DAG),
responsabili del rilascio intracellulare di calcio e dellattivazione di protein-chinasi C
(PKC); inoltre, essi attivano i canali del calcio di tipo L e di tipo N e inibiscono i canali del
potassio coinvolti cos i canali ionici inducendo aumento delleccitabilit neuronale.
Questi recettori sono in grado anche di attivare la fosfolipasi A2 con formazione di acido
arachidonico, la fosfolipasi D, e le MAPK (ERK1/ERK2) facilitando lespressione genica.
I recettori del I gruppo potenziano la funzione dei recettori ionotropici del glutammato sia
con meccanismo mediato dalla protein-chinasi C (rimozione del blocco da magnesio dei
recettori NMDA) che con meccanismo indipendente dalle proteine G, attivando tirosinchinasi non recettoriali della famiglia Src, che determinano unaumentata fosforilazione del
recettore NMDA e del recettore AMPA, potenziandone cos le correnti.

Al II gruppo appartengono i recettori mGlu2 e mGlu3. Essi hanno localizzazione

prevalentemente presinaptica e svolgono un ruolo di tipo inibitorio sulla sinapsi
glutammatergica, riducendo il rilascio di glutammato solo durante i processi di
ipereccitabilit neuronale, mentre non intervengono in caso di trasmissione sinaptica
eccitatoria normale.
Il recettore mGlu2 inoltre localizzato sui terminali di neuroni GABAergici dove controlla
in senso inibitorio il rilascio di GABA fungendo da eterorecettore.
I recettoro mGlu3 si possono trovare anche a livello postsinaptico, ma sono espressi
primariamente dalle cellule gliali (negli astrociti si localizzano sul versante endoteliale dove
possono essere raggiunti anche dal glutammato circolante).
Questi recettori sono accoppiati a proteine Gi o Go ed inibiscono ladenilato-ciclasi
determinando una riduzione dei contenuti intracellulari di AMP-ciclico, quando espressi in
sistemi eterologhi (meccanismo sensibile alla tossina della pertosse).
Anchessi intervengono nella modulazione dei canali ionici, soprattutto canali del calcio di
tipo L e N, che vengono inibiti. Tale meccanismo di fondamentale importanza nel
processo di inibizione del rilascio di neurotrasmettitore dai terminali presinaptici.
Inoltre, questi recettori attivano i canali del potassio, determinando iperpolarizzazione di
membrana; entrambi gli effetti sui canali determinano riduzione delleccitabilit neuronale.
Infine, attraverso la subunit gdella proteina G, attivano le vie della MAPK e della PI-3chinasi, mediante le quali mediano i loro effetti neuroprotettivi ed antiapoptotici.

Tutte queste funzioni sono condivise dai recettori metabotropici del glutammato del III
gruppo.

Al III gruppo appartengono i recettori mGlu6, mGlu7 e mGlu8. Anchessi un controllo

inibitorio sui livelli di glutammato extracellulare e sono prevalentemente presinaptici. I
recettori del III gruppo sono inoltre presenti sui terminali di neuroni GABAergici dove
svolgono il ruolo di eterorecettori.
Lunica localizzazione del recettore mGlu6 nelle cellule bipolari ON della retina.
Questi recettori sono accoppiati a proteine Gi o Go ed inibiscono ladenilato-ciclasi
determinando una riduzione dei contenuti intracellulari di AMP-ciclico, quando espressi in
sistemi eterologhi (meccanismo sensibile alla tossina della pertosse).
Anchessi intervengono nella modulazione dei canali ionici, soprattutto canali del calcio di
tipo L e N, che vengono inibiti. Tale meccanismo di fondamentale importanza nel
processo di inibizione del rilascio di neurotrasmettitore dai terminali presinaptici.
Inoltre, questi recettori attivano i canali del potassio, determinando iperpolarizzazione di
membrana; entrambi gli effetti sui canali determinano riduzione delleccitabilit neuronale.
Infine, attraverso la subunit gdella proteina G, attivano le vie della MAPK e della PI-3chinasi, mediante le quali mediano i loro effetti neuroprotettivi ed antiapoptotici.
Tutte queste funzioni sono condivise dai recettori metabotropici del glutammato del II
gruppo.

I recettori metabotropici del glutammato sono anche espressi in organi periferici quali cuore, timo,
pancreas, fegato, intestino, osso testicoli, cute (in melanociti, cheratinociti e terminali nocicettivi
afferenti) e papille gustative.

I recettori metabotropici del glutammato sono recettori di membrana costituiti da una larga porzione
N-terminale extracellulare di circa 600 aminoacidi, da 7 domini transmembranari connessi da 3 anse
(o loop) extracellulari e 3 anse intracellulari, e da una porzione C-terminale intracellulare (di
lunghezza variabile).
La regione N-terminale ha una struttura globulare bilobata che costituisce i 2/3 distali della porzione
extracellulare e si presenta in una configurazione aperta in assenza di ligando e chiusa in sua
presenza. Il glutammato, infatti, si lega sul solco formato dai due lobi e, mediante legami con
residui aminoacidici di entrambi i lobi, ne determina lavvicinamento e la chiusura attorno ad esso;
la conformazione chiusa viene cos stabilizzata. La struttura bilobata, oltre a riconoscere i ligando
endogeno, anche sede del legame di agonisti e antagonisti competitivi.
Alla base della struttura globulare presente una catena di circa 70 aminoacidi, ricca di residui
cisteinici, che la connette alla regione transmembranaria.
I 7 domini transmembranari hanno il compito di accoppiare il recettore a proteine G ed anche sede
di legame di antagonisti non competitivi e di modulatori allosterici positivi e, nel caso di sottotipi
dotati di attivit costitutiva (mGlu1 e mGlu5), di agonisti inversi.

La regione C-terminale presenta siti di fosforilazione, importanti per la regolazione dellattivit

recettoriale, ed inoltre bersaglio di proteine citoplasmatiche, il cui legame determina il corretto
inserimento del recettore nella membrana plasmatica, la specifica localizzazione in varie sedi del
neurone, linterazione con altri recettori di membrana e, nel caso dei recettori mGlu del I gruppo,
controlla lattivit costitutiva del recettore.
Tutti i sottotipi sono organizzati a formare delle strutture dimeriche (omodimeri) stabilizzate da
legami disolfuro, necessarie per il funzionamento del recettore.

I recettori del I gruppo vanno incontro a desensitizzazione omologa dopo prolungata esposizione
allagonista, mediante un processo di fosforilazione indotto dalla protein-chinasi C su siti localizzati
a livello della regione C-terminale; ci altera laccoppiamento del recettore con la proteina Gq/11.
La calmodulina (attivata dal calcio) in grado di prevenire la desensitizzazione legandosi al sito di
fosforilazione della PKC. Anche le chinasi GRK fosforilano e desensitizzano i recettori del I
gruppo, ma con un meccanismo agonista-dipendente, determinando il sequestro e
linternalizzazione del recettore; inoltre, le proteine Gq interagiscono direttamente con le proteine
RGS2/4 che ne bloccano la funzione.
La fosforilazione di questi recettori pu determinare laccoppiamento dei recettori a proteine G
inibitorie, provocando una riduzione del rilascio di glutammato che rappresenta un freno
delleccitabilit neuronale.
Infine, le isoforme lunghe delle proteine Homer hanno la capacit di dimerizzare e cos di
connettere i recettori mGlu fra loro, con i recettori per lIP3, con i canali del calcio di tipo N, con i
canali del potassio di tipo M, con i recettori NMDA, e di regolarne lattivit costitutiva. Questi
effetti vengono revertiti dalla Homer 1a (isoforma corta) che, indotta dallattivit sinaptica, funge
da dominante negativo nei confronti delle isoforme lunghe (costitutive).
I recettori del II e III gruppo vanno incontro a desensitizzazione per effetto della protein-chinasi C e
della protein-chinasi A, che ne fosforilano la regione C-terminale, provocando il distacco della
proteina G. gli effetti mediati dalla PKA possono derivare anche dallattivazione di altri recettori,
come i -adrenergici.

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA MUSCOLATURA SCHELETRICA

MIORILASSANTI: Farmaci che riducono o aboliscono il tono della muscolatura scheletrica.
Possono essere suddivisi in due gruppi: farmaci utilizzati nel trattamento di spasmi muscolari
dolorosi associati a manifestazioni acute, per esempio, la lombosciatalgia (carisoprodolo,
ciclobenzaprina); farmaci utilizzati nel trattamento della spasticit conseguente a lesione del sistema
nervoso centrale (baclofene, dantrolene).
Accanto a questi, esistono poi farmaci che mostrano azione sia centrale che periferica (pridinolo,
tiocolchicoside). I miorilassanti devono essere usati esclusivamente in situazioni particolari, che
corrispondano alle indicazioni appropriate, e non in situazioni lievi. Non vanno confusi con i
curarici, farmaci in grado di determinare una vera e propria paralisi muscolare.

FARMACI PER LA TERAPIA DEL DOLORE:

Farmaci analgesici non oppiacei

Fanno parte di questo gruppo i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) che, per tale
specifica indicazione, possono essere definiti analgesici non-stupefacenti. Anche se con grado
variabile, i FANS hanno quattro attivit principali: antinfiammatoria, antipiretica, analgesica e antiaggregante piastrinica. Oltre allacido acetilssalicilico e al diflunisal, che rappresentano i FANS pi
ampiamente utilizzati nel dolore lieve o moderato, altri sembrano pi specificamente indicati in
sindromi dolorose sostenute da un processo infiammatorio come libuprofene (dolore infiammatorio
di lieve o media intensit), il diclofenac (dolori acuti muscolo-scheletrici, artrite e osteoartrite),
lacido mefenamico (dolori acuti muscolo-scheletrici), il meloxicam, il tenoxicm e il piroxicam
(poliartrite, anche da metastasi). Inoltre, FANS con buona attivit antipiretica e analgesica, ma con
scarsa o nulla attivit antinfiammatoria, sono il paracetamolo (acetaminofene), alcuni derivati del
dipirone (come la noramidopirina), il Ketorolac, la nimesuline.
Farmacodinamica dei FANS e analgesia

Gli effetti terapeutici dei FANS dipendono in gran parte dallinibizione delle ciclossigenasi e,
quindi, da una riduzione della biosintesi endogena di prostaglandine, trombossani e prostaciclina.
Tuttavia, il paracetamolo e i derivati fenazonici (derivati non-acidici) mostrano attivit antipireticoantidolorifica e scarsa attivit antinfiammatoria, non solo per motivi di ordine farmacodinamico, ma
anche per aspetti che, come vedremo, sono dovuti a una particolare farmacocinetica. A livello delle
terminazioni nervose periferiche, come pure a livelo spinale e sovraspinale, le prostaglandine,
attraverso una serie di modificazioni post-recettoriali (fig. 1), determinano unimportante
modificazione fenotipica delle fibre e dei neuroni su cui operano e che si manifesta funzionalmente
come sensitizzazione neuronale. Tale sensitizzazione pu verificarsi a vari livelli nelle vie di
conduzione del dolore, sia nelle reti neurali ascendenti spino-talamiche e talamo-corticali, che in
quelle discendenti nei nuclei del rafe. La stimolazione dei recettori delle prostaglandine e della
prostaciclina induce attivazione di alcune kinasi (per es. la PKA) che, mediante fosforilazione dei
canali per il sodio insensibili alla tetrodotossina (TTX), sono responsabili della sensitizzazione
neuronale. Tale modificazione funzionale dei neuroni nocicettivi fondamentale per la comparsa di
alcuni segni specifici del dolore patologico come liperalgesia e lallodinia. Poter inibire con i
FANS la sintesi di particolari prostanoidi vorr, quindi, dire prevenire la sensitizzazione neuronale e
linduzione di iperalgesia o allodinia. I FANS, inoltre, operano anche un efficace potenziamento
delle vie antinocicettive endogene. In particolare, essi facilitano lattivit dei neuroni che dallarea
grigia periacqueduttale (PAG) proiettano ad altri nuclei del sistema antinocicettivo endogeno. Cos
come per gli oppioidi, il bersaglio principale dei FANS come agenti antidolorifici rappresentato
dagli interneuroni GABAergici presenti a livello dellarea PAG. Infatti, la stimolazione dei recettori
/ degli oppiacei su tali interneuroni, determinerebbe la sintesi di alcuni derivati dellacido
arachidonico che sono, a loro volta, il substrato di tre diversi sistemi enzimatici: le ciclossigenasi, le
5-lipossigenasi e le 12-lipossigenasi (fig.2). Tra i derivati dellattivit delle 12-lipossigenasi vi il
12-HPETE che un potente attivatore fisiologico di alcuni canali per il potassio presenti sui neuroni
GABAergici. Lincrementeo di questa corrente al potassio genera iperpolarizzazione (inibizione) di
tali neuroni e conseguente riduzione del release di GABA a livello dellarea PAG. La riduzione del
tono GABAergico determina a sua volta disinibizione dei neuroni output che, in tale sede,
modulano fisiologicamente funzioni antinocicettive. I FANS possono potenziare tale azione

determinando, attraverso il blocco delle COX, lo spostamento verso le 12-lipossigenasi una quota
maggiore di precursori prostanoidi. In questo modo, la sintesi di 12-HPETE verr incrementata a
spese di una pi bassa sintesi di prostaglandine pronocicettive.
Infine, ma non di minore importanza, un terzo meccanismo antinocicettivo dei FANS potrebbe
risiedere nel fatto che il blocco delle COX renderebbe disponibile una pi elevata quantit di acido
arachidonico per alcuni enzimi preposti alla sintesi di due endocannabinoidi,
arachidoniletanolamide (anandamide) e 2-arachidonilglicerolo(2-AG), noti per la loro intensa
attivit antidolorifica. Ancora attraverso il potenziamento indiretto endocannabinoide, potrebbe
essere importante il fatto che molti FANS (per esempio ibuprofene, ecc.) inibiscono lenzima che
normalmente preposto alla metabolizzazione dellanandamide.
Farmacocinetica dei FANS e analgesia

Il paracetamolo, la nimesulide e la noramidopirina mostrano buona attivit antipiretica e

antidolorifica e scarsa attivit intinfiammatoria, oltre che per motivi di ordine farmacodinamico
anche per la loro particolare farmacocinetica. Gi nei primi anni 70, venne considerata la
possibilit che i FANs con funzione acidica potessero concentrarsi in determinati distretti
dellorganismo come milza, midollo osseo, oltre che in compartimenti dellorganismo con pH basso
come tessuti infiammati, stomaco o tubuli collettori del nefrone. Diversamente, il paracetamolo e i
derivati fenazonici, che hanno un pKa neutro e un basso legame alle proteine del plasma, si
distribuiscono molto pi omogeneamente in tutto lorganismo e attraversano facilmente la barriera
ematoencefalica con rapido accesso al sistema nervoso centrale (SNC). Il mancato sequestro di
questi farmaci in compartimenti al di fuori del SNC, cos come il libero accesso in questultimo,
sono importanti aspetti farmacocinetici che, congiuntamente al particolare profilo farmacodinamico,
diventano fondamentali per comprenderne il meccanismo dazione antidolorifico a livello centrale. I
FANS sono i farmaci di prima scelta nel dolore lieve o moderato di diversa origine (infiammatorio,
post-chirurgico, cefalico, ecc.). In particolare, lacido acetilsalicilico e i suoi derivati sono del tutto
inefficaci nel dolore viscerale (addome acuto, colica renale e infarto del miocardio) mentre, in
combinazione con oppioidi deboli, possono essere utili nel dolore neoplastico o anche nellartrite
reumatoide, almeno nelle sue fasi iniziali. Oltre allacido acetilsalicilico, e soprattutto se alla base
del dolore vi un processo infiammatorio (artirte e osteoartrite), sono efficaci libuprofene, il
diclofenca, lacido mefenamico, il meloxicam, il tenoxicam e il piroxicam. Il paracetamolo, che
soprattutto un antipiretico, mostra buona attivit analgesica nel dolore lieve e moderato e,
diversamente dal ketorolac, inefficace nel dolore post-chirurgico.
I farmaci delle sindromi algiche su base neuropatica

Sodio-bloccanti (antiepilettici/antiaritmici). La lidocaina uno dei farmaci pi usati nel dolore

neuropatico e viene somministrata preferenzialmente allinizio della terapia mediante lenta
infusione endovenosa (2-5 mg/kg iv) e per circa 30 min. Le concentrazioni plasmatiche di lidocaina
in grado di indurre attivit anti-allodinica e antiiperalgesica (1-3 mg/ml) sono molto al di sotto di
quelle necessarie a determinare un effetto anestetico locale.
La loro efficacia nel dolore neuropatico sembrerebbe essere dovuta a una loro azione sinergica a
due diversi livelli: a livello delle fibre nervose periferiche danneggiate e direttamente a livello del
sistema nervoso centrale. Nel primo caso, il blocco delle correnti al sodio riduce la genesi ectopica

degli impulsi nocicettivi che sono necessari per la sensitizzazione neuronale centrale. A livello del
sistema nervoso centrale, invece, il blocco dei canali al sodio in grado di modulare negativamente
il release di glutammato sia a livello spinale che sovraspinale e avere, quindi, unazione
antineuropatica. Da un punto di vista elettrofisiologico, stato evidenziato che il dolore cronico
potrebbe avere origine da una modificazione fenotipica (ipereccitabilit) di lunga durata dei neuroni
nocicettivi. I meccanismi fisiopatologici, che sono alla base di questa sensitizzazione neuronale,
sembrano condividere i processi neuroplasticit responsabili dei fenomeni elettrofisiologici noti
come LTP e LTD e, quindi, degli eventi coinvolti nellapprendimento e nella memoria. Un
intervento precoce e immediato teso a ridurre la super-stimolazione dei recettori del glutammato
appare, quindi, un intervento necessario per la riduzione della sintomatologia neuropatica.

Antidepressivi. Molti studi controllati dimostrano lefficacia degli antidepressivi triciclici

(amitriptilina, nortriptilina, imipramina) nel trattamento di alcune forme di dolore
neuropatico come quello caratterizzato da componente urente continua, da dolore sordo o
lancinante. Leffetto di questi farmaci sul dolore neuropatico potrebbe essere dovuto al blocco
dei trasportatori (carrier) presinapticidi noradrenalina e serotonina con conseguente
attivazione delle vie antinocicettive endogene. Tuttavia, studi clinici condotti con inibitori
selettivi per il reuptake della serotonina hanno dimostrato che solo gli antidepressivi triciclici
di vecchia generazione (soprattutto lamitriptilina) sono veramente efficaci nel dolore
neuropatico. Questo suggerisce come la loro attivit antineuropatica sia legata non solamente
al blocco del reuptake delle monamine, ma che essa sia dovuta anche ad altre azioni, come ad
esempio la modulazione negativa del tono glutammatergico. Infatti, lamitriptilina e la stessa
imipramina, sono molecole che a concentrazioni terapeutiche, oltre a bloccare vari recettori
(per es. muscarinici, serotoninergici, adrenergici e istaminergici) possono bloccare in maniera
non competitiva anche i recettori NMDA del glutammato.
Analgesici oppioidi
Attualmente il termine oppioide viene impiegato pi genericamente per indicare sostanze
che abbiano un profilo farmacodinamico come quello della morfina. A partire della seconda
met degli anni 70 a oggi, ai classici alcaloidi derivati dalloppio, si sono aggiunte
progressivamente almeno due nuove classi di sostanze: una comprendente endopeptidi con
attivit oppioide e laltra oppioidi endogeni a struttura benzilisochinolinica e, quindi, del tutto
simili da un punto di vista chimico, agli alcaloidi estratti dalloppio. I peptidi oppiodidi
derivano da quattro precursori, i primi tre sono ben noti: la proopiomelanocortina(POMC),
la proencefalina-A e la proencefalina-B (o prodinorfina), mentre il quarto (da cui hanno
origine le endomorfine) non stato ancora identificato. Dalla POMC derivano vari
neuropeptidi e tra essi la -endorfina, lACTH, la -lipotropina, la-MSH e la -lipotropina.
Di tali peptidi, solamente la -endorfina mostra attivit agonista sui recettori oppioidi. A
partire dalla proencefalina, invece, derivano due neuropeptidi quali la leu-e la me-encefalina,
mentre le dinorfine vengono prodotte dal clivaggio della prodinorfina. Infine, un altro
neuropeptide, la nocicettina, sembra, diversamente da tutti gli altri neuropeptidi oppiodi,
operare una riduzione della soglia nocicettiva. Gli oppioidi attivano specifici recettori
metabotropi accoppiati a proteine Gi/Go (GPCRs) e che sono espressi in determinate aree
cerebrali. Essi sono noti come recettori (OP3), recettori (OP1) e recettori (OP2). I
recettori oppioidi che appaiono essere maggiormente coinvolti nella modulazione del dolore
sono quelli di tipo (in particolare i sottotipi ) presenti nellarea grigia periacqueduttale
(PAG) e nella sostanza gelatinosa del Rolando. I recettori 2, invece, sembrano avere un ruolo
primario nella depressione respiratoria cos come nella bradicardia indotta da oppioidi.

Oppiodi deboli o del dolore moderato

La distinzione tra oppioidi deboli e oppioidi potenti per certi versi arbitraria e poco realistica dal
momento che oppioidi deboli come codeina o tradolo, se somministrati per via intramuscolare,
mostrano attivit analgesica simile a quella della morfina.
Appartengono a questo gruppo la codeina, il destropropossifene, la diidrocodeina, lossicodone, il
tramadolo, la pentazocina, il meptazinolo. Di essi, i farmaci di interesse clinico sono la codeina, il
destropropossifene, la diidrocodeina e il tramadolo.
Codeina (metilmorfina)

un alcaloide naturale (0,5% delloppio), che per via orale mostra una potenza dieci volte inferiore
a quella della morfina. I metaboliti della codeina sono il 6-glicuronide (che quantitativamente il
pi importante), il 3-glicuronide e la morfina-6-glicuronide. stato osservato che in animali con
deficit di enzimi demetilanti, cos come in soggetti con ridotta espressione del citocromo CYP2D6,
la codeina possiede scarsa attivit analgesica. Ci suggerisce che la codeina potrebbe essere un
profarmaco della morfina e che la quantit di codeina biotrasformata in morfina pu variare dal 2 al
10% anche in relazione al grado individuale di metabolizzazione. Dalla codeina sono state ottenute,
mediante specifiche modificazioni chimiche nelle posizioni 6 e 14, farmaci quali lidrossicodone e
lossicodone che mostrano potenza analgesica simile a quella della codeina. La codeina viene
spesso associata al paracetamolo. Tale combinazione risulta vantaggiosa sia per i diversi, ma
convergenti e sinergici, meccanismi farmacodinamici (Fig.2), sia per le loro emivite plasmatiche (2
ore) che risultano sovrapponibile.

2.1.2.Destropropossifene

Questo farmaco, che ildestroisomero del propossifene (a sua volta un derivato del
metadone), si lega e attiva i recettori degli oppioidi con una potenza simile a quella della codeina
e possiede, inoltre, una modesta azione antagonista sui recettori NMDA del glutammato. Viene
somministrato sia per via orale (30 mg) che parenterale (30-75 mg). Il destropropossifene subisce
un importante metabolismo da primo passaggio epatico e comparsa precoce di importanti
metaboliti. Il nor-propossifene, il maggiore e pi tossico (in particolare negli anziani) metabolita ad
essere prodotto, mostra ancora buona attivit analgesica, ma supera con una certa difficolt la
barriera emato-encefalica. Studi controllati randomizzati condotti su pazienti con dolore muscoloscheletrico, post-chirurgico o da artrite, hanno evidenziato linefficacia del destropropossifene nel
potenziare lanalgesia da paracetamolo e, quindi, ne hanno messo in dubbio la reale utilit. Tuttavia,
in altri studi pi recenti e controllati con placebo, stata evidenziata per il destropropossifene
attivit antidolorifica a un dosaggio di 100 mg (equivalenti in termini di efficaccia antidolorifica a
60 mg di codeina). Cos come per lattivit antalgica, anche le reazioni avverse quali stipsi, nausea,
vomito, secchezza delle mucose, sono meno importanti, sia per intensit che per frequenza, se

messe a confronto con un oppioide forte come la morfina. Il destropropossifene indicato, cos
come la codeina, in associazione al paracetamolo nel trattamento del dolore moderato e lieve.
Avendo, tuttavia, una pi lunga emivita rispetto ai FANS, il destropropossifene presenta un rischio
maggiore di accumulo, e ci stato riscontrato soprattutto in pazienti epatopatici.

2.1.3.Tramadolo

un farmaco di sintesi dotato sia di attivit oppioide che non-oppioide. Questultima

caratteristica, evidentemente naloxone-indipendente, si riferisce alla sua capacit di inibire il
reuptake di serotonina e noradrenalina mediante legame selettivo ai trasportatori presinaptici per
questi neurotrasmettitori. Un profilo farmacodinamico, cos particolare, fa s che il tramadolo sia un
farmaco con azione duplice: induce gli effetti tipici di un oppioide e, nello stesso tempo, pu agire
come un antidepressivo triciclico. La combinazione e il sinergismo tra queste due diverse attivit,
sembrano essere necessarie perch il tramadolo abbia azione antidolorifica.
Vi sono, inoltre, formulazioni che prevedono lassociazione di tramadolo e paracetamolo e, in tal
caso, come se venissero associati tre diversi farmaci: un FANS con azione antipiretica e
analgesica, un antidepressivo triciclico e un oppioide debole. Il tramadolo pu essre somministrato
sia per via orale (50-200mg) che per via parenterale (50-100mg). Ha unemivita plasmatica di circa
5 ore ed metabolizzato, a livello epatico, in o-desmetil-tramadolo che, rispetto al farmaco
progenitore, possiede maggiore azione oppioidergica (2-4 volte maggiore). Il tramadolo induce
reazioni avverse (depressione respiratoria, stipsi, nausea e vomito) di grado minore rispetto a dosi
equianalgesiche di morfina. Lattivit analgesica 10 volte minore rispetto a quella della morfina.
Ci vero se si confrontanto le potenze relative dei due farmaci se somministrati entrambi per via
parenterale. Diversamente, a causa della migliore biodisponibilit del tramadolo rispetto alla
morfina, la potenza relativa del tramadolo diverrebbe 5 volte minore rispetto alla morfina, qualora i
due farmaci venissero somministrati per via orale.
Fentani
Il fentanil un derivato sintetico della meperidina e, come la morfina, un agonista
preferenziale dei recettori (OP3). Rispetto alla morfina circa 100 volte pi potente e
mostra unemivita di 20-30 minuti. Viene somministrato per via sistemica durante interventi
chirurgici (neuroleptoanalgesia/anestesia) e nella analgesia controllata dal paziente e per
via transdermica (per es. cerotto nel dolore da cancro). Lapplicazione del cerotto determina
un lento e non sempre regolare, o prevedibile, assorbimento del farmaco (steady-state
variabile da 36 a 48 ore). Il fentanil, infatti, controindicato per via trasdermica in pazienti
con dolore severo e incontrollato. Sebbene le concentrazioni plasmatiche minime efficaci
vengano raggiunte in tempi molto variabili (3-23 ore), una latenza media di 12 ore sembra
rappresentare un tempo generalmente sufficiente per la comparsa dellanalgesia. da
considerare, inoltre che particolari condizioni quali ad esempio una sorgente di calore a livello
topico, o anche un eventuale stato febbrile del paziente, possono facilitare la cessione del
fentanil dal cerotto e ci pu talvolta essere causa di tossicit. Anche il fentanil, cos come gli
altri oppioidi, induce reazioni avverse tipiche di questa classe di farmaci.

Buprenorfina

Questo farmaco, che rappresenta unalternativa alla morfina per via orale e a dosaggi mediobassi, un agonista parziale dei recettori (OP3) e (OP1) e un antagonista dei recettori (OP2).
Proprio per le sue carateristiche di debole agonista, a bassi dosaggi la buprenorfina mostra attivit
agonista oppioide e pu addirittura sinergizzare con la stessa morfina; diversamente, ad alte
concentrazioni, essa si comporta come antagonista sugli stessi recettori oppioidi dal momento che,
avendo scarsa potenza, impedisce agli agonisti pieni (sia naturali che si sintesi) di potersi legare ed
attivare efficacemente i recettori degli oppioidi. La somministrazione per via orale di buprenorfina
comporta una drastica riduzione della biodisponibilit. Se somministrata per via intramuscolare,
invece, si pu indurre unimportante emesi e, per tali ragioni, la via sublinguale rappresenta per la
buprenorfina la via di somministrazione maggiormente usata. Le massime concentrazioni
plasmatiche si osservano dopo 2-3 ore dallapplicazione sublinguale e lemivita plasmatica di
oltre 3 ore. Diversamente dagli agonisti completi, la buprenorfina non induce incrementi pressori
nei dotti biliare o pancreatico e non rallenta il transito intestinale. Relativamente allazione
analgesica, inoltre, la buprenorfina mostra un caratteristico effetto massimale (effetto ceiling) dopo
un dosaggio massimo di 2-4 mg/di. Un ulteriore aspetto interessante della buprenorfina che, in
caso di overdose da eccessiva autosomministrazione, il naloxone (antagonista selettivo dei recettori
oppioidi) risulta non sufficientemente efficace nel risolvere una eventuale difficolt respiratoria. In
questo caso, diventa importante limpiego di farmaci come il doxapram, uno stimolante non
specifico dellattivit respiratoria. La buprenorfina viene inattivata a livello epatico e i metaboliti
escreti con le urine.
Metadone
Il metadone un oppioide con lunga emivita e dotato di profilo farmacodinamico complesso. Oltre
a stimolare i recettori oppioidi (OP3), anche un antagonista non competitivo dei recettori
NMDA del glutammato e un bloccante il reuptake della serotonina. Il metadone una miscela
racemica e la forma L-metadone appare essere il vero responsabile dellattivit analgesica, mentre il
destroisomero risulterebbe pi attivo come antitussigeno. A parit di dosaggio, il metadone
somministrato per via orale mostra met della potenza analgesica rispetto alla somministrazione
intramuscolare. Alla somministrazione orale fa seguito un rapido e buon assorbimento del farmaco
che si distribuisce in modo esteso nei vari compartimenti dellorganismo. Il metadone, infatti, si
caratterizza per lampio volume apparente di distribuzione (meno dell1% resta nel plasma), per
lelevato legame alle proteine plasmatiche (60-90%) e per la tendenza, a seguito di
somministrazioni ripetute, ad accumularsi nei tessuti e a creare una vera e propria riserva di
farmaco. Queste caratteristiche farmacocinetiche rendono ragione della lunga emivita (16-20 ore)
del metadone e dei problemi di accumulo che riguardano tale farmaco. Il metadone viene
metabolizzato dal fegato in diversi cataboliti che vengono allontanati sia con le urine (in tal caso un
terzo pu essere ancora nello stato immodificato) che con le feci. importante ricordare, inoltre,
che somministrazioni ripetute di metadone determinano un graduale potenziamento dellattivit
antidolorifica e ci pu costituire un vantaggio sia per lincremento della potenza terapeutica che
per la migliore compliance. stato ben documentato che pazienti in cui il trattamento con morfina
si riveli inadeguato e induca, invece, gravi reazioni avversi di tipo specifico (sonnolenza, deliri,
mioclono, vomito, nausea), bassi dosaggi di metadone si dimostrano particolarmente efficaci e privi
di reazioni avverse significative. Ci potrebbe essere in parte spiegabile considerando il suo
complesso meccanismo dazione e, in particolare, il blocco dei recettori NMDA ne giustificherebbe

la parziale efficacia anche in sindromi dolorose di natura neuropatica in cui gli oppioidi risultano
inefficaci.
FARMACI DELLANESTESIA GENERALE
L'anestesia generale o narcosi uno stato farmacologicamente indotto, temporaneo e reversibile,
di ipnosi, analgesia e miorisoluzione. Il fine dell'anestesia indurre temporaneamente la perdita
totale della coscienza, con soppressione di ogni tipo di sensibilit; le sue maggiori applicazioni
riguardano la chirurgia. Si riconoscono diversi stadi:
1. stadio di analgesia
2. stadio di eccitazione e perdita di coscienza
3. stadio di anestesia chirurgica o "tolleranza", a sua volta diviso in quattro fasi di profondit
crescente.
Una ulteriore somministrazione, porterebbe ad un quarto stadio che porta all'asfissia, con paralisi
dei centri della respirazione e della circolazione e conseguente morte del paziente.
La tecnica anestesica suddivisa nelle seguenti fasi:

Preanestesia: in cui si somministrano farmaci ansiolitici e eventualmente altri farmaci con lo

scopo di ridurre le secrezioni dell'albero respiratorio e dell'apparato gastrointestinale.
Induzione: in cui si ottiene la perdita di coscienza del paziente
Mantenimento: in cui possibile l'atto chirurgico
Risveglio.

Anestetici per via inalatoria (farmaci liquidi che si trasformano in vapore al passaggio
dell'ossigeno)[1]
o Sevoflurano - il pi recente, rapido e maneggevole dei gas anestetici
o Isoflurano
o Desflurano - tra i pi impiegati, specie per il fast-track (risveglio veloce e rapida
dimissione del paziente)
o Alotano - non pi usato per i suoi effetti tossici
o Enflurano
o Protossido d'azoto - in progressiva dismissione, quasi scomparso dalle sale
operatorie

Anestetici per via endovenosa

o Tiopentale - molto impiegato negli anni passati; fu usato come "siero della verit"
dalla polizia americana
o Propofol - utilizzato soprattutto per l'induzione, ma anche per il mantenimento
dell'anestesia generale. L' induzione del paziente prevede l'infusione di propofol in
bolo generalmente a 2mg/kg; il mantenimento dell'anestesia generale si realizza
mediante infusione continua con pompa siringa. Il propofol anche utilizzato in
terapia intensiva per mantenere il coma farmacologico, generalmente in associazione
con un oppioide (di solito remifentanil).

ANESTETICI LOCALI:
Gli anestetici locali sono una classe di farmaci che inibiscono la conduzione nervosa bloccando i
canali del sodio presenti su tutte le membrane delle cellule eccitabili. Questo meccanismo d'azione

spiega la loro efficacia terapeutica come anestetici ma anche i loro possibili effetti collaterali sul
Sistema Nervoso Centrale e sul cuore.
A seconda della loro durata d'azione, gli anestetici locali si distinguono in:

Anestetici a breve durata d'azione, come Procaina e Clorprocaina;

Anestetici con durata intermedia, come Lidocaina e Prilocaina;
Anestetici a lunga durata d'azione, quali Bupivacaina, Ropivacaina, Levobupivacaina.

Essi nel loro insieme differiscono per

la potenza anestetica, che deriva dalla liposolubilit del farmaco, caratteristica necessaria
per l'attraversamento delle membrane;

inizio e durata della loro azione.

L'anestetico locale, una volta somministrato, passa in circolo per essere distribuito in un particolare
distretto, secondo due fasi. In una prima fase, il farmaco viene attratto dagli organi maggiormente
vascolarizzati, come SNC,cuore, polmoni e fegato. In una seconda fase, si ha la distribuzione negli
organi bersaglio.
Dopo aver esplicato la loro azione, gli anestetici locali devono essere degradati per permetterne
l'eliminazione. La degradazione, per, dipende dalla natura chimica del farmaco. Se si tratta di
ammidi, questa avviene a livello epatico per ossidazione o coniugazione con acido
glucuronico.Successivamente, si ha l'eliminazione con la bile. Se, invece, si tratta di esteri, essi
inibiscono il meccanismo di eliminazione attraverso le colinesterasi del plasma.
Per quel che riguarda la struttura chimica di questi composti, si distingue all'interno della molecola:

un nucleo aromatico ed eterociclico, con caratteristiche lipofile e quindi idrofobe;

una parte idrofila, costituita da un gruppo amminico secondario o terziario.

Queste due porzioni sono legate da una catena intermedia.

Primo anestetico locale ad essere scoperto stato la cocaina, un composto di origine naturale,
isolato dalle foglie di coca. Per, la cocaina ha una elevata tossicit e provoca dipendenza. Da
questa vennero cos sintetizzate delle molecole con effetti collaterali meno gravi.
Possono anche essere utilizzati esternamente, come nel caso della mirtecaina.
FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE,DEL SANGUE E DEL RENE
I Farmaci del sistema cardiovascolare sono divisi in 4 categorie: FARMACI PER
LIPERTENSIONE ARTERIOSA,PER LO SCOMPENSO CARDIACO,PER LA CARDIOPATIA
ISCHEMICA,PER LE TURBE DEL RITMO CARDIACO.
I FARMACI ANTIPERTENSIVI SONO:
DIURETICI: sono tutti i farmaci che determinano un aumento della diuresi, cio della produzione
di urina.Vengono utilizzati in caso di edema, ipertensione, insufficienza cardiaca. Oggi i diuretici
vengono correntemente classificati in base al sito d'azione a livello del nefrone,in :

Tiazidici. Determinano un'eliminazione idrosalina (per questo i francesi li chiamano

saluretiques).Bloccano il trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale del rene, cosa che
permette di eliminare il 15% di sodio filtrato dal glomerulo. Agiscono anche per una
filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min.
Comportano anche una perdita di potassio.Le sostanze di questa famiglia si differenziano per
la loro durata d'azione, dalle 12-24h dell'idroclorotiazide alle 48h del clortalidone.

Diuretici dellansa: Bloccano il trasportatore Na+/K+/2Cl- nel ramo ascendente dell'ansa di Henle,
cosa che permette di eliminare il 40% del sodio filtrato a livello glomerulare.
La furosemide attiva anche per filtrati inferiori a 5 ml/min.

Nel corso di un trattamento con diuretici dell'ansa, la loro attivit si pu ridurre a causa
dell'aumento compensatorio del riassorbimento nei tubuli distali. Altre cause di resistenza a tali
diuretici sono l'iponatriemia o l'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei. Se esiste una
resistenza, piuttosto che aumentare la dose del diuretico dell'ansa, meglio associare un tiazidico:
questo permette un blocco sequenziale nel nefrone, che permette la ripresa della diuresi.
A tal proposito opportuno sorvegliare la potassiemia e la magnesiemia e, nel caso, aumentare
l'introito di tali sali.Tutti i diuretici dell'ansa hanno un'azione rapida ma di durata relativamente
corta .L'acido etacrinico, in particolare, presenta importanti effetti collaterali di tipo ototossico:
tinnito, vertigini e perdita dell'udito.
Risparmiatori di potassio . Bloccano il riassorbimento di sodio e la secrezione di potassio,
fatto, quest'ultimo, che risulta essere un importante effetto indesiderato delle due precedenti
classi di diuretici.I risparmiatori di potassio hanno un effetto diuretico moderato e per tal
motivo non sono usati in monoterapia, ma vengono associati a tiazidici.
Sono controindicati con gli ACE-inibitori per il pericolo di un'iperkaliemia.
Si distinguono

Antagonisti dell'aldosterone, come lo spironolattone

Risparmiatori indipendenti dall'aldosterone: amiloride, triamterene

Il canreonato di potassio ha dimostrato effetti carcinogeni in esperimenti animali. Tale molecola

un metabolita dello spironolattone, che non ha alcun effetto cancerogeno.
Lo spironolattone, in associazione alla triterapia (iACE, diuretici, digitalici) diminuisce la mortalit
dell'insufficienza cardiaca agli stadi NYHA III e IV.
Inibitori dell'Anidrasi Carbonica

Avendo un effetto diuretico molto meno efficace rispetto ai diuretici dell'ansa e ai tiazidici, questi
farmaci (il cui capostipite l'Acetazolamide), la cui azione principale quella di inibire l'enzima
anidrasi carbonica a livello del tubulo prossimale renale, sono in uso per altre loro azioni
farmacologiche: sono infatti impiegati nel trattamento cronico del Glaucoma da soli o in
associazione alla Pilocarpina. L'acetozolamide si altres mostrata efficace come farmaco
antiepilettico (grande male e piccolo male), da sola o in associazione ad altri farmaci.

Diuretici Osmotici
Sono sostanze idrofile che vengono filtrate attraverso il glomerulo renale trasportando per osmosi
acqua nel liquido tubulare e che vengono successivamente riassorbite dai tubuli renali solo in
minima quantit. Tra di esse le pi importanti sono il Mannitolo e l'Urea. Provocano quindi
soprattutto escrezione di acqua piuttosto che di ioni Sodio: per questo motivo non trovano impiego
contro la ritenzione di Sodio. I diuretici osmotici sono indicati all'ingestione di sostanze tossiche o
che possono dare insufficienza renale acuta ed altres in corso di edema cerebrale.

FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE

l Sistema renina-angiotensina-aldosterone un meccanismo ormonale che regola:

-la pressione sanguigna
-il volume plasmatico circolante (volemia)
-il tono della muscolatura arteriosa

La renina un enzima prodotto da:

-cellule iuxtaglomerulari del rene
la sua produzione stimolata da:
-riduzione del volume sanguigno circolante (ipovolemia)
-bassa pressione arteriosa (ipotensione)
-sistema nervoso ortosimpatico
-stimoli di natura patologica

Il sistema pu essere attivato qualora si verifichi una perdita di volume del sangue o una caduta di
pressione in seguito ad un'emorragia
Quindi diminuendo la perfusione dell'apparato iuxtaglomerulare dei reni, le cellule iuxtaglomerulari
rilasciano la renina.
La renina converte un peptide inattivo, l'angiotensinogeno, in angiotensina I; quest'ultimo peptide
viene convertito a sua volta in angiotensina II dall'enzima di conversione dell'angiotensina I
detto ACE (angiotensin-converting enzyme), prodotto principalmente a livello dei capillari
polmonari.

L'angiotensina II, a differenza dell'angiotensina I un potente vasocostrittore.

A livello renale, costringe le arteriole del glomerulo, e quindi esplica un effetto sia sulle arteriole
efferenti che su quelle afferenti.
La costrizione delle arteriole afferenti determina un aumento della resistenza arteriolare, con
conseguente aumento della pressione sistemica e diminuzione del flusso sanguigno (nel glomerulo).
Nonostante ci i reni possono continuare la loro attivit di ultrafiltrazione solo necessitando di
meccanismi che mantengano elevata la pressione glomerulare. Per far s che ci avvenga
l'angiotensina II, costringendo le arteriole efferenti, permette alla pressione sanguigna di mantenersi
ad un livello tale da bilanciare il calo del flusso sanguigno renale.Nella corteccia della ghiandola
surrenale, causa il rilascio di aldosterone.

L'aldosterone agisce sui tubuli renali a livello della parte convoluta distale (ansa di Henle),
favorendo il riassorbimento di sodio dall'urina
L'aldosterone agisce anche a livello del Sistema nervoso centrale, contribuendo ad aumentare il
senso di appetito per il salato ed il senso della sete inoltre facilita il rilascio dell'ormone
antidiuretico, la vasopressina, per opera dell'ipotalamo. La vasopressina agisce sul tubulo collettore
inducendolo a riassorbire acqua.

In definitiva, tutti questi effetti hanno l'azione comune di aumentare la quantit di liquido nel
sangue aumentandone la sua pressione!

A che servono quindi gli ACE-inibitori?

Gli ACE-inibitori vengono utilizzati per limitare la produzione dell'angiotensina II inibendo l'ACE

E gli antagonisti dell'angiotensina II?

Gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARBs) invece inibiscono gli effetti
dell'angiotensina, che viene comunque normalmente prodotta, ma inibita nelle sue azioni sulle
cellule bersaglio.

E l'aliskiren cos'?
L'aliskiren un inibitore diretto della renina.

ACE INIBITORI: Gli ACE-inibitori sono farmaci che trovano impiego specialmente nella terapia
dell'ipertensione arteriosa, del post-infarto del miocardio e dell'insufficienza cardiaca cronica.
Questi farmaci sono inibitori dell'Enzima di Conversione dell'Angiotensina (Angiotensin
Converting Enzyme= ACE), che fa parte di una cascata regolatrice della pressione arteriosa
(sistema renina-angiotensina-aldosterone). Composti ACE-inibitori sono stati per la prima volta
messi in evidenza nel veleno di serpenti.
Quelli pi importanti usati in terapia sono il captopril, l'enalapril, il lisinopril, perindopril e il
ramipril. Anche a causa del loro grande significato terapeutico, questi farmaci sono tra quelli pi
venduti in assoluto. Gli ACE-inibitori vengono impiegati soprattutto nella terapia dell'ipertensione
arteriosa. Per quest'indicazione, gli ACE-inibitori vengono considerati farmaci di prima scelta,
somministrati da soli (monoterapia) o assieme ad altri antipertensivi (terapia combinata, soprattutto
con diuretici o con calcio-antagonisti). Al contrario, nelle forme di ipertensione che si
accompagnano a livelli diminuiti di renina nel plasma sanguigno (es. Sindrome di Conn), gli ACEinibitori mostrano un effetto insufficiente.Inoltre, gli ACE-inibitori hanno dimostrato, in numerosi
importanti studi clinici, di poter prolungare la vita del paziente anche nell'insufficienza cardiaca
cronica. Ci dovuto, probabilmente, alla riduzione del postcarico e alla diminuzione della tensione
parietale del muscolo cardiaco a causa della riduzione di angiotensina II.Anche dopo un infarto
miocardico vengono impiegati gli ACE-inibitori.Un'altra indicazione degli ACE-inibitori la
nefropatia diabetica. Attualmente, solo il captopril possiede l'approvazione per quest'indicazione.
Il meccanismo d'azione degli ACE-inibitori si basa sull'inibizione dell'enzima di conversione
dell'angiotensina. Nell'organismo, quest'enzima ha due compiti principali. Da un lato,
responsabile della sintesi dell'octapeptide (peptide composto da 8 aminoacidi) angiotensina II, che
un vasocostrittore, a partire da un suo precursore inattivo, il decapeptide (10
aminoacido|aminoacidi) angiotensina I, mediante scissione dei due aminoacidi C-terminali;
dall'altro, catalizza la degradazione del mediatore bradichinina in prodotti inattivi.
L'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina ha come conseguenza una diminuzione
della concentrazione dell'angiotensina-II in corrispondenza dei recettori per l'angiotensina (AT1 e
AT2). A ci consegue in primo luogo la caduta del tono dei vasi sanguigni e la diminuzione della
pressione arteriosa. Inoltre, la riduzione dei livelli di angiotensina-II porta a una diminuzione della
liberazione di aldosterone dalla corteccia surrenale e, quindi, influisce sul bilancio idrico (vedere
anche sistema renina-angiotensina-aldosterone). A livello cellulare, si pu osservare una regressione
degli effetti mitogeni, mediati dall'angiotensina II, sui fibroblasti e sui miociti del cuore, che
soprattutto dopo un infarto miocardico portano ad alterazioni sfavorevoli (rimodellamento).
Nelle malattie renali, quali la nefropatia diabetica, gli ACE-inibitori portano a una diminuita
eliminazione di proteine (proteinuria) ed impediscono, almeno in parte, la progressione della

malattia (nefroprotezione). Questo effetto di notevole importanza clinica dovuto alla maggiore
azione vasodilatante degli ACE-inibitori sull'arteriola efferente del glomerulo rispetto all'arteriola
afferente, con conseguente riduzione della pressione intraglomerulare. Ci riduce la perdita di
proteine dal rene e fa s che la progressione della malattia sia rallentata.
L'inibizione della degradazione della bradichinina porta, al contrario, al suo accumulo e agli effetti
collaterali collegati.

Sito d'attacco degli ACE-inibitori: Tramite l'inibizione dell'enzima di conversione

dell'angiotensina (ACE), gli ACE-inibitori portano a due effetti principali, tra loro indipendenti. Da
un lato, portano a riduzione della produzione dell'angiotensina II dall'angiotensina I (a sinistra nella
figura); dall'altro, inibiscono anche la degradazione della bradichinina, provocandone l'accumulo.
ALFA-BLOCCANTI: sono molecole che bloccano il recettore adrenergico nelle arterie e nella
muscolatura vasale con conseguente rilassamento dei vasi sanguigni. Hanno forti effetti sulla
pressione. dato che il normale controllo dei vasi si attua in gran parte attraverso lazione dei
recettori alfa-adrenergici,il blocco di questi recettori riduce il tono simpatico dei vasi sanguigni e
ci provoca una diminuzione delle esistenze vascolari periferiche. Tale diminuzione induce
tachicardia riflessa,dovuta alla diminuzione della pressione sanguigna. Tra questi farmaci
ricordiamo :terazosina,prazosina e fentolamina.
BETA-BLOCCANTI: Inibiscono i recettori beta del sistema adrenergico. sono antipertensivi
efficaci! Tutti i bloccanti clinicamente disponibili sono antagonisti competitivi e tra questi alcuni
vengono definiti non selettivi in quanto bloccano sia i recettori beta1 che beta2,mentre i cardio
selettivi bloccando solo i recettori beta1. Questi farmaci sono efficaci nel trattare langina,le aritmie
cardiache,linfarto del miocardio,il glaucoma.
FARMACI ALFA 2 ADRENERGICI: si tratta di farmaci che,superando la barriera
ematoencefalica,agiscono direttamente sulle regioni pressorie,modulando verso la periferia le loro
azioni terapeutiche attraverso il controllo centrale del tono simpatico.
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO(CALCIOANTAGONISTI): calcio-antagonisti sono
una classe di farmaci utilizzati come antiipertensivi o in altre patologie dell'apparato
cardiocircolatorio. Vengono chiamati anche "bloccanti dei canali al calcio" o "bloccanti dei canali
lenti al calcio".I calcio-antagonisti hanno come substrato i canali al calcio di tipo L, ovvero canali al
calcio voltaggio dipendenti; queste molecole vanno a legarsi al canale al calcio durante lo stato
inattivato prolungando cos la durata di questo stato e impedendo pertanto l'ingresso di calcio
all'interno della cellula. I loro effetti si esplicano sulla muscolatura liscia e cardiaca; la muscolatura
striata esente dal loro effetto in quanto il meccanismo d'azione di quest'ultima dipendente da
calcio gi presente all'interno della cellula. Impedendo l'ingresso di calcio attraverso i canali
voltaggio dipendenti impediscono alla muscolatura liscia di contrarsi, per cui i loro effetti saranno
un rilassamento della muscolatura delle resistenze periferiche con conseguente ipotensione. A
livello cardiaco esplicano azione inotropa e cronotropa negativa.

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA: Considerata la

pericolosit della patologia, il primo passo verso la guarigione dalla cardiopatia ischemica senza
dubbio la prevenzione: fondamentale l'identificazione dei fattori di rischio, dunque la correzione

dello stile di vita e la guarigione dalle malattie predisponenti, che rientrano tra le norme di profilassi
primaria. Per fare un esempio, abbiamo visto che la cardiopatia ischemica pu essere favorita da
obesit, ipertensione, ipercolesterolemia e diabete: in un'unica parola, la cardiopatia ischemica
risente pesantemente della sindrome metabolica, perci la messa in atto di strategie volte a curare la
malattia sottostante pu sicuramente abbattere il rischio di degenerazione sintomatologica.
Anche l'abitudine tabagica e l'abuso di alcol possono in qualche modo predisporre il paziente alla
cardiopatia ischemica: non a caso, si raccomanda di smettere di fumare e assumere alcolici, regole
che dovrebbero essere seguite sempre e comunque, non solamente per la prevenzione da malattie
gravi come la cardiopatia ischemica.
Per allontanare il rischio di ischemia, soprattutto nei suoi episodi cardiaci acuti, si raccomanda di
assumere antiaggreganti piastrinici, particolarmente consigliati in quei soggetti con pi fattori di
rischio. Anche la somministrazione di Beta-bloccanti, ACE inibitori e Calcio-antagonisti (per
trattare l'ipertensione) rientra tra le regole di prevenzione primaria. I nitrati, invece, prevengono
l'angina nel contesto della cardiopatia ischemica.

Farmaci per la cura dell'angina I farmaci pi utilizzati per la cura dell'angina pectoris sono i
nitrati (soprattutto nitroglicerina, Isosorbide dinitrato e Isosorbide mononitrato), gli antiaggreganti
piastrinici (Acido acetilsalicilico, Eparina), i betabloccanti (quali Atenololo, Acebutololo cloridrato,
Metoprololo tartrato, ecc) e i calcio antagonisti (es. Verapamil, Amlodipina, ecc). Spesso questi
farmaci vengono utilizzati in associazione: per fare un esempio, un betabloccante pu non essere
sufficiente per allontanare i sintomi dell'angina, pertanto il paziente pu assumere anche un calcio
antagonista o un nitrato a lunga durata d'azione.
Anche le statine vengono utilizzate in terapia per la cura dell'angina pectoris: sono indicate per
minimizzare l'eventualit di malattie cardiovascolari nei pazienti a rischio (soprattutto se associate a
nitrati), e per prevenirne le complicanze.

Farmaci per la cura dell'attacco di cuoreL'infarto miocardico una delle conseguenze pi

pericolose della cardiopatia ischemica: la messa in atto di strategie farmacologiche e non, volte al
prevenire l'attacco di cuore, implica anche la prevenzione della cardiopatia ischemica.
Sono di seguito riportati i farmaci pi utilizzati in terapia per la cura dell'infarto miocardico, ed
alcuni esempi di specialit medicinali:
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Antiaggreganti piastrinici: es. Acido Acetilsalicilico, eparina, Clopidogrel

Farmaci trombolitici: es. Alteplase
Farmaci betabloccanti: es. Acebutololo cloridrato, metoprololo tartrato, Timololo maleato
ACE-inibitori: es. Ramipril, Lisinopril
Nitrati: es. nitroglicerina
Farmaci per la cura dell'ipercolesterolemia: es. Gemfibrozil, Colestiramina

La somministrazione di alcuni farmaci piuttosto che altri dipende dallo stato di salute generale del
paziente; ad ogni modo, l'obiettivo primario della terapia farmacologica quello di evitare
l'insorgenza della cardiopatia ischemica, e delle sue ricadute.

DIGITALICI
I derivati digitalici rappresentano i capisaldi dellinsufficienza cardiaca. I derivati attivi sono
principalmente due: la digossina e la digitossina. La digitonina un altro glicoside digitalico che
per non ha effetti sul cuore e viene principalmente sfruttato per il suo potere tensioattivo. Grazie al
loro meccanismo di azione consentono di migliorare lattivit di pompa del cuore e della
circolazione. Laumento della contrattilit cardiaca dovuto allaumento del calcio
intracellulare,determinato dallinibizione della pompa sodio/potassio ATPasi dimostratasi essere il
recettore specifico della digitale. In effetti linibizione della pompa determina un aumento del NA
intracellulare e un maggiore scambio tra NA e CA.
FARMACI DELLINFIAMMAZIONE:
FANS FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI dalleffetto antiinfiammatorio,analgesico,antipiretico. Bloccano in maniera piu o meno reversibile il sito di legame
di un enzima:LA CICLOOSSIGENASI. Esistono in diverse forme,vengono prescritti come antidolorifici generici e come antiflogistici per diminuire linfiammazione provocata da malattie
muscolo scheletriche e articolari e come antipiretici per diminuire la temperatura in caso di febbre.
Si suddividono in salicitati,derivati indolici e derivati del pirazolone. Con consumo cronico si puo
avere danno gastrico con rischio di emoragie. Danno renale per lo sfaldamento delle pareti del rene
e inoltre alcuni tipo laspirina,impediscono laggregazione piastrinica impedendo lemostasi.
FAS FARMACI ANTINFIAMMATORI STEROIDEI. Sono detti glucocorticoidi. Sono una classe
di ormoni steroidei prodotti nelluomo in particolare nella corti colare del surrene. Il pi importante
il cortisolo. Agiscono sul metabolismo dei carboidrati riducendo le infiammazioni. Trovano
impiego soprattutto per contrastare infiammazioni,allergie e reazioni di rigetto nei trapianti di
organo. Stimolano il fegato a formare GLUCOSIO a partire da amminoacidi e glicerolo e inducono
alla deposizione di glucosio sottoforma di glicogeno epatico.
FARMACI DI FONDO

Per farmaci di fondo specialmente nella cura dell'artrite reumatoide si intende una classe molto
eterogenea di molecole che avrebbe almeno in teoria in comune la caratteristica di modificare in
meglio l'andamento nel tempo della mallattia.Questo significa che un buon farmaco di fondo non
deve solo ridurre i sintomi e l'infiammazione, ma deve anche modificare il grado di aggressivit
della malettia stessa riducendo per esempio il numero di nuove erosioni ossee che la malattia
produce.

TOSSICOLOGIA:
BENZODIAZEPINE:ansiolitico (riducono l'ansia) ipnoinducente (diminuiscono il tempo
necessario per l'addormentamento, prolungano il tempo totale del sonno, diminuiscono il numero
dei risvegli notturni e dei movimenti corporei durante il sonno) o sedativo miorilassante (rilassano
la muscolatura scheletrica) anticonvulsionante (utilizzate nell'epilessia) inducono un certo grado di
amnesia anterograda

BARBITURICI: I barbiturici sono farmaci che agiscono come sedativi del sistema nervoso, e, in
virt di questo, producono un ampio spettro di effetti, dalla sedazione lieve anestesia totale. Essi
sono inoltre efficaci come ansiolitici, come ipnotici, e gli anticonvulsivanti. Essi hanno un
potenziale dipendenza, sia fisica che psicologica.
CANNABIS: La Cannabis contiene centinaia di sostanze chimiche, delle quali circa sessanta
appartengono alla classe dei cannabinoidi (i componenti psico-attivi). Come agisce:Molti degli
effetti dei cannabinoidi sono dovuti alla sua azione nel sistema nervoso centrale: il THC provoca un
aumento della liberazione di dopamina. Effetti: la Cannabis sativa, se usata come droga, viene
generalmente fumata. Gli effetti sono rapidi e durano fino a quattro ore. Tra questi i pi comuni
sono: benessere, felicit o euforia, dissociazione di idee, cambiamenti della percezione (vista, udito,
tatto), rallentamento del tempo e perdita di attenzione; mentre raramente si verificano casi di
allucinazioni o illusioni. Di solito c' anche un aumento dell'appetito e possono esserci anche effetti
negativi come ansia, panico o paranoia. I cannabinoidi sono stati utilizzati con successo come
farmaci antiemetici(contro il vomito o la nausea) durante la chemioterapia, come analgesici, contro
le convulsioni, per rilassare i muscoli e come vasodilatatori nell' asma bronchiale e per il
trattamento dei casi di anoressia derivanti dallAIDS. In Canada ne consentita la coltivazione ad
uso personale da parte dei malati di epilessia, metre in 8 stati degli USA il THC viene
somministrato, dietro speciale prescrizione medica per varie malattie.

DOOPING: Il doping l'uso (o abuso) di sostanze o medicinali con lo scopo di aumentare

artificialmente il rendimento fisico e le prestazioni dell'atleta. II ricorso al doping un'infrazione sia
all'etica dello sport, sia a quella della scienza medica. I regolamenti sportivi vietano il doping,
specificando strettamente le tipologie e le dosi dei farmaci consentiti, e mettono per iscritto
l'obbligo per gli atleti di sottoporsi ai controlli antidoping, che si effettuano mediante l'analisi delle
urine e in alcuni casi anche del sangue (controlli incrociati). Gli atleti che risultano positivi alle
analisi (negli ultimi anni si preferisce l'espressione non negativi) vengono squalificati per un
periodo pi o meno lungo; nei casi di recidiva si pu arrivare alla squalifica a vita. Il Comitato
Olimpico Internazionale (COI) ha istituito un'apposita agenzia, la WADA, che si occupa della lotta
al doping. Negli ultimi anni in Italia e altri paesi il doping diventato un reato, sotto la fattispecie
della frode sportiva.
LE ANFETAMINE: sono sostanze con azione eccitante e antidepressiva. Amumentano
lattenzione,ritardano la fatica,riducono il bisogno di sonno e accrescono laggressivit. In seguito
alla loro assunzione il cuore pulsa pi velocemente dando una forza che altera le capacit mentali.
Lefficacia di questi farmaci aumenta se il consumo continuo,si puo creare una vera e propria
dipendenza che puo compromettere equilibri basilari come la temperatura corporea e il battito
cardiaco.
STEROIDI ANABOLIZZANTI: sono derivati sintetici del testosterone,un importante ormone
maschile. Puo essere somministrato per via orale,sublinguale e parentale . rapidamente assorbito e
viene escreto per il 90% attravero le urine. Provoca un aumento della massa muscolare e della
forza,euforia e aumento dellaggressivit.
ERITROPOIETINA: un ormone glicoproteico prodotto dal rene. stato impiegato come sostanza
dopante per la sua capacit di aumentare la concentrazione emoglobinica ed il trasporto di ossigeno
ai tessuti migliorando la performance sportiva. la sostanza pi importante per la stimolazione
proliferazione dei globuli rossi. Tra gli effetti contrari ricordiamo mal di testa vertigini cambiamenti
della visione.

ORMONE DELLA CRESCITA: un ormone che stimola e regola la crescita somatica nella donna
e nelluomo, viene anche chiamato somatotropina (Growth Hormone, GH). La somatotropina
influisce sul metabolismo degli zuccheri, delle proteine, dei grassi. Nel corpo umano viene prodotto
a seguito di stimoli come ad esempio lo stress, lattivit fisica, il sonno e lipoglicemia. Le
applicazioni cliniche della somatotropina sono limitate al trattamento di bambini, con difficolt di
crescita perch il loro organismo non produce lormone a causa di un difetto endogeno.
Eventualmente, il GH pu essere usato come adiuvante nel trattamento del ritardo della crescita
causata da uninsufficienza renale cronica. La convinzione che la somatotropina riesca a potenziare
la forza muscolare con un effetto simile a quello degli steroidi anabolizzanti, ha indotto numerosi
sportivi ad assumerne alte dosi. Questa ipotesi scientificamente infondata. Gli studi clinici
effettuati su atleti non hanno evidenziato alcun risultato ergogenico, perch la somatotropina esplica
un effetto anabolico solo nei soggetti con deficit di produzione endogena dellormone. Gli effetti
collaterali della somatotropina sono ben documentati: iperglicemia, ipotiroidismo, dolori muscolari
e debolezza (astenia). Luso di dosi elevate di somatotropina causa acromegalia, cio un anomalo
ingrossamento degli organi interni con diminuzione del tessuto adiposo che li protegge nella cavit
addominale, indebolimento dei muscoli, modificazioni della fisionomia del cranio e del viso,
diabete mellito, impotenza, cardiopatia ed accorciamento della durata della vita.

TESTOSTERONE: li ormoni androgeni come il testosterone hanno effetti anabolizzanti che

favoriscono la ritenzione di azoto ed il conseguente aumento delle masse muscolari. In alcuni casi
patologici ed in ambito sportivo questa propriet particolarmente utile, mentre l'azione androgena
diventa un effetto collaterale da evitare.
Il testosterone infatti responsabile dei caratteri sessuali che compaiono durante la pubert
maschile: aumento della peluria, aumentata secrezione di sebo, odori corporei, aggressivit,
desiderio sessuale, acne e recessione bitemporale. Tutti questi effetti rientrano nella categoria delle
caratteristiche androgene.
Nelle ragazze la produzione di testosterone ridotta (dalle 20 alle 50 volte inferiore), ma importante
per lo sviluppo osseo e muscolare e per la regolazione del desiderio sessuale.
Dato che avere la barba pi folta ed i capelli diradati non apporta alcun vantaggio ad uno sportivo,
la molecola di testosterone stata chimicamente modificata con lo scopo di eliminare l'azione
androgena ed esaltare quella anabolizzante. Ci ha prodotto farmaci come lo stanozololo in cui
l'azione androgena si ridotta sensibilmente a favore di quella anabolizzante.
Grazie a questi farmaci l'atleta accresce la massa e la forza muscolare, la densit ossea e recupera
meglio gli sforzi fisici. Questi prodotti hanno anche la capacit di stimolare la produzione di
eritrociti (globuli rossi) aumentando la sintesi di eritropoietina.
MORFINA: una sostanza con propriet narcotico stupefacenti. Viene utilizzata in medicina come
analgesico per il trattamento del dolore acuto e cronico. Provoca effetti quali il blocco del rilascio
dei neurotrasmettitori a livello presinaptico,provocano linflusso di ioni potassio nel neurone e la
cellula viene inibita. Gli effetti collaterali sono,convulsioni disturbi del sonno vomito morte per
avvelenamento.
COCAINA: uno stupefacente che agisce sul sistema nervoso. Comporta il blocco della
ricaptazione delle dopamine e si ha un aumento di quest ultime. Questo aumento sembra essere

responsabile dello stato di eccitazione e di euforia. Gli effetti sono

tanti,vasocostrizione,ansia,anestesia locale,paranoia overdose che porta alla morte.
EROINA: la dipendenza da eroina identica a quella dalla morfina ma si instaura piu in fretta e con
quantitativi minori,per cui il rischio di overdose maggiore. un narcotico euforizzante che
deprime il centro respiratorio nel SNC. Effetti collaterali sono: dipendenza fisica e
psichica,apatia,depressione.