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FONDAZIONE CALLERIO ONLUS

ISTITUTO DI RICERCHE BIOLOGICHE


TRIESTE

GIUSEPPE NACCI

La Terapia dei Tumori


con Gadolinio 159
in Risonanza Magnetica Nucleare

Edizioni Italo Svevo


Trieste

Terapia dei Tumori


con Gadolinio 159

Seconda edizione maggio 2002


FUORI COMMERCIO

Fotocomposizione: Menab Studio - Trieste


Stampa: Internet

2002 Giuseppe Nacci


Tutti i diritti riservati

Numbers are signs that must be correctly understood.


Just do this and youll never be betrayed.

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Cenni introduttivi

1.1. Premessa
Oggi, si tende ad asserire con sempre maggior convinzione, che la Chirurgia, la Radio-Terapia Esterna (R.T.E.) e la Chemio-Terapia
(CH.T.) abbiano raggiunto il plateau delle loro
capacit di migliorare le percentuali di sopravvivenza a lungo termine in pazienti ammalati di
cancro.
Il fallimento del trattamento locale viene generalmente attribuito alla presenza di micronidi
tumorali gi localizzati al di fuori dellammasso
neoplastico primitivo al momento del trattamento chirurgico e radiante, e quindi alla loro sopravvivenza al trattamento sistemico di CH.T.,
con successivo sviluppo di resistenza ai farmaci
chemioterapici.
In questo lavoro si vuole descrivere un nuovo approccio di terapia, in grado di contrastare
meglio la diffusione per continuit, contiguit,
per via linfatica e per via ematica di cloni neoplastici maligni, sfruttando sostanzialmente lelevata specificit anti-neoplastica degli Anticorpi
Monoclonali (MoAbs), veicolanti Gadolinio 159
(radioattivo beta-emittente) sulle cellule tumorali per Radio-Immuno-Terapia (R.I.T.), lelevatissima risoluzione spaziale della Risonanza
Magnetica Nucleare (R.M.N.), idonea alla precisa localizzazione millimetrica dello stesso
Gadolinio, e quindi le nuove prestazioni offerte dalla R.T.E. stereotassica, anche sotto guida

R.M.N., allo scopo di erogare dosi irradianti


curative su ogni nido neoplastico, primitivo o
metastatico, post-R.I.T., possibilmente impiegando R.T.E. adronica, sulla base del recente
progetto italiano TERA.
La pubblicazione di questo libro nasce pertanto dalla necessit di aprire un dibattito scientifico sullopportunit di avviare una serie di valutazioni sperimentali e, successivamente, di
confrontare i diversi pareri scientifici sugli
aspetti che la terapia oncologica con questo nuovo radionuclide, il Gadolinio 159, potr offrire
nellimmediato futuro, facendo leva sulle competenze e sugli strumenti di ricerca e di studio
che la stessa Comunit scientifica, in primo luogo triestina, potr offrire sulla base di studi iniziali gi avviati.
La Diagnostica per Immagini
La Diagnostica per Immagini basata in passato sulla sola Radiologia convenzionale (X-Ray),
si attualmente ampliata su molteplici tecniche
e metodiche applicative, fra cui lEndoscopia,
lEcografia, la Scintigrafia, la Tomografia Computerizzata a raggi X (T.C.X.) e la Tomografia a
Risonanza Magnetica Nucleare (T.R.M.N.).
Grazie a tali tecniche possibile in molti casi
rilevare i tre momenti fondamentali della diagnostica oncologica:
1) Localizzazione della lesione sospetta.

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2) Accertamento, se possibile, della sua natura
tumorale maligna.
3) Stadiazione (staging).
In questa breve disamina iniziale, per ragioni
inerenti alla trattazione del Gadolinio 159 in
T.R.M.N., e dei sistemi diagnostici e terapeutici
ad esso collegati, riassumiamo brevemente, qui
di seguito, i principali punti della Scintigrafia
S.P.E.T. e P.E.T., dellEndoscopia, dellEcografia, della T.C.X., e della stessa T.R.M.N., allo
scopo di meglio definire i vantaggi applicativi
del Gadolinio 159 in T.R.M.N. per terapia oncologica.
Scintigrafia S.P.E.T. e P.E.T.
La Scintigrafia basata sulliniezione endovenosa di isotopi radioattivi gamma-emittenti,
sostanzialmente paragonabili a mezzi di contrasto (MDC), e sullacquisizione quindi delle immagini tramite particolari tomografi, detti Gamma-Camere (G.C.); vedi fig.1.1.
In base al radionuclide impiegato, pu essere
eseguita una Tomografia ad Emissione di Fotone
Singolo (S.P.E.T.), utilizzando cio radionuclidi
ad emissione di fotone singolo, come il Gallio
67, lIndio 111, lo Iodio 131 o il Tecnezio 99m,
oppure una Tomografia ad Emissione di Positrone (P.E.T.), utilizzando radionuclidi ad emissione di positrone come ad esempio lOssigeno 15,
il Fluoro 18, il Gallio 68 o lIttrio 86.
Le radiazioni gamma emesse dai radionuclidi
impiegati, a differenza di quelle beta o alfa, hanno un effetto tossico sullorganismo molto basso, e pertanto trascurabile; (vedi cap.6, 12 e 15).
La Scintigrafia ha per un importante limite
intrinseco nella bassa Risoluzione Spaziale
(R.S.) delle immagini ottenute (vedi fig. 1.2.a,
1.4.a-f, 1.9, 2.2.c., 14.1, 15.9).
Daltra parte, la Scintigrafia S.P.E.T. o P.E.T.
in grado di captare concentrazioni estremamente basse di sostanza radioattiva gamma-emittente (1,0 E-10,12 moli /grammo di tessuto
biologico).

flessibili e lunghi, contenenti migliaia di fibre


ottiche del diametro di circa 10 micrometri, disposte parallelamente fra loro.
Il sistema si basa sul principio fisico che un
raggio di luce, attraversando una fibra ottica,
emerge dallestremit opposta a quella dingresso senza subire modificazioni significative.
Ci comporta che le informazioni, e quindi le
immagini portate dal fascio di luce, non sono alterate e possono essere utilizzate per riprese cinematografiche o soltanto fotografiche.
Lapproccio alle cavit anatomiche pu avvenire attraverso un accesso naturale (esofago-gastro-duodeno-scopia, bronco-scopia, retto-colon-scopia, cisto-scopia e istero-colpo-scopia),
un accesso chirurgico o artificiale (toraco-scopia, laparo-scopia, mediastino-scopia e artro-scopia).
Ecografia
LEcografia (E.G.) ha in parte risolto il problema della scarsa R.S. delle immagini anatomiche, osservabili in Scintigrafia.
Operando inoltre in assenza di radiazioni,
essa si ampiamente diffusa, dato il suo basso
costo di utilizzo e la sua facilit di esecuzione
(vedi fig. 1.2.b).
In particolare, lEco-Tomografia (E.T.G.) ha
cos aperto alla diagnostica per immagini nuove
prospettive nel campo dello screening dei pazienti e del follow-up delle patologie riscontrate,
quali ad esempio il monitoraggio ecografico del
fegato per la localizzazione di noduli neoplastici
da trattare con alcolizzazione eco-guidata, e le
neoplasie del tubo digerente o mammarie (Ecografia duttulo-radiale). In ultimo, ha fatto la sua
comparsa lEcografia con velocimetria colordoppler, per la valutazione della vascolarizzazione di neoplasie solide.
Recentemente, la E.T.G. ha cominciato ad
avvalersi anche dellimpiego di mezzo di contrasto (MDC), sostanzialmente microbolle
daria, con risultati di buona visualizzazione.

Endoscopia

Tomografia Computerizzata a raggi X (T.C.X.)

Le metodiche endoscopiche permettono lesplorazione di cavit corporee, anche virtuali,


mediante limpiego di endoscopi, sistemi a tubi

La Tomografia Computerizzata a raggi X


(T.C.X.) basata sullimpiego di fasci di radiazioni X detettati da cristalli scintillatori, accop-

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Fig. 1.1.: Apparecchiatura S.P.E.T. a doppia Gamma-Camera (G.C.) ruotante (per gentile concessione Piccin Editore).
Tratta da: Gianazzo E., Lezioni di Biofisica e tecnologie biomediche Vol.1, Informatica medica e tecnologie biomediche, fig.
5.19, pag. 126, Piccin Editore, 1993.

piati a fotodiodi, dopo il passaggio dei raggi attraverso sezioni progressive dei tessuti corporei
del paziente, che vengono quindi analizzate dal
computer (vedi fig.1.2.c).
Essa stata una evoluzione della precedente

Tomografia a raggi X (T.X.), ideata negli anni


30 da Alessandro Vallebona, evoluzione basata
sullimpiego del computer.
Lesame T.C.X. panoramico, standardizzabile, non operatore-dipendente, e ripetibile.

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Elevata la risoluzione di contrasto e spaziale, che ha cos colmato le lacune della Scintigrafia e dellE.T.G., consentendo alla moderna Medicina di attuare protocolli diagnostici e di stadiazione per neoplasie quasi unicamente su base
T.C.X.
I modelli pi recenti, detti T.C.X. spirale,
sono basati non pi su singole acquisizioni, step
by step, intervallate fra loro di parecchi secondi
allo scopo di accelerare e quindi decelerare il
tubo radiogeno rispetto al paziente, ma sono basati su acquisizione continua, con effetto spirale
dei dati grezzi ottenuti, poich basati su un movi-

1.2.a.1.

mento continuo di rotazione del sistema tubo-detettori, associandolo ad un incremento continuo


orizzontale del lettino del paziente: ci ha consentito il superamento dei problemi di ricostruzione multiplanare e tridimensionale, non risolti
dalla T.C.X. convenzionale, e di ovviare ai problemi di respirazione, di peristalsi, di flusso sanguigno, di movimento dorgano e, relativamente, di paziente.
Tramite iniezione di Iodio 127 (MDC) la
T.C.X., sia convenzionale che spirale, oggi in
grado di fornire dati ancora pi precisi e dettagliati del tumore e delle sue eventuali metastasi.

1.2.a.2.

Fig. 1.2.: raffronto fra Scintigrafia (1.2.a.1, 1.2.a.2), Eco-Tomografia (1.2.b) e Tomografia Computerizzata a raggi X (1.2.c) su milza
normale (per gentile concessione Piccin Editore)
Tratto da: Stuart C., Radiologia medica e altre indagini strumentali per immagini, Terza edizione, Pag 461, fig. 15.2/1, 15.2/2,
15.2/3, 15.2/4, Piccin Editore, 1991 .
1.2.a). Scintigrafia eseguita in proiezione planare su milza normale.
a.1) Proiezione anteriore; a.2) Proiezione laterale sinistra. Molecola impiegata: macroaggregati di albumina, marcati con Tecnezio
99 metastabile, gamma-emittente puro.

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1.2.b). Eco-Tomografia (E.T.G.) della milza: questa scansione


obliqua stata eseguita tuttattorno alla parete laterale del torace per dimostrare i rapporti tra la milza, lemidiaframma di sinistra e la parete toracica. Gli echi di ritorno dalla milza sono
omogenei.

1.2.c). Tomografia Computerizzata a raggi X (T.C.X.): basata


sullimpiego di fasci di radiazioni X detettati da cristalli scintillatori, accoppiati a fotodiodi, dopo il passaggio dei raggi attraverso sezioni progressive dei tessuti corporei del paziente, che
vengono quindi analizzate dal computer. Si noti lestrema R.S.
dellimmagine.

Tomografia a Risonanza Magnetica Nucleare


(T.R.M.N.)
stato poi in questo contesto, ma prima
dellintroduzione della T.C.X. spirale, che apparsa la T.R.M.N.: essa definita in letteratura

come quella tecnica che, in assenza di radiazioni ionizzanti, utilizza il fenomeno della Risonanza Magnetica Nucleare (R.M.N.) con la finalit
di formare immagini di sezioni corporee, quindi
propriamente immagini tomografiche.
Lesperienza acquisita in pi di dieci anni di
sperimentazione clinica controllata ha dato ampia dimostrazione della validit della tecnica di
R.M.N., anche se alla diffusione di questa si oppongono ancora il costo elevato di installazione
e di esercizio.
Le immagini ottenute con la R.M.N. sono sostanzialmente dipendenti dalle diverse propriet
locali dei nuclei atomici misurati in vivo, nel paziente: la densit dei nuclei didrogeno, la costante del tempo di rilassamento longitudinale
(T1) e la costante del tempo di rilassamento perpendicolare (T2, e T2 star).
La R.M.N. pertanto una tecnica particolarmente attraente poich possibile modificare,
tramite la scelta di misurazione voluta, il ruolo di
ciascuna delle tre propriet indicate sopra, ricercando la combinazione empirica capace di portare al maggior contrasto di visualizzazione per la
patologia ricercata.
Le nuove sequenze di segnale, definite veloci
e ultraveloci, risolvono inoltre limportante questione di come visualizzare gli aspetti dinamici e
funzionali di organi e apparati in movimento, in
sede toracica e addominale, nonch di ridurre i
tempi di acquisizione per esami estesi a grandi
masse volumetriche, con tempi minimi, teoricamente di pochi minuti per un esame completo del
paziente (Whole Body); (104).
Inoltre, tale indagine strumentale prevede la
possibilit di iniettare nel circolo ematico particolari sostanze come MDC, allo scopo di ben
evidenziare determinate molecole o tessuti.
Queste sostanze sono paramagnetiche, o ferromagnetiche, poich inducono alterazione della
omogeneit del campo magnetico locale.
Fra esse, particolare importanza stata assunta dal Gadolinio 157 (vedi fig. 1.3, 1.5).
Tali MDC esplicano la loro azione nei confronti delle molecole dacqua: in particolare, interagiscono con i protoni dIdrogeno che risuonano modificandone i tempi di rilassamento, con
conseguente variazione del naturale contrasto
intrinseco.

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Lelemento paramagnetico, agendo da accettore di energia, rende pi veloce la transizione
energetica spin-reticolo, e accorcia il T1 del tessuto dove disperso.
Attualmente, accanto alle T.R.M.N. a cilindro
chiuso, sono comparsi sul mercato tomografi a magnete aperto, come ad esempio il MAGNETOM
Open (Siemens), il Signa MRT (General Electric
Medical Systems), oppure lAiris TM (Esaote Biomedica). Sono sistemi che consentono:
1) Procedure intervenzionali RMN-guidate
come la biopsia (cap. 5.1.2).
2) Procedure intervenzionali RMN-guidate dei
linfonodi-sentinella attualmente eseguite in
Medicina Nucleare (M.N.) (cap. 5.1.2).
3) Termo-Terapia Interstiziale Laser
(T.T.I.L.); (18).
4) Terapia ad ultrasuoni focalizzati ad alta in-

tensit (H.I.F.U.: High Intensity Focused


Ultrasound); (cap. 5.1.7).
5) Impiego di lettini completamente rimovibili
e pertanto implementabili a sistemi di centramento in vivo per Radio-Terapia Esterna
(R.T.E.) di tipo tradizionale (fotonica) o
adronica, in entrambi i casi di tipo stereotassica su precedente staging T.C.X. o T.R.M.N.
(vedi cap. 3.2.a, fig. 3.4 e fig. 20.3).
6) Teoricamente, sono anche presupponibili approcci radio-immunoterapeutici in Campo
Magnetico Statico (C.M.S.), come indicato al
cap. 16 e 18 di questo lavoro, sulla base di
quanto gi dimostrato in letteratura con il Disprosio 165 (10, 107), con la magnetite-90Y (38),
e con i lavori di Widder (111-114).
Fin qui i sistemi diagnostici pi usati per la ricerca e stadiazione di neoplasie.

Fig. 1.3.: Localizzazioni linfomatose a carico del rachide dorsale in Tomografia a Risonanza Magnetica Nucleare (T.R.M.N.).
A) Sezione sagittale, sequenza Spin Echo T2 pesata (T.R. 1800, T.E. 80): il corpo vertebrale di D7, marcatamente iperintenso, si presenta ridotto in altezza e di morfologia alterata per un aspetto bombato dei muri anteriore e posteriore, con conseguente impronta sul
sacco durale. Coesiste aumento di segnale a carico del corpo vertebrale di D9, che non presenta alterazioni morfologiche.
B) Sezione sagittale, sequenza SPIR (T.R. 340, T.E. 30) dopo somministrazione endovenosa di Gd-DTPA: si confermano i reperti apprezzabili in A, rilevandosi con maggiore evidenza limpronta sul midollo allaltezza di D7.
Tratto da: A. Del Maschio, R. Musumeci, C.M. Uslenghi, Risonanza Magnetica in Oncologia,Masson, Milano. Parigi. Barcellona. Bonn, Fig. 19.13, pag.274, 1993.

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Attualmente la cura dei tumori in stadio
avanzato, cio con metastatizzazione a distanza,
viene eseguita generalmente con Radio-Terapia
Esterna (R.T.E.) a medio-grande campo, detta
anche R.T.E. su Volume Bersaglio Clinico (Clinical Target Volume o C.T.V.), associata a Chemio-Terapia sistemica (CH.T.), ove la R.T.E.
finalizzata alla sterilizzazione sia della massa tumorale visibile alla T.C.X., o alla T.R.M.N. (la
Scintigrafia e la E.T.G. non lo consentono, soprattutto per scarsa R.S.), sia del volume tissutale ove presupponibile o parzialmente evidenziabile la presenza di localizzazione maligna microscopica, mista a tessuto biologico normale,
costituito da parenchima dorgano, vasi sanguigni, fasci nervosi, connettivo, tessuto linfonodale (R.T.E. su C.T.V.).
La CH.T. sistemica, eseguita tramite iniezione endovenosa della stessa, invece diretta alla
distribuzione della sostanza tossica in tutto
lorganismo, poich impiegata per la sterilizzazione di tutte le cellule in accrescimento, comprese quindi anche quelle neoplastiche.
I danni ai tessuti sani della R.T.E. a mediogrande campo rendono per molto spesso impossibile il raggiungimento della dose tossica al
tumore a livelli terapeuticamente efficaci, a causa della relativa resistenza alle radiazioni delle
cellule tumorali rispetto ai tessuti sani, resistenza che, se paragonata in termini di C.D.E. (Crono-Dose-Eritema;9,11,12), fornisce valori differenziali notevoli, con dose terapeutica necessaria in
tessuto ipossico di 2-3 CDE per i linfomi, di 6-7
CDE per i carcinomi e di 9 CDE per i melanomi,
rispetto alle dosi massime tollerabili per i tessuti
sani (0,21-1,5 CDE); (vedi anche cap. 6).
Analogamente alla R.T.E. a medio-grande
campo, anche la CH.T. spesso non raggiunge la
dose tossica al tumore a livelli terapeuticamente
efficaci, a causa soprattutto dei gravi effetti sul
midollo osseo, ove la dose massima tollerabile
(in termini CDE se paragonata alla R.T.E.) non
pu superare il valore limite di 0,21-0,23 CDE.
Daltra parte, le cellule tumorali presentano
sulla loro superficie particolari antigeni, o pi
propriamente degli epitopi, che non vengono
espressi dalle cellule sane, o lo sono in misura
molto bassa.
Perci verso la fine degli anni 80, sia per
questioni legate alla diagnostica per immagini

della neoplasia, sia per questioni legate ad una


sua possibile terapia, si inizi lo sviluppo di nuove metodiche, dirette alla captazione specifica
ed esclusiva, in vivo nelluomo, di ammassi cellulari ben definiti come le neoplasie, primitive o
metastatiche: ci utilizzando particolari molecole, dette Anticorpi Monoclonali (MoAbs), essendo capaci, queste, di riconoscere gli epitopi suddetti, veicolandosi pertanto su di essi, e quindi
sulle sole cellule tumorali, restando poi agganciate alle stesse fino ad un massimo di circa
48-72 ore (vedi fig. 14.2.a).
Si pens che, legando a tali MoAbs particolari molecole marcatrici, si potevano migliorare
almeno due delle quattro modalit di rilevazione
esterna per diagnosi indicate sopra:
1) La Scintigrafia tomografica (S.P.E.T e
P.E.T.) che, se attuata con ausilio di MoAbs,
prende oggi il nome di Immuno-Tomo-Scintigrafia (I.T.S.); (vedi fig. 1.4.a-f; 2.2.c).
2) La Tomografia a Risonanza Magnetica Nucleare (T.R.M.N.), eseguita tramite traccianti
paramagnetici o super-paramagnetici, fondamentalmente riconducibili a Gadolinio 157 e
Magnetite (Fe2O3) (vedi fig.1.3, 1.5), che, se
attuata con ausilio di MoAbs, possiamo oggi
definire con il nome di Immuno-Tomografia
a Risonanza Magnetica Nucleare (I.T.R.M.N).
Sul versante terapeutico, limpiego dei
MoAbs risult particolarmente utile, poich a
questi ultimi potevano anche essere legate delle
sostanze tossiche radioattive, cio ad emissione
beta o alfa come lIttrio 90 o lAstato 211 (Radio-Immuno-Terapia, R.I.T.) (72, 73; 31), oppure sostanze tossiche non radioattive, simili a quelle
impiegate in Chemio-Terapia (Chemio-Immuno-Terapia, C.I.T.) o, infine, sostanze adiuvanti
le difese immunitarie, come il Fattore di Necrosi
Tumorale, T.N.F. (TNF-Immuno-Terapia, TNFI.T.).
Negli ultimi 15 anni, circa 250 tipi di MoAbs
sono stati impiegati in ricerca, in diagnostica ed
in terapia (vedi cap. 2.2, tab. 2.3).
Si pu sostanzialmente affermare che la maggior parte di essi ha dimostrato di conservare buone capacit di accumulo in sede tumorale, ma
purtroppo con lunga permanenza nel circolo
ematico e inoltre con notevole accumulo a livel-

18
lo del fegato, della milza e soprattutto del midollo osseo (Sistema Reticolo Endoteliale, S.R.E.);
(vedi fig. 1.4.a-f).
Incide inoltre la bassa percentuale di accumulo al tumore degli anticorpi iniettati, in media lo
0,01% della dose totale somministrata (vedi cap.
2), e la bassa diffusibilit dei MoAbs allinterno
del tumore, per ragioni legate alla elevata pressione interstiziale delle neoplasie; (vedi cap. 4).
Per ridurre il problema di accumulo aspecifico e quello di una prolungata permanenza in circolo dei MoAbs, si sono allora ricercati altri si1.4.a

stemi per ottenere indici di miglioramento nella


localizzazione tumorale, tali da consentire una
maggiore sensibilit diagnostica in vista di applicazioni terapeutiche.
Idealmente, lalta specificit dei MoAbs si
sarebbe potuta sfruttare al meglio somministrando la sostanza marcatrice solo quando lanticorpo, non legato al tumore, fosse stato completamente eliminato dal circolo ematico e dal S.R.E.,
restando quindi solo lanticorpo legato alle cellule tumorali della neoplasia primitiva e delle
metastasi.
1.4.b

Fig. 1.4.a: Fetta (slice) I.T.S. assiale trasversa. Tumore del sigma (freccia aperta) davanti ai vasi iliaci (frecce piene).
Fig. 1.4.b: slice I.T.S. coronale del bacino 24 ore dopo liniezione di anticorpi anti-CEA radio-marcati con Iodio 123 (gamma emittente). La recidiva tumorale visibile (freccia) subito sopra la vescica (V, area chiara pi grande). Lattivit circolante bassa, le
ossa del bacino non sono visibili.

1.4.c

1.4.d

Fig. 1.4.c (figura doppia): slice tomoscintigrafica transassiale del fegato dopo liniezione di sulfuro colloidale marcato con 99mTc (figura a sinistra) e slice I.T.S. della stessa regione dopo liniezione di anticorpi anti-CEA marcati con Iodio 123 (figura a destra). Il solfuro colloidale si distribuisce in maniera a-specifica (parte chiara della figura a sinistra).
Le zone fredde presenti nella Scintigrafia con colloide (parte scura della figura a sinistra) corrispondono alle zone di accumulo
dellanticorpo (I.T.S.: parte chiara della figura a destra), a conferma della loro natura metastatica.
Fig. 1.4.d: metastasi epatica (freccia) del fegato 48 ore dopo liniezione di anticorpi marcati con Iodio 123 (c = cuore).

19

1.4.f

1.4.e

Fig. 1.4.e: slice immuno-tomo-scintigrafiche (I.T.S.) coronali (postero-anteriori), toraco-addominali, di un paziente con metastasi
polmonari di carcinoma colon-rettale. Si osservano focolai multipli di accumulo dellanticorpo radio-marcato nei polmoni soprattutto a sinistra (frecce), distinguibili dal cuore(c) e dallo stomaco (e).
Fig. 1.4.f: slice I.T.S. transassiale del bacino di un paziente con metastasi ossee multiple di carcinoma del colon che captano gli anticorpi anti-CEA radio-marcati. I focolai sono presenti soprattutto nella regione sacrale.
Tratto da: Gian Luigi Tarolo, Medicina Nucleare in diagnostica clinica, Masson, pag. 265, 1993

Per ottenere questo risultato, la sostanza desiderata avrebbe dovuto dimostrare la capacit di
una sua rapida diffusione attraverso i tessuti, per
essere poi catturata dallanticorpo, precedentemente gi legatosi, qualche giorno prima, alle
cellule tumorali.
Tali considerazioni condussero pertanto al
concetto di pre-targeting tumorale, metodica in
cui i MoAbs e la sostanza marcatrice vengono
somministrati separatamente.
In vivo, un buon strumento per convogliare la
sostanza desiderata sullanticorpo gi presente
sul tumore si dimostrato essere il sistema avidina-streptavidina-biotina (90): in tale metodica
viene sfruttata lalta affinit di legame della biotina (legata a MoAbs) per lavidina e per la streptavidina, e di queste ultime con ulteriore biotina,
a sua volta complessata tramite chelanti, come il
DTPA, il DOTA, o il PDTA, a queste particolari
molecole marcatrici (R), dove R = agente di segnale fisico per rilevazione esterna (I.T.S. in
S.P.E.T. o in P.E.T.; I.T.-R.M.N.), oppure sostanza adatta per terapia (R.I.T.; C.I.T.; TNF- I.T.).
Il sistema, recentemente provato con biotina2-DTPA-R, sia per I.T.S. (70, 93) che per R.I.T.
(20), ha dimostrato di essere privo di tossicit per
i tessuti e gli organi sani, di avere una buona sensibilit, in relazione anche alle dimensioni della
neoplasia e, se impiegato con buoni MoAbs,

unottima specificit per il tumore stesso. In merito a sensibilit e specificit, vedi cap. 1.9.
Il sistema di pre-targeting, descritto al cap. 2
e 5, si caratterizza per i seguenti passaggi:
1) I MoAbs biotinilati vengono iniettati nel paziente e si aspetta che una certa parte di essi
venga captata dagli antigeni tumore-associati
delle cellule neoplastiche.
2) Ventiquattro ore dopo linfusione dei MoAbs
biotinilati si inocula nel paziente lavidina e
la streptavidina (a 30 minuti di distanza luna
dallaltra).
Lavidina ha fondamentalmente il ruolo di lavaggio dei MoAbs biotinilati ancora circolanti, dato che questi ultimi tenderebbero a
restare in circolo per molti giorni.
Il complesso MoAbs biotinilati-avidina viene rapidamente precipitato e internalizzato
dal S.R.E., soprattutto a livello epatico. La
streptavidina, iniettata 30 minuti dopo
lavidina, comincia a complessarsi con i
MoAbs biotinilati, legati a loro volta agli antigeni di superficie delle cellule tumorali.
3) Si aspetta ancora un giorno, poi si inietta albumina biotinilata e, 30 minuti dopo, la biotina2-DTPA-R.
Lalbumina biotinilata elimina dal circolo la
streptavidina ancora circolante, poich a 24 ore

20
di distanza la quantit di streptavidina ancora
presente in circolo stimata di circa il 25% della
quota di streptavidina inizialmente infusa.
La biotina2-DTPA-R si lega alla streptavidina, questultima complessata ai MoAbs biotinilati, e gi adesi al tumore, consentendo cos di legare la sostanza R al tumore.
Nel caso di R = Indio 111 (I.T.S. in acquisizioni S.P.E.T.), il complesso biotina2-DTPAIndio 111 ha dimostrato un tempo di dimezzamento molto rapido: dopo 2 ore, il 50-60% della
biotina2-DTPA-Indio 111 nelle urine e solo il
10% ancora circolante: solo il 3% della biotina2-DTPA-Indio 111 localizzato al fegato ed il
2% si concentra ai reni (70, 93); (vedi anche tab.
3.9 e 3.10).
Nelluomo, la percentuale di accumulo al tumore degli anticorpi iniettati, e quindi della biotina2-DTPA, resta comunque molto bassa: circa
lo 0,01% della dose totale iniettata, per grammo
di tumore, pari cio a circa 5 E-10 moli / grammo
di tessuto biologico, nel caso di I.T.S. con biotina2-DTPA-Indio 111 (70, 93).
Fra le diverse sostanze tossiche proposte in
letteratura, e attualmente usate nei Centri che si
occupano di terapia dei tumori con impiego di
MoAbs, quelle radioattive (possibilmente ad
emissione sia beta che gamma) sono quelle preferite rispetto alle sostanze tossiche non radioattive, poich emettendo contemporaneamente radiazioni ionizzanti di tipo beta e di tipo gamma
comportano i seguenti vantaggi:
1). AZIONE TERAPEUTICA dovuta alle radiazioni beta; queste, avendo un raggio di portata di
circa un millimetro o pi, possono infliggere
gravi danni al tessuto neoplastico se in quantit
sufficiente (vedi cap. 6 e 13); questa azione terapeutica misurabile poich rapportabile con
precisione allemissione di radiazioni gamma,
rilevabili dallesterno (vedi sotto, al punto 2).
Secondo le diverse CDE richieste per ciascun
tipo di neoplasia, in base a quanto calcolato al
cap.13, si stima necessario raggiungere concentrazioni di radioattivit variabili da 20 a 900 microCurie (0,74-33 Rutherford o MegaBecquerel)
di radio-isotopo per grammo di tumore, purch
per un tempo di permanenza totale dello stesso
sulla cellula tumorale con livelli di attivit sopra
menzionate pari ad almeno il tempo di dimezzamento fisico del radionuclide, a fronte di una atti-

vit totale iniettabile massima di 80-120 milliCurie (2,9-4,4 KiloRutherford o GigaBecquerel) di


radioattivo, beta-emittente, e purch legato alla
biotina-chelante (biotina2-DTPA, biotina-LCDOTA, biotina-PDTA o altro), allo scopo di evitare il suo accumulo indesiderato sul midollo osseo, sul fegato e sulla milza (S.R.E).
Il tempo di dimezzamento fisico del radio-isotopo devessere superiore ad almeno 10
ore ed inferiore alle 72 ore, ci allo scopo di evitare da un lato i rischi di danno indiretto da radiazione al midollo osseo (vedi cap. 6 e 13), anche
se il radio-isotopo legato alla biotina (essendo
transitoriamente presente nel circolo ematico
per 2-3 ore), e dallaltra parte non deve avere un
tempo di dimezzamento fisico troppo lungo, a
causa del tempo medio di permanenza dei complessi molecolari di MoAbs biotinilati-streptavidina-biotina radioattiva sul tumore, in genere
non superiori alle 72 ore circa.
2). AZIONE DI RADIO-LOCALIZZAZIONE, consentita dalle stesse radiazioni gamma detettabili
allesterno del corpo del paziente, tramite G.C.
(vedi fig. 1.1), consentendo cos ai medici di vedere la localizzazione della radioattivit sul tumore; (vedi fig.1.4.a-f, 2.2.c, 14.1, 15.9).
Estremamente importante considerare che
lindividuazione precisa del cercine neoplastico
periferico e delle sue diramazioni esterne, con le
localizzazioni metastatiche satelliti, renderebbe
inutile la R.T.E. a medio-grande campo su Volume Bersaglio Clinico (C.T.V.), ove la R.T.E. finalizzata alla sterilizzazione sia della massa tumorale visibile alla T.C.X. o alla T.R.M.N., sia
del volume tessutale ove presupponibile o parzialmente evidenziabile la presenza di localizzazione maligna microscopica mista a tessuto biologico normale.
Lazione di radio-localizzazione, consentita
teoricamente dalle radiazioni gamma, detettabili
allesterno del corpo, consentirebbe invece una
R.T.E. selettiva e mirata sulle sole zone neoplastiche, senza pi obbligo di R.T.E. estesa a grandi volumi di tessuto sano.
Idealmente, se fosse possibile misurare, ad
esempio in termini CDE (vedi cap. 6 e 13), la
quantit di radio-farmaco accumulatosi sul tumore, quantificando poi il danno inflitto da questo sul tumore, e si sommasse tale danno a quello
della R.T.E., selettiva e mirata sulle sole zone

21
neoplastiche, sarebbe cos possibile ottenere la
stima di danno complessivo raggiunto sul tumore primitivo e sulle sue metastasi, tentando cos
di raggiungere i livelli di dose terapeutici indicati in letteratura medica come livelli di Dose Ottimale (D.O.), cio curativi, prima menzionati:
con tali dosaggi terapeutici stato documentato,
in 30 anni di lavori scientifici, la piena capacit
di remissione della malattia per molti anni
(20-30), in una percentuale di pazienti molto elevata (90%) (9, 11, 12); (vedi anche cap. 6 e 13).
Sarebbe cos possibile teorizzare una R.T.E.
successiva alla R.I.T., questultima eseguita per
via sistemica, in pre-targeting, attraverso linfusione nel paziente di sostanze radioattive caratterizzate da elevato accumulo sul tumore primitivo e sulle sue metastasi, grazie ai MoAbs iniettati precedentemente (vedi cap.5).
Tali questioni condussero pertanto a sviluppare, ancora prima dellavvento dei MoAbs per
la diagnostica e della terapia dei tumori, sistemi
di produzione di sostanze radioattive a costo
contenuto, presso Centri di ricerca di Fisica, tali
da permettere il loro utilizzo su vasta scala, anche in ospedali lontani, in reparti clinici o diagnostici adattati allo scopo (vedi cap. 14.5).
Attualmente, i processi di produzione di radio-isotopi sono eseguiti mediante acceleratori
di vario tipo, quali il Tandem Van de Graaff, il
LINAC, sincrotroni, sicro-ciclotroni o ciclotroni
commerciali, tutti in grado di accelerare fasci di
protoni, deuteroni, tritioni ed elioni in un range
di energia variabile da alcuni MeV ad alcune decine di MeV, dirigendoli poi verso particolari
bersagli, costituiti dalla sostanza che si vuole
trasformare in molecola radioattiva.
Le installazioni destinate alla produzione del
radio-isotopo prescelto devono essere inoltre
dotate delle necessarie attrezzature per il processamento dello stesso, con sua estrazione dagli altri sottoprodotti della reazione nucleare, e quindi
per la sua complessazione con chelanti e altre sostanze, per la sua trasformazione nel radio-farmaco desiderato.
Queste attrezzature sono sostanzialmente basate su un Modulo Automatico di Sintesi Chimica (M.A.S.C.), dotato di diversi sottosistemi
quali una Cella di Sintesi Chimica (C.S.C.) e sistemi di misurazione della sostanza prodotta.
Il M.A.S.C. pu essere programmato per ef-

fettuare un certo numero di processi chimici organici ed inorganici (con controllo a distanza oppure in modo completamente automatico), sotto
il controllo di un computer. La flessibilit del
programma hardware e software permette di effettuare le operazioni chimiche richieste, quali
laddizione dei reagenti e dei solventi, il trasferimento dei reagenti e dei prodotti tramite vials e
vessels, la cromatografia e la purificazione, attraverso una successione di singoli passaggi dei
quali viene prefissato il tempo.
La sostanza chimica da trasformare in molecola radioattiva, presente generalmente sotto
forma liquida di cloruro, scorrendo in idonee tubature raggiunge il pozzo dirradiamento dellAcceleratore di particelle, dove un sistema automatico provvede ad irradiarlo nella maniera
pi opportuna per avere la massima resa di radioattivit (vedi cap. 14.5).
Terminata lirradiazione ed ottenuta cos la
mistura liquida radioattiva desiderata, essa automaticamente portata nella C.S.C., ove avverr
la manipolazione vera e propria: in questo luogo
si eseguono tutte le operazioni (automatiche o
manuali), ritenute idonee per legare lisotopo
alla sostanza farmaceutica desiderata, ottenendo
il radio-farmaco desiderato, pronto per luso.
Fin qui i progressi raggiunti dalla tecnologia
per la messa a disposizione della Medicina di sostanze radioattive da impiegare nelluomo, per
diagnostica o per terapia dei tumori.
La via terapeutica basata sulla R.I.T., in associazione a successiva R.T.E. mirata e selettiva,
sfruttando lI.T.S. (S.P.E.T. o P.E.T.) con metodica di pre-targeting (MoAbs biotinilati, avidina,
streptavidina, albumina biotinilata e biotina radio-marcata) non ha per apportato sinora i risultati sperati per loggettiva difficolt a visualizzare il tumore radioattivato, per via della cattiva R.S. delle immagini ottenute (vedi fig. 2.2.c),
rendendo cos impossibile unaccurata R.T.E.
successiva.
Viceversa, la T.R.M.N. ha dimostrato, rispetto alla I.T.S., di poter visualizzare con estrema
nitidezza sezioni corporee umane molto piccole
(R.S. inferiore al millimetro), e con capacit di
detezione di quantit estremamente minime di
sostanze paramagnetiche o super-paramagnetiche legate a MoAbs ed inoculate nel paziente
come MDC (I.T.-R.M.N.), anche se in concen-

22
trazioni minime (circa 1,0 E-10 moli / grammo di
tessuto biologico), quantit sorprendentemente
simili alle concentrazioni-limite ottenibili dalla
Scintigrafia e, pi propriamente, dalla I.T.S., tradizionalmente indicata come la pi sensibile fra
tutte le tecniche diagnostiche per captare concentrazioni cos basse di MDC, in questo caso
tracciante radioattivo gamma-emittente, ma purtroppo caratterizzata, la stessa I.T.S., da scarsa
R.S. (ordine di qualche centimetro per organi
profondi).
Recenti lavori come quelli di Go del 1994
(36), di Weisslender del 1994 (110), di Harika del
1995 (40), e di Nunn del 1997 (68), hanno infatti
dimostrato la possibilit di detettare quantit
estremamente minime di Gadolinio 157 o di Magnetite, se legate a macromolecole lentamente
ruotanti, poich essendo queste ultime delle molecole ad elevato ingombro sterico (MoAbs,
streptavidina, albumina, catene glucosilate o
dendrimeri), facilitano notevolmente la cessione
di energia da parte del protone risonante, con ulteriore accorciamento dei tempi di rilassamento
spin-reticolo, tutto ci in dipendenza dellintensit del campo magnetico applicato e soprattutto della sequenza di segnale prescelta.
In particolare, sotto laspetto dellincremento
di segnale indotto da macromolecole con ausilio
di particolari sequenze di segnale, esemplificativo il lavoro di Harika del 1995, che ha dimostrato buona capacit di segnale, in sequenze
Gradient Echo in 3-D con molecole di Gadolinio
157-DTPA-glucosio, giungendo a valori-limite
di 2-5 nanomoli / grammo di tessuto biologico
contro i valori generalmente 1.000 volte pi alti
di Gadolinio 157 che bisogna avere, se questultimo viene impiegato con il solo chelante
(DTPA-Gadolinio 157).
estremamente importante aggiungere che
queste sostanze paramagnetiche, o super-paramagnetiche, se legate a buoni MoAbs (I.T.R.M.N.), consentono inoltre una elevatissima
specificit di localizzazione di lesioni particolari, come gli epitopi tumorali, rispetto alla normale T.R.M.N., questultima eseguita con il MDC
super-paramagnetico, o paramagnetico, e con le
macromolecole ad elevato ingombro sterico, ma
senza i MoAbs per la veicolazione specifica delle sostanze di contrasto (Gadolinio o Magnetite)

sulla sola area patologica.


I valori di concentrazione del MDC ancora
utile per la detezione esterna, in questo caso Gadolinio 157 legato a particolari macromolecole
lentamente ruotanti (come il glucosio-chelante),
sono risultati estremamente minimi, come riscontrato da Nunn e da Harika, e molto simili a
quelli sperimentali della I.T.S. ottenuti in vivo
nelluomo con biotina2-DTPA-Indio 111 in indagini S.P.E.T. (3-5 E-10 moli per grammo di tessuto
biologico) (70, 93), queste ultime prive per di sufficiente R.S. (vedi fig. 2.2.c), come gi noto per
qualsiasi esame scintigrafico S.P.E.T. o P.E.T.
La proposta dimpiego del Gadolinio 159
Lo scopo del presente lavoro quello di proporre lutilizzo interdisciplinare, anche a medici
non specialisti in M.N., ma in attivit di reparto
clinico con pazienti oncologici, di una sostanza
che abbia buone capacit radio-terapeutiche e
contemporaneamente buone caratteristiche di
localizzazione in I.T.-R.M.N.
A tale scopo, si propone la sintesi e lutilizzo
del radio-farmaco biotina-chelante-Gadolinio 157,
159, prodotto tramite Modulo Automatico di
Sintesi Chimica (M.A.S.C.), in HCl, con sua
complessazione con biotina-chelante, nella formulazione finale, sterile, fisiologica e apirogena, pronta per inoculo endovenoso nelluomo in
maniera tale da dare un segnale I.T-R.M.N. sufficiente per R.T.E. stereotassica non C.T.V., successiva alla terapia di pre-targeting eseguita con
MoAbs biotinilati, avidina, streptavidina, albumina biotinilata, e con la stessa biotina-chelante-Gadolinio 157,159.
Variante a questo primo modello di radio-farmaco la streptavidina-chelante-Gadolinio 157,
159 (vedi cap. 2) e limpiego di liposomi biotinilati sempre a base di chelante-Gadolinio 157,
159 (vedi cap. 16, 17 e 18).
Buoni vantaggi sono dati dalla sua chimica: il
Gadolinio 157, non radioattivo, attualmente
impiegato in T.R.M.N., dimostrando buone capacit di legame chimico con svariate molecole
biologiche, ultime nate dalla Ricerca scientifica,
e con scarsissimo accumulo al midollo osseo in
caso di distacco accidentale da tali molecole biologiche, molte delle quali si prestano per la veicolazione sui tumori precedentemente targhetta-

23
ti da MoAbs e da streptavidina, come ad esempio
la molecola, qui proposta, di biotina2-DTPA-Gadolinio, chimicamente sovrapponibile alla biotina2-DTPA-Indio e alla biotina2-DTPA-Ittrio, radionuclidi gi impiegati in M.N., rispettivamente per I.T.S. e R.I.T. (70, 20).
I principali vantaggi derivanti dallimpiego
in clinica oncologica del Gadolinio 159 sono sostanzialmente le buone caratteristiche dosimetriche (radiazioni beta con raggio di portata inferiore al millimetro) e nella buona capacit di localizzazione di tale sostanza nel paziente sotto
T.R.M.N., essendo il Gadolinio 159 sovrapponibile al Gadolinio 157 come capacit di segnale
R.M.N. (16).
Inoltre, essendo legabile tramite chelante
(DTPA, DOTA, PDTA) a biotina, il Gadolinio
consentirebbe una elevatissima specificit di segnale e di azione radioterapica beta-emittente
tramite sistema di pre-targeting, modulato da
MoAbs (I.T.-R.M.N. e R.I.T.).
Limpiego di questo radio-isotopo deriva
fondamentalmente dalla necessit di ottenere
immagini di bio-distribuzione della sostanza radioattiva estremamente nitide sia per R.S. che
per contrasto, e ci allo scopo di eseguire, successivamente allinoculo del Gadolinio radioattivo (con aggiunta anche di quello non radioattivo, per incrementare il segnale di R.M.N.), accurate sedute di R.T.E. stereotassica (StereO2 in
Stereotactic Body Frame) (13, 54, 55, 95) mirate unicamente alla regione pi interna del tumore, precedentemente localizzata in T.R.M.N. (vedi
fig.3.4), abbandonando cos definitivamente il
concetto della R.T.E. a medio-grande campo, ancora oggi eseguita allo scopo di sterilizzare le
aree sospette di sede di malattia metastatica diffusa, definite come CTV, gravate per da notevole danno da radiazione ai tessuti sani presenti.
Inoltre, sempre tramite I.T.-R.M.N., risulterebbe facilmente ottenibile uno studio preciso
della distribuzione del Gadolinio radioattivo e di
quello non radioattivo nella compagine neoplastica o nelle sue adiacenze, e pertanto consentire
una stima estremamente accurata e precisa della
dose di radiazioni beta somministrate dal Gadolinio 159 sulla neoplasia, e quindi della dose di
radiazioni esterne (R.T.E.) che potrebbe ancora
essere somministrata senza danneggiare i tessuti
sani circostanti al tumore, potendo cos pianifi-

care dei precisi piani di R.T.E., diretti allo scopo


di colmare il gap dosimetrico nella parte pi interna del tumore (non raggiunta dalla streptavidina-chelante-Gadolinio 157, 159 o dalla biotina-chelante-Gadolinio 157, 159, o dai liposomi
biotinilati a base di Gadolinio 157, 159) con un
sistema di calcolo radio-biodosimetrico unificato, come ad esempio la CDE, sia per radionuclidi
beta-emittenti, quale appunto il Gadolinio 159,
sia per sistemi avanzati di R.T.E. come quelli
esistenti, possibilmente sotto guida I.T.-R.M.N.
con sistemi dedicati come ad esempio lo StereO2; (vedi anche cap. 3.2.a).
In particolare, si prefigurerebbe una R.T.E.
con Adroni (2, 19), possibilmente a base di ioni
Carbonio 12 (vedi cap. 20), ma con verifica in
tempo reale del preciso centramento del tumore
tramite sistema P.E.T. sulla base di quanto sviluppato da Kraft (47) (cap. 3.2.b), questa volta
per abbinato ad un sistema particolarmente innovativo di posizionamento del paziente, ideale
per R.T.E. stereotassica (S.B.F.: vedi cap. 3.2.a):
tutto ci dopo implementazione dei dati
T.R.M.N. (fig.3.4), e con possibile aggiunta di
biotina-Fluoro 18 (92), per delimitazione ulteriore del cercine neoplastico periferico, sempre in
sistema di pre-targeting (vedi fig. 20.1).
In maniera pi dettagliata, si potrebbero riassumere in quattro punti i vantaggi applicativi di
questo radio-farmaco, descrivibile generalmente
come: biotina-chelante-Gadolinio 157,159:
A). Indurre radio-necrosi sul tumore primitivo e sulle sue metastasi in base alla veicolazione
esclusiva della biotina-chelante-Gadolinio 157,
159 sui complessi di streptavidina-MoAbs biotinilati, gi presenti specificatamente sui soli epitopi tumorali; (vedi anche cap. 2 e 5).
B). Rilevazione I.T.-R.M.N. del radio-farmaco con risoluzione spaziale sub-millimetrica,
allo scopo di misurare con estrema precisione le
quantit di Gadolinio localizzatesi nelle sedi neoplastiche gi note o meno alloperatore, secondo
tempi di acquisizione delle immagini eseguiti in
pi sedute, per un tempo non inferiore alle 72
ore, allo scopo di seguire le variazioni di concentrazione del Gadolinio 157,159, con specifico riferimento alla sua fase di plateau, misurata per
almeno 16 ore a partire dalla stabilizzazione della biotina radioattiva sul tumore primitivo e sulle

24
sue metastasi, a clearence renale superata, cio a
partire da dopo le prime ore post-iniezione endovenosa lenta del radio-farmaco.
Possibile utilizzo delle sequenze Gradient
Echo oppure S.P.I.R. (Spatial Presaturation
Inversion Recovery), per visualizzazione della
massa neoplastica gadolinizzata e, viceversa,
utilizzo delle sequenze S.T.I.R. (Short Time
Inversion Recovery), per visualizzazione dellintera massa neoplastica, comprendente anche
il volume tumorale interno, non gadolinizzato
poich non perfuso (81).
Sostanzialmente, possibilit di ricavare le
curve di attivit / tempo del Gadolinio 157,159
in diversi organi del paziente, attraverso Regioni
di Interesse (Region of Interest, R.O.I.) disegnate dalloperatore sulle bio-immagini ottenute
dalla I.T.-R.M.N., rendendo cos possibile definire le bio-distribuzioni reali del radio-farmaco
in esame (vedi anche cap.10).
Si valuter soprattutto la captazione renale o
di altri tessuti durante la fase acuta (prime ore di
terapia), ricercando la percentuale di uptake relativo e assoluto in ambito renale, per valutare e
prevenire linsorgenza di possibili danni radio-indotti sui nefroni.
Le immagini a conteggio massimo e minimo,
con le loro rispettive R.O.I. di organo, consentirebbero di ottenere, in base al cambiamento percentuale di conteggio, laccumulo o la dismissione del radio-farmaco dagli altri organi del paziente, dalla neoplasia principale e dalle sue mestastasi, e la stima approssimativa della dose assorbita da essi nel corso del tempo, stima necessaria per la stesura successiva del piano di
R.T.E. attraverso le porte di entrata dei tessuti
sani meno gadolinizzati.
Utili sarebbero i dati CDE applicati ai valori
ottenuti dalla sovrapposizione delle diverse curve attivit / tempo delle R.O.I. estratte da immagini ottenute in tempi diversi di acquisizione;
(vedi cap. 6 e 13).
Cos, risulterebbe possibile eseguire lo studio
sui valori ricercati in termini CDE: verrebbe in
tal modo dimostrata la percentuale di attivit in
ciascuna R.O.I., visualizzandola gi in termini
di CDE assoluta, per un numero di immagini acquisite in un arco di tempo di almeno 16 ore e
mezzo, essendo 1 CDE di Gadolinio 159 pari ad
una attivit media stimata (in plateau per 16,5

ore) di circa 10 microCurie di attivit presente


in 0,1 grammi di tessuto biologico, distribuiti in
100 millimetri cubi di volume (vedi cap.13).
Una volta corretti i dati per il decadimento, si
otterrebbero dei precisi istogrammi CDE a colori delle diverse R.O.I., a loro volta riferite ad organi o aree critiche; (vedi tab. 20.3).
Questi istogrammi verrebbero normalizzati
sulla vescica, essendo questo lorgano a maggiore attivit.
Tabelle di ritenzione vescicale sarebbero
inoltre utili per il calcolo della percentuale di radioattivit rimasta nel paziente.
Verrebbe anche stimato il tempo di dismissione del Gadolinio da aree critiche, come organi
particolarmente delicati o, viceversa, aree tumorali importanti per grandezza e sede (vedi cap.
10).
C) In base a quanto esposto al punto B, con
impiego di sequenze di segnale Gradient Echo,
oppure SPIR, e successivamente STIR, si eseguirebbe quindi la ricerca accurata di tessuto
biologico non gadolinizzato posto allinterno di
cercini periferici gadolinizzati di diametro superiore ad almeno 0,5 centimetri, indice ad alta
probabilit di tessuto neoplastico residuo ad elevata pressione di fluido interstiziale (High Interstitial Fluid Pressure, H-IFP, vedi cap. 4), con
conseguente bassa perfusione ematica e quindi
basso accumulo al suo interno dei grandi complessi molecolari a base di MoAbs biotinilati e di
streptavidina, punti di legame obbligatori per le
piccole molecole di biotina-chelante-Gadolinio
157,159 che, nel caso in questione, non potranno
quindi agganciarsi ai grandi complessi molecolari di MoAbs biotinilati e di streptavidina non
avendo precedentemente raggiunto, questi ultimi, la parte pi interna del tumore.
D) Valutazione collegiale I.T.-R.M.N. radiologica e radioterapista di tali volumi intra-neoplastici in gap dosimetrico da Gadolinio 159, per
studio di possibile R.T.E. mirata a piccolo campo, con attenta esclusione del tessuto sano limitrofo posto al di fuori del cercine periferico gadolinizzato.
Nota: secondo lautore del presente lavoro, sarebbe da privilegiare lesecuzione di R.T.E. con nuclei leggeri come il Carbonio
12 (2, 19), per rilevazione P.E.T (47) (vedi cap.3.2.b e 20), possibilmente con piano di trattamento conformazionale a 3-D in
StereO2, con Stereotactic Body Frame (S.B.F.), con sistema di

25
controllo diaframmatico (vedi cap.3.2.a) e, se possibile, con impiego di biotina-Fluoro 18 (92) per localizzazione dei cercini neoplastici periferici in movimento relativo sotto questa particolare
R.T.E., detta adronica (vedi anche cap. 3.2.b, cap. 6 e cap. 20).

Questo, dopo staging del paziente stesso in


T.R.M.N. con sistema di pre-targeting.
La presenza dello stesso Acceleratore per
R.T.E. renderebbe inoltre possibile lautonoma
produzione in situ dello stesso cloruro di Gadolinio 159 (vedi cap. 14.5 e cap. 20).
Nelle figure riportate come esempio (fig. 1.3,
1.5, 3.4) si pu notare lelevata R.S. e di contrasto T.R.M.N.
Pertanto, nel caso di impiego di Gadolinio
157 e di Gadolinio 159, si avrebbe una buona definizione dei campi di trattamento radioterapico,
poich le molecole di Gadolinio-chelante-biotina, o i liposomi biotinilati a base dello stesso Ga-

dolinio 157 e 159 (vedi cap 16, 17 e 18), verrebbero a permeare i margini dei bersagli neoplastici, cos come gi dimostrato in I.T.S. per Indio
111-DTPA-biotina2 (vedi cap. 2 ) (70, 93) o per i liposomi biotinilati a base dello stesso Indio 111
(vedi cap 17).
Sarebbe comunque utile, in caso di terapia
con Gadolinio-chelante-biotina, eseguire comunque una Scintigrafia planare in doppia testata
Total Body o I.T.S. di tipo S.P.E.T. (fig. 1.1 e
2.2.c), a scopo di prima valutazione delle aree
corporee pi indicative di successivo esame
I.T.-R.M.N.
Ritornando agli aspetti pi generali del problema, come indicato ai capitoli 11 e 14, il principale obiettivo la costruzione in laboratorio di
una molecola a base di biotina (vitamina H) legata con Gadolinio (vedi cap. 14).

Fig. 1.5.: astrocitoma di quarto grado (per gentile concessione Piccin Editore).
Scansione assiale Inversion Recovery prima e dopo somministrazione di Gd-DTPA. In regione frontale sinistra sono riconoscibili la
lesione e ledema (A). Dopo somministrazione di Gd-DTPA, la massa tumorale appare circondata da alone di rinforzo (B), costituito
dal Gd-DTPA (cercine gadolinizzato).
Si prevede che un comportamento analogo dovrebbe presentarlo anche il Gadolinio-DTPA-biotina2, per ragioni esposte al capitolo
quarto, consentendo pertanto una R.T.E. mirata, diretta essenzialmente sulla parte interna del tumore, circoscritta dal cercine periferico di Gadolinio radioattivo e non radioattivo (vedi anche fig. 20.1).
Tratto da: Ruffato C., RMN. Risonanza magnetica nucleare in medicina, Pag. 402, Piccin editore, 1986

26
Tale molecola deve presentare caratteristiche
di idrofilicit analoghe alla biotina2-DTPAIndio (70,93), oppure alla biotina-LC-DOTAIttrio (20, 72, 73), alla biotina-Fluoro 18 (92), oppure
alla biotina-Astato 211 (31), tutte molecole gi
utilizzate da anni in M.N.; (vedi anche fig. 2.2.c
e 14.1).
Alternativamente, potrebbe anche essere
confrontata con il DTPA-Gadolinio o il DOTAGadolinio, gi abbondantemente impiegati in
T.R.M.N., e caratterizzati da elevata idrofilicit
(43, 97, 102-106).
In sostanza, le molecole da valutare per migliore idrofilicit, migliore stabilit di legame
tra Gadolinio e biotina, migliore uptake alla
streptavidina da parte della biotina gadolinizzata, ed infine migliore segnale di Risonanza Magnetica Nucleare (derivante anche dalla presenza delle macromolecole lentamente ruotanti attorno al complesso molecolare del Gadolinio),
devono essere ricercate fra le seguenti: biotina2-DTPA-Gadolinio, biotina-LC-DOTA-Gadolinio, nitro-benzil-PDTA-Gadolinio, nitro- benzil-LC-PDTA-Gadolinio, biotina-HP- D03A-Gadolinio, biotina-DTPA-BMA-Gadolinio, biotina-BT-DO3A-Gadolinio, biotina-Lys- N4-Gadolinio, biotina-N2-S2-Gadolinio, Gadolinio-PnAObiotina2, (27, 40, 94, 97,102-106); (vedi anche cap.14.1):
tutto ci a scopo di terapia mediante sistema di
pre-targeting; (vedi anche cap.5).
Si potranno anche valutare catene di diamine
bisbiotinilate portanti fino a 23 gruppi metilenici
come gi postulato da Green, lo scopritore del sistema avidina-biotina (37).
A parte la stabilit del sistema molecolare,
che deve restare valida per almeno 72 ore in siero di animale o in siero umano, ed essere caratterizzata da una percentuale di marcatura sufficientemente elevata (pari ad almeno il 90%, data
poi la successiva complessazione del Gadolinio
residuo non legato tramite aggiunta di DTPA,
con quantit finale accettabile di GdCl3 <1%),
allo scopo di evitare localizzazioni di Gadolinio
cloruro in sedi critiche (105), in questo lavoro si
pone particolare attenzione alle caratteristiche di
relassivit sotto T.R.M.N. che una tale molecola
dovrebbe presentare, giungendo cos ai valori
postulati recentemente da Nunn (68) (5,0 E-10
moli di Gadolinio per grammo di tessuto biologi-

co, vedi cap.11), valori simili a quelli ottenuti


sperimentalmente con la biotina2-DTPA-Indio
111 nelluomo (70, 93).
Considerando i vantaggi offerti dal sistema di
pre-targeting, ci si potrebbe accontentare di una
relassivit anche minore a quella postulata da
Nunn, data la possibilit di somministrare, accanto al Gadolinio 159 (radioattivo) e Gadolinio
157 previsti, quote molto pi elevate di Gadolinio non radioattivo (157Gd), rispetto a quelle
somministrate attualmente per la normale diagnostica di routine, data la necessit di successiva terapia anti-neoplastica come proposta in
questo lavoro (localizzazione dei complessi molecolari a base di Gadolinio 157,159 per successiva R.T.E. stereotassica sotto guida I.T.R.M.N.); (vedi fig. 20.1).
Nota: da valutare anche limpiego potenziale di tomografi a
R.M.N. fino a 4 Tesla di Campo Magnetico Statico (C.M.S.),
pur nel rispetto delle direttive EURATOM di protezione contro i campi magnetici statici e variabili, e le Radiazioni Non
Ionizzanti (I.N.R.) (vedi cap.8.)

Diventa anche importante lo studio dei segnali di Risonanza Magnetica pi adatti per questa particolare molecola, costituita da Gadolinio-chelante-biotina complessata a molecole ad
elevato peso molecolare come la streptavidina e
le catene di MoAbs ad essa legate, disposte sulla
superficie di cellule neoplastiche, spesso in tessuti biologici a diversa componente dacqua libera ed acqua legata, con risposte di segnale
quindi diverse da quelle indotte dal DTPA-Gadolinio o dal DOTA-Gadolinio, gi abbondantemente impiegati in T.R.M.N. e solo da pochi
anni caratterizzati da precise conoscenze in merito alle esatte sequenze di segnale pi idonee
alla loro rilevazione in vivo.
Lavori di Risonanza Magnetica potranno aiutare a condurre a buon fine il lungo processo di
attuazione della terapia sulluomo con Gadolinio 159, con un ruolo sicuramente non marginale
da parte della Spettrometria e della Spettroscopia a Risonanza Magnetica, date le difficolt insite nello studio dei segnali pi adatti per queste
particolari molecole, causa la necessit di raggiungere in vivo, nelluomo, i valori minimi di
concentrazione di questi composti gadolinizzati,
cos come calcolato da Nunn (68), e allo stesso
tempo di verificare la possibile amplificazione

27
ulteriore di segnale R.M.N., modificando eventualmente i chelanti e le altre strutture molecolari poste fra Gadolinio e biotina, pur garantendo
le note caratteristiche di idrofilicit, di stabilit e
di buon legame chimico con la streptavidina,
cos come gi dimostrato con diversi radionuclidi, come lIndio-DTPA-biotina2 (70), (vedi anche
fig. 2.2.c e 14.1), lIttrio-DTPA-biotina2 (20),
lIttrio-DOTA-LC-biotina,(20, 72, 73), lAstato
211-biotina (31), il Fluoro 18-biotina (92), il Tecnezio 99m-N4-Lys-biotina, il Tecnezio99mPnAO-biotina, e diversi altri.
Notevole impulso dovr essere pertanto rivolto agli ultimi modelli di sequenze veloci e ultraveloci applicate in T.R.M.N., data la necessit
di incrementare al meglio il rapporto Segnale /
Rumore (S/R) di questi complessi molecolari a
base di Gadolinio 157-159, senza compromettere la R.S., e la Risoluzione di Contrasto (R.C.)
dellesame.
I MoAbs: un Osservatorio nazionale per il loro
impiego clinico
Questo libro intende inoltre sollevare il problema dellampio numero di MoAbs gi esistenti sul mercato, ma spesso non ancora entrati
in protocolli di terapia: tenuto conto che la qualit dellanticorpo uno degli aspetti pi importanti per una buona metodica di esame diretta
alla localizzazione e distruzione di tumori primitivi e/o secondari, si ritiene che sarebbe opportuno poter disporre in sede nazionale di un
Osservatorio per la valutazione sperimentale
dei vari tipi di MoAbs desiderati per scopi di ricerca e di successivo impiego clinico, nellambito universitario e ospedaliero, su tutto il territorio nazionale.
LOsservatorio nazionale sarebbe sostanzialmente preposto alla valutazione e riclassificazione dei MoAbs pi specifici per le diverse patologie neoplastiche suscettibili di diagnostica
(I.T.S, I.T-R.M.N), e di terapia (C.I.T., R.I.T.,
TNF-I.T.).
Ci consentirebbe ai medici di poter avere
dati aggiornati sui vari tipi di MoAbs in sperimentazione presso strutture e Centri di ricerca
nazionali ed esteri, allo scopo di poter disporre
di conoscenze idonee per decidere o meno sulla
scelta dei cocktail di MoAbs pi adatti per il sin-

golo caso clinico, impiegati quindi a ventaglio


sui vari tipi di sotto-popolazioni antigeniche neoplastiche stimate per il singolo caso clinico, sulla
base di biopsie ottenute dal paziente o da dati
consolidati di letteratura.
LOsservatorio dovrebbe essere collegato con
strutture universitarie e ditte farmaceutiche nazionali in grado di svolgere sperimentazioni su
animale, come ad esempio topi nudi (vedi cap.
14.4), per la valutazione immediata di MoAbs appena prodotti allestero e ancora in fase di sperimentazione. Ci allo scopo di avere immediatamente disponibili nuovi tipi di MoAbs, soprattutto per tumori rari, e quindi di consentire una loro
aggiunta ai MoAbs gi presenti nei registri farmacologici di ogni centro ospedaliero o di ricerca
preposto a terapie con MoAbs.
Bisogna aggiungere che limpiego in terapia oncologica di MoAbs biotinilati, per il sistema di pre-targeting avidina-biotina, generalmente basato su MoAbs di derivazione murina, ha notevolmente ridotto i problemi di risposta anticorpale anti-murina (Human AntiMouse Antibodies, HAMA), rendendo pertanto non necessaria, a fini di terapia, limpiego di
MoAbs umanizzati, riducendo cos i costi di
produzione: nellimpiego routinario, in cui
sono inoculati fino a 30-50 mg di MoAbs eptabiotinilati, la risposta HAMA infatti inferiore al 4-5% (74).
Daltra parte, le nuove tecniche di ingegneria
genetica dovrebbero rendere pi facile la produzione delle nuove serie di MoAbs, e in tal caso si
propenderebbe a favore di quelli umanizzati, poich sembrerebbero caratterizzati da una maggior
percentuale di uptake al tumore, rispetto a quelli
murini, sia pure biotinilati (dati bibliografici non
confermati).
Apparecchiature per R.T.E. avanzata, Iper-Termia (I.T.) ed Ultrasuono-terapia (H.I.F.U)
In merito agli aspetti di ingegneria e fisica dei
materiali, applicati alle strumentazioni e ai macchinari ad uso medicale, si ritiene utile riconsiderare brevemente gli attuali sviluppi della
R.T.E.
In tal senso, questo lavoro vuole porre laccento sulle recenti innovazioni di alcuni sistemi:

28
quando si deve programmare un trattamento radioterapico di un tumore, bisogna considerare
non solo la dose somministrata alla neoplasia,
ma anche quella assorbita dai tessuti sani posti
nella vicinanza del tumore da irradiare, e bisogna inoltre tenere conto, nellambito del lavoro
qui proposto, di una sovra-esposizione per concomitanza di assorbimento da radiazioni beta
provenienti dal Gadolinio 159, iniettato nel sangue del paziente nei giorni precedenti alla R.T.E.
stereotassica prevista.
Ci importante dovendo considerare irradiazioni secondarie non volute (da laterizzazione diffusa di fasci di radiazione esterna) e le dosi
di assorbimento da Gadolinio 159-chelante-biotina sui reni, sugli ureteri o sulla vescica del paziente, vie obbligate per leliminazione di buona
parte delle sostanze radioattive impiegate nella
routine clinica e quindi anche nel caso del Gadolinio 159-chelante-biotina, qui proposto.
Altri apparati importanti da risparmiare sono
la grande e la piccola circolazione, e ovviamente
il tessuto midollare osseo.
In tempi recenti sono stati eseguiti studi per
R.T.E. a piccolo campo, con fotoni prodotti da
acceleratori lineari, soprattutto nella R.T.E. stereotassica, dove si tende a delimitare accuratamente il volume-bersaglio, si calcola la distribuzione della dose in modello tridimensionale anzich solo planare, e si esegue la somministrazione della dose con errore di dosaggio inferiore
al 10%, con errore di posizione spaziale delle
curve di isodose non superiore al millimetro,
avendo un gradiente molto ripido nella regione
irradiata fuori dal volume-bersaglio, minimizzando cos il rischio di danno ai tessuti sani circostanti; (vedi cap. 3 e 6).
Estremamente interessante si dimostrata la
tecnica complanare policentrica ad archi multipli eseguita con arco di 180 gradi, a fasci strettamente collimati, che consente una R.T.E. ad
alta concentrazione di dose nel bersaglio (79):
essa permette di avere unampia libert di prescrizione della dose e del suo frazionamento,
consentendo di ovviare notevolmente al deficit
maggiore della R.T.E. eseguita con raggi X,
gamma o con fasci di elettroni: lelevata percentuale di assorbimento della dose da parte dei tessuti sani.

Di recente si sono imposte tre ulteriori metodiche di R.T.E.:


1) Adroterapia mediante il progetto TERA (2), e
il progetto EU.L.I.M.A. (19); (vedi cap.20).
2) R.T.E neutronica con cattura su nuclei di
Boro 10 o Gadolinio 157 gi presenti nel tumore (52, 62).
3) Radio-Terapia Intra-Operatoria con elettroni,
I.O.R.T. (5, 6, 42, 76, 118).
Tecniche, quindi, particolari che meriteranno
in futuro maggiori attenzioni; (vedi cap. 3.2.b,
3.2.c, 3.2.d, 20).
In particolare, disponendo di un Acceleratore
per R.T.E. ad alte energie, risulterebbe preferibile eseguire R.T.E. con Adroni, e pi precisamente con nuclei leggeri come il Carbonio 12, sulla
base di quanto dimostrato da Kraft (47), poich
questi nuclei di Carbonio consentono una buona
rilevazione P.E.T. real-time del Picco di Bragg,
corrispondente cio alla zona di massima deposizione di energia ionizzante da parte del fascio
di radiazione (vedi graf. 3.1).
In tal senso, come riportato al cap. 20, andrebbe ridiscussa la possibilit di ripresa del progetto EU.L.I.M.A., EUropean Light Ion Medical
Accelerator (19), basato sullimpiego di nuclei
come il Carbonio 12 e lOssigeno 16, rispetto
allimpiego dei soli protoni per Acceleratore
Compatto del progetto italiano R.I.T.A.(2), allargandolo poi a due ulteriori sistemi aggiuntivi:
1) Un sistema P.E.T. per acquisizione in tempo
reale, sul teleschermo del sistema operativo,
del Picco di Bragg, corrispondente alla zona
di massima deposizione di energia ionizzante
da parte del fascio di radiazione (vedi graf.
3.1), in maniera sostanzialmente analoga a
quanto compiuto da Kraft a Darmstadt (47).
2) Esecuzione dellAdroterapia in sistema di
trattamento conformazionale a 3-D, come ad
esempio lo StereO2, con Stereotactic Body
Frame (S.B.F.) e con controllo diaframmatico: questo, gi applicato per la R.T.E. fotonica, un sistema innovativo di posizionamento del paziente per la localizzazione del tumore rispetto ai tessuti sani circostanti, e per
il conseguente trattamento conformazionale
a 3-D in procedura stereotassica non solo per
la testa, ma anche per collo, torace, addome e

29
pelvi (54, 55, 83, 95): con lo StereO2 attualmente
possibile lesecuzione di piani di R.T.E.
avanzata, con risultati superiori alla R.T.E.
tradizionale anche se ottenuti con la sola
R.T.E. fotonica; (vedi cap. 3.2.a).
Da notare che tale sistema implementabile
sia per acquisizioni T.R.M.N. che per acquisizioni P.E.T.: ci particolarmente interessante
considerando che la ricerca consente oggi la
marcatura del Fluoro 18 con biotina (92): la rilevazione P.E.T. del Picco di Bragg allinterno
del tumore potrebbe essere meglio definita tramite rilevazione di Fluoro 18-biotina presente
sul margine neoplastico periferico, nelle bioimmagini osservate sul teleschermo televisivo
dellapparecchiatura P.E.T.
Infatti la radio-localizzazione in vivo tramite P.E.T. dei margini periferici dei tessuti neoplastici avrebbe lo scopo di impiegarli come
punto di riferimento, in movimento relativo rispetto al pennello delle particelle cariche del fascio di R.T.E., queste ultime in fase di massima
ionizzazione sul bersaglio neoplastico (Picco di
Bragg, vedi graf. 3.1).
Qualunque possa essere il sistema di R.T.E.
prescelto (R.T.E. fotonica, adronica, neutronica
o I.O.R.T.) questi sistemi di R.T.E. devono mirare a raggiungere la Dose Ottimale (D.O.),
cio curativa (vedi cap.6.10), pari ad una media
di circa 2-3 CDE per neoplasie normo-ossigenate: 1,5 CDE per i linfomi, 2,5 CDE per i carcinomi, 3,35 CDE per i melanomi.
interessante considerare allora che la
quantit di radiazione necessaria per lottenimento di tale valore, per tessuti neoplastici
ipossici, devessere incrementata di circa 3 volte data la ridotta presenza di ossigeno che rende
ulteriormente radio-resistente il tessuto canceroso, con elevatissima dose risultante.
Daltra parte, proprio la ridotta presenza di
ossigeno, dovuta alla ridotta vascolarizzazione
del tumore, che pu rendere la neoplasia stessa
particolarmente sensibile alla Iper-Termia (I.T.,
vedi cap. 7), tecnica che consiste nel riscaldare,
in genere con radio-frequenze da 27 MHz, ad
almeno 41-42 gradi per 20-30 minuti, la massa
neoplastica, bloccando cos i sistemi di riparazione delle cellule neoplastiche contro gli effetti di precedente R.T.E., consentendo in tal

modo di mantenere un livello di Dose Ottimale,


a valori di 2-3 CDE, e quindi anche nei casi,
molto frequenti, di difficile approccio R.T.E.,
per invasione di organi o tessuti particolarmente critici.
Tale sistema, particolarmente efficace, attualmente al centro di interessanti applicazioni
pratiche, tese a poter misurare in vivo il riscaldamento ottenuto sul tumore rispetto ai tessuti
sani circostanti, senza ricorrere ad invasive
sonde termiche: studi in merito a sistemi migliorativi di I.T. con sistema integrato di
Tele-Termo-Metria (T.T.M.) non invasivo, riuscirebbero a ricondurre la dose irradiante di
R.T.E necessaria da somministrare a valori simili a quelli per i tessuti neoplastici normo-ossigenati, evitando in tal modo le elevatissime
dosi prima indicate, necessarie per i tumori in
stadio avanzato, generalmente ipossici (2-3
CDE per i linfomi, 6-7 CDE per i carcinomi e 9
CDE per i melanomi), riabbassando invece tali
valori di circa 1/3.
Attualmente, nella T.T.M. si punta oggi verso la digitalizzazione dellimmagine, allo scopo di consentire una analisi computerizzata
real- time attraverso la R.S. di mappe termiche
tridimensionali di una data regione corporea
(23).
Da notare, comunque, che la R.T.E. adronica a base di ioni Carbonio 12, Ossigeno 16 o
Neon 20 (2,19,47) determina un Effetto Biologico
Relativo (R.B.E.) sui tessuti neoplastici superiore a quello erogato dalla R.T.E. tradizionale
a base di fotoni gamma o di elettroni (vedi cap.
6), rendendo pertanto non strettamente necessaria lapplicazione della I.T. in merito al potenziamento della R.B.E. da fotoni o protoni (vedi
cap. 7), poich lelevatissimo L.E.T. in sede di
Picco di Bragg, indotto da ioni Carbonio 12,
Ossigeno 16 o Neon 20, rende facilmente raggiungibile la D.O. richiesta, con valori CDE in
porta dentrata del fascio adronico di soli 1-1,5
CDE per i linfomi, 2-2,5 CDE per i carcinomi, e
3,35 CDE per i melanomi (vedi tab. 6.14).
Daltra parte lI.T. non pu essere esclusa
dati gli altri vantaggi applicativi elencati al cap.
7, come ad esempio lincremento di uptake dei
MoAbs.
Ulteriori aspetti sono la messa allo studio di

30
un sistema integrato di ultrasuoni focalizzati ad
alta intensit (H.I.F.U.: High Intensity Focused
Ultrasound), sotto guida tomografica a R.M.N.,
come gi riportato in letteratura (34,51,99), ma nel
nostro caso finalizzato alla buona perfusione in
profondit del tumore da parte dei MoAbs, data
la nota difficolt delle molecole ad uso terapeutico di penetrare agevolmente nelle masse neoplastiche a causa dellelevata pressione di fluido interstiziale (vedi cap. 4).
Bench di importanza non immediata, si coglie loccasione per riaprire la questione delle
Camere Proporzionali Multifili (C.P.M.F.) i cui
costi, probabilmente non troppo elevati, potrebbero rendere utile la ripresa degli studi, sulla
base delle ultime novit emerse sullargomento
(58).
Le prospettive attuali potrebbero essere di
ripresa degli studi su questo sistema di Imaging, poich la R.I.T. richiede una R.S. dellordine di almeno un millimetro, o anche meno, e
in M.N. sempre pi difficile non tenere conto
della bassa R.S. dei tomografi scintigrafici attualmente disponibili, basati sulla vecchia tecnologia dei rivelatori a scintillazione per Fotone Singolo per esami S.P.E.T. o per i meno anziani Sistemi in coincidenza di Fotoni da annichilazione di Positrone per esami P.E.T., che,
nella migliore delle ipotesi (Fluoro 18 in sistemi P.E.T.), non riescono a scendere al di sotto
dei 4-5 millimetri di R.S. per ragioni fisiche intrinseche; (vedi fig. 1.7, fig. 1.8, cap. 1.3, cap.
5.6, 15 e 20.3).
Terapia magneto-guidata
Negli ultimi capitoli di questo lavoro (cap.
16, 17 e 18) vi considerata lelevatissima suscettivit magnetica (c) del Gadolinio ai Campi
Magnetici Statici (C.M.S.), fatto questo che ha
avuto notevole influenza sulla decisione finale
di condurre il Gadolinio 159 allattenzione delle autorit scientifiche, poich tale fatto renderebbe possibile eseguire una variante al modello di terapia finora prospettato: tale radio-isotopo risulterebbe infatti particolarmente adatto
allesecuzione di terapia mirata unicamente alle
masse neoplastiche attraverso gradienti di campo magnetico sotto T.R.M.N., come gi esegui-

to attualmente sulluomo con magnetite radioattiva (magnetite-Ittrio 90) (38) o Disprosio 165
(10, 107).
La metodica basata sul pre-targeting di
MoAbs biotinilati / avidina / streptavidina / albumina biotinilata e, infine, di biotina radioattiva,
migliora, ma non pi di tanto, luptake al tumore
della stessa biotina radioattivata rispetto ai MoAbs
direttamente radio-marcati: daltra parte questo il limite massimo teorico raggiungibile, confidando unicamente nel fenomeno bio-fisico di
un uptake al tumore effettuato unicamente su
base passiva, da semplice diluizione nellorganismo delle molecole.
Come spiegato al capitolo 2, un uomo di 70
kg di peso corporeo presenta una taglia di quasi
2.700 volte pi elevata rispetto a quella di un
topo (impiegato per gli esperimenti con MoAbs /
avidina / biotina), giustificando quindi i valori di
basso uptake riscontrati in vivo sulluomo (circa
0,01 % della dose iniettata per grammo di tumore), rispetto ai topi (8-20 % della dose iniettata
per grammo di tumore).
Il resto della radioattivit legata alla biotina
viene comunque tutta perduta in poche ore per
via urinaria (70, 72, 73, 93).
Tale fatto di basso uptake, imputabile alla
diffusione passiva, potrebbe essere modificato
impostando una diffusione attiva, attraverso
limpiego di liposomi sotto gradiente di C.M.S.,
sulla base di quanto gi dimostrato in letteratura
con il Disprosio 165 (10, 107), con la magnetite-90Y
(38), e con i lavori pioneristici di Widder (111-114);
(vedi cap. 16).
Un C.M.S. adattato allo scopo descritto in
questo lavoro (vedi cap.18) potrebbe determinare unelevata forza magnetica di verso opposto a
quello del torrente arterioso principale, tributario della regione corporea sede di malattia metastatica diffusa, in modo da sottrarre immediatamente dal grande circolo arterioso unelevata
percentuale del radionuclide in oggetto, e di immetterlo, essendo a flusso ridotto rispetto al sangue arterioso, nel circolo arteriolare e capillare
di un vasto apparato di organi, questi ultimi caratterizzati da bassa velocit di flusso ematico e
quindi da elevato passaggio nello spazio interstiziale, sede o meno di metastasi; (vedi cap. 10,
16, 17 e 18).

31
Tale forza paramagnetica determinerebbe
un elevato gradiente di campo, ma di limitate dimensioni spaziali, lungo il principale flusso ematico percorso delle particelle radioattive, come ad
esempio la mesenterica inferiore per tumori metastatizzanti dellintestino, la mammaria interna per
tumori a partenza mammaria, la carotide comune
per neoplasie cerebrali.
Lintensit di campo dovrebbe essere ovviamente modulata in funzione della velocit di flusso delle particelle e delle loro dimensioni: questultimo punto importante, essendo la suscettivit magnetica dipendente, in curva gaussiana,
dalla dimensione del liposoma.
Infatti, come recentemente riportato in letteratura (107), nel caso di un lantanide analogo al
159
165
Gd, il Disprosio 165 ( Dy), stato studiato un
suo possibile impiego sotto C.M.S., con microsfere da 6,3 micrometri di diametro.
Nellultima parte del lavoro si descrivono pertanto le modalit di sintesi e di preparazione di vescicole liposomiali biotinilate Stealth, cos come
eseguite attualmente con Indio 111, radionuclide
chimicamente sovrapponibile allo stesso Gadolinio, come da letteratura corrente (43, 94, 106; vedi anche cap. 11, 14 e 17), possibilmente di diametro
adatto (0,1 micrometri) per non essere captate in
quantit eccessiva dal sistema reticolo-endoteliale
(S.R.E.) nellambito di uneventuale terapia sistemica, nonch base per la sintesi di liposomi biotinilati di circa 6-7 micrometri di diametro, adatti invece per terapia loco-regionale intra-peritoneale, o
per terapia loco-regionale intra-arteriosa.
Produzione di Gadolinio 159 e suo impiego
clinico
La produzione di Gadolinio 159 verrebbe
condotta con un particolare Acceleratore da almeno 17 MeV, collegato ad un Modulo Automatico di Sintesi Chimica (M.A.S.C.), munito di
Cella di Sintesi Chimica (C.S.C.) adattata allo
scopo (vedi cap.14.5 e 20).
La procedura di sintesi del radio-farmaco
particolare, poich mirata allo scopo di ottenere
un prodotto costituito al 99,9% da Gadolinio
157 e Gadolinio 159, privo pertanto di altri lantanidi fra cui il Gadolinio 158 e il Gadolinio
160, questi ultimi non rilevabili in alcun modo

in T.R.M.N. e pertanto, se presenti in percentuale elevata, causa di insuccesso applicativo


del radio-farmaco in oggetto (vedi cap. 14.5).
Il Gadolinio 159 verrebbe prodotto sotto forma di cloruro, data la necessit di complessarlo
con la biotina o con la streptavidina in maniera
analoga a quanto abitualmente gi compiuto con
il cloruro di Indio o con il cloruro di Ittrio; inoltre
il Centro di produzione dovrebbe essere italiano,
allo scopo di ridurre la spesa a costi accettabili
(vedi cap. 14.5 e 20).
In merito allimpiego clinico sulluomo,
dato lelevato numero di pazienti che potrebbero usufruire di questo genere di terapia, e il ridotto numero dei Servizi di M.N. attrezzati per
il ricovero ospedaliero dei pazienti, si ritiene
che i medici oncologi dovrebbero essere abilitati per legge a prendere sotto la propria responsabilit diretta le decisioni pi opportune in merito alla quantit, tipo e modalit di somministrazione dei MoAbs pi adatti al singolo caso
clinico.
Inoltre, dovrebbero anche essere abilitati allinfusione nel paziente dello stesso Gadolinio
radioattivo, prendendo cos le decisioni pi appropriate in merito al dosaggio del radio-farmaco, e controllando poi la bio-distribuzione vascolare della biotina radioattiva tramite un dosimetro Geiger-Muller oppure, se possibile,
tramite una piccola G.C. mobile, disponibile
nel reparto stesso: il vantaggio ulteriore, rispetto alla CH.T. riposerebbe anche qui nella capacit di valutare clinicamente, con misure abbastanza precise ed accurate, la buona perfusione
ematica del radio-farmaco (vedi fig. 15.9).
Tale responsabilit andrebbe valutata, ai sensi di Legge, in ottemperanza alle Direttive
80/836 e 84/466 EURATOM, intese ad assicurare la competenza professionale e protezionistica
degli operatori sanitari, definendone le responsabilit: in tal senso, lart 2, comma 2, prevede
un ciclo di formazione complementare in radio-protezione per i professionisti (in questo
caso medici-chirurghi specialisti in attivit ambulatoriali o di reparto diverse dalla Radiologia,
dalla Radio-Terapia o dalla Medicina Nucleare),
quando la loro competenza in radio-protezione
non stata riconosciuta dalle Autorit competenti.

32
La presenza in reparto clinico di un medico
specialista in M.N. e di un Fisico sanitario, risulterebbe comunque utile per la gestione di situazioni particolari, nonch per disposizioni legislative (art. 111, comma 11, Supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale numero 136 del 13
giugno 1995, decreto legislativo del 17 marzo
1995, numero 230).

Aspetti generali della terapia proposta in questo lavoro


Nel protocollo di terapia presentato in questo libro, si propongono allattenzione del lettore recenti innovazioni apparse in letteratura,
che possono essere ritenute utili per la terapia
presentata.
Queste tecniche ausiliarie e queste sostanze
farmacologiche hanno lo scopo di:
1) Rallentare la ripresa neoplastica, dopo lintervento chirurgico, nelle 4-6 settimane successive, in cui non pu ancora essere eseguita
la terapia con MoAbs / avidina / streptavidina
/ biotina radioattiva (Gadolinio 159), dato il
rischio di uptake aspecifico di tali sostanze
nelle sedi di cicatrizzazione chirurgica, anzich in sede neoplastica residua (vedi cap. 5.1,
5.2, 5.4).
2) Ridurre i tempi di attesa post-chirurgici prima dellinizio della somministrazione dei
MoAbs e delle sostanze ad essi collegati
(vedi cap. 5.1, 5.2, 5.4 e 8.2).
3) Ottenere una buona riduzione della elevata
pressione di fluido interstiziale (H-IFP: High
Interstitial Fluid Pressure) presente nella
compagine neoplastica, con sua caduta a livelli di bassa pressione (L-IFP: Lower Interstitial Fluid Pressure), migliorando in tal
modo luptake al tumore delle sostanze farmacologiche (vedi cap. 4).
4) Migliorare il profilo antigenico delle cellule
neoplastiche, incrementando in tal modo il
numero dei MoAbs captabili dalle cellule neoplastiche (vedi cap. 7, 8, 9.4).
5) Potenziare gli effetti cito-riduttivi delle radiazioni sulle cellule neoplastiche (vedi cap.
7, 9.2).
6) Proteggere il midollo osseo dalla transitoria

esposizione alle radiazioni ionizzanti da


159Gd (cap. 9.4.d).
7) Determinare, se possibile, una parziale risposta immunitaria nei confronti del tumore residuo (vedi cap. 9.4.a).
8) Applicare nuove strumentazioni ad elevata
risoluzione termica nell I.T. in vivo, senza
necessit di introdurre sonde termiche di misura (vedi cap. 7.1).

Tecniche e metodiche strumentali ausiliarie


considerate
1) Iper-Termia (I.T.) moderata ed elevata (vedi
cap. 7).
2) Radio-frequenze ELF pulsate in Campo Magnetico Variabile (C.M.V.; vedi cap. 8).
3) Ultrasuono-terapia (H.I.F.U., High Intensity
Focused Ultrasound), allo scopo di abbattere
temporaneamente lelevata pressione di fluido interstiziale (H-IFP) delle neoplasie (vedi
cap. 4).
4) Terapia in Camera Iperbarica (T.C.I.B.) per
incrementare il danno biologico da radiazioni
sui tessuti neoplastici ipossici o anossici
(vedi cap. 5).

Sostanze farmacologiche considerate in questo


lavoro
1) Farmacoterapia di sostegno a scopo vasodilatatore (vedi cap. 9.1).
2) Farmacoterapia di sostegno a scopo radio-sensibilizzante (SR-4233); (vedi cap.
9.2).
3) Farmacoterapia di sostegno a scopo radio-protettivo (WR-2721); (vedi cap. 9.3)
4) Farmacoterapia di sostegno a scopo immuno-modulante (vedi cap. 9.4 e 9.5), per stimolare la formazione di antigeni neoplastici di superficie o di matrice intercellulare,
per determinare una ripresa del midollo osseo dopo la eventuale deplezione leucocitaria dovuta alla terapia con Gadolinio 159,
per rallentare la ricrescita neoplastica nel
periodo-finestra intercorrente fra intervento chirurgico e inizio della terapia con
MoAbs e, se possibile, per determinare una

33
risposta immunitaria al tumore, ad esempio
con linfociti Natural Killer (vedi fig. 9.1),
o liposomi contenenti Interleukina, etc...
5) Potenziale farmacoterapia di pre-targeting,
di secondo ciclo, con MoAbs, avidina e biotina-ricina, per azione cito-riduttiva (115), o con
biotina-TNF per azione immuno-modulante
(66); (vedi cap. 9.4)
6) Farmacoterapia di sostegno a scopo vasoprotettivo (vedi cap. 9.6).
7) Farmacoterapia di sostegno a scopo antibiotico (vedi cap. 9.8).
La produzione di cloruro di Gadolinio 157,
159 dovrebbe avvenire quasi carrier-free, data
la necessit di ottenere un prodotto quasi puro,
e da legare subito alla biotina2- DTPA, o ad altra molecola (biotina2-PDTA, biotina-LCDOTA, etc.), tramite M.A.S.C. munito di apposita C.S.C.
Il Centro di produzione dovrebbe essere italiano, allo scopo di ridurre la spesa a costi accettabili.
LAcceleratore di particelle dovrebbe essere
di energia minima, intorno ai 15-20 MeV, poich
mirato al solo scopo di produrre Gadolinio 159
(vedi fig. 14.4, 14.5, 14.6).
Viceversa, intendendo eseguire anche R.T.E.
adronica (vedi cap. 3.2.b e cap. 20), tale Acceleratore dovrebbe disporre di unenergia massima
intorno ai 430-450 MeV, per eseguire R.T.E con
nuclei leggeri (2, 19, 47), per ragioni esposte al cap.
3, 6 e 20.
Il sistema verrebbe poi munito di un sistema
P.E.T. per rilevazione in tempo reale del Picco
di Bragg, corrispondente alla zona di massima
deposizione di energia ionizzante da parte del
fascio di radiazione, e di un sistema conformazionale a 3-D (S.B.F.), con sistema di controllo
diaframmatico implementabile sia per acquisizioni T.R.M.N. che per acquisizioni P.E.T. della
Fluoro 18-biotina (92) sul margine neoplastico
periferico.
Pertanto, lAcceleratore di particelle dovrebbe essere capace di accelerare anche protoni, con energia intorno ai 10-12 MeV, poich
mirati allo scopo di produrre Fluoro 18 tramite
un secondo M.A.S.C. per sintesi automatizzata
di biotina-Fluoro 18 (vedi cap. 20.4).

1.2: La Risonanza Magnetica Nucleare


La Risonanza Magnetica Nucleare (R.M.N.)
sfrutta un fenomeno discretamente presente in
natura e caratterizzato dal fatto che circa 2/3 delle specie nucleari presentano un movimento di
rotazione attorno al proprio asse e cio un moto
angolare quantificato dal momento angolare I,
denominato anche come spin e inteso come movimento cinetico dellasse di rotazione del nucleo su se stesso.
A seconda del rapporto numerico esistente
fra protoni e neutroni, lo spin nucleare pu assumere diversi valori: zero, numeri semi-interi, o
numeri interi.
Poich cariche elettriche in movimento generano campi magnetici, anche intorno a tali nuclei
presente un campo magnetico locale, che assume valori numerici in tutto lo spazio circostante.
Il nucleo pu pertanto considerarsi come un
dipolo, con un momento magnetico m , dove per
momento magnetico si intende la risposta della
materia magnetizzata.
Il rapporto m / I chiamato rapporto giromagnetico o costante g di Larmor.
Esso funzione della massa atomica ( numero
di massa A) e della carica (numero atomico Z).
Assume valori caratteristici per ogni tipo di
nucleo: questo fatto determina la selettivit dello
studio di R.M.N. nei confronti di uno o di un altro elemento presente nella struttura biologica da
esaminare.
importante aggiungere che, in presenza di
un determinato C.M.S., ogni specie nucleare ha
una frequenza caratteristica v, espressa in MHz,
dipendente da g (vedi tabella 1.1).
Ad esempio, la costante di Larmor nei protoni idrogeno pari a 42 MHz / T, cio 42 g .
Ci significa che, in presenza di un C.M.S. di
1 Tesla, gli spin di idrogeno ruotano a 42 milioni
di giri al secondo.
Allaumentare dellintensit del C.M.S., aumenta proporzionalmente la frequenza di risonanza.
Anche la velocit angolare (w) e la frequenza
di precessione (f) sono proporzionali allintensit del C.M.S. secondo lequazione di Larmor
(tabella 1.2).
La velocit angolare di rotazione w pari alla

34
Tab. 1.1: frequenze di risonanza, espressa in MHz, di alcuni nuclei per varie intensit di C.M.S.

Frequenza caratteristica n, espressa in MHz, dipendente da g


Intensit del C.M.S. in Tesla
Nuclei

0,15 Tesla

0,35 Tesla

0,9 Tesla

1,5 Tesla

H (idrogeno)

6,4

14,9

38,3

63,9

Fosforo

2,6

6,0

15,5

25,9

Tratto da: Desgrez A., Basi fisiche della Risonanza Magnetica, Masson 1992

pulsazione espressa in radianti per secondo (rad


s-1). La frequenza n il numero dei periodi per
secondo, espressa in Hertz, che si applica ad un
fenomeno periodico.
Poich si possono scomporre i fenomeni periodici in funzioni sinusoidali e rappresentare
queste ultime in forma trigonometrica, risulta allora che n, corrispondendo ad un numero di rotazioni al secondo, assimilabile ad una velocit di
rotazione la cui unit sar 2p radianti per secondo, cio:
w = 2pn (26)
Tab. 1.2: Formule principali

w0 = g B0

oppure:

f0 = g B0
2p

essendo: w = f0 2p
f0 = w / 2p
Dove:
w0 = velocit di precessione o velocit di Larmor
f0 = frequenza di precessione o frequenza di Larmor
g = costante giro-magnetica di Larmor
B0 = intensit del C.M.S.
Tratto da: Desgrez A., Basi fisiche della Risonanza Magneti-

Le immagini ottenute con la R.M.N. sono sostanzialmente dipendenti dalle diverse propriet
locali dei nuclei atomici misurati in vivo, nel pa-

ziente: la densit dei nuclei idrogeno (Densit


Protonica, D.P.), la costante del tempo di rilassamento longitudinale (T1) e la costante del tempo di rilassamento perpendicolare (T2, e T2
star).
La R.M.N. pertanto una tecnica particolarmente attraente poich possibile modificare,
tramite la scelta di misurazione voluta, il ruolo
particolare di ciascuna delle tre propriet indicate sopra, ricercando la combinazione empirica
capace di portare al maggior contrasto di visualizzazione per la patologia ricercata e, nel nostro
caso, per i complessi di Gadolinio-DTPA-biotina2 / streptavidina / MoAbs eptabiotinilati / antigene neoplastico.
Oltre a queste, la R.M.N. anche in grado di
dare informazioni sui vettori di flusso dei liquidi
corporei (vedi cap. 10): velocit e direzione, potenzialmente utili per gli scopi indicati al capitolo 16, 17 e 18 di questo lavoro, inerenti allimpiego terapeutico delle vescicole liposomiali biotinilate contenenti Gadolinio 157,159-DTPA.
Tre sono i tipi di campi magnetici utilizzati in
R.M.N.:
1) Campo Magnetico Statico (C.M.S.), definibile anche come (B0), misurato in Tesla o Gauss.
2) Gradienti di Campo lineari (misurati in Gauss
/ cm), necessari per localizzare i segnali corrispondenti a ciascun voxel.
3) Campo Magnetico Variabile (C.M.V.) oscillante ad alta frequenza, prodotto da bobine di
emissione caratterizzate da brevi impulsi di
Radio-Frequenza (R.F.) che servono a provocare la R.M.N. dei tessuti biologici del paziente.

35
Il fenomeno della R.M.N. pu essere suddivisibile in due fasi distinte, che aiutano a comprendere le attuali problematiche per il miglioramento futuro della tecnica:
1) Fase di eccitazione dei nuclei atomici, tramite una serie di brevi impulsi di R.F. (sequenze
di segnale).
2) Fase di rivelazione del debolissimo segnale a
R.F. generato dai nuclei durante il loro ritorno allequilibrio (FID: Free Induction Decay).
Nota: Il FID influenzato negativamente dalle disomogeneit
del C.M.S., che fanno precessare pi velocemente alcuni protoni e pi lentamente gli altri.

Per risolvere tale questione sono stati perci


introdotti altri impulsi di R.F., detti di gradiente,
che rendono possibile ottenere un altro segnale,
di forma sinusoidale crescente fino ad un massimo, e poi decrescente fino a zero, detto segnale
di Echo.
In questo capitolo risulta pertanto necessario
riassumere la R.M.N., con le informazioni di
base inerenti alla fase di eccitazione dei nuclei
atomici, ricordando brevemente linterazione di
un C.M.S. con i nuclei, gli effetti delle onde radio
sui nuclei orientati, la rotazione della magnetizzazione macroscopica a 90 gradi, la rotazione
della magnetizzazione macroscopica a 180 gradi.
Successivamente, passando alla fase di rilevazione del segnale, si considerer il Rilassamento, con o senza mezzo di contrasto paramagnetico (Gadolinio 157, 159) o super-paramagnetico (Magnetite), la Matrice, il Campo di Vista (Field Of View, FOV), il Numero di Letture
(NEX), il Tempo di Acquisizione (T.A.), il Tempo
di Ripetizione (T.R.), lintensit del C.M.S. (B0),
lo Spessore dello Strato (Thickness, THK), il
rapporto Segnale / Fondo (S/F), lIntensit di
Segnale (Signal Intensity S.I.), la Risoluzione
Spaziale (R.S.), e la Risoluzione di Contrasto
(R.C.).
Infine si accenner brevemente alle sequenze
di segnale attualmente note, da quelle classiche
alle sequenze di segnale veloci, ultraveloci e
ibride, con speciale riferimento alle Turbo-Gradient-Echo e alle sequenze con soppressione del
grasso (SPIR, STIR).

1.2.1.: Interazione di un Campo Magnetico


Statico con i nuclei
Ogni nucleo di idrogeno dotato di un momento magnetico.
Questo rappresentato da un vettore che ne
indica direzione, verso e intensit.
Per le propriet dei vettori, la loro somma
un vettore chiamato risultante e avente direzione, verso e intensit propri.
In natura, i dipoli magnetici sono orientati a
caso, per via dellagitazione termica, e quindi i
vettori si annullano reciprocamente con un risultato uguale a zero.
Se per vengono posti in un forte campo magnetico omogeneo e costante nel tempo (Campo
Magnetico Statico, C.M.S.), essi tenderanno ad
orientarsi secondo la direzione del C.M.S., con
verso parallelo (up) o antiparallelo (down), per
effetto di basculamento dei nuclei.
Per i nuclei di idrogeno, immersi in un
C.M.S., sono possibili solo queste due posizioni
(up o down).
Il verso parallelo implica un minore dispendio
energetico, esso pi stabile e viene quindi occupato dalla maggior parte dei nuclei orientati.
In presenza di C.M.S., quindi, la risultante
dei vettori non sar pi uguale a zero, ma sar un
vettore avente direzione del C.M.S., verso parallelo e intensit pari alla differenza tra vettori paralleli e antiparalleli: tale intensit del C.M.S.
(B0) collegabile al concetto di rapporto Segnale
/ Fondo (S/F), il quale direttamente proporzionale allintensit del C.M.S. (B0), misurata in Tesla o in Gauss, dove 1 Tesla (T) corrisponde a
10.000 Gauss (G).
Nota: il S/F aumenta al crescere dei seguenti valori (vedi dopo):
intensit del C.M.S., grandezza del FOV, Spessore dello Strato
(THK), Numero di Letture (NEX), e alla riduzione del numero
della Matrice (es.: da Matrice 256 x 256 a Matrice 64 x 64).

Lincremento di S/F a seguito di riduzione


del numero di Matrice, aumento del FOV, o aumento del THK, si traduce per in una riduzione
della R.S.: evento, questo, negativo per gli scopi
descritti in questo lavoro.
necessaria una precisazione ulteriore: in
questa fase i nuclei non sono esattamente allineati
secondo la direzione z: oltre al moto intrinseco di
rotazione attorno allasse nucleare, i momenti

36
magnetici di spin hanno un movimento di precessione attorno alla direzione del C.M.S.: tale
movimento relativamente lento, ed compiuto
dallasse di un corpo in rotazione attorno alla superficie di un cono ideale: pur avendo tutti i protoni la stessa frequenza di precessione, sempre a
causa dellagitazione termica essi non si trovano
tutti nella stessa fase, ma sono desincronizzati
tra loro. Quindi, il grado di accordo di fase (precessione) dei momenti magnetici presenti nel
C.M.S., prima di tutte le eccitazioni, pari a
zero.
Considerando un sistema di assi cartesiani
xyz, con asse z orientato secondo la direzione del
C.M.S., con i nuclei orientati parallelamente in
eccedenza rispetto a quelli orientati in senso
contrario, risulta che in ampiezza essi realizzano
una Magnetizzazione Macroscopica (M.M.) definita longitudinale perch avente la stessa direzione (cio asse z) del C.M.S.: Magnetizzazione
Macroscopica Longitudinale (M.M.L.), detta
anche Mz: essa il valore del modulo della componente M.M. secondo il C.M.S. (B0) prima di
tutte le eccitazioni, vale a dire allequilibrio
(tempo zero).
Per questo motivo, la risultante dei vettori
(M.M.L., o Mz) si trover sul piano longitudinale, cio sulla direzione z, e non si avr nessuna
M.M. sul piano trasversale (Magnetizzazione
Macroscopica Trasversale, M.M.T., detta anche
Mxy), e si avr quindi segnale zero; (M.M.T., o
Mxy, = 0).
M.M.T., o Mxy, infatti il valore del modulo
della componente M.M. rilevabile dalla bobina
ricevente del tomografo: quando il vettore M.M.
devessere rilevato, esso verr deflesso con un
impulso R.F. (onde radio di risonanza) dal piano
z al piano xy ortogonale alla direzione C.M.S.,
rendendo Mxy diverso da zero (vedi cap.1.2.2.),
e quindi rilevabile.
1.2.2.: Effetti delle onde radio (C.M.V.) sui
nuclei orientati del C.M.S.
Considerando i nuclei di idrogeno orientati
da un C.M.S., come indicato sopra, la maggior
parte di essi dimostrer di avere un orientamento parallelo rispetto a quelli posti in orientamento antiparallelo.

Il vettore di M.M. presenter la direzione e il


verso del C.M.S. (M.M.L. o Mz = 1).
In sostanza, possibile perturbare i nuclei allineati mediante un Campo Magnetico Variabile
(C.M.V.) trasversale detto B1, applicato perpendicolarmente allasse del C.M.S. e oscillante ad
una frequenza esattamente corrispondente a
quella di precessione dei nuclei di idrogeno del
C.M.S.
In questo modo, a causa dellinterazione tra il
C.M.V. (B1) e i nuclei in precessione del C.M.S.,
si verifica il fenomeno di Risonanza Magnetica,
con massima cessione di energia dal C.M.V. ai
nuclei di idrogeno presenti nel C.M.S., ove immerso il paziente.
Il C.M.V. trasmette energia ai nuclei mediante onde elettromagnetiche appartenenti alla banda delle R.F., con lunghezza donda (l ) compresa in genere fra 30 e 300 metri.
A seconda della durata dellimpulso del
C.M.V. si avr un maggiore o minore assorbimento di energia da parte dei nuclei, e quindi
una conseguente variazione della M.M. (vedi
cap. 1.2.2.a / b).
Lassorbimento di energia da parte dei nuclei
si manifester con il passaggio di alcuni di essi
dalla posizione parallela (a minor contenuto
energetico), a quella antiparallela (a maggior
contenuto energetico).
Nota: in determinati casi, come nellimpulso a R.F. a 90 gradi
(cap.1.2.2.a), si ha anche la sincronizzazione dei movimenti di
precessione, per impulso di saturazione (Saturation Recovery).

In altri termini:
La M.M.T., o Mxy, assume un valore diverso
da zero, poich stata ottenuta energia dal
C.M.V. trasversale.
Pertanto essa viene rilevata dalla bobina ricevente, generando in tal modo il segnale.
Questultimo massimo quando lasse della
bobina rilevante perpendicolare a quello di rotazione, cio quando esattamente sul piano xy
del C.M.S.
Per eccitazione, si intende quindi portare la
M.M. sul piano assiale, cio ortogonale al
C.M.S.
Ma ci avviene solo per nuclei la cui frequenza di Larmor (variabile in base a B0), uguale a
quella dellimpulso a R.F. del C.M.V.: questul-

37
timo fatto importante per i gradienti di selezione (vedi cap. 1.2.14).
1.2.2.a.: Rotazione della magnetizzazione
macroscopica a 90 gradi
Dosando opportunamente la durata dellimpulso di R.F. piuttosto che lintensit del
C.M.V. (B1), possibile ottenere il ribaltamento
di alcuni nuclei paralleli in posizione antiparallela, in modo da annullare la differenza di numero tra le due popolazioni di nuclei orientati.
Inoltre, sempre per impulsi di R.F. a 90 gradi, i
nuclei vengono anche a trovarsi in coerenza di
fase (effetto di sincronizzazione dei movimenti
di precessione).
In questa situazione i nuclei paralleli e antiparalleli, uguali per numero, si trovano a precedere in sincronia tra loro e con il C.M.V.: la risultante dei vettori sar un vettore con direzione
perpendicolare a z, e ruotante sul piano xy alla
stessa frequenza dei nuclei e del C.M.V.
La risultante di M.M. sar perpendicolare rispetto al momento iniziale.
Si viene cos a creare una Magnetizzazione
Macroscopica Trasversale (M.M.T., o Mxy), e si
annullata la Magnetizzazione Macroscopica
Longitudinale ( M.M.L., o Mz).
Mxy ruota intorno allasse z con velocit angolare (w0) uguale alla velocit del moto di precessione dei singoli protoni e quindi uguale al
C.M.V. (B1).
Quando il sistema ha ricevuto un impulso a
90 gradi, si dice che esso si trova in stato di saturazione (Saturation Recovery).
1.2.2.b.: Rotazione della magnetizzazione
macroscopica a 180 gradi
Se limpulso a R.F. ha una durata di tempo
doppia rispetto a quella occorrente per ottenere
una rotazione a 90 gradi, un maggior numero di
nuclei paralleli assorbe energia dalle onde radio
e tender ad orientarsi con verso antiparallelo,
con conseguente eccedenza di idrogeni di spin
antiparalleli rispetto agli idrogeni di spin paralleli: si verifica quindi una inversione di popolazione dei due livelli rispetto alla situazione iniziale.

In questo caso per non si ha la sincronizzazione dei movimenti di precessione dei nuclei
come nel caso dellimpulso di saturazione a 90
gradi, ma vi solo una situazione esattamente
speculare a quella dei nuclei immersi in C.M.S.
senza impulso a R.F. (vedi cap.1.2.1).
Il vettore di M.M. orientato sullasse z, ma
con verso antiparallelo, cio ruotato di 180 gradi
rispetto alla situazione di partenza.
Scompare quindi la M.M.L., o Mz, parallela,
precedentemente presente prima dellinizio delle sequenza di segnale radio.
Non si forma la M.M.T., o Mxy, bens unaltra
M.M.L., o Mz, questa volta antiparallela rispetto
al verso del C.M.S.
Quando il sistema ha ricevuto un impulso a
180 gradi, si dice che esso si trova in stato di inversione (Inversion Recovery).
1.2.3.: Rilassamento
Al cessare dellimpulso di R.F., il sistema
protonico ritorna nella posizione di equilibrio
iniziale, restituendo allambiente lenergia precedentemente assorbita.
La cessione di energia avviene tramite onde
elettromagnetiche appartenenti alla banda delle
R.F.: tali radiazioni costituiscono il segnale
R.M.N. e vengono ricevute da una bobina ad induzione elettromagnetica che solitamente la
stessa che ha generato limpulso perturbatore
C.M.V. (B1 ).
Lapparato ricevente ha una geometria tale da
consentire la registrazione di un segnale proporzionale alla sola componente trasversale della
M.M. (M.M.T. o Mxy).
Lintervallo di tempo tra limpulso di 90 gradi e la lettura della massima Intensit di Segnale
(S.I.) detto Tempo di Echo (T.E.), e pu essere
variato a piacimento dal medico.
La M.M.T. viene rilevata direttamente dalla
bobina, mentre la misurazione della M.M.L. viene effettuata mediante altre tecniche.
Il segnale, chiamato FID (Free Induction Decay), ha una ampiezza tanto maggiore quanto pi
grande il numero dei nuclei risonanti (Densit
Protonica, D.P.).
La sua durata in relazione alle disomogeneit della struttura in esame e del C.M.S., diminuendo allaumentare di queste.

38
Durante il FID, la magnetizzazione nucleare
di ogni elemento del volume del soggetto precede con la frequenza, che dipende dallintensit
locale del C.M.S.
Lunico modo di influenzare questo processo
variando i campi magnetici locali con lausilio
dei gradienti di campo.
Il FID quindi influenzato negativamente
dalle disomogeneit del C.M.S., che fanno precessare pi velocemente alcuni protoni e pi lentamente gli altri.
Pertanto, per compensare leffetto dato dalle
disomogeneit del C.M.S. si invia generalmente
(nelle sequenze classiche Spin Echo e loro derivate, come ad esempio le fastASE) un impulso a
R.F. di 180 gradi, dopo un tempo pari a t SE/2, che
inverte la posizione degli spin degli atomi
didrogeno.
Gli spin degli atomi di idrogeno che precessano pi velocemente si troveranno in ritardo di
fase rispetto agli spin pi lenti: si avr cos un
progressivo ripristino della coerenza di fase che
produrr un segnale di forma sinusoidale crescente, fino a raggiungere un valore massimo
(dopo un tempo pari a T.E.), quando la coerenza
di fase completata.
Come detto sopra, lintervallo di tempo tra
limpulso di 90 gradi e il tempo per la lettura della massima S.I. detto T.E., e pu essere variato
a piacimento.
Successivamente, le disomogeneit del C.M.S.
generano nuovamente sfasamenti, per cui il segnale diminuisce progressivamente fino a scomparire.
Tale segnale (Echo) non risente delle disomogeneit del C.M.S. e perci dipende dalla costante di tempo T2 e non da T2 star (T2 e T2 star
vedi cap.1.2.13) caratteristica invece di altre
particolari sequenze, dette Gradient Echo, Turbo Gradient Echo, ed E.P.I. che, viceversa (vedi
cap.1.2.15), risentono delle disomogeneit locali del C.M.S., fattore questo potenzialmente utile
per una maggiore sensibilit del sistema tomografico nella rilevazione di deboli tracce di sostanze super-paramagnetiche o paramagnetiche
presenti nel paziente come ad esempio il Gadolinio 157 e 159: questi segnali determinano infatti
una inversione del solo gradiente, con la funzione di generare lEcho.
infatti possibile generare un Echo di segna-

le anche senza impulso di rifocalizzazione a 180


gradi, ma semplicemente inserendo 2 opportuni
gradienti con segno opposto nellasse della codifica di lettura (o codifica di frequenza, vedi cap.
1.2.14).
In sostanza, nelle sequenze classiche Spin
Echo, sopra menzionate (impulso di saturazione
e di inversione), vi un primo impulso di 90 gradi (di saturazione), seguito dopo un certo tempo
t, detto t SE/2, da un secondo impulso a 180 gradi,
detto di rifasamento o di inversione.
Passato lo stesso tempo dopo questo secondo
impulso, si crea lEcho.
Tale impulso a 180 gradi cancella lo spontaneo defasamento spin spin provocato da disomogeneit costanti nel tempo (T2 star),consentendo cos un defasamento meno veloce (T2) del
precedente (T2 star).
Viceversa, le Gradient Echo e loro derivate
creano lEcho causando proprio un defasamento
volontario e poi il rifasamento delle stesse quantit, ma con gradiente di segno opposto: non essendo presente limpulso a 180 gradi, non possibile per compensare le disomogeneit del
campo, rendendo quindi le Gradient Echo sensibili al fenomeno T2 star, fatto questo che interessa il nostro lavoro poich mirato alla rilevazione
di concentrazioni minime di Gadolinio 157,
159-Complex.
1.2.4.: Alterazioni nel rilassamento da
Gadolinio
Le sostanze paramagnetiche come il Gadolinio 157 e 159 inducono alterazione dellomogeneit del campo magnetico locale, modificando
il micro-ambiente magnetico locale (velocizzando quindi la costante di rilassamento T2), e inducendo scambio di energia di eccitazione (velocizzando il rilassamento T1).
Nota: in merito alle costanti di rilassamento T1, T2 e T2 star
vedi cap. 1.2.13)

1)

Quindi:
Laccelerazione della costante di rilassamento pi efficiente se la sostanza ha peso
molecolare elevato o forma asimmetrica a
causa del tempo di correlazione rotazionale
lungo, come ad esempio il Complex-Gadolinio (costituito da: biotina2-DTPA-Gadoli-

39

2)
3)
4)

nio / streptavidina / MoAbs biotinilati / antigene neoplastico).


Le sostanze paramagnetiche, come il Gadolinio, hanno effetto sia su T1 che su T2.
Leffetto proporzionale al momento magnetico totale del composto paramagnetico.
Leffetto proporzionale alla concentrazione.

Pi precisamente:
4.a) A bassa concentrazione (< 1,5 micromoli /
grammo di tessuto), predomina leffetto di
accorciamento del T1 (contrasto positivo).
4.b) A concentrazioni pi elevate (> 1,5 micromoli / grammo di tessuto), predomina
leffetto di accorciamento su T2 (contrasto
negativo).
5) Laccelerazione della costante di rilassamento sarebbe in genere pi efficiente ad
intensit di campo pi basse.
Nota: non chiaro se realmente laccelerazione della costante di
rilassamento sia in genere pi efficiente ad intensit di campo
pi basse. Se cos fosse, ci si chiede se sarebbero da preferire
magneti permanenti, i quali hanno la possibilit di impiegare
bobine solenoidi, in grado di captare un segnale pi elevato per
effetto della geometria trasversa del campo magnetico, oppure
se sarebbero da preferire magneti ibridi, i quali non hanno la necessit di essere raffreddati da fluidi criogeni. In entrambi i casi
ci si chiede di quanto verrebbe migliorato il sistema con un loro
impiego in Sintonizzazione Attiva Automatica (Auto Active
Shimming, A.A.S.), in sequenze Gradient Echo -3-D (vedi anche cap.11).

Nella R.M.N. vi incremento dellintensit


del segnale quando si verifica aumento della
densit dei protoni, accorciamento del tempo di
rilassamento T1 del tessuto, o allungamento del
tempo di rilassamento T2.
Pertanto, il rilevamento di variazioni della
magnetizzazione sullasse z, indotta da mezzi di
contrasto come il Gadolinio 157, si effettua valutando la variazione nel tempo della magnetizzazione massima sul piano trasversale xy, dopo
limpulso di saturazione decrescente nel tempo,
in maniera proporzionale al ristabilirsi della magnetizzazione sullasse z.
Il rate di relassivit, definito come R1 ed R2,
rispettivamente il reciproco della costante del
tempo di rilassamento T1 e di T2:
Rates di rilassamento (R 1) : 1 / T1
Rates di rilassamento (R 2) : 1 / T2
Nota: dato un certo ione paramagnetico, leffetto che esso determina sulla velocit di rilassamento T1 del protone risonante

proporzionale al quadrato del suo momento magnetico (m), alla


sua concentrazione (c) e alla viscosit del solvente (h):

Pertanto:
R1 @ m2 c h ; (equazione di Bloembergen)

Il fenomeno del rilassamento spin-reticolo e


spin-spin quantificabile con precisione attraverso il calcolo della relassivit molare, che varia da sostanza a sostanza.
Ci importante per comprendere i vantaggi
derivanti dallimpiego di nuove molecole a base
di Gadolinio o di Magnetite, capaci di incrementare ulteriormente la relassivit dei protoni
dacqua.
Per relassivit molare si intende pertanto il
potenziamento del segnale protonico generato in
funzione della dose.
Lincremento (enhancement) del rate di rilassamento da un qualsiasi agente di contrasto
paramagnetico o super-paramagnetico sar pertanto espresso quantitativamente dalla relassivit r1s ed r2s, espressa come (s-1 mM -1 ) oppure
(s-1 millimole / L -1 ) secondo le seguenti espressioni (27):
r1s (s-1 mM
r2s (s-1 mM

-1
-1

) = 1 / (T1 x c )
) = 1 / (T2 x c )

Dove:
millimole / L : concentrazione millimolare ad
una certa temperatura (in genere 37 gradi C) e a
un certo valore di Tesla (in genere 0,47 Tesla),
sottoposta a 20 MHz del C.M.V., sulla base delle
risposte 1/T1 e 1/T2 di concentrazioni varie della
sostanza in esame (c), con impiego di algoritmo
adatto come quello proposto da Lauffer (56, 57).
Le sostanze paramagnetiche come il Gadolinio 157 esplicano la loro azione nei confronti
delle molecole dacqua: in particolare, interagiscono con i protoni idrogeno che risuonano modificandone i tempi di rilassamento.
Esse inducono un flusso magnetico che si
somma a quello del campo magnetico principale, determinando modificazioni del segnale
R.M.N., con conseguente variazione del naturale
contrasto intrinseco.
Il meccanismo dazione si basa sul fatto che
lo spin elettronico di una molecola paramagnetica, con i suoi movimenti di rotazione e di trasla-

40
fase dei protoni, determinando quindi riduzione
del segnale T2 del tessuto dove disperso.
Non esiste relazione lineare tra concentrazione dellagente paramagnetico e della S.I. risultante: in sequenza classica Spin Echo (vedi
dopo) pesata in T1, lintensit del segnale aumenta con il crescere della concentrazione, fino
a raggiungere un plateau, superato il quale si riduce per ulteriori aumenti di concentrazione.
Alle basse concentrazioni predomina il pi
rapido ripristino della magnetizzazione longitudinale, causato dal composto paramagnetico,
che funziona come accettore di energia, con conseguente diminuzione del tempo di rilassamento
T1 e incremento del segnale.
Alle alte concentrazioni il composto paramagnetico funziona prevalentemente come disaggregatore dellomogeneit magnetica, rendendo

zione, genera campi elettromagnetici che hanno


frequenza quasi simile a quella della risonanza:
questo fenomeno facilita la transizione tra i livelli energetici degli spin dei nuclei didrogeno
situati in prossimit dellelemento paramagnetico, rendendo pi agevole il ritorno dei protoni
idrogeno dalla posizione con maggior contenuto
energetico a quella con minore energia.
In sostanza, lelemento paramagnetico, agendo da accettore di energia, rende pi veloce la
transizione energetica spin-reticolo, e accorcia il
T1 del tessuto dove disperso.
Nel contempo, tale sostanza con il suo grande
momento magnetico crea multipli campi locali,
fluttuanti e rapidamente varianti nel tempo; in tal
modo, il composto paramagnetico aumenta la disomogeneit elettromagnetica del sistema, con
conseguente pi rapida perdita della coerenza di
Tab. 1.3.: valori di relassivit di diversi agenti di contrasto
Temperatura
(in gradi Celsius)

Composto

Frequenza (MHz)

r1s (s-1 mM-1)

r2s (s-1 mM-1)

GdCl3

39

20

7,2

35

20

9,1

Gd-DTPA

39

20

3,67

40

20

4,5

5,9

H2O

39

20

3,7

siero di cane

39

20

4,1

Gd-DOTA

40

20

3,8

5,8

40

20

3,4

Gd-BOPTA

39

20

4,6

5,6

Gadoteridolo

39

20

3,1

Gadodiamide

37

10

4,6

5,1

Polilisine-Gd-DTPA

39

20

13,1

14,3

Polilisine-Gd-DTPA

39

17

13,1

14,9

Albumina-Gd-DTPA

37

10,6

15

22

Destrano-Gd-DTPA

37

10,6

10,5

AMI25

37

20

23,9

98,3

Tratto da: De Vr R.M., Invited review: Biophysical properties and clinical applications of magnetic resonance imaging contrast
agents, The British Journal of Radiology, 68, pp.225-247, 1995.

41
predominante la perdita della coerenza di fase
protonica, cui consegue la diminuzione del tempo di rilassamento T2 e la riduzione dellintensit del segnale.
Come detto precedentemente (cap. 1.1), recenti lavori come quelli di Nunn del 1997 (68) e di
Go del 1994 (36), hanno valutato la possibilit di
detettare quantit estremamente minime di Gadolinio 157 o di Magnetite, se legate a macromolecole lentamente ruotanti, poich queste ultime
facilitano notevolmente la cessione di energia da
parte del protone risonante, con ulteriore accorciamento dei tempi di rilassamento spin-reticolo, tutto ci in dipendenza dellintensit del campo magnetico applicato e della sequenza di segnale prescelta; (vedi anche cap. 11).
Interessante, sotto laspetto dellincremento
di segnale indotto da macromolecole lentamente
ruotanti attorno al complesso di Gadolinio 157,
con ausilio di particolari sequenze di segnale, il
lavoro di Harika del 1995 (40), che ha dimostrato
buona capacit di segnale, in sequenze Gradient
Echo in 3-D con molecole di Gadolinio 157DTPA-glucosio, giungendo a valori limite di 2-5
nanomoli / grammo di tessuto biologico contro i
valori generalmente 1.000 volte pi alti del tradizionale DTPA-Gadolinio 157.
I valori estremamente minimi di Gadolinio
157, discussi da Nunn e da Harika (68, 40), se legato a particolari macromolecole lentamente ruotanti (come il glucosio-chelante) sono risultati
simili a quelli sperimentali della I.T.S. ottenuti
in vivo nelluomo con biotina2-DTPA-Indio 111
in indagini S.P.E.T.: 3-5 E-10 moli per grammo di
tessuto biologico; (70, 93).
1.2.5.: Ricostruzione delle immagini
In R.M.N., alla base della formazione
dellimmagine, vi sono vari parametri tecnici dei
quali si deve tener conto nellesecuzione dellesame.
Limmagine R.M.N. dipende dal Tempo di
Acquisizione (T.A.), dal numero delle letture o
acquisizioni (NEX), dal Tempo di Ripetizione
(T.R.), dallintensit del C.M.S. (B0), dalla Matrice, dal Campo di Vista (FOV: Field Of View),
dallo Spessore dello Strato (Thickness, THK),
dal rapporto Segnale / Fondo (S/F), dallIntensit di Segnale (S.I.) ottenuta, dalla Risoluzione

Spaziale (R.S.), dalla Risoluzione di Contrasto


(R.C.), dalla Risoluzione Temporale (R.T.), dai
parametri di scansione adottati (attualmente:
tecnica MultiEcho con acquisizione in 3-D) e dai
tipi di sequenze di R.F. usate per il C.M.V. (Turbo Spin Echo, Interleved E.P.I., fastASE, con o
senza soppressione di segnali particolari, come il
grasso (es.: SPIR, STIR).
La ricostruzione dellimmagine rappresenta
quindi la sintesi di tutta la fase di acquisizione:
una volta selezionato lo strato da esaminare e
raccolto tramite i sistemi di ricezione il segnale
proveniente dalla struttura in esame, il computer
lo analizza e determina, tramite complesse procedure matematiche, la localizzazione e la componente di segnale derivante da ogni singola unit di volume (voxel: VOlume studi piXEL) arrivando infine alla ricostruzione dellimmagine
sul monitor televisivo.
1.2.6.: Tempo di Acquisizione (T.A.)
Attualmente, lintroduzione della tecnica
MultiEcho (M.E.), lacquisizione in 3-D, e limpiego di nuove sequenze (Turbo Spin Echo,
Interleved E.P.I., fastASE), hanno notevolmente
velocizzato i tempi di acquisizione, passando dai
20-30 minuti delle vecchie sequenze Spin Echo,
agli attuali 5 minuti, o anche meno, delle sequenze superveloci e ibride.
Il T.A. cos calcolabile:
T.A. = Tempo di Ripet. x Matrice

fase

x NEX x num. strati

Nota 1: in letteratura scientifica, le letture o acquisizioni ripetute del singolo segnale vengono indicate con sigle diverse, pur
essendo la stessa cosa:
NSA : Number of Signal Averages
NEX: Number of EXcitations
ACQ: ACQuisitions

Esse non devono essere confuse con T.R.


(Tempo di Ripetizione, vedi cap.1.2.13)
In questo lavoro si indicheranno con il solo
termine di: NEX
1.2.7.: Intensit del Campo Magnetico
Statico (B0.)
Allaumentare dellintensit del C.M.S. (B0)
consegue lorientazione di un maggior numero
di nuclei e quindi un incremento del segnale di

42
R.M.N. dato in risposta allimpulso R.F. di eccitazione. Lincremento del segnale permette un
miglioramento delle immagini con un minor numero di rilevamenti e quindi con risparmio di
tempo.
Nota 1: in clinica, per ragioni protezionistiche del paziente,
esposte al cap.8.7, non si usano intensit di C.M.S. superiori a
1,5-2 Tesla.
Nota 2: il rapporto S/F direttamente proporzionale al C.M.S.

1.2.8.: Matrice
Per consentire la ricostruzione, ogni immagine viene suddivisa tramite linee orizzontali e
verticali in tante piccole aree uguali, dette pixel
(PICTure ELement), ordinate in righe (linee
orizzontali) e in colonne (linee verticali), e il cui
insieme prende il nome di Matrice (vedi anche
cap.10.1).
I pixel sono la rappresentazione bi-dimensionale degli elementi di volume nei quali si suddiviso, sempre per esigenze di acquisizione e di
ricostruzione, ogni strato del campione in esame: la terza dimensione del voxel lo spessore
dello strato (THK).
La Matrice devessere impostata prima
dellacquisizione.
La Matrice viene caratterizzata tramite il numero dei suoi pixel, generalmente scelti fra i seguenti:
32 x 32
64 x 64
128 x 128
192 x 192
256 x 256
512 x 512
1024 x 1024
2048 x 2048

32 x 64
64 x 128
128 x 192
192 x 256
256 x 512
512 x 1024
1024 x 2048

Le varie sequenze di invio degli impulsi di


interrogazione, nellesecuzione dellesame di
R.M.N., vengono ripetute in genere un numero
di volte pari al numero delle righe della Matrice,
ad esempio 128 o 256, e quindi anche in base al
numero degli strati (acquisizione in 3-D).
La scelta di un tipo di Matrice rispetto ad un
altro determina lottenimento di determinati
vantaggi, ma anche di svantaggi: cos, ad esempio, limpiego di una Matrice 256 x 256 comporta un numero di invii di R.F. doppi rispetto a
quelli necessari per una Matrice 128 x 128, con
conseguente raddoppio del T.A.

La Matrice 256 x 256 consente una R.S. migliore (essendo i pixel pi piccoli), ma quella di
128 x 128 aumenta la S.I. di quattro volte, poich al raddoppiare del lato, quadruplica larea
della zona corporea interessata e quindi quadruplica anche la quantit di protoni contenuti al
suo interno.
Da queste considerazioni, deriva che la scelta della Matrice di acquisizione e di ricostruzione deve essere effettuata in base a ci che si
vuol porre in evidenza: per i nostri scopi obbligatorio privilegiare la massima R.S. e la
massima Risoluzione di Contrasto (R.C.) possibile del Gadolinio 157-159, a causa delle necessarie stesure successive delle porte dingresso
di R.T.E., focalizzate sulle zone neoplastiche in
gap dosimetrico da Gadolinio 159, poich poste
allinterno del cercine neoplastico gadolinizzato visualizzato in T.R.M.N. (vedi cap. 3, fig. 3.4
e 20.1).
Solo lesperienza clinica della I.T.-R.M.N.
sperimentale, basata su buoni MoAbs (vedi cap.
2.2) e su acquisizioni volumetriche in 3-D, possibilmente in R.S. sub-millimetrica, in sequenze superveloci o ibride (vedi dopo) di complessi
molecolari di Gadolinio-DTPA-biotina2, agenti
sui vicini protoni dacqua in risonanza, potr
fornire le indicazioni pi opportune in merito
alla Matrice con capacit R.S. massima, in funzione del FOV necessario (vedi paragrafo seguente).
1.2.9.: Campo di Vista: Field Of View (FOV)
Esso identifica larea della zona corporea su
cui bisogna eseguire lacquisizione.
La scelta del FOV viene effettuata tenendo
conto delle dimensioni della zona interessata
dallesame, escludendo quindi tutte le restanti
parti: in tal modo si concentra lacquisizione sulla superficie di interesse aumentando la definizione dellimmagine.
Analogamente alla Matrice, anche il FOV
devessere impostato prima dellacquisizione.
Esiste relazione tra Campo di Vista, Matrice
e grandezza del pixel.
La R.S. viene incrementata diminuendo
larea di ogni pixel, cio riducendo le dimensioni
del Campo di Vista e aumentando il numero della Matrice (fig. 1.6).

43
Il FOV, rapportato alla Matrice, determina la
grandezza del pixel, e quindi la R.S., in quanto:
FOV / Matrice = area del pixel.

Pi piccola larea del pixel, maggiore sar


la R.S. dellimmagine ottenuta.
Nota: bisogna per evitare di scegliere un Campo di Vista troppo piccolo, poich ci potrebbe determinare un artefatto da
FOV (104).

1.2.10.: Risoluzione Spaziale (R.S.)


La Risoluzione Spaziale (R.S.) direttamente proporzionale allintensit del C.M.S.(B0) e al
numero crescente della Matrice.

Viceversa, la R.S. diminuisce al crescere del


THK e del FOV.
Al diminuire del volume del voxel (per diminuzione del THK, del FOV o per aumento del
numero della Matrice), corrisponder un aumento della R.S.: pertanto questa R.S. potr aumentare fino a quando il rapporto S/F non diventer
il fattore limitante di tale aumento: ulteriori incrementi di R.S. determineranno una contemporanea diminuzione di S/F e quindi un mancato
miglioramento del potere di R.S.
R.S. non dipende dalla differenza delle S.I. esistenti tra voxel adiacenti, a differenza invece di R.C.
R.S. dipende invece dalla grandezza del singolo voxel: un parametro fondamentalmente
geometrico.

Fig. 1.6.: rapporti fra FOV (Field Of View), Matrice e area del pixel: in ordinata riportato il valore, sempre pi crescente, del
Campo di Vista. In ascissa riportato il valore, sempre pi crescente, della Matrice.
Campo di vista

400

320

150

64

128

256

Tratto da: Colagrande S., Tomografia a Risonanza Magnetica Nucleare, USES, Firenze, pp. 78, 1988.

Matrice

44
1.2.11.: Risoluzione di Contrasto (R.C.)
Il potere di risoluzione delle immagini, in
T.R.M.N dipende oltre che dalla R.S., anche dalla Risoluzione di Contrasto (R.C.).
Questultima dipende essenzialmente dalla
differenza delle S.I. esistenti tra voxel adiacenti,
a differenza invece della R.S.
Il contrasto (C) fra due pixel o voxel adiacenti
(a e b) sar dato dalla seguente formula:
C = Ia - Ib
Ia + Ib

dove Ia e Ib sono le S.I. rispettive dei pixel (o


voxel) a e b.
Il contrasto dimmagine oltre che dallintensit del C.M.S. dipende in particolare da D.P., T1
e T2: vi pertanto una stretta correlazione con il
tipo di sequenza scelta e i tempi adottati per la
determinazione dei tre valori appena menzionati, provati in varie sequenze (vedi tab.1.5).
In sostanza, il contrasto (C) fra due strutture
dipende dalle differenze dei loro parametri-base
(D.P., T1, T2, o T2 star) e cio dal contrasto tissutale intrinseco.
Infine, a differenza di R.S., R.C. non dipende
affatto dalla grandezza del singolo voxel.
1.2.12.: Rapporto Segnale/Fondo ( S/F)
Il rapporto Segnale/Fondo (S/F) direttamente proporzionale sia allintensit del C.M.S.
(B0), sia al volume di ciascun voxel, pari questultimo al prodotto del lato codificato con la
frequenza per il lato codificato in Matrice di
fase, ed infine per il lato di codifica dello spessore dello strato (THK).
quindi possibile aumentare il rapporto S/F
agendo sui seguenti parametri:
1) Intensit del C.M.S.: (B0)
2) Grandezza del FOV
3) THK
4) Numero di letture (NEX)
Viceversa, il S/F diminuisce al crescere del
numero della Matrice, oppure diminuendo il
FOV, il B0, il THK, oppure il NEX.
Da notare che, con le nuove bobine di superficie, rispetto alle altre bobine tradizionali, le
piccole dimensioni del FOV non si accompagna-

no ad una riduzione del rapporto S/F (30, 104).


Pertanto, per incrementare al massimo il rapporto S/F, risulterebbe necessario ridurre il pi
possibile il numero della Matrice, ma ci determinerebbe la perdita in R.S., evento questultimo inaccettabile dati i motivi presentati in questo lavoro, ove si prefigurano voxels inferiori al
millimetro, allo scopo di ottimizzare la rilevazione I.T.-R.M.N. di noduli neoplastici gadolinizzati.
Per ottenere un buon campionamento di segnale, i software dei sistemi di R.M.N. invieranno quindi pi di una volta la R.F., per ogni settore
della Matrice.
La media dei valori ottenuti consentir cos
di campionare il segnale in maniera tanto pi
precisa quanto pi numerosi saranno stati i rilevamenti eseguiti.
Il rapporto S/F viene notevolmente incrementato attraverso le attuali acquisizioni in 3-D,
per le quali vale la seguente formula:
rapporto S/F = (numero strati )0,5.

Dove:
(numero strati)0,5 : radice quadra del numero
degli strati eccitati ed acquisiti simultaneamente.
Daltra parte, il T.A. sincrementa a causa del
numero degli strati acquisiti.
Ad esempio, nel caso di voler impiegare tale
sistema su 16 strati contigui, eccitandoli simultaneamente, lincremento del rapporto S/F aumenta di 4 volte, ma il T.A. aumenta di 16 volte.
La formula generale del rapporto S/F pertanto la seguente:
S/F = (FOV)2 x THK x (NEX) 0,5 x (num. strati)
(Matrice Frequenza) x (Matrice Fase) 0,5
Nota: in T.C.X., diminuendo lo spessore di sezione, aumenta la
risoluzione dimmagine.
Questo non altrettanto vero in T.R.M.N.: in questultima diviene minore il numero di protoni che possono andare in risonanza, con conseguente diminuzione del rapporto S/F.
Analogamente, anche in M.N. diminuendo lo spessore di sezione aumenta la R.S. dellimmagine, ma diviene anche minore il
numero dei radio-isotopi emettitori di quei fotoni che possono
essere captati, con conseguente diminuzione del rapporto S/F.

1.2.13.: Intensit di Segnale (S.I.)


LIntensit di Segnale (S.I.) in Risonanza
Magnetica, nelle attuali tecniche di sequenza

45
MultiEcho, pu cos essere espresso:
S.I. = N (H) x f(v) x esp (-T.E./T2) [1 - 2 esp - (T.R.-nT.E.) x 1/T1].

fase.
Formula generale:
Mxy = M (xy)0
Mxy = M (xy)0

Dove:
S.I.: Intensit di segnale
N: funzione della Densit Protonica (D.P.)
H: nuclei di protoni
f(v): fattore funzione del guadagno del ricevitore
T.E.: tempo di Echo
T.R.: Tempo di Ripetizione
T1: Costante del tempo di rilassamento spin-reticolo
T2:Costante del tempo di rilassamento spin-spin
nT.E.: Tempo dellEcho ennesimo
T1: tempo necessario, a causa delle interazioni di rilassamento spin-reticolo, per il ripristino graduale della magnetizzazione macroscopica, cio per recuperare il 63% della
componente longitudinale del segnale iniziale di R.F.

T1 il simultaneo rilassamento per interazioni spin-reticolo, per scambio di energia con il


micro-ambiente circostante.
la misura del ritorno allequilibrio mediante scambio energetico con il reticolo.
caratteristico del reticolo entro cui c la
sostanza, ed generalmente lungo.
Varia entro limiti molto ampi (1.500%).
Dipende dalla magnetizzazione longitudinale.
Formula generale:
Mz = M0 (1- e - t/T1 )
Mz = M0 (1- e - t R1 )

Se, dopo un periodo di T1 secondi dallimpulso, Mz ha recuperato il 63% del suo valore a
riposo, il recupero sar pari all88% per t = 2 T1,
oppure sar pari al 95% per t = 3 T1.
Nota: T1 (Costante del tempo di rilass. spin-reticolo) x 0,6931 =
= T.I. (Tempo di Inversione)
T.I. (Tempo di Inversione) x 1,443 = T1 (Costante del tempo di
rilass. spin-reticolo)

T2: tempo di defasamento reale (diverso da


T2* o tempo di defasamento osservato).
il tempo necessario, a causa delle interazioni spin-spin, per perdere il 63% della componente assiale xy generata dal segnale iniziale di R.F.
il defasamento indotto dalle interazioni
spin-spin cui vanno incontro i singoli spin, in funzione dellambiente molecolare che li circonda.
caratteristico della sostanza, ed generalmente molto breve.
Varia entro limiti meno ampi di T1 (300 %).
la misura della perdita della coerenza di

(e - t/T2 )
(e - t R2)

T2* (T2 star, o T2 stella): tempo di defasamento osservato.


molto pi breve di T2.
Deriva dalla disomogeneit del campo.
Poich gli spin ruotano a velocit diversa (a
causa della disomogeneit del campo), defaseranno pi o meno rapidamente.
Maggiore la disomogeneit di campo, pi
rapido il defasamento.
il tempo di rilassamento effettivo, la misura delleffettiva perdita della coerenza di fase.
T.E. (tempo di Echo): lintervallo di tempo
fra limpulso a 90 gradi (impulso di saturazione)
e la codifica di fase di frequenza o di lettura della
massima S.I.
Pu essere variato a piacere dalloperatore.
Non risente delle disomogeneit del C.M.S. e
perci dipende solo dalla costante di tempo T2 e
non dalla costante di tempo T2 star.
S.I. dipende in primo luogo dallampiezza
della magnetizzazione allistante dellimpulso a
90 gradi, secondo il fattore [1-esp (-T.R./T1)].
In secondo luogo, S.I. dipende dalla lunghezza del periodo di attesa dopo limpulso a 90 gradi, secondo il fattore:
[1 - 2 esp - (T.R.-nT.E.) x 1/T1].
Inoltre, lampiezza del segnale proporzionale alla D.P.
S.I. aumenta sotto le seguenti condizioni:
1) Allaumentare della D.P.
2) Al diminuire di T1 (per il pi rapido ripristino della magnetizzazione longitudinale,
quindi allaumentare di R1, suo reciproco). Il
Gadolinio (vedi cap. 1.2.4.) riduce ulteriormente T1.
3) Allaumentare di T2 (per il pi tardivo defasamento intrinseco degli spin che costituiscono la magnetizzazione trasversale, quindi al
diminuire di R2, suo reciproco.
4) Al diminuire di T.E.
5) Allaumentare di T.R.
Limpiego di un lungo T.R. e di un lungo T.E.
di sequenza provoca un elevato T2.

46
Conseguentemente, gli agenti che abbassano
T2 attenuano il segnale.
La sensitivit T1 pu essere ottimizzata usando un pi corto T.R. ( T.R. < T1) e un pi corto
T.E., per minimizzare laccorciamento di segnale dovuto agli effetti di T2.
In questo caso, abbassando i valori di T1, viene incrementato il segnale.
possibile quantificare la dipendenza di S.I.
in termini di peso dei parametri T1, T2 e D.P.
Una sequenza Spin-Echo stabilita per un determinato tessuto pu portare ad un contrasto di
immagine pesato per il 30% in T1, per il 60% in
T2 e per il 10% in D.P.; ci significa che un cambiamento dellordine dell1% del parametro T2
ha un effetto su S.I. 6 volte maggiore di una stessa variazione del parametro D.P.
Il vantaggio delle sequenze Turbo
Nelle attuali sequenze Turbo, a differenza
delle vecchie sequenze tradizionali Spin Echo o
Gradient Echo, vengono generati pi Echi nello
stesso T.R., associando ad ogni Echo un passo
della codifica di Fase (vedi dopo).
Il numero di Echi impiegati quello che viene indicato come fattore Turbo (lunghezza del
treno di Echi).
Utilizzando pi Echi pu essere difficile stabilire la reale pesatura dellimmagine, e quale
sar lEcho che pi incider sul segnale.
Questultimo viene chiamato Echo effettivo.
LEcho effettivo il segnale campionato in
corrispondenza delle linee centrali (le linee intorno allo zero) del K Space, cio in corrispondenza del gradiente di fase pi piccolo, responsabili dellintensit del segnale e del contrasto
dellimmagine.
Gli altri Echi sono complementari, perch
complementano la Matrice di acquisizione e
determinano sostanzialmente la R.S. (104).
1.2.14.: Acquisizione in 3-D
Lintroduzione delle sequenze Turbo ha notevolmente ridotto i tempi di acquisizione, consentendo il passaggio dallacquisizione a 2-D
allacquisizione a 3-D.

Nelle acquisizioni in 3-D occorrono infatti 2


diverse codifiche di fase, anzich una sola, incrementando notevolmente il T.A. relativo.
I principali vantaggi dellacquisizione in 3-D
possono essere riassunti nei seguenti punti:
1) Alto rapporto S/F anche per lunghi T.E., corti
T.R. e THK sottili.
2) Lo spessore delle slice (fette tomografiche)
ricostruite, cio il THK, pu ridursi sino ad 1
mm senza alcun interspazio tra una slice e la
successiva: questo spessore di intervallo vuoto nelle precedenti acquisizioni in 2-D era
largo in genere alcuni mm.
3) R.S. e R.C. relativamente costanti in ogni direzione, con buona visualizzazione di qualsiasi sezione trasversa.
Daltra parte, gli svantaggi non mancano, anche se attualmente sono in fase di superamento:
1) Tempo di scansione (T.A.) pi elevato in funzione del tempo di acquisizione del secondo
gradiente di fase, questultimo non presente
nelle precedenti acquisizioni in 2-D.
2) Maggior sensibilit agli artefatti da movimento dovuti alla presenza di 2 gradienti di
fase anzich uno solo, come nelle precedenti
acquisizioni in 2-D.
3) Presenza di artefatti quando lintensit del
segnale varia rapidamente da una slice
allaltra: per gli scopi descritti in questo libro, tale punto potrebbe riguardare il problema della buona visualizzazione del cercine
neoplastico gadolinizzato rispetto alle regioni non gadolinizzate, poste rispettivamente
allinterno del tumore (core neoplastico, ad
elevata H-IFP, vedi cap.4), e rispetto al tessuto sano limitrofo posto fuori dal margine periferico tumorale.
Al C.M.S. prodotto dal magnete si sovrappongono dei gradienti di campo, diversamente
orientati nello spazio.
Poich la frequenza di precessione dipende
linearmente dallintensit del campo magnetico,
se questultimo differisce da zona a zona, anche
la frequenza di precessione sar differente in
ogni voxel.
Perci ogni elemento di volume (voxel) avr
una propria frequenza di precessione e sar pertanto riconoscibile; il segnale raccolto dalle bo-

47
bine sar analizzato tramite algoritmi matematici, che consentiranno di convertire il segnale in
immagine clinica, adatta per lo studio dosimetrico (vedi anche cap. 13), come proposto in questo
lavoro.
Con lacquisizione tridimensionale viene eccitato lintero volume della struttura in esame.
Ci possibile tramite linvio di impulsi R.F.
a larga banda: nel contesto del volume eccitato
verr cos effettuata una codifica spaziale in 3 dimensioni mediante limpostazione di 3 gradienti
di selezione, poich la ricostruzione dellimmagine richiede 3 gradienti per la localizzazione
spaziale di ciascun voxel:
1) Gradiente di codifica di fase del numero degli strati: il gradiente di campo magnetico
che divide il volume in oggetto in tanti strati
di spessore (THK) noto.
Il numero degli strati sar uguale al numero
degli incrementi lungo il gradiente magnetico addizionale e pertanto la R.S., a parit di
volume eccitato, aumenter con il numero
degli strati selezionati.
2) Gradiente di codifica di lettura o di frequenza: il gradiente di campo magnetico inserito
mentre si genera lEcho (Read-out), in maniera tale da generare uno sfasamento di volta
in volta diverso.
La Codifica di Frequenza-gradiente di Lettura data dal prodotto del FOV per la Matrice.
3) Gradiente di codifica di fase: il gradiente di
campo magnetico inserito subito prima dellEcho, in maniera tale da generare uno sfasamento di segnale di volta in volta diverso.
La Codifica di Fase data dal FOV diviso per
la radice quadra della Matrice.
Considerando lesempio di una scansione
trasversale, si genera un primo gradiente, detto
gradiente di codifica di fase del numero degli
strati, orientato sullasse z nel caso di sezioni
trasversali (vedi tab. 1.4): questa codifica definisce anche lo spessore dello strato (THK).
Esso incrementa il tempo complessivo di acquisizione dellimmagine poich tale gradiente
devessere ripetuto per un numero di volte uguale al numero degli strati decisi per ciascuna delle
codifiche di fase del lato dello strato.
Una volta selezionato il volume da eccitare
per ottenere la localizzazione spaziale del segna-

le, deve essere applicato un secondo, ulteriore


gradiente, detto Gradiente di Lettura, orientato
sullasse x nel caso di sezioni trasversali (vedi
tab. 1.4).
Questo secondo gradiente viene applicato
durante lascolto della sua Echo.
In tal modo ogni colonna di voxel perpendicolare allasse x ha una sua propria frequenza.
Lanalisi del segnale risultante permette poi
di risalire al contributo proveniente da ogni colonna.
Il gradiente sullasse x (nel caso di scansione
trasversale) viene mantenuto fisso in direzione e
valore, pertanto esso non influisce sui tempi di
acquisizione a differenza invece degli altri due
gradienti (di Strato e di Preparazione).
Linformazione della terza e ultima coordinata (coordinata y, equivalente alle righe di Matrice) viene ottenuta tramite un terzo gradiente che
determina uno sfasamento iniziale dei vari nuclei, e che riflette la loro posizione sullasse y :
Codifica di Fase, o gradiente di Preparazione.
Nel caso di una sequenza Spin-Echo, tra linvio dellimpulso a 90 gradi e quello a 180 gradi,
lo strato selezionato viene sottoposto ad un gradiente in direzione y che porter i vari nuclei a
diversificare le loro frequenze di precessione e
pertanto le loro velocit.
Al cessare di tale gradiente y, i vari nuclei,
pur tornando a precedere ad uguale velocit, resteranno sfasati tra di loro, e tale sfasamento rimarr anche quando, dopo limpulso a 180 gradi,
essi verranno sottoposti al gradiente in direzione
x che li porter a differenziare la loro frequenza
di precessione colonna per colonna.
Pertanto, sul volume zxy selezionato, gli strati avranno una propria Codifica di Fase, le colonne la propria Codifica di Frequenza, e le righe una seconda Codifica di Fase.
Ogni voxel del piano viene quindi individuato da tre coordinate: le Fasi per gli strati di ogni
pixel, le Frequenze che forniscono lascissa, altre Fasi che indicano lordinata.
Questo procedimento viene ripetuto tante
volte quanti sono gli strati del voxel, variando
progressivamente il valore della prima Codifica
di Fase, e poi variando progressivamente il valore della seconda Codifica di Fase tante volte
quante sono le righe della Matrice (ad esempio

48
Tab. 1.4.: gradienti sugli assi cartesiani
Orientamento
della scansione

Gradiente di
Strato

Gradiente di
Preparazione

Gradiente di
Lettura

Trasversale

y (x)

x (y)

Coronale

z (x)

x (z)

Sagittale

z (y)

y (z)

128 o 256).
I risultati di ogni acquisizione vengono quindi analizzati: al termine del procedimento ogni
voxel caratterizzato da 3 coordinate e da una
certa S.I.
Pertanto, a questo punto, pu essere ricostruita
limmagine.
Fin qui, per, si considerato il caso di una
scansione per la quale il gradiente di Strato risulta orientato sullasse z, quello di Preparazione sullasse y, e quello di Lettura sullasse x.
Per effettuare scansioni differentemente orientate (coronali e sagittali) viene variata la disposizione dei gradienti sugli assi cartesiani secondo
lo schema riportato nella tabella 1.4.
1.2.15.: Le sequenze di segnale
In merito alle nuove sequenze di segnale, potenzialmente sono possibili centinaia di differenti combinazioni di T.R. e di T.E.
Sostanzialmente, si possono riassumere in:
1) Sequenze S.E. veloci, e derivate (fastASE).
2) Sequenze G.E., Turbo G.E., ed Echo-planari,
basate sulla T2 star.
3) Sequenze ibride.
4) Sequenze a soppressione del grasso
Tali sequenze risolvono limportante questione di come visualizzare gli aspetti dinamici e
funzionali di organi e apparati in movimento,
come in sede toracica e addominale, nonch di
ridurre i tempi di acquisizione per esami estesi a
grandi masse volumetriche, con tempi paragonabili a quelli di una T.C.X. convenzionale.
Lobiettivo quello di arrivare ad un T.A.

complessivo per esame in Total body di un minuto (104).


In tabella 1.5., sono riassunte le sequenze pi
note.
Sul versante delle sequenze classiche Spin
Echo, lo sviluppo di sequenze Fast Spin-Echo
(FSE) ha determinato un aumento consistente
della capacit di R.S. della R.M.N., fino a valori
di 0,4-0,5 mm. Le sequenze fastASE sono state
una loro ulteriore derivazione (vedi dopo).
Le sequenze Gradient-Echo (G.E.), conosciute con diversi acronimi, fra cui: FLASH
(Fast Low-Spin Angle Shot) o GRASS (Gradient
Recalled Acquisition at Steady State) hanno permesso tempi di acquisizione di pochi secondi per
ciascuna immagine, consentendo cos, grazie
allintroduzione del terzo gradiente, lacquisizione di informazioni in 3-D, ottenibili in 5 minuti o meno, e pertanto praticabili in ambito clinico.
Un ulteriore progresso stato poi ottenuto
con lo sviluppo delle sequenze Turbo-FLASH,
con le quali i tempi di acquisizione per ciascuna
immagine sono scesi sotto il secondo (3).
Dopo il 1995, si imposta la tecnica di imaging Echo-planare (E.P.I.): attivazione oscillante del gradiente di selezione della frequenza e
dellattivazione costante del gradiente di fase.
Essa permette di ottenere immagini con tempi di acquisizione intorno ai 100 msec., con un limite teorico pari a circa 20 msec.; E.P.I. raggiunge questo risultato in virt delle sue capacit di
ottenere tutti i dati, indispensabili a formare
unimmagine, dopo un singolo impulso di R.F.
Per questo motivo anche indicata come tecnica single shot (3).

49
E.P.I., analogamente alle Turbo G.E., sensibile alla suscettivit magnetica (c), cio alle
disomogeneit del C.M.S.: ci la rende adatta
con limpiego del Gadolinio (157 e 159), suscettibile di risposta a campo magnetico
(tab.3.8 e graf. 3.5), poich ne consente la pesatura in T2 star.
In letteratura attualmente si stanno studiando
nuove sequenze capaci di ottenere unelevata Risoluzione Temporale (R.T.) senza necessit di
hard-ware troppo sofisticati e quindi implementabili sui tomografi gi esistenti.
Tra le sequenze pi promettenti sono da ricordare la tecnica ibrida, chiamata interleaved
E.P.I., caratterizzata da dati acquisiti con 2-8 ripetizioni dellimpulso R.F., anzich una sola (64)
e la sequenza spirale, dal tipo di hard ware molto
sofisticato (35).
Notevole sviluppo sta anche avendo negli ultimi tempi la sequenza di segnale FastASE (Fast
Advanced Spin Echo, o R.F. Refocused Echo
Planar Imaging) che ha reso sostanzialmente
inutile il gating respiratorio (104); pi veloce
della multi-shot E.P.I., ma non sensibile alle disomogeneit del C.M.S. come per le Turbo G.E.
e per le E.P.I.
Sequenze a soppressione del grasso
Le sequenze a soppressione del grasso riducono notevolmente il BKG.
Sostanzialmente sono riconducibili a due sequenze di segnale principali: sequenze STIR e
SPIR
A) SEQUENZE STIR
Sono sequenze IR con T.I. breve
La STIR si basa sullimpiego di T1 brevi
(100, 120 msec. in relazione allintensit del
C.M.S.), tali da annullare il segnale del grasso.
Con questo procedimento vengono eliminate
le immagini dovute al grasso, cio quelle a maggior intensit.
Limmagine viene esclusivamente pesata in
T1 e non consente un buon contrasto per il Gadolinio.
La miglior visibilit della lesione con le sequenze STIR legata per alla possibilit di dimostrare tutti i tessuti con un tempo di rilassamento T1 diverso dal grasso, come i tumori, sotto forma di aree iperintense.

In tal modo, lintera neoplasia, sia nella sua


componente vascolarizzata ricca di Gadolinio,
che in quella ipossica centrale, non vascolarizzata, e quindi non gadolinizzata, risulta perfettamente visualizzabile come area iperintensa in
entrambi i casi.
Ci utile per la successiva implementazione
dei dati con la sequenza SPIR (vedi sotto).
B) SEQUENZE SPIR

Sono sequenze IR con T.I. breve, calcolato


per il Gadolinio.
Tale sequenza prevede pertanto la presenza
di Gadolinio sulla neoplasia di cui si vuole studiare la parte perfusa dal sangue, e pertanto gadolinizzata.
In tal modo, viene rilevata la sola componente vascolarizzata dellintera neoplasia, a differenza invece della sua componente non vascolarizzata, generalmente posta nella parte pi interna del tumore (vedi cap.4) e priva pertanto di Gadolinio.
La SPIR costituita da una sequenza Spin
Echo modificata, in modo da sopprimere il segnale del tessuto adiposo, analogamente allo
STIR.
Anche qui limmagine viene esclusivamente
pesata in T1.
Tale sequenza prevede lomogeneizzazione
ottimale del C.M.S., ottenuta con la calibrazione
supplementare.
Successivamente, viene inviato un impulso
di inversione di 180 gradi, modulato selettivamente sulle frequenze di risonanza dei protoni
legati al grasso, il cui segnale viene pertanto annullato.
Infine, dopo lintervallo di tempo opportuno,
viene impartita la normale sequenza Spin Echo,
in grado quindi di raccogliere il segnale solo dai
protoni legati allacqua.
Il tessuto adiposo, invece di apparire iperintenso (chiaro), apparir ipointenso (scuro).
Tale sequenza ritenuta quindi adatta per
esami con Gadolinio ( vedi fig.1.3.b).
Sequenze Gradient Echo (G.E.) e Turbo-Gradient Echo (T.G.E.)
La differenza pi importante tra le sequenze
classiche Spin Echo e queste, definite Gradient
Echo (G.E.) e Turbo-Gradient Echo (T.G.E.)

50
leliminazione dellimpulso di rifocalizzazione
a 180 gradi, sostituito invece da una inversione
del solo gradiente, avente la funzione di generare
lEcho.
infatti possibile generare un Echo di segnale anche senza impulso di rifocalizzazione a
180 gradi, ma semplicemente inserendo 2 opportuni gradienti con segno opposto nellasse
della codifica di lettura (detta anche codifica di
frequenza).
Nelle sequenze Gradient Echo entra quindi
in gioco questulteriore parametro, che ne diviene la principale caratteristica innovativa, rappresentata dal Flip Angle (F.A.), o angolo di nutazione, chiamato anche angolo di Ernst, che si
ricava con la seguente formula:
alpha = arc cos (exp-T.R./T1)

Da tale formula deriva il concetto che pi


breve T.R. (cio pi basso il rapporto
T.R./T1), pi il F.A. devessere piccolo per massimizzare il segnale.
Modificazioni di questo parametro si ripercuotono sul contrasto e sullintensit del segnale.
Il F.A. quindi definito ottimale quando in
grado di determinare il massimo di segnale radio.
Nella sequenza Spin Echo, limpulso a 180
gradi veniva utilizzato per rifasare tutte le disomogeneit presenti nel singolo voxel, e costanti
nel tempo, quali:
1) Disomogeneit del magnete.
2) Defasamenti provocati da sostanze diverse
presenti nello stesso voxel.
3) Disomogeneit locali provocate da gradienti.
Viceversa, poich nelle Gradient Echo
questimpulso non presente, gli spin defasano
molto pi rapidamente sul piano trasversale, e il
decadimento, quindi, dato dalla somma del defasamento spin-spin e dalle disomogeneit, costanti nel tempo, dei campi locali.
La modalit di decadimento del segnale
R.M.N. nelle sequenze Gradient Echo e delle
sue derivate influenzata pertanto dalle interazioni spin-spin (tempo di rilassamento T2) e dalle disomogeneit del campo magnetico, che si riflettono su una pi veloce perdita della magnetizzazione trasversale.

Tale curva di perdita della magnetizzazione


trasversale viene denominata decadimento
T2* (decadimento T2 star o T2 stella).
Proprio per il contributo delle disomogeneit
di campo, T2* molto pi breve di T2, e il contrasto nelle Gradient Echo sar quindi influenzato da questo parametro.
Le Gradient Echo mostrano quindi forti limiti se implementate su sistemi R.M.N. a basso
campo a causa della disomogeneit del campo
stesso e della loro suscettivit magnetica (c), e
ci degrada significativamente la qualit dellimmagine.
Le T2* (T2 star) essendo molto sensibili alle
disomogeneit del campo magnetico possono
per individuare sostanze che creano disomogeneit come ad esempio lemosiderina nelle
emorragie, e lo stesso Gadolinio: in tal senso la
letteratura scientifica riporta linteressante fatto
che le sequenze G.E. richiedano una dose di Gadolinio, come mezzo di contrasto, circa dieci
volte inferiore a quello richiesto dalle sequenze
Spin Echo viste precedentemente (29), a parit di
C.M.S.
Focalizzando lattenzione al F.A., risulter
che per ogni componente tissutale e il suo corrispettivo T1, ad un certo T.R. corrisponder uno
specifico F.A. che massimizzer il segnale.
Usando i minimi T.R. possibili, inferiori a 10
msec., i F.A.ottimali corrispondono a 5-10 gradi.
Ma con T.R. cos brevi e F.A. cos piccoli
possibile avere solo immagini pesate in D.P., la
cui R.C. risulta essere spesso insufficiente per
gli scopi clinici generalmente richiesti.
Di qui lartificio di impiegare degli impulsi
preparatori al fine di modificare il contrasto,
come per la I.R. delle sequenze classiche ( vedi
cap. 1.2.2a/b).
Infatti, in T.R.M.N., oltre allintensit del segnale (S.I.), che devessere ottimizzata, anche
importante il contrasto fra due tessuti, che viene
espresso come il rapporto della S.I. di 2 tessuti.
Poich il segnale proporzionale alla magnetizzazione longitudinale recuperata, necessario
conoscere la curva di rilassamento T1 dei vari
tessuti.
Di qui il concetto di Tempo di Inversione
(T.I.), che corrisponde allintervallo di tempo
che intercorre tra il termine dellimpulso di preparazione (180 gradi) e limpulso di eccitazione.

51
Grazie al Tempo di Inversione, possibile
determinare il contrasto dellimmagine, centrando la finestra di acquisizione su determinati tessuti e sopprimendone cos il segnale.
possibile ottenere ci dando limpulso di
eccitazione in corrispondenza del tempo in cui il
tessuto da sopprimere ha la componente longitudinale nulla (Tempo di Inversione completo).
Il T.I. pari a 0,6931 x T1, dove per 0,6931 si
intende il logaritmo naturale in base 2, e per T1
si intende la costante del tempo di rilassamento
spin-reticolo della sostanza di cui si vuole cancellare il segnale, generalmente il grasso, la cui
sottrazione abbassa drasticamente il segnale di
fondo (BKG).
Tali impulsi preparatori sono diversi sia per
T1 che per T2:
Per T1 pesate, limpulso consiste in un singolo impulso a 180 gradi.
Per T2 pesate, viene inviato prima un impulso a 90 gradi, poi, dopo T.E./2, viene inviato un
secondo impulso a 180 gradi, e dopo T.E./2 si invia un terzo impulso a 180 gradi.
Si ottiene cos una componente longitudinale
che dipende dal T2 del tessuto.
Nelle sequenze Gradient Echo si possono
impiegare T.R. brevissimi in confronto a quelli
utilizzati nelle sequenze SE.
In tal modo, utilizzando una sequenza G.E.
con T.R. corto e F.A. intorno agli 80 gradi, possibile acquisire eccellenti immagini T1 pesate.
Utilizzando invece piccoli angoli di nutazione, la dipendenza dal tempo di rilassamento T1
diminuita.
Questo perch una parte della magnetizzazione longitudinale viene lasciata intatta per le
eccitazioni successive, e il recupero della stessa
avviene pi velocemente.
A questo punto si pu inviare la sequenza
Gradient Echo con F.A. piccolo come richiesto.
Le sequenze Gradient Echo nelle loro diverse versioni (FAST, FLASH, GRASS, PFE...) sono
state in seguito ulteriormente velocizzate attraverso lintroduzione del fattore Turbo, vale a
dire della tecnica basata sulla generazione di pi
Echi nello stesso T.R., associando ad ogni Echo
un passo della codifica di fase.
Nelle sequenze Turbo-Gradient Echo, a
differenza per delle sequenze Gradient Echo

tradizionali, lacquisizione del segnale non avviene in condizioni di steady state, ma la magnetizzazione longitudinale in continua variazione, data la lunghezza della finestra temporale di acquisizione rispetto allimpulso di
preparazione.
Ci ha condotto alla necessit di migliorare
ulteriormente la tecnica.
Attualmente la MP-RAGE (Magnetization
Prepared Rapid Acquisition Gradient Echo),
versione 3-D della Turbo Flash, sembra aver
dato i risultati pi promettenti, con R.S. intorno
ad 1 mm, mantenendo inoltre una buona R.C. in
T1, particolarmente adatta per le rilevazioni del
Gadolinio.
Altre sequenze, come la MT-FLASH (Magnetization Transfert) consentono inoltre la
biopsia TRMN-guidata (117).
Pertanto, le sequenze Turbo-Gradient Echo
possono essere cos descritte:
T.A. = T.R. x Nfase

strati

x Nfase Matrice x NEX

fattore Turbo

Dove:
T.A.: Tempo di Acquisizione
T.R.: Tempo di Ripetizione
Nfase strati: numero di codifiche di fase, pari al
numero degli strati (slice) del voxel per uno dei 3
assi.
Nfase Matrice: numero di codifiche di fase, pari al
numero delle linee nella Matrice dati per uno dei
3 assi.
NEX: numero di volte che si ripete la misura
(indicato in letteratura anche come ACQ o
NSA).
fattore Turbo: numero di Echi acquisiti per
ogni T.R.
Nota: nelle acquisizioni in 3-D occorrono 2 diverse codifiche di
fase, ciascuna per ognuno dei due assi cartesiani prescelti (ad
esempio asse x e z), lasciando alla codifica di frequenza il terzo
asse (in questo caso y), che non modifica il T.A.

52
Tab. 1.5.: Elenco delle pi note sequenze T.R.M.N. tradizionali, veloci, superveloci o ibride

Acronimi

Termine per esteso e descrizione

BFAST

Blood Flow Artifact Suppression Technique

CE-FAST, oppure CFAST

Contrast Enhanced FAST

Chem Sat

Chemical Saturation

CHESS

Chemical Specific Saturation

CISS

Constructive Interference in Steady State

COPE

Centrally Ordered Phase Encoding

CSFSE

Contiguous Slice FSE

CSMEMP

Contiguous Slice MEMP

DAVE

Dual Acquisition with Variable Echotimes

DE FGR

Driven Equilibrium FGR

DEFAISE

Dual Echo Fast Acquisition interleaved SE

DESS

Dual Echo Steady State

EPI

Echo Planar Imaging

F-SHORT

FID based SHORT

FACE

FID Acquired Echo

FAISE

Fast Acquisition Interleaved Spin Echo

FASE

Fast SE

FAST

Fourier Acquired Steady-state Technique

FAST-ASE

FAST Advanced Spin Echo

FATSAT

FAT SATuration

FC

Flow Compensation

FE

Field Echo

FEDIF

Field Echo with T.E. set for water/fat signals in opposition

FEER

Fast field Echo with Even echo Refasing

FESUM

Field Echo with T.E. set for water / fat in phase

FFE

Fast Field Echo (analoga alla sequenza Gradient Echo)

FGR

Fast GRass

FISP

Fast Imaging with Steady-state Precession

FLAG

Flow Adjustable Gradient sequence

FLARE

Flow Adjustable RarE

FLASH

Fast Low Angle Shot (analoga alla sequenza T.I.-FFE)

FLOWCOMP

FLOW COMPensation

FRODO

Flow and Respiratory artifact Obliteration with Dir

FSE

Fast Spin Echo (analoga alla sequenza TSE)

F-SHORT

FID based SHORT

FSPGR

Fast SPGR

GFE

Gradient Field Echo

53
GFEC

Gradient Field Echo with Contrast

GMC

Gradient Moment Compesation

GMN

Gradient Moment Nulling

GMR

Gradient Moment / motion Reduction / rephasing

GRASE

Gradient and Spin Echo

GRASS

Gradient Recalled Acquisition in Steady State

GRE

Gradient Recalled Echo

GREC

Gradient Echo with Contrast

GRECO

Gradient Recalled EchO

HASE

High Angle Spin Echo (analoga alla sequenza MSE)

HASTE

Half-fourier Single-shot Turbo spin Echo

IRFGR

IR Fast GRass

IRFSE

IR in FSE

IRTSE

IR in TSE

LASE

Low Angle SE (analoga alla sequenza MSE)

MAST

Motion Artifact Suppression Technique

MEMP

Multi Echo Multi Planar

MOTSA

Multiple Overlapping Thin Slab Acquisition

MP-RAGE

Magnetization Prepared Rapid Acquired Gradient Echo

MPGR

Multi Planar Gradient Recalled

MSE

Modified Spin Echo

MTC

Magnetization Transfer Contrast

MTS

Magnetization Transfer Suppression

MUSIC

Multi Slice Interleaved aCquisition

PEAR

Phase Encoded Artifact Reduction technique

PFI

Partial Flip Imaging

PREP

Partial Rf Echo Planar

PRESAT

PRESATuration

PRISE

sequenza con tecnica breath-hold

PSIF

FISP capovolta

QUEST

Quick Echo Split imaging Techniques

RACE

Real-time Acquisition and Evaluation

RAMFAST

Reduced Acquisition Matrix FAST techniques

RARE

Rapid Acquisition Relaxation Enhanced SE

RESCOMP

RESpiratory COMPensation

REST

Regional Saturation Technique

RF-FAST

RF spoiled FAST

RICE

Rapid Imaging using Composite Echo

RISE

Rapid Imaging with Spin Echo, oppure Rapid Inversion SE

ROAST

Resonant Offset Averaring in STeady-state

54
ROPE

Respiratory Ordering of Phase Encoding

RSPE

Respiratory-Sorted Phase Encoding

SAT

SATuration

SETSE

Shifted Echo TSE

SHORT

SHORT repetition technique

SMART

Sampled Motion Artifact Reduction Technique

SMASH

Shimadzu Minimum Angle SHot

SPGR

Spoiled GRass

SPIR

Spectrally selective Inversion Recovery


Spectral Presaturation with Inversion Recovery

SSFP

Steady State Free Precession (analoga alla sequenza T2-FFE)

SSFSE

Spectral Spatial Fast Spin Echo

STAGE:TIW

Small Tip Angle Gradient Echo: TIW

STERF

Seady-state Technique with Refocused FID

STIR

Short TI IR

T1-FAST

FAST with T1 contrast

T1-FFE

FFE with enhanced T1 contrast

T1-TFE

TFE with enhanced T1 contrast

T2-FFE

FFE with enhanced T2 contrast

TFE

Turbo Field Echo

Turbo-FLASH

Turbo Fast Low Angle Shot

TGSE

Turbo Gradient Spin Echo (equivalente alla sequenza GRASE)

TOF

Time of Flight

TONE

Tilted Optimized Non-saturating Excitation

TRAP

Traced Ray Array Processing

TRUEFISP

combinazione di FISP e di PSIF

TSE

Turbo Spin Echo (analoga alla sequenza FSE)

UFGRASS

Ultra Fast GRASS (analoga alla sequenza TFE)

UFGRE

Ultra Fast GRE

VEMP

Variable Echo Multi Planar (analoga alla sequenza DAVE)

Tratto da: Villa A., Manuale di tecnica di Risonanza Magnetica: il contributo delle scuole italiane e dellindustria, Ed. Minerva
Medica Torino, Vol. 91, Suppl. 1 al No. 5, Maggio 1996.

1.3.: La diagnostica medico-nucleare in


Oncologia: riesame critico
Per ragioni spiegate al cap.15, la M.N. ha un
limite intrinseco nella bassa R.S. delle immagini
ottenute (vedi fig. 1.2.a., 1.4.a-f, 1.9, 2.2.c.,
14.1, 15.9; vedi anche cap.15).
Tale tecnica ormai in via di superamento da
parte delle altre tecniche della moderna diagnosti-

ca per immagini, tra cui soprattutto la T.R.M.N,


la quale non solo garantisce una elevata precisione di dettaglio anatomico, inferiore al millimetro, ma consente anche di poter disporre di elevata risoluzione di contrasto e temporale (questultima di poche decine di millisecondi), garantendo in tal modo lo studio di funzionalit
dorgano o di apparato, lacquisizione di immagini in movimento, come il torace o laddome,

55
addirittura, con determinate sequenze come la
fastASE, senza pi necessit di gating (104), a differenza invece della M.N.
Limpiego di traccianti paramagnetici o super-paramagnetici, come il Gadolinio o la Magnetite, sotto particolari sequenze di segnale veloce o ultraveloce, consente inoltre di ottenere
informazioni particolari sulla perfusione di lesioni sospette, con risultati generalmente superiori a quelli ottenuti dalla M.N., sempre sulla
base della migliore risoluzione di tipo spaziale,
di contrasto e temporale, differenziando agevolmente, ad esempio con Gadolinio 157-DTPA,
tessuti neoplastici benigni da quelli maligni (se
questi ultimi verosimilmente in H-IFP, vedi cap.
4) e lesioni cicatriziali necrotiche o fibrotiche da
tessuto neoplastico vitale recidivante, in questultimo caso sempre con esami T.R.M.N. a
base di 157Gd-DTPA (di cui il primo basale), ripetuti a poche settimane di distanza dalloperazione chirurgica (104).
Bisogna inoltre considerare le attuali disposizioni legislative in merito allimpiego delle radiazioni ionizzanti a scopo diagnostico che, soprattutto per la Medicina Nucleare, risultano essere particolarmente restrittive, data lentrata in
diagnostica clinica, a quasi tutti i livelli, della
T.R.M.N. e dellEco-Tomografia.
A tale scopo, si riporta brevemente lart.111
del Supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale numero 136 del 13 giugno 1995, decreto legislativo del 17 marzo 1995, numero 230.
"Art. 111: Criteri e modalit dimpiego delle
radiazioni in campo medico
1) Limpiego delle radiazioni ionizzanti in
campo medico consentito, tranne nei casi
previsti dallart. 110, comma 3 e dal comma
6 del presente articolo, solo a seguito di motivata richiesta medica rivolta al medico specialista nelle competenze di cui allarticolo
110, comma 1.
2) Il medico specialista, sulla base della richiesta di cui al comma 1:
a) Valuta preliminarmente la possibilit di
utilizzare tecniche sostitutive a quelle espletate con radiazioni ionizzanti che siano almeno altrettanto efficaci dal punto di vista
diagnostico e terapeutico e che comportino
un rischio minore per la persona.

b) Sceglie le metodologie idonee ad ottenere


il massimo beneficio clinico con il minimo
detrimento sanitario e costo economico.
c) Osserva particolare cautela nellattivit
diagnostica, sia radiologica che di Medicina Nucleare, quando agli accertamenti siano soggetti in et pediatrica o donne in et
fertile.
d) Si assicura, al fine di evitare esami radiologici superflui, di non essere in grado di
procurarsi le informazioni necessarie in base
ai risultati di esami precedenti.
Ci vale in particolare per le procedure con
fini medico-legali o di assicurazione.
5) Gli esami radiologici individuali o collettivi
effettuati a titolo preventivo, inclusi gli esami di Medicina Nucleare, devono essere effettuati soltanto se sono giustificati dal punto di vista sanitario. Tali esami devono essere disposti dallautorit sanitaria competente
per territorio che ne d adeguata informazione ai gruppi di popolazione interessati.
6) Particolare attenzione devessere posta nella
giustificazione delle indagini radio-diagnostiche espletate su singole persone o su particolari gruppi di persone con fini medico-legali o di assicurazione.
7) Quando possibile, le indagini, eseguite per
le finalit di cui al comma 5, vanno effettuate con tecniche sostitutive di quelle espletate
con radiazioni ionizzanti, che siano altrettanto efficaci e comportino un rischio minore per
la persona.
8) Gli esami di cui ai commi 5 e 6 vengono effettuati con il consenso della persona interessata.
11) Negli impianti complessi di Radioterapia e
di Medicina Nucleare, i medici specialisti si
devono avvalere, ai fini della radioprotezione del paziente, della collaborazione del fisico specialista.
Con decreto del Ministro della Sanit, entro
sei mesi dallentrata in vigore del presente decreto, sono individuati gli impianti complessi
soggetti alla disposizione del presente comma e
le modalit di detta collaborazione...".
A scopo comunque riepilogativo, e di confronto con la T.R.M.N. descritta precedentemente, qui di seguito si descrivono le principali caratteristiche della M.N.

56
Lesame scintigrafico
Lesame scintigrafico sostanzialmente suddivisibile in due modalit diverse:
1) Acquisizione ed elaborazione delle immagini
in sola proiezione planare: anteriore, posteriore, laterale, oppure obliqua di regioni parziali del paziente o di tutto il suo corpo (Total
Body).
Le fig. 1.2.a.1, 1.2.a.2, 1.9 e 15.9 sono dei
buoni esempi di scintigrafia planare.
2) Acquisizione di diverse decine di tomo-scintigrafie (32-64), di 20-40 secondi ciascuna,
ottenute in sequenza attorno alla testa, al torace o alladdome del paziente (arco di 180 o
di 360 gradi), con successiva ricostruzione ed
elaborazione computerizzata, in maniera sostanzialmente simile alla T.R.M.N. e alla
T.C.X., ottenendo in tal modo sezioni transassiali, frontali o sagittali. Esse possono essere ottenute con isotopi radioattivi ad emissione di fotone singolo come Indio 111, Gallio 67, Tallio 201, Iodio 131, o Tecnezio 99
metastabile (esame S.P.E.T, vedi fig. 1.4.a-f,
fig.2.2.c), oppure possono essere ottenute
con isotopi radioattivi ad emissione di positrone come Fluoro 18, Gallio 68, o Ittrio 86
(esame P.E.T.).
Per emissione di fotone singolo si intende
dire che il radionuclide, allatto della sua disintegrazione, rilascia un solo fotone, successivamente captato dalla G.C.
Per emissione di positrone si intende dire che
il radionuclide, allatto della sua disintegrazione, rilascia un solo positrone, vale a dire un elettrone di carica positiva. Questultimo, dopo aver
percorso pochi millimetri (il cui numero dipende
dallenergia di emissione del positrone) si annichila con un elettrone di carica negativa (negatrone) presente nel tessuto biologico del paziente
(vedi fig.1.7 e 1.8). Dallannichilazione nascono
2 fotoni gamma da 511 keV di energia luno,
orientati a 180 gradi luno dallaltro. Il sistema
di detettori a cristallo, posti allintorno del paziente, permette di risalire, grazie allo studio di
calcolo in coincidenza del sistema stesso, alla
precisa localizzazione nello spazio della sorgente di emissione dei 2 fotoni singoli da 511 keV, a
prescindere dalla presenza o meno di tessuto organico pi o meno denso, o della distanza della
sorgente, mantenendo cos una discreta R.S. (4

mm nel caso del Fluoro 18) per tutta la profondit dei tessuti, rispetto ai radionuclidi ad emissione di fotone singolo dove, di questi ultimi, documentabile in figure 1.2.a., 1.4.a-f, 1.9, 2.2.c e
15.9, la cattiva R.S. via via che la sorgente radioattiva posta in profondit ai tessuti.

Fig. 1.7

Fig. 1.7. e 1.8: tomo-scintigrafia ad emissione di positrone.


Lenergia cinetica posseduta dal positrone dipende dal tipo di radionuclide. Essa, definibile come energia di delocalizzazione,
caratterizzata da lievi differenze tra ciascun radionuclide (es.:
Fluoro 18, Gallio 68, Iodio 124, Ittrio 86, Ossigeno 15; vedi anche tab.15.20), e il cammino percorso dal positrone termina
quando questultimo, dopo aver perso gradualmente buona parte
della propria energia cinetica, annichila con un elettrone negativo (negatrone) della materia circostante. Lannichilazione fra
queste due particelle genera due fotoni da 511 keV, angolati fra
loro di circa 180 gradi. (Fig.1.7). Il tomografo P.E.T., rilevando
le posizioni di ciascuna coppia di fotoni in coincidenza, risale
alle posizioni spaziali dei diversi punti di annichilazione dei diversi positroni con gli elettroni dei tessuti biologici del paziente
(vedi fig. 1.8), a prescindere dalla presenza o meno di tessuto organico pi o meno denso, o della distanza della sorgente, mantenendo una eguale R.S. per tutta la profondit dei tessuti, rispetto
ai radionuclidi ad emissione di fotone singolo evidenziati con
collimatori a fori paralleli (vedi anche cap. 15).

57
Questi radio-farmaci sono caratterizzati da
tropismo elettivo verso particolari organi o tessuti, consentendone pertanto la visualizzazione
in virt dellemissione radioattiva gamma-emittente del radionuclide legato. I radio-farmaci pi
impiegati sono i seguenti:

Fig. 1.8

1). Metilen-difosfonato-Tecnezio 99m

I radiofarmaci attualmente impiegati


I radio-isotopi attualmente impiegati (Tecnezio 99m, Gallio 67, Gallio 68, Tallio 201, Fluoro
18, Iodio 123, Iodio 131) possono essere legati a
particolari molecole, ottenendo in tal modo dei
radio-farmaci (vedi tabella 1.6):

Radionuclide impiegato: Tecnezio 99 metastabile; (tempo di decadimento fisico: 6 ore)


usato ancora per la visualizzazione dellapparato scheletrico e di eventuali metastasi in tale
sede, in genere con anticipo di diversi mesi sugli
esami X-Ray di controllo.
un esame che viene eseguito ogni 3-6 mesi
nei pazienti a rischio di fioriture metastatiche
improvvise, meritevoli di R.T.E. a piccolo campo sulle regioni scheletriche interessate, in seguito a diagnosi di tumore (vedi tabella 1.7).
Consiste in due Frame planari (antero-posteriore e postero-anteriore) e in un esame S.P.E.T.
del rachide (vedi fig.1.9.).
Pu essere associato ad esame dinamico nei
primi minuti, per ricerca di metastatizzazione ai
linfonodi ascellari, per staging in paziente con
neoplasia alla mammella non ancora operata (78).
Tale esame ormai considerato del tutto superato dalla T.R.M.N., non solo a causa della
estrema R.S. ed R.C. di questultima, ma perch
la Scintigrafia ossea con 99mTc-MDP incapace
di identificare metastasi in sede midollare, a
meno di non voler impiegare nanocolloidi marcati con 99mTc (Scintigrafia ossea midollare), es-

Tab. 1.6.: Radiofarmaci attualmente impiegati in Medicina Nucleare


1)
2)
3.a)
3.b)
4)
5a)
5b)
6.1.a)
6.1.b)
6.2.a)
6.2.b)
7a)
7b)
8)
9.a)
9.b)

Metilen-difosfonato-Tecnezio 99m : (MDP-99mTc)


Cloruro-Tallio 201: (201TlCl)
Metossi-isobutil-isonitrile-Tecnezio 99m: (MIBI-99mTc)
Tetrofosmina-Tecnezio 99m
Macroaggregati di albumina -Tecnezio 99m : (M.A.A-99mTc)
Citrato-Gallio 67: (67Ga-citrato)
Citrato-Gallio 68: (68Ga-citrato)
6-beta-metil-nor-Colesterolo-Iodio 123 (Nor-Colesterolo-123I)
6-beta-metil-nor-Colesterolo-Iodio 131 (Nor-Colesterolo-131I)
Meta-iodio-benzilguanidina-Iodio 123 (MIBG-123I)
Meta-iodio-benzilguanidina-Iodio 131 (MIBG-131I)
Pertectnetato (99mTcO4-)
Ioduro di Potassio (K123I, K131
18I)
Desossiglucosio-Fluoro 18: ( F-FDG)
Dietilen-triamino-penta-acetato -Tecnezio 99m : (DTPA-99mTc)
Mercapto-acetil-triglicina -Tecnezio 99m : (MAG3 -99mTc)

58
sendo la patologia midollare primitiva e secondaria statisticamente predominante rispetto a
quella corticale ossea, trovando quindi nella
T.R.M.N. i suoi presupposti di tecnica diagnostica elettiva.
Anche nel caso della Scintigrafia ossea con
nanocolloidi, marcati con 99mTc, viene a mancare
una buona R.S. del sistema.
Tale fatto particolarmente delicato per il rachide ove richiesta la specifica conoscenza di
invasivit o meno delle midolla spinali da parte
del processo neoplastico.
Nel caso infine di ricerca di neoplasie in sede
di matrice ossea, la Scintigrafia ossea del tutto
incapace di identificare neoplasie prive di risposta tissutale reattiva, se di tipo osteoblastica, da
parte del tessuto sano limitrofo.
La T.R.M.N. ha quindi dimostrato elevata affidabilit nello studio delle metastasi vertebrali
anche nel caso di Scintigrafia ossea scheletrica
negativa (1, 7, 22, 24, 33, 44, 45, 65, 88, 89).
Secondo questultimo lavoro (89) si rileva
che, con le attuali sequenze veloci in Gradient-Echo, pesate in T2 star, sulla base di successivi esami diagnostici a distanza, non potendo eseguire biopsie al rachide, il divario fra
T.R.M.N. e Scintigrafia ossea con MDP-99mTc
tale da portare ad una percentuale globale di risposte corrette (accuratezza diagnostica) varia-

bile dal 92 al 98% rispetto al 45-50% della M.N.,


con una rapporto di soggetti con alterazioni patologiche rilevate in T.R.M.N., ma negative alla
Scintigrafia, di circa l80%, a fronte di dati di letteratura che pongono questo rapporto fra il 18%
(24), e il 28% (33).
Ci particolarmente importante, data labituale tendenza a rivolgersi alla Scintigrafia ossea
con MDP-99mTc come esame diagnostico di prima istanza.
La valutazione T.R.M.N. pu modificare non
solo la stadiazione della malattia ma anche
lapproccio terapeutico, introducendo ad esempio lestensione del trattamento R.T.E. a pi metameri rachidei, modificandone quindi, potenzialmente, la prognosi stessa del paziente.
Inoltre, pazienti con tumore primitivo noto,
ma con presenza diagnosticata di metastasi vertebrali, sono esclusi dal trattamento autologo di
midollo osseo in CH.T. ad alte dosi.
Anche la T.C.X., analogamente alla Scintigrafia ossea, risulta inferiore alla T.R.M.N., perdendo circa la met dei casi in ambito di metastasi vertebrali, si ritiene a causa dellindurimento
del fascio di raggi X sulla corticale ossea, e di altri artefatti tecnici (89).
Ritornando alla T.R.M.N., le sequenze Gradient-Echo T2 star, sono fra laltro preferibili
alle sequenze classiche Spin Echo T2 pesate e,

Tab. 1.7.: neoplasie a frequente metastatizzazione ossea


Neoplasia
Sarcoma di Ewing

Frequenza di metastatizzazione ossea


60%

Linfoma di Hodgkin

50-70%

Carcinoma della mammella

50-85%

Melanoma

30-40%

Neuroblastoma

80%

Osteosarcoma

25%

Carcinoma polmonare

30-50%

Carcinoma prostatico

50-70%

Carcinoma renale

30-50%

Carcinoma tiroideo

40%

Carcinoma della vescica

12-25%

Tumore di Wilms

1-10%

Tratto da Galli G., La Medicina Nucleare nella pratica clinica, Idelson, Pag. 226, tab.XIV 3, Napoli 1988.

59
viceversa, equivalenti alle Spin Echo T1 pesate,
in virt del processo distruttivo della trabecola
spongiosa, con perdita della normale disomogeneit magnetica, e la conseguente riduzione degli artefatti da suscettivit e quindi il marcato
prolungamento del T2 star (77).
Merita infine ricordare che la stessa T.R.M.N.
estremamente efficace nello studio complessivo del midollo osseo, alternativo sotto molti
aspetti alla stessa biopsia (81), soprattutto nel
caso di valutazione del quadro di infiltrazione
neoplastica, differenziando tale quadro clinico
da processi infettivi, riconversione o iperplasia
midollare, deplezione midollare, osteonecrosi,
edema midollare o ischemia midollare.
Ad esempio, grazie alla precisione con la
quale la T.R.M.N. evidenzia il canale vertebrale
e le midolla spinali, pu definirne leventuale
coinvolgimento da metastasi senza la necessit
di ricorrere alla mielografia e alla mielo-T.C.X.
Nei casi in cui esiste crollo vertebrale,
cos possibile stabilire
se questo legato ad
una infiltrazione neoplastica o se il crollo
soltanto su base osteopenica.
In particolare, la
T.R.M.N. pu differenziare una colonizzazione metastatica al
midollo osseo su base
litico-focale da una
metastatizzazione sclerotico-focale, o da una

Fig. 1.9.: Scintigrafia Total


Body in acquisizione planare
postero-anteriore con Tecnezio 99m metilen-difosfonato
(MDP-99mTc), per ricerca di
metastasi scheletriche da carcinoma mammario: lesame
risulta positivo per ricerca di
secondarismi ossei.
Tratto da: Stuart C., Radiologia medica e altre indagini
strumentali per immagini,
Terza edizione, Pag 107, fig.
5.25/1, Piccin Editore, 1991.
(Per gentile concessione).

litico-diffusa o da un quadro di invasione neoplastica diffusa.


2). Cloruro di Tallio 201
Tallio 201: radionuclide ad emissione di fotone singolo (energie di 69-83, 135 e 167 keV)
tempo di dimezzamento fisico: 74 ore
In campo oncologico, il cloruro di Tallio 201
potrebbe ancora avere una certa importanza
come tracciante per ricerca di tessuto neoplastico ancora vitale, differenziandolo dal tessuto fibrotico (59).
Ma tale impiego confinato ai soli tumori intra-cranici, dato lelevato accumulo del Tallio in
quasi tutti
gli organi e apparati umani, a differen18
za del F-FDG che consente, invece, una buona
indagine in Total Body di tessuti neoplastici ancora vitali dopo trattamento, o per staging iniziale di malattia neoplastica (50).
La stessa T.R.M.N., con sequenze veloci e ultraveloci sotto inoculo in bolo di Gadolinio 157
o Magnetite, potrebbe rendere improponibile a
medio-lungo
termine lulteriore impiego dello
18
stesso F-FDG nella routine diagnostica di staging neoplastico, a causa della migliore R.S., di
contrasto e temporale, del migliore vantaggio in
base ai costi, della non esposizione del paziente
alle radiazioni ionizzanti (61, 64, 80, 81, 85, 89, 104, 117, 119).
3). Metossi-isobutil-isonitrile -Tecnezio 99m e
Tetrofosmina-Tecnezio 99m :
Radionuclide impiegato: Tecnezio 99 metastabile.
Sono molecole utilizzate soprattutto per immagini tomo-scintigrafiche (metodica S.P.E.T.),
per studio di perfusione in patologie cardiache,
attualmente in studio di competizione con lE.T.G.,
questultima sempre pi spesso impiegata con
Dobutamina (per diagnosi differenziale fra tessuto miocardico necrotico e tessuto miocardico
ancora vitale).
In ambito oncologico (60), vengono anche impiegate per lidentificazione di metastasi occulte
da carcinomi in sede non scheletrica, rigorosamente sovra-diaframmatica (torace, collo, testa)
con risultati comunque inferiori alla T.R.M.N.,
questultima eseguita in sequenze veloci con impiego di sostanze super-paramagnetiche, sostan-

60
zialmente aggregati di ossido di Ferro, chiamati
U.S.P.I.O. (Ultrasmall SuperParamagnetic Iron
Oxide), che hanno dato buona dimostrazione in
ambito linfonodale (108, 109): dopo captazione di
U.S.P.I.O., i linfonodi normali presentano bassa
intensit di segnale mentre le metastasi mantengono un segnale relativamente maggiore (97).
Ci potrebbe forse trovare la sua spiegazione
scientifica nella relativa alta pressione interstiziale (H-IFP) delle metastasi, e nella ridotta capacit di drenaggio linfatico delle neoplasie
(vedi cap. 4).
Nota:
18 lintroduzione attuale del Fluoro-18-fluorodesossiglucosio ( F-FDG) nella routine diagnostica di staging, caratterizzato rispetto agli esami S.P.E.T. da migliore R.S. e da vista completa Total Body (MIBI e Tetrofosmine sono limitate alle sole
regioni sovra-diaframmatiche, a causa delluptake aspecifico
sotto-diaframmatico), potrebbe rendere non pi proponibile
limpiego in diagnostica oncologica di questi radio-tecnetati, a
meno di non impiegarli per chirurgia radio-guidata (cap.5.1.1).

Ma la stessa T.R.M.N., con sequenze veloci e


ultraveloci sotto inoculo in bolo di Gadolinio 157 o
Magnetite, potrebbe rendere improponibile a medio-lungo termine lulteriore impiego dello stesso
18
F-FDG nella routine diagnostica di staging neoplastico, a causa della migliore R.S., di contrasto e
temporale, del migliore vantaggio in base ai costi,
della non esposizione del paziente alle radiazioni
ionizzanti (61, 64, 80, 81, 85, 89, 104, 117, 119).
4) Macroaggregati di albumina -Tecnezio 99m
Radionuclide impiegato: Tecnezio 99 metastabile
Consentono lidentificazione delle aree polmonari di assente o ridotta perfusione ematica
che, in presenza di radiogramma diretto del polmone (X-Ray) normale (*), di valori ematici arteriosi di alcalosi respiratoria (**), sono indice
di probabile embolia polmonare, ad esempio su
base neoplastica.
Un quadro X-Ray normale, accompagnato
invece da quadro scintigrafico di ridotta captazione di molecole marcate con Tecnezio 99m,
spesso suggestivo di embolia polmonare, la cui

probabilit (bassa, media o alta) viene a dipendere da diversi fattori, fra cui il numero e la porzione di ciascuno dei segmenti polmonari non perfusi dallalbumina radioattiva nelle aree polmonari, laddove invece il radiogramma diretto risulta privo di segni patologici ascrivibili ad embolia polmonare (*).
anche possibile eseguire, mezzora prima
della Scintigrafia polmonare perfusoria (5-7
milliCurie di 99mTc, con macroaggregati di albumina), una Scintigrafia ventilatoria (1-2 milliCurie di 99mTc-Technegas), che aiuta notevolmente la diagnosi finale: un mismatch (discordanza) dei 2 quadri scintigrafici (ventilatorio e
perfusionale) spesso fortemente suggestivo di
embolia polmonare.
Ma la Scintigrafia ventilatoria richiede la
piena collaborazione del paziente, data la necessit per questultimo di dover inspirare il Tecnezio radioattivo per circa un minuto senza tossire
o perdere il boccaglio dellapparecchio erogatore del gas radioattivo.
Leventuale contaminazione ambientale non
comunque del tutto trascurabile in termini di
pericolosit per il personale paramedico e medico (vedi cap. 12).
Attualmente, sono apparsi lavori di T.R.M.N.
con Gadolinio-polietilen-glicole, di migliore sensibilit e specificit rispetto alla M.N., arrivando
fino allindividuazione di emboli di 1 mm di
diametro, consentendo di misurare la velocit di
flusso e la direzione (distinguendo quindi circolazione arteriosa polmonare da quella venosa), e
differenziando fra occlusione e stenosi (110).
Notevole, pure, lintroduzione recente della
T.C.X. spirale.
5) Citrato di Gallio 67 e Citrato di Gallio 68
Gallio 67: radionuclide ad emissione di fotone singolo (energie di 93, 184, 296 e 388 keV);
tempo di dimezzamento fisico: 78 ore
Gallio 68: radionuclide ad emissione di positrone (0,83 MeV di energia di delocalizzazione

(*) Segni radiografici di possibile embolia polmonare sono la dimensione cardiaca aumentata per dilatazione del ventricolo destro,
la dilatazione delle arterie polmonari, una zona ischemica rarefatta per improvvisa rottura vasale (segno di Westermark).
(**) Secondo Mattys (63), sono indici di alcalosi respiratoria i valori della PaCO2 posti al di sotto dei 4,5 kiloPascal (34 mmHg), un
pH uguale o superiore a 7,45.

61
positronica, con range effettivo in tessuto molle
di 3,8 mm); tempo di dimezz. fisico: 1,13 ore
Lesame richiede la somministrazione giornaliera di lassativi per bocca e di un clistere il
giorno precedente lacquisizione delle immagini, allo scopo di eliminare il pi possibile lattivit intestinale, che sporca notevolmente
lesame complessivo.
un tipo di esame ancora usato, routinariamente, per il controllo periodico a distanza.
Riveste una certa importanza nella linfangite
metastatica a livello toracico, nei linfomi, nei tumori testicolari e nel carcinoma broncogeno, ma
solo se associato ad altre tecniche di esame quali
la T.C.X., la T.R.M.N., la E.T.G. e gli esami
X-Ray.
Nellepatocarcinoma pu distinguere i noduli rigenerativi neoplastici da quelli rigenerativi
non neoplastici, con discreta accuratezza, ma ormai preferibile la T.R.M.N. in sequenze veloci
G.E. con Gadolinio, oppure con U.S.P.I.O.
Per la ricerca di neoplasie in sede profonda,
bisogna ricordare che la tecnica desame S.P.E.T.,
con Gallio 67, non consente la captazione di focolai pi piccoli di 2 cm di diametro, per ragioni intrinseche di apparecchiatura, basata su collimatori a fori paralleli (vedi cap. 15.3.b).
Un miglioramento potrebbe forse derivare
dallassociazione di collimatori Fan Beam (vedi
cap.15.3.e).
Limpiego del Gallio 68 (ad emissione di positrone) pur presentando rispetto al Gallio 67 (ad
emissione di fotone singolo) una R.S. inferiore
al centimetro (tab.15.20), non proponibile
come alternativa, data la sua breve emi-vita, che
non consente studi diagnostici simili a quelli
eseguiti con il citrato di Gallio 67, poich questultimo richiede da 2 a 4 giorni per ottenere uptake apprezzabili sul piano diagnostico (e la
quantit di Gallio 68 che si dovrebbe somministrare al paziente risulterebbe troppo elevata).
Nota: una certa importanza potrebbe per rivestirla nella diagnostica oncologica con MoAbs/avidina/streptavidina/(biotina-chelante [DTPA]-Gallio 68), data la rapida clearance del sistema (2-3 ore).

In futuro, per acquisizioni in T.R.M.N., molti


autori ritengono che potrebbe trovare unutile
collocazione limpiego degli aggregati di ossido
di Ferro, chiamati U.S.P.I.O. (97, 108, 109), oppure

della biotina-chelante-Gadolinio 157, o della


biotina-DMP (Dextran-Magnetite Particles),
questultima ritenuta 75 volte pi efficace del
Gadolinio 157-DTPA per ottenere segnale in Risonanza Magnetica (36); (vedi cap. 11.6 e 14.0).
6) Beta-metil-nor-Colesterolo-iodio e Metaiodio-benzilguanidina
Radionuclidi marcatori:
Iodio 123: radionuclide ad emissione di fotone singolo (energia di 159 keV)
tempo di dimezzamento fisico: 13 ore
Iodio 131: radionuclide ad emissione di fotone singolo (energia di 364 keV)
tempo di dimezzamento fisico: 192 ore
Nota : radio-isotopo beta-emittente
BETA-METIL-NOR-COLESTEROLO-IODIO

Il colesterolo il precursore degli ormoni steroidei.


Somministrando il precursore marcato si ha
una localizzazione elettiva nel tessuto cortico-surrenale iperfunzionante, secernente cortisolo o aldosterone.
Si caratterizzano cos le lesioni strutturali e si
interpretano i livelli elevati di ormoni steroidei
surrenalici riscontrati nei liquidi biologici del
paziente.
Il Nor-Colesterolo-Iodio ha un accumulo surrenalico circa 10 volte superiore al precedente
19-iodocolesterolo.
Tale captazione inibita da corticosteroidi,
Desametazone, Aminoglutetimide, Propranololo, Spironolattone, iperlipidemia.
invece aumentata da Metopirone, ACTH,
diuretici, contraccettivi orali, farmaci ipocolesterolemizzanti, 4-Aminopirazolopirimidina.
Nota: causa i gravi effetti dello Iodio 131 sulla tiroide, il paziente devessere pretrattato con 10 gocce di Lugol al 5%, 3 volte
al giorno, da 2 giorni prima a 3 giorni dopo linoculazione del
Nor-Colesterolo-Iodio.

Il Nor-Colesterolo-Iodio indicato per:


1) Diagnosi differenziale tra iperplasia bilaterale e adenoma solitario nella sindrome di Cushing, esame eseguito sotto inibizione con
Desametazone (9-fluoro-16 metil-prednisolone), questultimo in dosaggio di 2 milligrammi/die, da 2 giorni prima a 3 giorni dopo

62
la somministrazione del tracciante (100).
2) Diagnosi differenziale tra iperplasia bilaterale e adenoma solitario ACTH indipendente
nella sindrome di Conn, esame eseguito sotto
inibizione con Desametazone (9-fluoro-16
metil-prednisolone), anche questo in dosaggio di 2 milligrammi/die, da 2 giorni prima a
3 giorni dopo la somministrazione del tracciante (100).
A scopo terapeutico, limpiego del radionuclide Iodio 131, come Nor-Colesterolo-Iodio,
elettivo per il carcinoma surrenalico, dato il suo
vantaggio di dose inflitta al tumore.
Scarsa per la R.S. (vedi cap.15).
comunque da valutare limpiego combinato con anticorpi biotinilati per terapia con biotina
radioattiva al Gadolinio 159 (vedi cap.2.2).
META-IODIO-BENZILGUANIDINA

Il MIBG, un analogo della norepinefrina, si


concentra nei gangli simpatici, nella midollare surrenale e nei tessuti ad innervazione adrenergica.
indicato per indagini diagnostiche e terapeutiche di neuroblastomi, feocromocitomi, carcinoma midollare della tiroide, carcinoidi, tumori non
secernenti come i paragangliomi aortico-simpatici (ad elevato grado di malignit); (86).
Nellimpiego del MIBG devono essere sospesi la Reserpina, gli antidepressivi triciclici, le
tetracicline, la Clonidina, il metil-DOPA e la Fenil-propanolamina.
Nota: causa i gravi effetti dello Iodio 131 sulla tiroide, il paziente devessere pretrattato con 10 gocce di Lugol al 5% 3 volte al
giorno, da 2 giorni prima a 3 giorni dopo linoculazione del
MIBG.

Attualmente, la diagnostica delle masse surrenaliche fondamentalmente basata sulla T.C.X.,


sulla E.T.G. e soprattutto sulla T.R.M.N.
Questultima ha dimostrato estrema affidabilit nella diagnosi differenziale fra lesioni benigne da una parte (mielolipomi, emorragie posttraumatiche, emangiomi, cisti semplici, adenomi) e feocromocitomi, carcinomi primitivi della
corticale e metastasi dallaltra, con accuratezza
diagnostica variabile dall88% (esame basale) al
92%, in questultimo caso con tecnica di sequenze DIXON modificata dopo iniezione endovenosa di Gadolinio 157-DTPA (14).
Interessante la tecnica aggiuntiva dellimmagine in T.R.M.N. ottenuta in chemical shift, che

ha dimostrato ottime capacit di differenziare le


masse surrenaliche sulla base della presenza di
lipidi allinterno dei noduli benigni e degli adenomi e, viceversa, sulla loro assenza nel caso di
metastasi o di feocromocitomi (14).
La T.R.M.N. non ancora specifica per una
buona diagnosi differenziale fra feocromocitoma
da una parte e lesioni maligne dallaltra (carcinomi primitivi della corticale e metastasi); (82).
Secondo lautore del presente lavoro, si sono
rilevate le seguenti tre questioni:
Non ancora chiaro se limpiego di sequenze
veloci e superveloci, con impiego di macromolecole al Gadolinio o alla Magnetite, legate a derivati del Meta-iodio-benzilguanidina, possano
essere in grado di risolvere questo importante
problema di diagnosi differenziale su base interamente T.R.M.N. Analogamente a questo problema, limpiego della T.R.M.N. potrebbe trovare ulteriore approfondimento di studio nella diagnosi differenziale tra iperplasia bilaterale e adenoma solitario nella sindrome di Cushing, e nella
diagnosi differenziale tra iperplasia bilaterale e
adenoma solitario ACTH indipendente nella sindrome di Conn, in entrambi i casi sotto inibizione con Desametazone, analogamente a quanto
eseguito in M.N. (100), ma in questo caso sotto sequenze veloci o superveloci T.R.M.N., con impiego di macromolecole al Gadolinio o alla magnetite, legate a derivati del Nor-Colesterolo.
Ma non sono stati trovati in letteratura lavori mirati a queste ultime tre questioni.
7) Diagnosi e terapia di patologie tiroidee
Pertecnetato, Iodio nei suoi diversi radionuclidi:Iodio 123, Iodio 131.
Il pertecnetato (99mTcO4 - ) impiegato di routine, data la sua facile disponibilit in reparto, e
la bassa dose (trascurabile) somministrata al paziente.
In aggiunta alla E.T.G. tradizionale e alle prove ematiche di laboratorio (FT3, FT4, TSH, Calcitonina, Tireoglobulina, CEA, TPA, anticorpi
antiperossidasi e anti-tireoglobulina), consente
di risolvere gran parte delle diagnosi richieste.
Esami con ago aspirato (F.N.A.B.: Fine Needle Aspiration Biopsy), e prove di funzionalit
con Iodio radioattivo (curve di captazione), consentono di discriminare ulteriormente i quesiti

63
diagnostici di base.
Devessere comunque ricordata la sempre
pi crescente alternativa di imaging diagnostico
garantita dalla T.R.M.N. (119), dalla Ecografia
color doppler e dalla Ecografia power color
doppler (25).
Recentemente, in Francia, stata posta in
dubbio la Scintigrafia tiroidea come esame di
primo livello, consigliando piuttosto il suo impiego come tecnica diagnostica differenziale in
ambito di patologia tiroidea benigna gi accertata da precedente F.N.A.B. (28).
In ambito terapeutico, lo Iodio 131 impiegato dal 1942, con un plateau attuale di oltre un
milione di pazienti trattati, nonostante la cancerogenicit ben nota (8).
A basse dosi (5-25 milliCurie), lo Iodio 131
si dimostrato elettivo per la cura del Gozzo
Multinodulare Tossico e delladenoma di Plummer. Di seconda istanza, dopo fallimento con tireostatici di sintesi (Metimazolo, Carbimazolo,
Propiltiouracile), per il morbo di von Basedow.
Di recente, sempre in ambito terapeutico, si
proposta lalcolizzazione percutanea eco-guidata per ladenoma di Plummer (4, 53).
Lo Iodio 131 invece impiegato ad alte dosi,
da 150 a 300 milliCurie, ma anche pi, fino a 500
milliCurie secondo Stanley (98), nel trattamento
di tumori tiroidei metastatizzanti di tipo follicolare e papillifero, dove tale terapia porta ad una
probabilit di sopravvivenza (libera da tumore)
pari al 60% dopo 5 anni, e del 55% circa da 10 a
25 anni post-terapia (15).
Da altre fonti, pi recenti, la probabilit di sopravvivenza ancora pi elevata, in relazione
allesecuzione di un intervento di tiroidectomia
totale (extracapsulare dal lato della lesione e intra-capsulare dal lato opposto, per lasciare in
sede le paratiroidi, necessarie per il controllo
metabolico), con esclusione al tavolo operatorio
e nei mesi precedenti lintervento di sostanze a
base di Iodio come Amiodarone, tinture di Iodio
tipo Polivinil pirrolidone Iodio (Betadine), e
soprattutto mezzi di contrasto iodati oleosi,
come il Lipiodol e il Pantopaque (questi ultimi restano nellorganismo per anni).
La necessit di una tiroidectomia totale
supportata dal fatto che le cellule tiroidee sane
presentano una captazione di Iodio (radioattivo e
non) di gran lunga pi elevata rispetto alle cellu-

le tiroidee malate, e ci implica che, allatto della somministrazione della pastiglia di Iodio 131,
la percentuale di assorbimento da parte delle metastasi risulta essere troppo bassa rispetto alla
dose crono-biologicamente efficace per una radicalit terapeutica (Dose Ottimale, D.O., o curativa, tab. 6.15).
Anche qui da valutare una stima dosimetrica pi accurata della dose somministrata al tumore e una buona R.S. anche in profondit: entrambi importanti in vista di una eventuale
R.T.E. mirata a piccolo campo.
In tale ambito terapeutico obbligatorio
limpiego preventivo, prima e dopo terapia con
Iodio 131, di Tionamidi (tireostatici di sintesi
quali il Metimazolo, il Carbimazolo, o il Propiltiouracile) beta-bloccanti e cortisonici, allo scopo di evitare possibili crisi tireotossiche indotte
da liberazione in circolo da ormoni tirodei (ipertermia, vomito, diarrea, insufficienza cardio-circolatoria, adinamia pseudo-paralitica, coma basedowiano, paralisi pseudo-bulbare...).
Da valutare limpiego combinato con anticorpi biotinilati/streptavidina per terapia con
biotina radioattiva al Gadolinio 159, soprattutto
per i carcinomi midollari tiroidei (vedi tab.
2.3.4: MoAbs antiCEA e antiCromogranina) e
per i tumori tiroidei anaplastici, notoriamente
non captanti lo Iodio. Per questi tipi di tumori,
non captanti Iodio, non ancora chiaro il possibile impiego di MoAbs diretti verso la Tireoglobulina, di anticorpi diretti verso le citocheratine
8, 18 e 19 (84), o verso altri antigeni scoperti pi
di recente (101).
8) Fluoro-18-fluorodesossiglucosio
Fluoro 18: radionuclide ad emissione di positrone (0,63 MeV di energia di delocalizzazione positronica, con range effettivo in tessuto
molle di 2,2 mm).
Tempo di dimezzamento fisico: 1,8 ore
Nei tumori, il 18F-FDG indice della loro attivit (50), e in tal senso ci assume particolare
valore non solo per lo staging pre-operatorio, ma
anche per monitorare landamento della terapia
in atto, poich consente di valutare una eventuale recidiva del tumore, o il mantenimento di tessuto neoplastico ancora vitale in zone ritenute
radiologicamente fibrotiche, a causa della R.T.E.

64
o della CH.T. sistemica effettuata.
Le informazioni cos ottenute sulla base
dellattivit del 18F-FDG sono in grado di anticipare di alcuni mesi le informazioni ottenibili su
base volumetrica (crescita del tumore) documentabili in T.R.M.N., T.C.X., X-Ray o E.T.G., anche se recenti sviluppi della T.R.M.N., soprattutto
in sequenze SPIR con Gd-DTPA, risulterebbero
preferibili alla pi costosa tomo-scintigrafia
P.E.T. con 18F-FDG, per R.S., R.C. ed R.T.
Lo stesso 18F-FDG si dimostrerebbe superiore al Gallio 67, al MIBI-Tecnezio 99m, al MDPTecnezio 99m e agli altri marcatori basati su radionuclidi ad emissione di fotone singolo, non
fosse altro che per la sua migliore R.S. (vedi
cap.15.8 e 15.9).
Il meccanismo di base delluptake del 18FFDG in seno al tumore non solo una diretta
conseguenza dellelevato metabolismo delle cellule neoplastiche rispetto a quelle normali, ma
riflette anche la risposta locale infiammatoria
dei macrofagi (50).
La stessa T.R.M.N. potrebbe rendere improponibile
a medio-lungo termine luso dello stes18
so F-FDG nella routine diagnostica di staging,
con i moderni traccianti paramagnetici, usati ormai in sequenze veloci o superveloci (ad esempio: FastASE), poich caratterizzati oltre che
dalla superiore R.S. e dalla mancanza di dover
ricorrere ad acquisizioni ghetizzate in ambito
addominale e toracico (elevata Risoluzione
Temporale), anche dal fatto che la T.R.M.N. non
espone il paziente alle radiazioni ionizzanti del
18
F-FDG, (61, 64, 80, 81, 85, 89, 104, 117, 119), queste ultime
inferiori solo alla T.C.X. convenzionale.
9) Dietilen-triamino-penta-acetato tecnetato e
Mercapto-acetiltriglicina tecnetato
Il DTPA-99mTc e il MAG3-99mTc, vengono attualmente impiegati in M.N. per immagini scintigrafiche renali eseguite in planare posteriore,
in diversi frame (tempi di immagine).
Il DTPA viene escreto unicamente per filtrazione glomerulare, e trova pertanto la sua applicazione nello studio del Tasso di Filtrazione
Glomerulare (T.F.G., vedi fig. 15.9).
Il MAG3 apparso da pochi anni: anchesso
tracciante di clearance renale come il DTPA, ma
diverso da questo poich non viene escreto unicamente per filtrazione glomerulare, ma anche

per eliminazione tubulare, facendone quindi un


vero e proprio tracciante di flusso (PERF: Flusso
Plasmatico Renale Effettivo), prendendo cos il
posto del troppo costoso Ippuran-Iodio 123 o
Ippuran-Iodio 131. Il MAG3 trova cos indicazione elettiva in tutti quei casi clinici in cui sia
sospettata o gi nota una funzione renale gravemente compromessa, ad esempio nel corso di neoplasia, o in cui si desideri visualizzare una patologia interstiziale, come da pielonefrite, complicanza di processi neoplastici gi noti.
Per entrambi i radio-farmaci, la dose di radiazione assorbita dal paziente minima e, tramite
successiva infusione di diuretici come il Lasix,
possibile compiere diagnosi differenziale fra
ostruzione di tipo funzionale da quella di tipo organico, ad esempio su base neoplastica.
La Scintigrafia renale sequenziale, pur dando
buone informazioni sul piano funzionale dellapparato emuntorio renale, comunque inficiata da
una grave carenza di informazione anatomo-morfologica dei reni, data la ridotta R.S. della tecnica
e della modalit dellesame, comune del resto a
tutta la M.N., limite questo sostanzialmente non
superabile in alcun modo (vedi cap.15).
La funzionalit e la perfusione renale con
T.R.M.N sono state pertanto indagate da molti autori fin dagli anni ottanta (17, 21, 32, 41, 46, 48, 49, 67, 87, 91).
Recenti risultati della T.R.M.N. (75) con impiego di DTPA-157Gd, ad una concentrazione inferiore a 0,05 mM/kg, diluito al 50% in S.F., con
magnete di 0,5 Tesla di C.M.S, in sequenze Turbo-FLASH (T.R. 10 msec.; T.E. 4,6 msec.; F.A.
30 gradi; T.I. 900 msec.; Matrice 128 x 256;
NEX 4), hanno consentito di ottenere la misurazione precisa delle intensit di segnale nelle singole immagini a livello della corticale, della midollare esterna e della midollare interna (non
eseguibile in M.N. causa la ridotta R.S.) in tutte
le fasi del passaggio attraverso il parenchima renale del mezzo di contrasto DTPA-157Gd (definibile quindi anche come tracciante paramagnetico), consentendo di creare curve caratteristiche
per ogni grado di insufficienza renale.
Il lavoro di Catalano e Pavone (75), misurando
le diverse intensit di segnale T.R.M.N., ha cos
classificato la funzionalit renale dei pazienti
considerati solamente con lanalisi visiva di tutte
le scansioni dinamiche, sulla base di quanto gi
fatto da Sostre (96), che aveva sostenuto fin dal

65
1993 la possibilit di determinare la funzionalit
renale dei pazienti con la sola analisi visiva delle
immagini nefro-scintigrafiche di DTPA-99mTc,
senza quindi necessit di eseguire prelievi di sangue dal paziente stesso. I risultati di funzionalit
renale ottenuta in T.R.M.N. sono risultati sovrapponibili a quelli scintigrafici come studio di funzionalit, ma superiori ad essi per elevato dettaglio anatomico, nel caso di pazienti con insufficienza renale moderata, severa o grave.
Viceversa, la Scintigrafia renale conserverebbe ancora una buona capacit discriminante
per insufficienze renali di tipo lieve, ove invece
la T.R.M.N. non sembrerebbe ancora essere discriminante.
Secondo lautore del presente lavoro, il possibile impiego di derivati del MAG3 marcabili con
Gadolinio 157, con sequenze superveloci o ibride, potrebbe risolvere questultimo gap diagnostico della T.R.M.N. in ambito funzionale renale.
Attualmente la T.R.M.N. si propone quindi
come metodica di grande utilit nel bilancio clinico delle nefropatie mediche, oltre che chirurgiche, in particolare nella diagnostica per immagini dellinsufficienza renale. infatti possibile
analizzare quantitativamente la volumetria rena-

le (0,4-0,5 mm di R.S.), le caratteristiche del parenchima (indice cortico-midollare) e la eventuale patologia associata, specie se neoplastica,
abbandonando definitivamente la M.N., ormai
del tutto obsoleta anche in questo campo.
1.4.: Numeri significativi
In questo lavoro spesso impiegato il numero di Neper per diversi scopi, tutti inerenti a calcoli di curve esponenziali crescenti o decrescenti.
Il numero di Neper
Il numero di Neper, indicato come e, equivale
a circa 2,7183......
Esso ha delle particolari propriet che non saranno analizzate in questo lavoro.
Basti comunque riassumere, dato il successivo
impiego nei calcoli, le seguenti considerazioni:
1). 2,7183

0,6931

=2

2). 0,6931 il logaritmo naturale in base 2 del numero di


Neper.
3). Il suo reciproco : 1/0,6931.. = 1,443...

Tab. 1.8.: valori significativi

+ 1

+ 0,6931

=2,7183...

= 2

- 1

- 0,6931

= 0,3678....

(@

0,37)

= 0,5

Tab. 1.9.: rapporti numerici (per il significato dei termini, vedi pagine successive)
0,6931
T fisico

=l

T 1/2 fisico : Tempo di Emi-riduzione fisica


l = costante di disintegrazione

0,6931
T biologico

=K

T 1/2 biologico : Tempo di Emi-riduzione biologica


K = costante di distribuzione o di rinnovamento non discrim.

0,6931
S.E.V.

=m

S.E.V.: Spessore di Emi-Valenza


m = coeff. di assorbim. lineare

0,6931
D 1/2

=S

(D1/2):Emi-Dose
S = costante di Sensibilit cellulare alla radiazione

0,6931
t

= R2
SE/2

: intervallo di evoluzione
SE/2
R2: rate di relassivit spin-spin

= 1
e

66
1.4.1.: Decadimento radioattivo
(impiego di l, T

fisico

,T

fisico,

Vita media)

K = costante di distribuzione non discriminata (frazione),


oppure costante di rinnovamento non discriminato (frazione), pari a:
0,6931
T biologico

Tab.1.10.: formula generale per il decadimento radioattivo

N(t) = N(0) x e

- l T

fisico

Dove:
N(t) = numero di elementi che si disintegrano nellunit di
tempo (t)
N(0) = numero di elementi iniziali (al tempo zero).
e = numero di Neper, equivalente a circa 2,7183
l = costante di disintegrazione, pari a :

0,6931
T fisico

l si pu definire come la frazione del numero


di radionuclidi decaduti in un arco di tempo considerato ben preciso e misurato in secondi.
T 1/2 fisico (Tempo di Emi-riduzione fisica): il
periodo di tempo che riduce di 1/2 volta la quantit di radionuclidi presenti.
T fisico = Tempo fisico considerato, di cui si
vuol conoscere la frazione N(t) di radionuclide
rimasta.
Vita media (t) : Pu essere definito come il
tempo necessario per rimuovere il 63% della
quantit iniziale del radionuclide N(0) presente
allinizio.
1.4.2.: Distribuzione non discriminata (oppure Rinnovamento non discriminato) di sostanze nel circolo ematico del paziente
(impiego di K, T

,T

biologico

biologico,

Tempo medio di transito)

Tab.1.11.: formula generale per la distribuzione (non discriminata) oppure per il rinnovamento (non discriminato)
M(t) = M(0) x e

- K T

biologico

Dove:
M(t) = numero di elementi che si sono distribuiti o rinnovati nellunit di tempo (t)
M(0) = numero di elementi iniziali (al tempo zero).
e = numero di Neper, equivalente a circa 2,7183.

K si pu definire come la frazione del numero di sostanza rimossa dal circolo ematico nel
tempo biologico considerato (Tbiologico).
T biologico (Tempo di Emi-riduzione biologica): il periodo di tempo che riduce di 1/2 volta
la quantit di sostanza presente in un determinato compartimento (Emi-Distribuzione) o nel sistema (Emi-Rinnovamento).
T biologico = Tempo biologico considerato, di
cui si vuol conoscere la frazione M (t) di sostanza rimasta.
Tempo medio di transito (t trans.) = pu essere
definito come il tempo necessario per rimuovere
il 63% della quantit iniziale della sostanza M(0)
presente nel compartimento o nel sistema.
1.4.3.: Calcolo delle Dose attenuata (a scopo
protezionistico)
(impiego di m, S.E.V., x, Libero percorso medio)
Tab. 1.12.: formula generale per la Dose di attenuazione

I = I(0) x e

- m x

Dove:
I = intensit della radiazione a valle della schermatura (radiazione emergente)
I(0) = intensit della radiazione a monte della schermatura
(radiazione incidente)
e = numero di Neper, equivalente a circa 2,7183
m = coefficiente di assorbimento lineare (in cm
Esso pari a
0,6931
S.E.V.

-1

).

m si pu definire come la frazione del numero di fotoni rimossa dal campo di radiazione per
centimetro di mezzo assorbente (x).
Dipende dallenergia dei fotoni, e dal numero
atomico dellelemento-barriera.
S.E.V. (Spessore di Emi-Valenza): lo spessore che riduce di 1/2 volta il rateo di dose di una

67
certa sorgente. Misura pertanto la durezza del
fascio di radiazioni.
x = spessore (in cm) dello schermo considerato, di cui si
vuol conoscere la frazione I di radiazione emergente.

Libero percorso medio (L.p.m.): la distanza di percorso necessaria, espressa in cm, effettuata da fotoni, per rimuovere circa il 63% dei
fotoni convertiti in elettroni secondari (arresto
dei fotoni).
1.4.4.: Stima della dose cancericida
(impiego di D1/2, D.m., Sensibilit, Doseerogata )
Tab. 1.13.: formula generale per la stima della dose cancericida

Cell.(t) = Cell. (0) x

- S

Dose erogata

Dove:
Cell. (t) = numero di cellule tumorali sopravvissute alla
Doseerogata nellunit di tempo (t)
Cell. (0) = numero di cellule tumorali iniziali (al tempo
zero)
e = numero di Neper, equivalente a circa 2,7183
S = costante di Sensibilit cellulare alla radiazione, pari a:

La D.m. corrisponde a circa 100-250 REM


assorbiti da cellule tumorali normo-ossigenate, e
il suo effetto biologico la rottura in circa 1.000
punti di catena singola del DNA, e di un numero
di rotture doppie della catena pari a circa 50.
A questo danno radio-indotto la cellula risponde con processi complessi di riparazione
che portano a recuperare almeno la met dei danni inflitti alla catena singola entro 15 minuti.
Viene inattivato circa il 63% della popolazione cellulare, che va incontro a morte mitotica o riproduttiva, diversa da morte non mitotica o di
iterfase, questultima caratterizzata da rapida cessazione del metabolismo e di disintegrazione successiva. Il 37% circa delle cellule rimaste mantiene la capacit metabolica e di sintesi del DNA, del
RNA e delle proteine. La crescita molto lenta,
ma apparentemente normale. Possono perdere la
capacit di dividersi, sia immediatamente, sia
dopo un certo numero limitato di divisioni, diventando cellule giganti con caratteristiche cromosomiche di diploidia, tetraploidia, etc... Per le cellule tumorali ipossiche, la dose necessaria per raggiungere i medesimi risultati comunque di circa
2-3 volte superiore a questi livelli di D.m.

1.4.5.: Magnetizzazione Macroscopica Trasversa (M.M.T.)

0,6931
Emi-Dose (D )
1/2

S si pu definire come la frazione del numero di cellule rimosse per Doseerogata


Emi-Dose (D1/2): la Dose che riduce di 1/2
volta la quantit di cellule presenti in un determinato volume-bersaglio.
Dose
: dose di irradiazione considerata
erogata
nellunit di tempo (t), di cui si vuol conoscere la
frazione cell. (t) di cellule sopravvissute. Nel capitolo 6 viene riconsiderata sotto forma di C.D.E.,
corrispondente a una dose di irradiazione misurata
in base ad un effetto biologico diverso da quello ottimale, poich basata, la C.D.E., sulliperemia vascolare inflitta a tessuto connettivo-vascolare (9, 11,
12). 1 CDE equivale a diverse Emi-Dosi (D
).
1/2
Dose media (D.m.): dose di radiazione capace di uccidere un certo numero di cellule (63%
circa), considerando che il numero di cellule distrutte nel tempo t sia stabile, cio sempre uguale
ad un certo valore. indicata anche come D37 .

(impiego di R2, t

SE / 2

, t, T2)

Tab. 1.14.: formula generale per la Magnetizzazione Macrosopica Trasversa

Mxy = M (xy)0 x e

- R2 t

Dove:
Mxy = magnetizzazione trasversale, perpendicolare a Mz, e che
ruota attorno al piano X0Y alla velocit di precessione, al generico tempo t. In un campo magnetico omogeneo, tutte le parti contenute nel campione precedono alla stessa frequenza. Pertanto
Mxy decade solo per merito del rilassamento nucleare T2 e delle
eventuali residue imperfezioni del campo magnetico applicato.
M (xy)0 = magnetizzazione trasversale, perpendicolare a Mz, e
che ruota attorno al piano X0Y alla velocit di precessione,
allistante iniziale t = 0.
e = numero di Neper, equivalente a circa 2,7183...

68
R2 = si pu definire come la frazione della componente assiale
xy generata dal segnale iniziale di R.F, o rate di relassivit. Esso
pari a : 0,6931/ t SE / 2

Nota 1: Secondo lautore del presente lavoro T2 potrebbe essere


funzione diretta di t SE / 2 secondo la seguente espressione:
t SE / 2 x 1,443 = T2. Pertanto, t SE / 2 = T2 log2.

tSE / 2 (Intervallo di evoluzione): il periodo di tempo pari a


met dellintervallo di tempo, detto Tempo di Echo (T.E.), compreso tra limpulso delleccitazione (questultimo non necessariamente a 90 gradi) e la lettura della massima Intensit di Segnale (S.I.).

Nota 2: la ricostruzione della magnetizzazione nucleare al tempo 2 x tSE / 2 dopo il primo impulso, d luogo al segnale di Echo.
Il Tempo di Echo (T.E.), corrisponde a: 2 x tSE / 2
T.E. non risente delle disomogeneit del C.M.S. e perci dipende solo dalla costante di tempo T2 e non dalla costante di tempo
T2 star.

t : Tempo intercorso dopo la fine delleccitazione (questultimo


non necessariamente a 90 gradi) allistante tSE / 2 , considerato
come nuova origine.

T2 : costante di tempo, caratteristica di ogni


sostanza, tessuto o struttura. Pu essere definito
come il tempo necessario alla M.M.T., a causa
delle interazioni spin-spin, per perdere il 63%
della componente assiale xy generata dal segnale
iniziale di R.F. Nel tempo 2xT2, il vettore
M.M.T. perde l86% del suo valore iniziale; al
tempo 3xT2, il vettore M.M.T. perde il 95%.
il defasamento indotto dalle interazioni spinspin cui vanno incontro i singoli spin, in funzione dellambiente molecolare che li circonda.
generalmente molto breve e non risente della disomogeneit estrinseca agli spin, poich registra
soltanto la perdita della coerenza di fase della disomogeneit magnetica intriseca (spin-spin).
indipendente dal valore del campo magnetico.

1.5.: Considerazioni generali di calcolo


I valori numerici di Emi-valenza della colonna C.3 (tab. 1.15) possono essere moltiplicati per
il valore numerico 1,443 (reciproco del numero
di Neper) della colonna C.4 sempre della tab.
1.15, ottenendo i valori di media (vedi tab. 1.16).
Nota: ciascun valore, indicato in seconda colonna (C.2) della
tab. 1.17, il reciproco del valore corrispondente elencato in
terza colonna (C.3) della tab. 1.17, e viceversa. Perci:

1) l il reciproco della Vita media (t)


2) K il reciproco del Tempo medio di transito
(t trans)
3) m il reciproco del Libero percorso medio
(L. p. m.)
4) S il reciproco della Dose media (D.m.)
5) R2 il reciproco di T2

Tab. 1.15.: valori corrispondenti a -1


Numero di Neper

ESPONENTI
C.3

Risultato

Colonna 1 (C.1)

C. 2

C.4

-l

T 1/2 fisico

1,443

-K

T biologico

1,443

-m

S.E.V.

1,443

-S

D 1/2

1,443

-R2

t SE/2

1,443

C.5
= -1
= -1
= - 1
= - 1
= - 1

Tab. 1.16.: valori di media


T

fisico

1,443

= t (vita media)

biologico

1,443

=t

S.E.V.

1,443

= L.p.m. (Libero percorso medio)

D1/2

1,443

= D. m. (Dose media D37)

1,443

= T2

SE/2

trans.

(tempo medio di transito)

69
Tab. 1.17.: valori corrispondenti a -1
Numero di Neper

ESPONENTI

Risultato

1.a Colonna (C.1.)

C.2

C.3.

C.4.

-l

t (vita media)

= -1

-K

= -1

-m

L.p.m. (Libero percorso medio)

-S

D.m.

- R2

T2

trans

(tempo medio di transito)

(Dose media)

Remissione parziale (RP):


Diminuzione del 50% o pi delle dimensioni
di tutte le lesioni neoplastiche, determinata con
due osservazioni consecutive, ad una distanza di
tempo non inferiore alle 4 settimane.
Risposta minore (RM):
Diminuzione di meno del 50% delle dimensioni delle lesioni neoplastiche note, determinata con due osservazioni consecutive ad una distanza di tempo non inferiore alle 4 settimane.
Progressione di malattia (Progressive Disease PD):
Aumento del 25% o pi delle lesioni misurabili, o comparsa di nuove lesioni.

2)

3)

4)
5)
6)
7)

1.7.: Sindromi para-neoplastiche


8)
Sono manifestazioni cliniche o laboratoristiche di alterazioni funzionali del paziente nei
confronti della neoplasia, indotte generalmente
da fattori ormonali o antigenici secreti dalle cellule neoplastiche.
1) Sindromi
centrali:

paraneoplastiche

neurologiche

= -1
= -1

1.6: Criteri WHO di valutazione della risposta del paziente alla neoplasia
Remissione Completa (RC):
Completa regressione in tutte le sedi delle lesioni note, determinata mediante due osservazioni consecutive, ad una distanza di tempo non
inferiore alle 4 settimane.

= -1

Polinevrite sensitiva
Polinevrite sensitivo-motoria
Sindromi paraneoplastiche neurologiche periferiche:
Sclerosi midollare
Atrofia cerebellare
Psicopatie depressive
Sindromi paraneoplastiche muscolari:
Dermato-miosite acuta (ricorrente)
Miastenia
Neuro-miopatie
Sindromi paraneoplastiche cardio-vascolari:
Tromboflebite migrante ricorrente
Endocardite verrucosa (o marantica)
Sindromi paraneoplastiche ematologiche:
Anemia
Poliglobulia
Sindromi paraneoplastiche osteo-articolari:
Osteoartropatia ipertrofizzante di P. Marie
Sindromi paraneoplastiche endocrino-metaboliche:
Ipercorticalismo (tipo Cushing)
Ipertiroidismo
Iponatriemia-ipernatriuria
Ipercalcemia
Ipoglicemia-iperglicemia (diabete)
Ginecomastia
Sindromi paraneoplastiche dermatologiche:
Psoriasi
Acanthosis nigricans
Ittiosi acquisita
Bollosi sotto-epidermica
Eritema girato-repens
Sclerodermia
Eczemi

70
1.8: Parametri di valutazione del trattamento anti-neoplastico (*)
TOSSICIT EMATOLOGICA

Emoglobina
(g/0,1 L)
Leucociti
(x 1000/mm cubi)
Granulociti
(x 1000/mm cubi)
Piastrine
(x 1000/mm cubi)
Emorragia

Grado ZERO

Grado UNO

Grado DUE

Grado TRE

Grado QUATTRO

> 11

10,9-9,5

9,4-8

7,9-6,5

< 6,5

>4

3,9-3

2,9-2

1,9-1

<1

>2

1,9-1,5

1,4-1

0,9-0,5

< 0,5

> 100

99-75

74-50

49-25

< 25

Assente

Petecchia

Perdita ematica
modesta

Perdita ematica
considerevole

Perdita ematica
debilitante

TOSSICIT GASTRO-INTESTINALE
Grado ZERO

Grado UNO

Grado DUE

Grado TRE

Grado QUATTRO

Bilirubinemia

< 1,25 x N

1,26-2,5 x N

2,6-5 x N

5-10 x N

>10 x N

SGOT, SGPT

< 1,25 x N

1,26-2,5 x N

2,6-5 x N

5-10 x N

>10 x N

Fosf. alcalina

< 1,25 x N

1,26-2,5 x N

2,6-5 x N

5-10 x N

>10 x N

Cavo orale

Nessuna

Bruciore,
eritema

Eritema, ulcere
(dieta solida)

Ulcere; (solo
dieta liquida)

Alimentazione impossibile

Nausea,
vomito

Assente

Nausea

Vomito transitorio

Vomito che
richiede terapia

Vomito intrattabile

Diarrea

Assente

Transitoria.
< 2 gg consec.

Tollerabile, ma
> 2 gg consec.

Intollerabile;
richiede terapia

Emorragica. Disidratazione

Nota: N il limite del range dei valori normali secondo i pi comuni metodi di laboratorio impiegati.
TOSSICIT RENALE
Grado ZERO

Grado UNO

Grado DUE

Grado TRE

Grado QUATTRO

Azotemia

< 1,25 x N

1,26-2,5 x N

2,6-5 x N

5-10 x N

>10 x N

Creatininemia

< 1,25 x N

1,26-2,5 x N

2,6-5 x N

5-10 x N

>10 x N

Proteinuria

assente

< 0,3 g/0,1 L

<0,3-1 g/0,1 L

< 1 g/0,1 L

Sindrome nefrosica

Ematuria

assente

microscopica

macroscopica

con coaguli

Uropatia ostruttiva

Nota: N il limite del range dei valori normali del metodo di laboratorio impiegato.

TOSSICIT POLMONARE
Grado ZERO

Grado UNO

Grado DUE

Grado TRE

Grado QUATTRO

Assente

Sintomi modesti

Dispnea da sforzo

Dispnea a riposo

Obbligato a letto

(*) Tratto da: Miller A.B., Reporting results of cancer treatment, Cancer, 47, pp. 207-214, 1981

71
TOSSICIT CUTANEA
Grado ZERO
nessuna

Grado UNO

Grado DUE

Grado TRE

Grado QUATTRO

Eritema

Desquamazione
secca, vescicole,
prurito

Desquamazione
umida, ulcerazioni

Dermatite esfoliativa, necrosi. Richiede intervento chirurgico di sbrigliamento


dellescara

TOSSICIT CARDIACA
Grado ZERO

Grado UNO

Grado DUE

Grado TRE

Grado QUATTRO

Ritmo

Nessuna

Tachicardia
sinusale.
Polso>110
bpm a riposo

Extrasistoli unifocali . Aritmia atriale

Extrasistoli
multifocali

Tachicardia ventricolare

Funzionalit

Normale

Asintomatico

Disfunzione transitoria sintomatica


(non terapia)

Disfunzione sintomatica (risponde a terapia)

Disfunzione sintomatica (non risponde a terapia)

Pericardite

Assente

Versamento
asintomatico

Versamento sintomatico:
non richiede
svuotamento

Versamento sintomatico: richiede


svuotamento

Versamento sintomatico: richiede


svuotamento

TOSSICIT NEUROLOGICA
Grado ZERO

Grado UNO

Grado DUE

Grado TRE

Grado QUATTRO

vigile

Sonnolenza transitoria

Sonnolenza
< 50% delle ore
di veglia

Sonnolenza
> 50% delle ore
di veglia

Coma

Stato periferico

assente

Parestesie e/o alteraz.


dei riflessi
tendinei

Gravi parestesie
e/o debolezza

Parestesie intoller. e/o marcata


perdita motoria

Paralisi

Stipsi (non dovuta


a narcotici)

assente

lieve

moderata

Distensione
addominale

Distensione addominale e vescicale

Stato di coscienza

FEBBRE (DOVUTA A TRATTAMENTO)


Grado ZERO

Grado UNO

Grado DUE

Grado TRE

Assente

< 38 gradi Celsius

38-40 gradi Celsius

> 40 gradi Celsius

Grado QUATTRO
Ipotensione

DOLORE (NON DIPENDENTE DA MALATTIA, MA DA TRATTAMENTO TERAPEUTICO)


Grado ZERO

Grado UNO

Grado DUE

Grado TRE

Grado QUATTRO

Assente

Lieve

Modesto

Intenso

Insopportabile

TOSSICIT ALLERGICA
Grado ZERO
Nessuna

Grado UNO

Grado DUE

Grado TRE

Grado QUATTRO

Edema

Broncospasmo. Non richiede terapia parenterale

Broncospasmo. Richiede
terapia parenterale

Anafilassi

72
1.9.: Parametri di valutazione di un esame
Sensibilit, Specificit, Accuratezza, Predittivit
Sensibilit (SN)
Percentuale di risposte positive in una popolazione, composta solo da pazienti portatori di
malattia
SN =

TP

x 100

Valore predittivo (VP) di un esame positivo


Attendibilit del risultato positivo ottenuto
da un esame in una determinata popolazione
VPP =

TP

x 100

TP + FP

Valore predittivo (VP) di un esame negativo


Attendibilit del risultato negativo ottenuto
da un esame in una determinata popolazione

TP + FN
VPN

Specificit (SP)
Percentuale di risposte negative in una popolazione, composta solo da soggetti esenti da malattia
SP =

TN

x 100

TN + FP

Accuratezza (A)
Percentuale globale di risposte corrette, positive e negative, ottenute in tutti i soggetti esaminati
A = TP + TN/TP + FP + TN + FN

TN

x 100

TN + FN

TP = veri positivi: hanno la malattia e sono


positivi al test
FN = falsi negativi: hanno la malattia e sono
negativi al test
FP = falsi positivi: non hanno la malattia, ma
sono positivi al test
TN = veri negativi: non hanno la malattia e
sono negativi al test

x 100

1.10.: Scala di Karnofsky


100. Normale, nessun sintomo, non evidenza di malattia
90.

Paziente in grado di svolgere attivit normale. Lievi sintomi o segni di malattia

80.

Attivit normale svolta con fatica. Qualche segno o sintomo di malattia.

70.

Paziente autosufficiente, ma incapace di normale attivit lavorativa.

60.

Paziente con necessit di assistenza saltuaria, ma quasi completamente autonomo

50.

Il paziente richiede notevole assistenza e frequenti cure mediche

40.

Paziente inabile. Necessita di assistenza e cure speciali.

30.

Paziente in gravi condizioni. indicata lospedalizzazione anche se la morte ritenuta imminente.

20.

Paziente molto grave. Necessita di ospedalizzazione con intensa terapia di supporto.

10.

Paziente moribondo pre-terminale.

0.

Paziente deceduto.

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