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ANESTETICI VOLATILI

A seguire il discorso precedente su preanestetici e anestetici generali, possiamo introdurre gli


anestetici volatili; questi sono coinvolti nella fase di mantenimento dell’anestesia, vera e propria,
fase che richiede un equilibrio tra vari compartimenti, infatti da una parte abbiamo il gas (inalato ed
espirato dal paziente), lo stesso meccanismo avviene negli alveoli, così come nel sangue e nei
tessuti. Avremo, quindi, quattro compartimenti in equilibrio. Visto che a noi interessa che il talamo
sia “spento” dobbiamo fare in modo che ci sia una giusta concentrazione efficace in quel sito,
proprio grazie all’equilibrio di cui sopra (raggiungibile aumentando progressivamente le
concentrazioni nei quattro compartimenti).

Quindi, la concentrazione di anestetico nel cervello è controllata da:

Come notiamo, il parametro fondamentale è il coefficiente di ripartizione o sangue\gas oppure


olio\gas.

Comunque, è più corretto parlare di tensione di vapore poiché il farmaco è un gas che entra negli
alveoli (quello che avviene negli alveoli dipende anche dalla velocità respiratoria), poi avremo il
passaggio nel sangue e altrettanto nel cervello.

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Come dovrebbe essere il farmaco ideale?

(#5: cioè l’effetto inizia velocemente)

(#8: cioè poterlo usare a basse


concentrazioni e a piccole quantità, così
nella mascherina il resto può essere
aria).
È bene sapere che tutti questi requisiti non si verificano mai insieme, ma solo alcuni.

Le categorie degli AV sono:

Producono sensazione di sonnolenza, esempi sono esano (anche se liquido, è sufficientemente


volatile) e ciclopropano. (leggi slide)
Il ciclopropano viene ancora utilizzato, anche se raramente, perché è fortemente infiammabile e
altamente volatile, quindi satura facilmente l’ambiente.

Hanno gli stessi fattori di rischio dei precedenti, di fatto producono un’anestesia efficace, ma con
effetti sgradevoli in termini di tempo di induzione (azione più lenta e durata maggiore); tale effetto
migliora se si introducono le insaturazioni, ma allo stesso tempo queste li rende anche più
metabolizzabili. (leggi slide)
L’unico etere ancora interessante è l’etere etilico, che però è usato solo in ambito veterinario per la
soppressione dell’animale.

Il cloroformio è storicamente il primo usato come anestetico, infatti un medico scozzese si rese
conto della sua volatilità e sentendo che i vapori respirati causavano lo stordimento, si impegnò a
verificare se potesse essere un vantaggio per un approccio simile al mezzo fisico.
(es. tampone di cloroformio in Sherlock).
La tossicità epatica è elevata, però, inoltre causa aritmie (come tutti i composti contenenti cloro e
bromo). Non a caso gli AL più recenti contengono atomi di Fluoro da solo o con altri alogeni. (leggi
slide)
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Una grandezza molto importante per gli AV è la MAC:

Nell’associazione di farmaci preanestetici e anestetici, molto comune, le MAC sono additive.


Tutto questo ci porta alla teoria di Overtone e Meyer, anche conosciuta come teoria della
perturbabilità di membrana:

Essi basavano questa teoria sulla lipofilia di questi F pensando che questi funzionassero per
interazione con il bilayer fosfolipidico: una volta che il F si fosse inserito in esso avrebbe causato una
perturbazione dello stato della membrana e ne avrebbe alterato la capacità di conduzione.
Poi, pensarono che questa interazione potesse causare distorsione in prossimità dei canali ionici.
Tra le due idee, oggigiorno la seconda è ritenuta parzialmente vera, ma sappiamo anche che l’effetto
suddetto è dovuto ad un’interazione specifica con i canali ionici. Infatti, vedremo che l’interazione
riguarda il recettore GABAa e il recettore NMDA, quindi che anche gli AL stimolano la funzione
gabaergica e antagonizzano l’azione glutammatergica.

Per cui le evidenze sperimentali, che dimostrano la seconda idea, sono queste:

#1 rappresentazione grafica che in ascissa mette la concentrazione del F e in ordinata la risposta, in


logaritmo gli andamenti sono sigmoidali generalmente. Ragionandoci: se l’effetto fosse dovuto ad
un’aggregazione della membrana, avremmo un effetto lento che dipende dal progressivo
assorbimento del F lipofilo all’interno della membrana, progressiva interazione con i suoi lipidi e
progressiva perdita delle funzionalità della membrana stessa. Sperimentalmente, vediamo, invece,
che all’aumentare della concentrazione di F la curva è molto ripida, giustificabile con il fatto che si
innesca un sistema che reagisce immediatamente e dà una risposta molto forte, ossia proprio
l’interazione con il canale ionico;
#2 inoltre, alcune sostanze hanno un centro chirale e ciò non ha senso con un’interazione col bilayer;
#3 l’aumentare della lipofilia solo fino ad un certo punto aumenta il potere anestetico, poi però
l’attività scompare, concetto coerente con l’interazione con i canali ionici, dove l’ingombro sterico
dovuto al PM elevato rende l’interazione difficile.

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Una MAC del 104% è troppo
elevata, vuol dire che il
protossido d’azoto da solo non ce
la fa ad indurre anestesia
chirurgica. Il coefficiente di
partizione olio/gas è molto
basso, cioè dalla fase oleosa
passa velocemente a quella
gassosa, e questo vuol dire che
l’effetto è immediato ma anche
molto breve. Ha degli effetti
collaterali tra cui uno piuttosto
importante è l’ossidazione del
cobalto della cianocubramina,
conosciuta come vitamina B12, e questo conduce ad alterazioni metaboliche piuttosto importanti.
Altra sostanza volatile è l’etere dietilico, il quale ha una MAC bassissima quindi un potere anestetico
molto elevato, infatti viene ancora impiegato in ambito veterinario. Non viene più tanto utilizzato
sull’uomo perché il coefficiente di partizione olio/gas è molto alto quindi l’effetto di induzione è
piuttosto lento e poi è una sostanza infiammabile.

Gli anestetici volatili ancora in uso


appartengono agli idrocarburi alogenati.
Hanno tutti una MAC molto bassa e in tutti c’è
la presenza di almeno un atomo di Fluoro.
Non sono sostanze infiammabili.

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In tutte queste sostanze la stabilità
metabolica è influenzata dal tipo di alogeno
presente sulla molecola stessa. Cloro e
Bromo sono più facilmente metabolizzati
rispetto al Fluoro, che quindi è presente
maggiormente.
Il metabolismo inizia alla fine della
somministrazione. Gli anestetici che hanno
un’azione è molto rapida, hanno comunque
tempo di esercitare il loro effetto e poi
vengono via via metabolizzati. Sostanze che
impiegano tempo a svolgere la loro azione,
come gli eteri, nel frattempo che l’effetto si
instauri la concentrazione plasmatica è già svanita perché gran parte è stata metabolizzata, e questo
è svantaggioso.

Per il Desfurano, le reazioni


metaboliche di fase uno inseriscono un
ossidrile sul carbonio che porta i due
atomi di Fluoro, oppure sull’altro
carbonio che ha un atomo di Fluoro e
un gruppo trifluorometile.
In entrambi i casi, una reazione di
deidroalogenazione, quindi
eliminazione di HF, porterà alla
formazione di trifluoroacetalaldeide e
di un chetone o di un alcol.

L’Alotano ha l’atomo di C centrale


fortemente elettron-deficiente in
quanto l’effetto di induzione
elettronica dei tre sostituenti
richiama elettroni a sé, quindi è
facile che subisca attacco
nucleofilo da parte dell’acqua, una
volta veicolato dal CYP450 o da
qualunque altra sostanza che
contiene nucleofili, e verranno
prodotti intermedi di questo tipo,
che a loro volta danno una
deidroalogenazione e intermedi
carbonilici che possono essere
ulteriormente ossidati. Un altro
fenomeno che può avere luogo è
la formazione di specie radicaliche
che danno luogo alla formazione di doppi legami.
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I vantaggi: una volta indotta l’anestesia è facile manipolarli, sono efficaci, mantengono l’anestesia
per un periodo lungo com’è necessario per gli interventi chirurgici.
Gli svantaggi sono legati a problemi di tossicità.

La preparazione del Metossiflurano comincia da un derivato dell’etano, l’1,1-difluoro-2,2,2-


tricloroetano, che ha un idrogeno acido, il quale, trattato con potassa, può essere strappato. Questo
sempre per effetto induttivo di questi gruppi EWG (alogeni su atomi di carbonio) che danno una
polarizzazione dei legami e quindi il legame C-H ha carattere acido. Si forma quindi un doppio
legame C=C con fuoriuscita di ione Cl-. [Quest’acidità degli idrocarburi clorurati è nota. Le estrazioni
con solvente generalmente non si fanno con una fase acquosa alcalina e una fase organica clorurata,
a meno che non ci siano esigenze particolari. In questi casi quando si fa uscire il gas questo va fatto
sfiatare molto lentamente, come l’agitazione, in quanto fornisce energia. La fase alcalina strappa un
protone, ma se si forma un doppio legame, ad esempio, nel caso del cloroformio, si formerebbe una
specie metastabile con un C con un lone pair e due atomi di Cl, cioè il diclorocarbene, che è una
specie che o ragisce con doppi legami per formare ad esempio il ciclopropano (sintesi di Simmons-
Smith), oppure reagisce con l’aria e con l’umidità e dà luogo alla formazione di specie gassose come
il fosgene, che oltre ad essere tossico, è estremamente volatile, e si forma quando agitiamo soda
acquosa e cloroformio.]
A questo punto l’intermedio viene trattato con un nucleofilo che è il metanolo e un agente alcalino
che eliminerà in seguito il protone sull’ossidrile. Avviene un attacco nucleofilo sul C più elettron-
deficiente e meno ingombrato. Il Fluoro è più piccolo ed essendo anche più elettronegativo conduce
ad una maggiore polarizzazione del legame e ad un C molto più elettron-deficiente. L’attacco da
parte dell’ossigeno del metanolo apre il doppio legame, l’altro carbonio viene protonato, e si forma
Metossiflurano.

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