Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
GIUSEPPE NACCI
1
Cenni introduttivi
1.1. Premessa
Oggi, si tende ad asserire con sempre maggior convinzione, che la Chirurgia, la Radio-Terapia Esterna (R.T.E.) e la Chemio-Terapia
(CH.T.) abbiano raggiunto il plateau delle loro
capacit di migliorare le percentuali di sopravvivenza a lungo termine in pazienti ammalati di
cancro.
Il fallimento del trattamento locale viene generalmente attribuito alla presenza di micronidi
tumorali gi localizzati al di fuori dellammasso
neoplastico primitivo al momento del trattamento chirurgico e radiante, e quindi alla loro sopravvivenza al trattamento sistemico di CH.T.,
con successivo sviluppo di resistenza ai farmaci
chemioterapici.
In questo lavoro si vuole descrivere un nuovo approccio di terapia, in grado di contrastare
meglio la diffusione per continuit, contiguit,
per via linfatica e per via ematica di cloni neoplastici maligni, sfruttando sostanzialmente lelevata specificit anti-neoplastica degli Anticorpi
Monoclonali (MoAbs), veicolanti Gadolinio 159
(radioattivo beta-emittente) sulle cellule tumorali per Radio-Immuno-Terapia (R.I.T.), lelevatissima risoluzione spaziale della Risonanza
Magnetica Nucleare (R.M.N.), idonea alla precisa localizzazione millimetrica dello stesso
Gadolinio, e quindi le nuove prestazioni offerte dalla R.T.E. stereotassica, anche sotto guida
12
2) Accertamento, se possibile, della sua natura
tumorale maligna.
3) Stadiazione (staging).
In questa breve disamina iniziale, per ragioni
inerenti alla trattazione del Gadolinio 159 in
T.R.M.N., e dei sistemi diagnostici e terapeutici
ad esso collegati, riassumiamo brevemente, qui
di seguito, i principali punti della Scintigrafia
S.P.E.T. e P.E.T., dellEndoscopia, dellEcografia, della T.C.X., e della stessa T.R.M.N., allo
scopo di meglio definire i vantaggi applicativi
del Gadolinio 159 in T.R.M.N. per terapia oncologica.
Scintigrafia S.P.E.T. e P.E.T.
La Scintigrafia basata sulliniezione endovenosa di isotopi radioattivi gamma-emittenti,
sostanzialmente paragonabili a mezzi di contrasto (MDC), e sullacquisizione quindi delle immagini tramite particolari tomografi, detti Gamma-Camere (G.C.); vedi fig.1.1.
In base al radionuclide impiegato, pu essere
eseguita una Tomografia ad Emissione di Fotone
Singolo (S.P.E.T.), utilizzando cio radionuclidi
ad emissione di fotone singolo, come il Gallio
67, lIndio 111, lo Iodio 131 o il Tecnezio 99m,
oppure una Tomografia ad Emissione di Positrone (P.E.T.), utilizzando radionuclidi ad emissione di positrone come ad esempio lOssigeno 15,
il Fluoro 18, il Gallio 68 o lIttrio 86.
Le radiazioni gamma emesse dai radionuclidi
impiegati, a differenza di quelle beta o alfa, hanno un effetto tossico sullorganismo molto basso, e pertanto trascurabile; (vedi cap.6, 12 e 15).
La Scintigrafia ha per un importante limite
intrinseco nella bassa Risoluzione Spaziale
(R.S.) delle immagini ottenute (vedi fig. 1.2.a,
1.4.a-f, 1.9, 2.2.c., 14.1, 15.9).
Daltra parte, la Scintigrafia S.P.E.T. o P.E.T.
in grado di captare concentrazioni estremamente basse di sostanza radioattiva gamma-emittente (1,0 E-10,12 moli /grammo di tessuto
biologico).
Endoscopia
13
Fig. 1.1.: Apparecchiatura S.P.E.T. a doppia Gamma-Camera (G.C.) ruotante (per gentile concessione Piccin Editore).
Tratta da: Gianazzo E., Lezioni di Biofisica e tecnologie biomediche Vol.1, Informatica medica e tecnologie biomediche, fig.
5.19, pag. 126, Piccin Editore, 1993.
piati a fotodiodi, dopo il passaggio dei raggi attraverso sezioni progressive dei tessuti corporei
del paziente, che vengono quindi analizzate dal
computer (vedi fig.1.2.c).
Essa stata una evoluzione della precedente
14
Elevata la risoluzione di contrasto e spaziale, che ha cos colmato le lacune della Scintigrafia e dellE.T.G., consentendo alla moderna Medicina di attuare protocolli diagnostici e di stadiazione per neoplasie quasi unicamente su base
T.C.X.
I modelli pi recenti, detti T.C.X. spirale,
sono basati non pi su singole acquisizioni, step
by step, intervallate fra loro di parecchi secondi
allo scopo di accelerare e quindi decelerare il
tubo radiogeno rispetto al paziente, ma sono basati su acquisizione continua, con effetto spirale
dei dati grezzi ottenuti, poich basati su un movi-
1.2.a.1.
1.2.a.2.
Fig. 1.2.: raffronto fra Scintigrafia (1.2.a.1, 1.2.a.2), Eco-Tomografia (1.2.b) e Tomografia Computerizzata a raggi X (1.2.c) su milza
normale (per gentile concessione Piccin Editore)
Tratto da: Stuart C., Radiologia medica e altre indagini strumentali per immagini, Terza edizione, Pag 461, fig. 15.2/1, 15.2/2,
15.2/3, 15.2/4, Piccin Editore, 1991 .
1.2.a). Scintigrafia eseguita in proiezione planare su milza normale.
a.1) Proiezione anteriore; a.2) Proiezione laterale sinistra. Molecola impiegata: macroaggregati di albumina, marcati con Tecnezio
99 metastabile, gamma-emittente puro.
15
come quella tecnica che, in assenza di radiazioni ionizzanti, utilizza il fenomeno della Risonanza Magnetica Nucleare (R.M.N.) con la finalit
di formare immagini di sezioni corporee, quindi
propriamente immagini tomografiche.
Lesperienza acquisita in pi di dieci anni di
sperimentazione clinica controllata ha dato ampia dimostrazione della validit della tecnica di
R.M.N., anche se alla diffusione di questa si oppongono ancora il costo elevato di installazione
e di esercizio.
Le immagini ottenute con la R.M.N. sono sostanzialmente dipendenti dalle diverse propriet
locali dei nuclei atomici misurati in vivo, nel paziente: la densit dei nuclei didrogeno, la costante del tempo di rilassamento longitudinale
(T1) e la costante del tempo di rilassamento perpendicolare (T2, e T2 star).
La R.M.N. pertanto una tecnica particolarmente attraente poich possibile modificare,
tramite la scelta di misurazione voluta, il ruolo di
ciascuna delle tre propriet indicate sopra, ricercando la combinazione empirica capace di portare al maggior contrasto di visualizzazione per la
patologia ricercata.
Le nuove sequenze di segnale, definite veloci
e ultraveloci, risolvono inoltre limportante questione di come visualizzare gli aspetti dinamici e
funzionali di organi e apparati in movimento, in
sede toracica e addominale, nonch di ridurre i
tempi di acquisizione per esami estesi a grandi
masse volumetriche, con tempi minimi, teoricamente di pochi minuti per un esame completo del
paziente (Whole Body); (104).
Inoltre, tale indagine strumentale prevede la
possibilit di iniettare nel circolo ematico particolari sostanze come MDC, allo scopo di ben
evidenziare determinate molecole o tessuti.
Queste sostanze sono paramagnetiche, o ferromagnetiche, poich inducono alterazione della
omogeneit del campo magnetico locale.
Fra esse, particolare importanza stata assunta dal Gadolinio 157 (vedi fig. 1.3, 1.5).
Tali MDC esplicano la loro azione nei confronti delle molecole dacqua: in particolare, interagiscono con i protoni dIdrogeno che risuonano modificandone i tempi di rilassamento, con
conseguente variazione del naturale contrasto
intrinseco.
16
Lelemento paramagnetico, agendo da accettore di energia, rende pi veloce la transizione
energetica spin-reticolo, e accorcia il T1 del tessuto dove disperso.
Attualmente, accanto alle T.R.M.N. a cilindro
chiuso, sono comparsi sul mercato tomografi a magnete aperto, come ad esempio il MAGNETOM
Open (Siemens), il Signa MRT (General Electric
Medical Systems), oppure lAiris TM (Esaote Biomedica). Sono sistemi che consentono:
1) Procedure intervenzionali RMN-guidate
come la biopsia (cap. 5.1.2).
2) Procedure intervenzionali RMN-guidate dei
linfonodi-sentinella attualmente eseguite in
Medicina Nucleare (M.N.) (cap. 5.1.2).
3) Termo-Terapia Interstiziale Laser
(T.T.I.L.); (18).
4) Terapia ad ultrasuoni focalizzati ad alta in-
Fig. 1.3.: Localizzazioni linfomatose a carico del rachide dorsale in Tomografia a Risonanza Magnetica Nucleare (T.R.M.N.).
A) Sezione sagittale, sequenza Spin Echo T2 pesata (T.R. 1800, T.E. 80): il corpo vertebrale di D7, marcatamente iperintenso, si presenta ridotto in altezza e di morfologia alterata per un aspetto bombato dei muri anteriore e posteriore, con conseguente impronta sul
sacco durale. Coesiste aumento di segnale a carico del corpo vertebrale di D9, che non presenta alterazioni morfologiche.
B) Sezione sagittale, sequenza SPIR (T.R. 340, T.E. 30) dopo somministrazione endovenosa di Gd-DTPA: si confermano i reperti apprezzabili in A, rilevandosi con maggiore evidenza limpronta sul midollo allaltezza di D7.
Tratto da: A. Del Maschio, R. Musumeci, C.M. Uslenghi, Risonanza Magnetica in Oncologia,Masson, Milano. Parigi. Barcellona. Bonn, Fig. 19.13, pag.274, 1993.
17
Attualmente la cura dei tumori in stadio
avanzato, cio con metastatizzazione a distanza,
viene eseguita generalmente con Radio-Terapia
Esterna (R.T.E.) a medio-grande campo, detta
anche R.T.E. su Volume Bersaglio Clinico (Clinical Target Volume o C.T.V.), associata a Chemio-Terapia sistemica (CH.T.), ove la R.T.E.
finalizzata alla sterilizzazione sia della massa tumorale visibile alla T.C.X., o alla T.R.M.N. (la
Scintigrafia e la E.T.G. non lo consentono, soprattutto per scarsa R.S.), sia del volume tissutale ove presupponibile o parzialmente evidenziabile la presenza di localizzazione maligna microscopica, mista a tessuto biologico normale,
costituito da parenchima dorgano, vasi sanguigni, fasci nervosi, connettivo, tessuto linfonodale (R.T.E. su C.T.V.).
La CH.T. sistemica, eseguita tramite iniezione endovenosa della stessa, invece diretta alla
distribuzione della sostanza tossica in tutto
lorganismo, poich impiegata per la sterilizzazione di tutte le cellule in accrescimento, comprese quindi anche quelle neoplastiche.
I danni ai tessuti sani della R.T.E. a mediogrande campo rendono per molto spesso impossibile il raggiungimento della dose tossica al
tumore a livelli terapeuticamente efficaci, a causa della relativa resistenza alle radiazioni delle
cellule tumorali rispetto ai tessuti sani, resistenza che, se paragonata in termini di C.D.E. (Crono-Dose-Eritema;9,11,12), fornisce valori differenziali notevoli, con dose terapeutica necessaria in
tessuto ipossico di 2-3 CDE per i linfomi, di 6-7
CDE per i carcinomi e di 9 CDE per i melanomi,
rispetto alle dosi massime tollerabili per i tessuti
sani (0,21-1,5 CDE); (vedi anche cap. 6).
Analogamente alla R.T.E. a medio-grande
campo, anche la CH.T. spesso non raggiunge la
dose tossica al tumore a livelli terapeuticamente
efficaci, a causa soprattutto dei gravi effetti sul
midollo osseo, ove la dose massima tollerabile
(in termini CDE se paragonata alla R.T.E.) non
pu superare il valore limite di 0,21-0,23 CDE.
Daltra parte, le cellule tumorali presentano
sulla loro superficie particolari antigeni, o pi
propriamente degli epitopi, che non vengono
espressi dalle cellule sane, o lo sono in misura
molto bassa.
Perci verso la fine degli anni 80, sia per
questioni legate alla diagnostica per immagini
18
lo del fegato, della milza e soprattutto del midollo osseo (Sistema Reticolo Endoteliale, S.R.E.);
(vedi fig. 1.4.a-f).
Incide inoltre la bassa percentuale di accumulo al tumore degli anticorpi iniettati, in media lo
0,01% della dose totale somministrata (vedi cap.
2), e la bassa diffusibilit dei MoAbs allinterno
del tumore, per ragioni legate alla elevata pressione interstiziale delle neoplasie; (vedi cap. 4).
Per ridurre il problema di accumulo aspecifico e quello di una prolungata permanenza in circolo dei MoAbs, si sono allora ricercati altri si1.4.a
Fig. 1.4.a: Fetta (slice) I.T.S. assiale trasversa. Tumore del sigma (freccia aperta) davanti ai vasi iliaci (frecce piene).
Fig. 1.4.b: slice I.T.S. coronale del bacino 24 ore dopo liniezione di anticorpi anti-CEA radio-marcati con Iodio 123 (gamma emittente). La recidiva tumorale visibile (freccia) subito sopra la vescica (V, area chiara pi grande). Lattivit circolante bassa, le
ossa del bacino non sono visibili.
1.4.c
1.4.d
Fig. 1.4.c (figura doppia): slice tomoscintigrafica transassiale del fegato dopo liniezione di sulfuro colloidale marcato con 99mTc (figura a sinistra) e slice I.T.S. della stessa regione dopo liniezione di anticorpi anti-CEA marcati con Iodio 123 (figura a destra). Il solfuro colloidale si distribuisce in maniera a-specifica (parte chiara della figura a sinistra).
Le zone fredde presenti nella Scintigrafia con colloide (parte scura della figura a sinistra) corrispondono alle zone di accumulo
dellanticorpo (I.T.S.: parte chiara della figura a destra), a conferma della loro natura metastatica.
Fig. 1.4.d: metastasi epatica (freccia) del fegato 48 ore dopo liniezione di anticorpi marcati con Iodio 123 (c = cuore).
19
1.4.f
1.4.e
Fig. 1.4.e: slice immuno-tomo-scintigrafiche (I.T.S.) coronali (postero-anteriori), toraco-addominali, di un paziente con metastasi
polmonari di carcinoma colon-rettale. Si osservano focolai multipli di accumulo dellanticorpo radio-marcato nei polmoni soprattutto a sinistra (frecce), distinguibili dal cuore(c) e dallo stomaco (e).
Fig. 1.4.f: slice I.T.S. transassiale del bacino di un paziente con metastasi ossee multiple di carcinoma del colon che captano gli anticorpi anti-CEA radio-marcati. I focolai sono presenti soprattutto nella regione sacrale.
Tratto da: Gian Luigi Tarolo, Medicina Nucleare in diagnostica clinica, Masson, pag. 265, 1993
Per ottenere questo risultato, la sostanza desiderata avrebbe dovuto dimostrare la capacit di
una sua rapida diffusione attraverso i tessuti, per
essere poi catturata dallanticorpo, precedentemente gi legatosi, qualche giorno prima, alle
cellule tumorali.
Tali considerazioni condussero pertanto al
concetto di pre-targeting tumorale, metodica in
cui i MoAbs e la sostanza marcatrice vengono
somministrati separatamente.
In vivo, un buon strumento per convogliare la
sostanza desiderata sullanticorpo gi presente
sul tumore si dimostrato essere il sistema avidina-streptavidina-biotina (90): in tale metodica
viene sfruttata lalta affinit di legame della biotina (legata a MoAbs) per lavidina e per la streptavidina, e di queste ultime con ulteriore biotina,
a sua volta complessata tramite chelanti, come il
DTPA, il DOTA, o il PDTA, a queste particolari
molecole marcatrici (R), dove R = agente di segnale fisico per rilevazione esterna (I.T.S. in
S.P.E.T. o in P.E.T.; I.T.-R.M.N.), oppure sostanza adatta per terapia (R.I.T.; C.I.T.; TNF- I.T.).
Il sistema, recentemente provato con biotina2-DTPA-R, sia per I.T.S. (70, 93) che per R.I.T.
(20), ha dimostrato di essere privo di tossicit per
i tessuti e gli organi sani, di avere una buona sensibilit, in relazione anche alle dimensioni della
neoplasia e, se impiegato con buoni MoAbs,
unottima specificit per il tumore stesso. In merito a sensibilit e specificit, vedi cap. 1.9.
Il sistema di pre-targeting, descritto al cap. 2
e 5, si caratterizza per i seguenti passaggi:
1) I MoAbs biotinilati vengono iniettati nel paziente e si aspetta che una certa parte di essi
venga captata dagli antigeni tumore-associati
delle cellule neoplastiche.
2) Ventiquattro ore dopo linfusione dei MoAbs
biotinilati si inocula nel paziente lavidina e
la streptavidina (a 30 minuti di distanza luna
dallaltra).
Lavidina ha fondamentalmente il ruolo di lavaggio dei MoAbs biotinilati ancora circolanti, dato che questi ultimi tenderebbero a
restare in circolo per molti giorni.
Il complesso MoAbs biotinilati-avidina viene rapidamente precipitato e internalizzato
dal S.R.E., soprattutto a livello epatico. La
streptavidina, iniettata 30 minuti dopo
lavidina, comincia a complessarsi con i
MoAbs biotinilati, legati a loro volta agli antigeni di superficie delle cellule tumorali.
3) Si aspetta ancora un giorno, poi si inietta albumina biotinilata e, 30 minuti dopo, la biotina2-DTPA-R.
Lalbumina biotinilata elimina dal circolo la
streptavidina ancora circolante, poich a 24 ore
20
di distanza la quantit di streptavidina ancora
presente in circolo stimata di circa il 25% della
quota di streptavidina inizialmente infusa.
La biotina2-DTPA-R si lega alla streptavidina, questultima complessata ai MoAbs biotinilati, e gi adesi al tumore, consentendo cos di legare la sostanza R al tumore.
Nel caso di R = Indio 111 (I.T.S. in acquisizioni S.P.E.T.), il complesso biotina2-DTPAIndio 111 ha dimostrato un tempo di dimezzamento molto rapido: dopo 2 ore, il 50-60% della
biotina2-DTPA-Indio 111 nelle urine e solo il
10% ancora circolante: solo il 3% della biotina2-DTPA-Indio 111 localizzato al fegato ed il
2% si concentra ai reni (70, 93); (vedi anche tab.
3.9 e 3.10).
Nelluomo, la percentuale di accumulo al tumore degli anticorpi iniettati, e quindi della biotina2-DTPA, resta comunque molto bassa: circa
lo 0,01% della dose totale iniettata, per grammo
di tumore, pari cio a circa 5 E-10 moli / grammo
di tessuto biologico, nel caso di I.T.S. con biotina2-DTPA-Indio 111 (70, 93).
Fra le diverse sostanze tossiche proposte in
letteratura, e attualmente usate nei Centri che si
occupano di terapia dei tumori con impiego di
MoAbs, quelle radioattive (possibilmente ad
emissione sia beta che gamma) sono quelle preferite rispetto alle sostanze tossiche non radioattive, poich emettendo contemporaneamente radiazioni ionizzanti di tipo beta e di tipo gamma
comportano i seguenti vantaggi:
1). AZIONE TERAPEUTICA dovuta alle radiazioni beta; queste, avendo un raggio di portata di
circa un millimetro o pi, possono infliggere
gravi danni al tessuto neoplastico se in quantit
sufficiente (vedi cap. 6 e 13); questa azione terapeutica misurabile poich rapportabile con
precisione allemissione di radiazioni gamma,
rilevabili dallesterno (vedi sotto, al punto 2).
Secondo le diverse CDE richieste per ciascun
tipo di neoplasia, in base a quanto calcolato al
cap.13, si stima necessario raggiungere concentrazioni di radioattivit variabili da 20 a 900 microCurie (0,74-33 Rutherford o MegaBecquerel)
di radio-isotopo per grammo di tumore, purch
per un tempo di permanenza totale dello stesso
sulla cellula tumorale con livelli di attivit sopra
menzionate pari ad almeno il tempo di dimezzamento fisico del radionuclide, a fronte di una atti-
21
neoplastiche, sarebbe cos possibile ottenere la
stima di danno complessivo raggiunto sul tumore primitivo e sulle sue metastasi, tentando cos
di raggiungere i livelli di dose terapeutici indicati in letteratura medica come livelli di Dose Ottimale (D.O.), cio curativi, prima menzionati:
con tali dosaggi terapeutici stato documentato,
in 30 anni di lavori scientifici, la piena capacit
di remissione della malattia per molti anni
(20-30), in una percentuale di pazienti molto elevata (90%) (9, 11, 12); (vedi anche cap. 6 e 13).
Sarebbe cos possibile teorizzare una R.T.E.
successiva alla R.I.T., questultima eseguita per
via sistemica, in pre-targeting, attraverso linfusione nel paziente di sostanze radioattive caratterizzate da elevato accumulo sul tumore primitivo e sulle sue metastasi, grazie ai MoAbs iniettati precedentemente (vedi cap.5).
Tali questioni condussero pertanto a sviluppare, ancora prima dellavvento dei MoAbs per
la diagnostica e della terapia dei tumori, sistemi
di produzione di sostanze radioattive a costo
contenuto, presso Centri di ricerca di Fisica, tali
da permettere il loro utilizzo su vasta scala, anche in ospedali lontani, in reparti clinici o diagnostici adattati allo scopo (vedi cap. 14.5).
Attualmente, i processi di produzione di radio-isotopi sono eseguiti mediante acceleratori
di vario tipo, quali il Tandem Van de Graaff, il
LINAC, sincrotroni, sicro-ciclotroni o ciclotroni
commerciali, tutti in grado di accelerare fasci di
protoni, deuteroni, tritioni ed elioni in un range
di energia variabile da alcuni MeV ad alcune decine di MeV, dirigendoli poi verso particolari
bersagli, costituiti dalla sostanza che si vuole
trasformare in molecola radioattiva.
Le installazioni destinate alla produzione del
radio-isotopo prescelto devono essere inoltre
dotate delle necessarie attrezzature per il processamento dello stesso, con sua estrazione dagli altri sottoprodotti della reazione nucleare, e quindi
per la sua complessazione con chelanti e altre sostanze, per la sua trasformazione nel radio-farmaco desiderato.
Queste attrezzature sono sostanzialmente basate su un Modulo Automatico di Sintesi Chimica (M.A.S.C.), dotato di diversi sottosistemi
quali una Cella di Sintesi Chimica (C.S.C.) e sistemi di misurazione della sostanza prodotta.
Il M.A.S.C. pu essere programmato per ef-
fettuare un certo numero di processi chimici organici ed inorganici (con controllo a distanza oppure in modo completamente automatico), sotto
il controllo di un computer. La flessibilit del
programma hardware e software permette di effettuare le operazioni chimiche richieste, quali
laddizione dei reagenti e dei solventi, il trasferimento dei reagenti e dei prodotti tramite vials e
vessels, la cromatografia e la purificazione, attraverso una successione di singoli passaggi dei
quali viene prefissato il tempo.
La sostanza chimica da trasformare in molecola radioattiva, presente generalmente sotto
forma liquida di cloruro, scorrendo in idonee tubature raggiunge il pozzo dirradiamento dellAcceleratore di particelle, dove un sistema automatico provvede ad irradiarlo nella maniera
pi opportuna per avere la massima resa di radioattivit (vedi cap. 14.5).
Terminata lirradiazione ed ottenuta cos la
mistura liquida radioattiva desiderata, essa automaticamente portata nella C.S.C., ove avverr
la manipolazione vera e propria: in questo luogo
si eseguono tutte le operazioni (automatiche o
manuali), ritenute idonee per legare lisotopo
alla sostanza farmaceutica desiderata, ottenendo
il radio-farmaco desiderato, pronto per luso.
Fin qui i progressi raggiunti dalla tecnologia
per la messa a disposizione della Medicina di sostanze radioattive da impiegare nelluomo, per
diagnostica o per terapia dei tumori.
La via terapeutica basata sulla R.I.T., in associazione a successiva R.T.E. mirata e selettiva,
sfruttando lI.T.S. (S.P.E.T. o P.E.T.) con metodica di pre-targeting (MoAbs biotinilati, avidina,
streptavidina, albumina biotinilata e biotina radio-marcata) non ha per apportato sinora i risultati sperati per loggettiva difficolt a visualizzare il tumore radioattivato, per via della cattiva R.S. delle immagini ottenute (vedi fig. 2.2.c),
rendendo cos impossibile unaccurata R.T.E.
successiva.
Viceversa, la T.R.M.N. ha dimostrato, rispetto alla I.T.S., di poter visualizzare con estrema
nitidezza sezioni corporee umane molto piccole
(R.S. inferiore al millimetro), e con capacit di
detezione di quantit estremamente minime di
sostanze paramagnetiche o super-paramagnetiche legate a MoAbs ed inoculate nel paziente
come MDC (I.T.-R.M.N.), anche se in concen-
22
trazioni minime (circa 1,0 E-10 moli / grammo di
tessuto biologico), quantit sorprendentemente
simili alle concentrazioni-limite ottenibili dalla
Scintigrafia e, pi propriamente, dalla I.T.S., tradizionalmente indicata come la pi sensibile fra
tutte le tecniche diagnostiche per captare concentrazioni cos basse di MDC, in questo caso
tracciante radioattivo gamma-emittente, ma purtroppo caratterizzata, la stessa I.T.S., da scarsa
R.S. (ordine di qualche centimetro per organi
profondi).
Recenti lavori come quelli di Go del 1994
(36), di Weisslender del 1994 (110), di Harika del
1995 (40), e di Nunn del 1997 (68), hanno infatti
dimostrato la possibilit di detettare quantit
estremamente minime di Gadolinio 157 o di Magnetite, se legate a macromolecole lentamente
ruotanti, poich essendo queste ultime delle molecole ad elevato ingombro sterico (MoAbs,
streptavidina, albumina, catene glucosilate o
dendrimeri), facilitano notevolmente la cessione
di energia da parte del protone risonante, con ulteriore accorciamento dei tempi di rilassamento
spin-reticolo, tutto ci in dipendenza dellintensit del campo magnetico applicato e soprattutto della sequenza di segnale prescelta.
In particolare, sotto laspetto dellincremento
di segnale indotto da macromolecole con ausilio
di particolari sequenze di segnale, esemplificativo il lavoro di Harika del 1995, che ha dimostrato buona capacit di segnale, in sequenze
Gradient Echo in 3-D con molecole di Gadolinio
157-DTPA-glucosio, giungendo a valori-limite
di 2-5 nanomoli / grammo di tessuto biologico
contro i valori generalmente 1.000 volte pi alti
di Gadolinio 157 che bisogna avere, se questultimo viene impiegato con il solo chelante
(DTPA-Gadolinio 157).
estremamente importante aggiungere che
queste sostanze paramagnetiche, o super-paramagnetiche, se legate a buoni MoAbs (I.T.R.M.N.), consentono inoltre una elevatissima
specificit di localizzazione di lesioni particolari, come gli epitopi tumorali, rispetto alla normale T.R.M.N., questultima eseguita con il MDC
super-paramagnetico, o paramagnetico, e con le
macromolecole ad elevato ingombro sterico, ma
senza i MoAbs per la veicolazione specifica delle sostanze di contrasto (Gadolinio o Magnetite)
23
ti da MoAbs e da streptavidina, come ad esempio
la molecola, qui proposta, di biotina2-DTPA-Gadolinio, chimicamente sovrapponibile alla biotina2-DTPA-Indio e alla biotina2-DTPA-Ittrio, radionuclidi gi impiegati in M.N., rispettivamente per I.T.S. e R.I.T. (70, 20).
I principali vantaggi derivanti dallimpiego
in clinica oncologica del Gadolinio 159 sono sostanzialmente le buone caratteristiche dosimetriche (radiazioni beta con raggio di portata inferiore al millimetro) e nella buona capacit di localizzazione di tale sostanza nel paziente sotto
T.R.M.N., essendo il Gadolinio 159 sovrapponibile al Gadolinio 157 come capacit di segnale
R.M.N. (16).
Inoltre, essendo legabile tramite chelante
(DTPA, DOTA, PDTA) a biotina, il Gadolinio
consentirebbe una elevatissima specificit di segnale e di azione radioterapica beta-emittente
tramite sistema di pre-targeting, modulato da
MoAbs (I.T.-R.M.N. e R.I.T.).
Limpiego di questo radio-isotopo deriva
fondamentalmente dalla necessit di ottenere
immagini di bio-distribuzione della sostanza radioattiva estremamente nitide sia per R.S. che
per contrasto, e ci allo scopo di eseguire, successivamente allinoculo del Gadolinio radioattivo (con aggiunta anche di quello non radioattivo, per incrementare il segnale di R.M.N.), accurate sedute di R.T.E. stereotassica (StereO2 in
Stereotactic Body Frame) (13, 54, 55, 95) mirate unicamente alla regione pi interna del tumore, precedentemente localizzata in T.R.M.N. (vedi
fig.3.4), abbandonando cos definitivamente il
concetto della R.T.E. a medio-grande campo, ancora oggi eseguita allo scopo di sterilizzare le
aree sospette di sede di malattia metastatica diffusa, definite come CTV, gravate per da notevole danno da radiazione ai tessuti sani presenti.
Inoltre, sempre tramite I.T.-R.M.N., risulterebbe facilmente ottenibile uno studio preciso
della distribuzione del Gadolinio radioattivo e di
quello non radioattivo nella compagine neoplastica o nelle sue adiacenze, e pertanto consentire
una stima estremamente accurata e precisa della
dose di radiazioni beta somministrate dal Gadolinio 159 sulla neoplasia, e quindi della dose di
radiazioni esterne (R.T.E.) che potrebbe ancora
essere somministrata senza danneggiare i tessuti
sani circostanti al tumore, potendo cos pianifi-
24
sue metastasi, a clearence renale superata, cio a
partire da dopo le prime ore post-iniezione endovenosa lenta del radio-farmaco.
Possibile utilizzo delle sequenze Gradient
Echo oppure S.P.I.R. (Spatial Presaturation
Inversion Recovery), per visualizzazione della
massa neoplastica gadolinizzata e, viceversa,
utilizzo delle sequenze S.T.I.R. (Short Time
Inversion Recovery), per visualizzazione dellintera massa neoplastica, comprendente anche
il volume tumorale interno, non gadolinizzato
poich non perfuso (81).
Sostanzialmente, possibilit di ricavare le
curve di attivit / tempo del Gadolinio 157,159
in diversi organi del paziente, attraverso Regioni
di Interesse (Region of Interest, R.O.I.) disegnate dalloperatore sulle bio-immagini ottenute
dalla I.T.-R.M.N., rendendo cos possibile definire le bio-distribuzioni reali del radio-farmaco
in esame (vedi anche cap.10).
Si valuter soprattutto la captazione renale o
di altri tessuti durante la fase acuta (prime ore di
terapia), ricercando la percentuale di uptake relativo e assoluto in ambito renale, per valutare e
prevenire linsorgenza di possibili danni radio-indotti sui nefroni.
Le immagini a conteggio massimo e minimo,
con le loro rispettive R.O.I. di organo, consentirebbero di ottenere, in base al cambiamento percentuale di conteggio, laccumulo o la dismissione del radio-farmaco dagli altri organi del paziente, dalla neoplasia principale e dalle sue mestastasi, e la stima approssimativa della dose assorbita da essi nel corso del tempo, stima necessaria per la stesura successiva del piano di
R.T.E. attraverso le porte di entrata dei tessuti
sani meno gadolinizzati.
Utili sarebbero i dati CDE applicati ai valori
ottenuti dalla sovrapposizione delle diverse curve attivit / tempo delle R.O.I. estratte da immagini ottenute in tempi diversi di acquisizione;
(vedi cap. 6 e 13).
Cos, risulterebbe possibile eseguire lo studio
sui valori ricercati in termini CDE: verrebbe in
tal modo dimostrata la percentuale di attivit in
ciascuna R.O.I., visualizzandola gi in termini
di CDE assoluta, per un numero di immagini acquisite in un arco di tempo di almeno 16 ore e
mezzo, essendo 1 CDE di Gadolinio 159 pari ad
una attivit media stimata (in plateau per 16,5
25
controllo diaframmatico (vedi cap.3.2.a) e, se possibile, con impiego di biotina-Fluoro 18 (92) per localizzazione dei cercini neoplastici periferici in movimento relativo sotto questa particolare
R.T.E., detta adronica (vedi anche cap. 3.2.b, cap. 6 e cap. 20).
dolinio 157 e 159 (vedi cap 16, 17 e 18), verrebbero a permeare i margini dei bersagli neoplastici, cos come gi dimostrato in I.T.S. per Indio
111-DTPA-biotina2 (vedi cap. 2 ) (70, 93) o per i liposomi biotinilati a base dello stesso Indio 111
(vedi cap 17).
Sarebbe comunque utile, in caso di terapia
con Gadolinio-chelante-biotina, eseguire comunque una Scintigrafia planare in doppia testata
Total Body o I.T.S. di tipo S.P.E.T. (fig. 1.1 e
2.2.c), a scopo di prima valutazione delle aree
corporee pi indicative di successivo esame
I.T.-R.M.N.
Ritornando agli aspetti pi generali del problema, come indicato ai capitoli 11 e 14, il principale obiettivo la costruzione in laboratorio di
una molecola a base di biotina (vitamina H) legata con Gadolinio (vedi cap. 14).
Fig. 1.5.: astrocitoma di quarto grado (per gentile concessione Piccin Editore).
Scansione assiale Inversion Recovery prima e dopo somministrazione di Gd-DTPA. In regione frontale sinistra sono riconoscibili la
lesione e ledema (A). Dopo somministrazione di Gd-DTPA, la massa tumorale appare circondata da alone di rinforzo (B), costituito
dal Gd-DTPA (cercine gadolinizzato).
Si prevede che un comportamento analogo dovrebbe presentarlo anche il Gadolinio-DTPA-biotina2, per ragioni esposte al capitolo
quarto, consentendo pertanto una R.T.E. mirata, diretta essenzialmente sulla parte interna del tumore, circoscritta dal cercine periferico di Gadolinio radioattivo e non radioattivo (vedi anche fig. 20.1).
Tratto da: Ruffato C., RMN. Risonanza magnetica nucleare in medicina, Pag. 402, Piccin editore, 1986
26
Tale molecola deve presentare caratteristiche
di idrofilicit analoghe alla biotina2-DTPAIndio (70,93), oppure alla biotina-LC-DOTAIttrio (20, 72, 73), alla biotina-Fluoro 18 (92), oppure
alla biotina-Astato 211 (31), tutte molecole gi
utilizzate da anni in M.N.; (vedi anche fig. 2.2.c
e 14.1).
Alternativamente, potrebbe anche essere
confrontata con il DTPA-Gadolinio o il DOTAGadolinio, gi abbondantemente impiegati in
T.R.M.N., e caratterizzati da elevata idrofilicit
(43, 97, 102-106).
In sostanza, le molecole da valutare per migliore idrofilicit, migliore stabilit di legame
tra Gadolinio e biotina, migliore uptake alla
streptavidina da parte della biotina gadolinizzata, ed infine migliore segnale di Risonanza Magnetica Nucleare (derivante anche dalla presenza delle macromolecole lentamente ruotanti attorno al complesso molecolare del Gadolinio),
devono essere ricercate fra le seguenti: biotina2-DTPA-Gadolinio, biotina-LC-DOTA-Gadolinio, nitro-benzil-PDTA-Gadolinio, nitro- benzil-LC-PDTA-Gadolinio, biotina-HP- D03A-Gadolinio, biotina-DTPA-BMA-Gadolinio, biotina-BT-DO3A-Gadolinio, biotina-Lys- N4-Gadolinio, biotina-N2-S2-Gadolinio, Gadolinio-PnAObiotina2, (27, 40, 94, 97,102-106); (vedi anche cap.14.1):
tutto ci a scopo di terapia mediante sistema di
pre-targeting; (vedi anche cap.5).
Si potranno anche valutare catene di diamine
bisbiotinilate portanti fino a 23 gruppi metilenici
come gi postulato da Green, lo scopritore del sistema avidina-biotina (37).
A parte la stabilit del sistema molecolare,
che deve restare valida per almeno 72 ore in siero di animale o in siero umano, ed essere caratterizzata da una percentuale di marcatura sufficientemente elevata (pari ad almeno il 90%, data
poi la successiva complessazione del Gadolinio
residuo non legato tramite aggiunta di DTPA,
con quantit finale accettabile di GdCl3 <1%),
allo scopo di evitare localizzazioni di Gadolinio
cloruro in sedi critiche (105), in questo lavoro si
pone particolare attenzione alle caratteristiche di
relassivit sotto T.R.M.N. che una tale molecola
dovrebbe presentare, giungendo cos ai valori
postulati recentemente da Nunn (68) (5,0 E-10
moli di Gadolinio per grammo di tessuto biologi-
Diventa anche importante lo studio dei segnali di Risonanza Magnetica pi adatti per questa particolare molecola, costituita da Gadolinio-chelante-biotina complessata a molecole ad
elevato peso molecolare come la streptavidina e
le catene di MoAbs ad essa legate, disposte sulla
superficie di cellule neoplastiche, spesso in tessuti biologici a diversa componente dacqua libera ed acqua legata, con risposte di segnale
quindi diverse da quelle indotte dal DTPA-Gadolinio o dal DOTA-Gadolinio, gi abbondantemente impiegati in T.R.M.N. e solo da pochi
anni caratterizzati da precise conoscenze in merito alle esatte sequenze di segnale pi idonee
alla loro rilevazione in vivo.
Lavori di Risonanza Magnetica potranno aiutare a condurre a buon fine il lungo processo di
attuazione della terapia sulluomo con Gadolinio 159, con un ruolo sicuramente non marginale
da parte della Spettrometria e della Spettroscopia a Risonanza Magnetica, date le difficolt insite nello studio dei segnali pi adatti per queste
particolari molecole, causa la necessit di raggiungere in vivo, nelluomo, i valori minimi di
concentrazione di questi composti gadolinizzati,
cos come calcolato da Nunn (68), e allo stesso
tempo di verificare la possibile amplificazione
27
ulteriore di segnale R.M.N., modificando eventualmente i chelanti e le altre strutture molecolari poste fra Gadolinio e biotina, pur garantendo
le note caratteristiche di idrofilicit, di stabilit e
di buon legame chimico con la streptavidina,
cos come gi dimostrato con diversi radionuclidi, come lIndio-DTPA-biotina2 (70), (vedi anche
fig. 2.2.c e 14.1), lIttrio-DTPA-biotina2 (20),
lIttrio-DOTA-LC-biotina,(20, 72, 73), lAstato
211-biotina (31), il Fluoro 18-biotina (92), il Tecnezio 99m-N4-Lys-biotina, il Tecnezio99mPnAO-biotina, e diversi altri.
Notevole impulso dovr essere pertanto rivolto agli ultimi modelli di sequenze veloci e ultraveloci applicate in T.R.M.N., data la necessit
di incrementare al meglio il rapporto Segnale /
Rumore (S/R) di questi complessi molecolari a
base di Gadolinio 157-159, senza compromettere la R.S., e la Risoluzione di Contrasto (R.C.)
dellesame.
I MoAbs: un Osservatorio nazionale per il loro
impiego clinico
Questo libro intende inoltre sollevare il problema dellampio numero di MoAbs gi esistenti sul mercato, ma spesso non ancora entrati
in protocolli di terapia: tenuto conto che la qualit dellanticorpo uno degli aspetti pi importanti per una buona metodica di esame diretta
alla localizzazione e distruzione di tumori primitivi e/o secondari, si ritiene che sarebbe opportuno poter disporre in sede nazionale di un
Osservatorio per la valutazione sperimentale
dei vari tipi di MoAbs desiderati per scopi di ricerca e di successivo impiego clinico, nellambito universitario e ospedaliero, su tutto il territorio nazionale.
LOsservatorio nazionale sarebbe sostanzialmente preposto alla valutazione e riclassificazione dei MoAbs pi specifici per le diverse patologie neoplastiche suscettibili di diagnostica
(I.T.S, I.T-R.M.N), e di terapia (C.I.T., R.I.T.,
TNF-I.T.).
Ci consentirebbe ai medici di poter avere
dati aggiornati sui vari tipi di MoAbs in sperimentazione presso strutture e Centri di ricerca
nazionali ed esteri, allo scopo di poter disporre
di conoscenze idonee per decidere o meno sulla
scelta dei cocktail di MoAbs pi adatti per il sin-
28
quando si deve programmare un trattamento radioterapico di un tumore, bisogna considerare
non solo la dose somministrata alla neoplasia,
ma anche quella assorbita dai tessuti sani posti
nella vicinanza del tumore da irradiare, e bisogna inoltre tenere conto, nellambito del lavoro
qui proposto, di una sovra-esposizione per concomitanza di assorbimento da radiazioni beta
provenienti dal Gadolinio 159, iniettato nel sangue del paziente nei giorni precedenti alla R.T.E.
stereotassica prevista.
Ci importante dovendo considerare irradiazioni secondarie non volute (da laterizzazione diffusa di fasci di radiazione esterna) e le dosi
di assorbimento da Gadolinio 159-chelante-biotina sui reni, sugli ureteri o sulla vescica del paziente, vie obbligate per leliminazione di buona
parte delle sostanze radioattive impiegate nella
routine clinica e quindi anche nel caso del Gadolinio 159-chelante-biotina, qui proposto.
Altri apparati importanti da risparmiare sono
la grande e la piccola circolazione, e ovviamente
il tessuto midollare osseo.
In tempi recenti sono stati eseguiti studi per
R.T.E. a piccolo campo, con fotoni prodotti da
acceleratori lineari, soprattutto nella R.T.E. stereotassica, dove si tende a delimitare accuratamente il volume-bersaglio, si calcola la distribuzione della dose in modello tridimensionale anzich solo planare, e si esegue la somministrazione della dose con errore di dosaggio inferiore
al 10%, con errore di posizione spaziale delle
curve di isodose non superiore al millimetro,
avendo un gradiente molto ripido nella regione
irradiata fuori dal volume-bersaglio, minimizzando cos il rischio di danno ai tessuti sani circostanti; (vedi cap. 3 e 6).
Estremamente interessante si dimostrata la
tecnica complanare policentrica ad archi multipli eseguita con arco di 180 gradi, a fasci strettamente collimati, che consente una R.T.E. ad
alta concentrazione di dose nel bersaglio (79):
essa permette di avere unampia libert di prescrizione della dose e del suo frazionamento,
consentendo di ovviare notevolmente al deficit
maggiore della R.T.E. eseguita con raggi X,
gamma o con fasci di elettroni: lelevata percentuale di assorbimento della dose da parte dei tessuti sani.
29
pelvi (54, 55, 83, 95): con lo StereO2 attualmente
possibile lesecuzione di piani di R.T.E.
avanzata, con risultati superiori alla R.T.E.
tradizionale anche se ottenuti con la sola
R.T.E. fotonica; (vedi cap. 3.2.a).
Da notare che tale sistema implementabile
sia per acquisizioni T.R.M.N. che per acquisizioni P.E.T.: ci particolarmente interessante
considerando che la ricerca consente oggi la
marcatura del Fluoro 18 con biotina (92): la rilevazione P.E.T. del Picco di Bragg allinterno
del tumore potrebbe essere meglio definita tramite rilevazione di Fluoro 18-biotina presente
sul margine neoplastico periferico, nelle bioimmagini osservate sul teleschermo televisivo
dellapparecchiatura P.E.T.
Infatti la radio-localizzazione in vivo tramite P.E.T. dei margini periferici dei tessuti neoplastici avrebbe lo scopo di impiegarli come
punto di riferimento, in movimento relativo rispetto al pennello delle particelle cariche del fascio di R.T.E., queste ultime in fase di massima
ionizzazione sul bersaglio neoplastico (Picco di
Bragg, vedi graf. 3.1).
Qualunque possa essere il sistema di R.T.E.
prescelto (R.T.E. fotonica, adronica, neutronica
o I.O.R.T.) questi sistemi di R.T.E. devono mirare a raggiungere la Dose Ottimale (D.O.),
cio curativa (vedi cap.6.10), pari ad una media
di circa 2-3 CDE per neoplasie normo-ossigenate: 1,5 CDE per i linfomi, 2,5 CDE per i carcinomi, 3,35 CDE per i melanomi.
interessante considerare allora che la
quantit di radiazione necessaria per lottenimento di tale valore, per tessuti neoplastici
ipossici, devessere incrementata di circa 3 volte data la ridotta presenza di ossigeno che rende
ulteriormente radio-resistente il tessuto canceroso, con elevatissima dose risultante.
Daltra parte, proprio la ridotta presenza di
ossigeno, dovuta alla ridotta vascolarizzazione
del tumore, che pu rendere la neoplasia stessa
particolarmente sensibile alla Iper-Termia (I.T.,
vedi cap. 7), tecnica che consiste nel riscaldare,
in genere con radio-frequenze da 27 MHz, ad
almeno 41-42 gradi per 20-30 minuti, la massa
neoplastica, bloccando cos i sistemi di riparazione delle cellule neoplastiche contro gli effetti di precedente R.T.E., consentendo in tal
30
un sistema integrato di ultrasuoni focalizzati ad
alta intensit (H.I.F.U.: High Intensity Focused
Ultrasound), sotto guida tomografica a R.M.N.,
come gi riportato in letteratura (34,51,99), ma nel
nostro caso finalizzato alla buona perfusione in
profondit del tumore da parte dei MoAbs, data
la nota difficolt delle molecole ad uso terapeutico di penetrare agevolmente nelle masse neoplastiche a causa dellelevata pressione di fluido interstiziale (vedi cap. 4).
Bench di importanza non immediata, si coglie loccasione per riaprire la questione delle
Camere Proporzionali Multifili (C.P.M.F.) i cui
costi, probabilmente non troppo elevati, potrebbero rendere utile la ripresa degli studi, sulla
base delle ultime novit emerse sullargomento
(58).
Le prospettive attuali potrebbero essere di
ripresa degli studi su questo sistema di Imaging, poich la R.I.T. richiede una R.S. dellordine di almeno un millimetro, o anche meno, e
in M.N. sempre pi difficile non tenere conto
della bassa R.S. dei tomografi scintigrafici attualmente disponibili, basati sulla vecchia tecnologia dei rivelatori a scintillazione per Fotone Singolo per esami S.P.E.T. o per i meno anziani Sistemi in coincidenza di Fotoni da annichilazione di Positrone per esami P.E.T., che,
nella migliore delle ipotesi (Fluoro 18 in sistemi P.E.T.), non riescono a scendere al di sotto
dei 4-5 millimetri di R.S. per ragioni fisiche intrinseche; (vedi fig. 1.7, fig. 1.8, cap. 1.3, cap.
5.6, 15 e 20.3).
Terapia magneto-guidata
Negli ultimi capitoli di questo lavoro (cap.
16, 17 e 18) vi considerata lelevatissima suscettivit magnetica (c) del Gadolinio ai Campi
Magnetici Statici (C.M.S.), fatto questo che ha
avuto notevole influenza sulla decisione finale
di condurre il Gadolinio 159 allattenzione delle autorit scientifiche, poich tale fatto renderebbe possibile eseguire una variante al modello di terapia finora prospettato: tale radio-isotopo risulterebbe infatti particolarmente adatto
allesecuzione di terapia mirata unicamente alle
masse neoplastiche attraverso gradienti di campo magnetico sotto T.R.M.N., come gi esegui-
to attualmente sulluomo con magnetite radioattiva (magnetite-Ittrio 90) (38) o Disprosio 165
(10, 107).
La metodica basata sul pre-targeting di
MoAbs biotinilati / avidina / streptavidina / albumina biotinilata e, infine, di biotina radioattiva,
migliora, ma non pi di tanto, luptake al tumore
della stessa biotina radioattivata rispetto ai MoAbs
direttamente radio-marcati: daltra parte questo il limite massimo teorico raggiungibile, confidando unicamente nel fenomeno bio-fisico di
un uptake al tumore effettuato unicamente su
base passiva, da semplice diluizione nellorganismo delle molecole.
Come spiegato al capitolo 2, un uomo di 70
kg di peso corporeo presenta una taglia di quasi
2.700 volte pi elevata rispetto a quella di un
topo (impiegato per gli esperimenti con MoAbs /
avidina / biotina), giustificando quindi i valori di
basso uptake riscontrati in vivo sulluomo (circa
0,01 % della dose iniettata per grammo di tumore), rispetto ai topi (8-20 % della dose iniettata
per grammo di tumore).
Il resto della radioattivit legata alla biotina
viene comunque tutta perduta in poche ore per
via urinaria (70, 72, 73, 93).
Tale fatto di basso uptake, imputabile alla
diffusione passiva, potrebbe essere modificato
impostando una diffusione attiva, attraverso
limpiego di liposomi sotto gradiente di C.M.S.,
sulla base di quanto gi dimostrato in letteratura
con il Disprosio 165 (10, 107), con la magnetite-90Y
(38), e con i lavori pioneristici di Widder (111-114);
(vedi cap. 16).
Un C.M.S. adattato allo scopo descritto in
questo lavoro (vedi cap.18) potrebbe determinare unelevata forza magnetica di verso opposto a
quello del torrente arterioso principale, tributario della regione corporea sede di malattia metastatica diffusa, in modo da sottrarre immediatamente dal grande circolo arterioso unelevata
percentuale del radionuclide in oggetto, e di immetterlo, essendo a flusso ridotto rispetto al sangue arterioso, nel circolo arteriolare e capillare
di un vasto apparato di organi, questi ultimi caratterizzati da bassa velocit di flusso ematico e
quindi da elevato passaggio nello spazio interstiziale, sede o meno di metastasi; (vedi cap. 10,
16, 17 e 18).
31
Tale forza paramagnetica determinerebbe
un elevato gradiente di campo, ma di limitate dimensioni spaziali, lungo il principale flusso ematico percorso delle particelle radioattive, come ad
esempio la mesenterica inferiore per tumori metastatizzanti dellintestino, la mammaria interna per
tumori a partenza mammaria, la carotide comune
per neoplasie cerebrali.
Lintensit di campo dovrebbe essere ovviamente modulata in funzione della velocit di flusso delle particelle e delle loro dimensioni: questultimo punto importante, essendo la suscettivit magnetica dipendente, in curva gaussiana,
dalla dimensione del liposoma.
Infatti, come recentemente riportato in letteratura (107), nel caso di un lantanide analogo al
159
165
Gd, il Disprosio 165 ( Dy), stato studiato un
suo possibile impiego sotto C.M.S., con microsfere da 6,3 micrometri di diametro.
Nellultima parte del lavoro si descrivono pertanto le modalit di sintesi e di preparazione di vescicole liposomiali biotinilate Stealth, cos come
eseguite attualmente con Indio 111, radionuclide
chimicamente sovrapponibile allo stesso Gadolinio, come da letteratura corrente (43, 94, 106; vedi anche cap. 11, 14 e 17), possibilmente di diametro
adatto (0,1 micrometri) per non essere captate in
quantit eccessiva dal sistema reticolo-endoteliale
(S.R.E.) nellambito di uneventuale terapia sistemica, nonch base per la sintesi di liposomi biotinilati di circa 6-7 micrometri di diametro, adatti invece per terapia loco-regionale intra-peritoneale, o
per terapia loco-regionale intra-arteriosa.
Produzione di Gadolinio 159 e suo impiego
clinico
La produzione di Gadolinio 159 verrebbe
condotta con un particolare Acceleratore da almeno 17 MeV, collegato ad un Modulo Automatico di Sintesi Chimica (M.A.S.C.), munito di
Cella di Sintesi Chimica (C.S.C.) adattata allo
scopo (vedi cap.14.5 e 20).
La procedura di sintesi del radio-farmaco
particolare, poich mirata allo scopo di ottenere
un prodotto costituito al 99,9% da Gadolinio
157 e Gadolinio 159, privo pertanto di altri lantanidi fra cui il Gadolinio 158 e il Gadolinio
160, questi ultimi non rilevabili in alcun modo
32
La presenza in reparto clinico di un medico
specialista in M.N. e di un Fisico sanitario, risulterebbe comunque utile per la gestione di situazioni particolari, nonch per disposizioni legislative (art. 111, comma 11, Supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale numero 136 del 13
giugno 1995, decreto legislativo del 17 marzo
1995, numero 230).
33
risposta immunitaria al tumore, ad esempio
con linfociti Natural Killer (vedi fig. 9.1),
o liposomi contenenti Interleukina, etc...
5) Potenziale farmacoterapia di pre-targeting,
di secondo ciclo, con MoAbs, avidina e biotina-ricina, per azione cito-riduttiva (115), o con
biotina-TNF per azione immuno-modulante
(66); (vedi cap. 9.4)
6) Farmacoterapia di sostegno a scopo vasoprotettivo (vedi cap. 9.6).
7) Farmacoterapia di sostegno a scopo antibiotico (vedi cap. 9.8).
La produzione di cloruro di Gadolinio 157,
159 dovrebbe avvenire quasi carrier-free, data
la necessit di ottenere un prodotto quasi puro,
e da legare subito alla biotina2- DTPA, o ad altra molecola (biotina2-PDTA, biotina-LCDOTA, etc.), tramite M.A.S.C. munito di apposita C.S.C.
Il Centro di produzione dovrebbe essere italiano, allo scopo di ridurre la spesa a costi accettabili.
LAcceleratore di particelle dovrebbe essere
di energia minima, intorno ai 15-20 MeV, poich
mirato al solo scopo di produrre Gadolinio 159
(vedi fig. 14.4, 14.5, 14.6).
Viceversa, intendendo eseguire anche R.T.E.
adronica (vedi cap. 3.2.b e cap. 20), tale Acceleratore dovrebbe disporre di unenergia massima
intorno ai 430-450 MeV, per eseguire R.T.E con
nuclei leggeri (2, 19, 47), per ragioni esposte al cap.
3, 6 e 20.
Il sistema verrebbe poi munito di un sistema
P.E.T. per rilevazione in tempo reale del Picco
di Bragg, corrispondente alla zona di massima
deposizione di energia ionizzante da parte del
fascio di radiazione, e di un sistema conformazionale a 3-D (S.B.F.), con sistema di controllo
diaframmatico implementabile sia per acquisizioni T.R.M.N. che per acquisizioni P.E.T. della
Fluoro 18-biotina (92) sul margine neoplastico
periferico.
Pertanto, lAcceleratore di particelle dovrebbe essere capace di accelerare anche protoni, con energia intorno ai 10-12 MeV, poich
mirati allo scopo di produrre Fluoro 18 tramite
un secondo M.A.S.C. per sintesi automatizzata
di biotina-Fluoro 18 (vedi cap. 20.4).
34
Tab. 1.1: frequenze di risonanza, espressa in MHz, di alcuni nuclei per varie intensit di C.M.S.
0,15 Tesla
0,35 Tesla
0,9 Tesla
1,5 Tesla
H (idrogeno)
6,4
14,9
38,3
63,9
Fosforo
2,6
6,0
15,5
25,9
Tratto da: Desgrez A., Basi fisiche della Risonanza Magnetica, Masson 1992
w0 = g B0
oppure:
f0 = g B0
2p
essendo: w = f0 2p
f0 = w / 2p
Dove:
w0 = velocit di precessione o velocit di Larmor
f0 = frequenza di precessione o frequenza di Larmor
g = costante giro-magnetica di Larmor
B0 = intensit del C.M.S.
Tratto da: Desgrez A., Basi fisiche della Risonanza Magneti-
Le immagini ottenute con la R.M.N. sono sostanzialmente dipendenti dalle diverse propriet
locali dei nuclei atomici misurati in vivo, nel pa-
35
Il fenomeno della R.M.N. pu essere suddivisibile in due fasi distinte, che aiutano a comprendere le attuali problematiche per il miglioramento futuro della tecnica:
1) Fase di eccitazione dei nuclei atomici, tramite una serie di brevi impulsi di R.F. (sequenze
di segnale).
2) Fase di rivelazione del debolissimo segnale a
R.F. generato dai nuclei durante il loro ritorno allequilibrio (FID: Free Induction Decay).
Nota: Il FID influenzato negativamente dalle disomogeneit
del C.M.S., che fanno precessare pi velocemente alcuni protoni e pi lentamente gli altri.
36
magnetici di spin hanno un movimento di precessione attorno alla direzione del C.M.S.: tale
movimento relativamente lento, ed compiuto
dallasse di un corpo in rotazione attorno alla superficie di un cono ideale: pur avendo tutti i protoni la stessa frequenza di precessione, sempre a
causa dellagitazione termica essi non si trovano
tutti nella stessa fase, ma sono desincronizzati
tra loro. Quindi, il grado di accordo di fase (precessione) dei momenti magnetici presenti nel
C.M.S., prima di tutte le eccitazioni, pari a
zero.
Considerando un sistema di assi cartesiani
xyz, con asse z orientato secondo la direzione del
C.M.S., con i nuclei orientati parallelamente in
eccedenza rispetto a quelli orientati in senso
contrario, risulta che in ampiezza essi realizzano
una Magnetizzazione Macroscopica (M.M.) definita longitudinale perch avente la stessa direzione (cio asse z) del C.M.S.: Magnetizzazione
Macroscopica Longitudinale (M.M.L.), detta
anche Mz: essa il valore del modulo della componente M.M. secondo il C.M.S. (B0) prima di
tutte le eccitazioni, vale a dire allequilibrio
(tempo zero).
Per questo motivo, la risultante dei vettori
(M.M.L., o Mz) si trover sul piano longitudinale, cio sulla direzione z, e non si avr nessuna
M.M. sul piano trasversale (Magnetizzazione
Macroscopica Trasversale, M.M.T., detta anche
Mxy), e si avr quindi segnale zero; (M.M.T., o
Mxy, = 0).
M.M.T., o Mxy, infatti il valore del modulo
della componente M.M. rilevabile dalla bobina
ricevente del tomografo: quando il vettore M.M.
devessere rilevato, esso verr deflesso con un
impulso R.F. (onde radio di risonanza) dal piano
z al piano xy ortogonale alla direzione C.M.S.,
rendendo Mxy diverso da zero (vedi cap.1.2.2.),
e quindi rilevabile.
1.2.2.: Effetti delle onde radio (C.M.V.) sui
nuclei orientati del C.M.S.
Considerando i nuclei di idrogeno orientati
da un C.M.S., come indicato sopra, la maggior
parte di essi dimostrer di avere un orientamento parallelo rispetto a quelli posti in orientamento antiparallelo.
In altri termini:
La M.M.T., o Mxy, assume un valore diverso
da zero, poich stata ottenuta energia dal
C.M.V. trasversale.
Pertanto essa viene rilevata dalla bobina ricevente, generando in tal modo il segnale.
Questultimo massimo quando lasse della
bobina rilevante perpendicolare a quello di rotazione, cio quando esattamente sul piano xy
del C.M.S.
Per eccitazione, si intende quindi portare la
M.M. sul piano assiale, cio ortogonale al
C.M.S.
Ma ci avviene solo per nuclei la cui frequenza di Larmor (variabile in base a B0), uguale a
quella dellimpulso a R.F. del C.M.V.: questul-
37
timo fatto importante per i gradienti di selezione (vedi cap. 1.2.14).
1.2.2.a.: Rotazione della magnetizzazione
macroscopica a 90 gradi
Dosando opportunamente la durata dellimpulso di R.F. piuttosto che lintensit del
C.M.V. (B1), possibile ottenere il ribaltamento
di alcuni nuclei paralleli in posizione antiparallela, in modo da annullare la differenza di numero tra le due popolazioni di nuclei orientati.
Inoltre, sempre per impulsi di R.F. a 90 gradi, i
nuclei vengono anche a trovarsi in coerenza di
fase (effetto di sincronizzazione dei movimenti
di precessione).
In questa situazione i nuclei paralleli e antiparalleli, uguali per numero, si trovano a precedere in sincronia tra loro e con il C.M.V.: la risultante dei vettori sar un vettore con direzione
perpendicolare a z, e ruotante sul piano xy alla
stessa frequenza dei nuclei e del C.M.V.
La risultante di M.M. sar perpendicolare rispetto al momento iniziale.
Si viene cos a creare una Magnetizzazione
Macroscopica Trasversale (M.M.T., o Mxy), e si
annullata la Magnetizzazione Macroscopica
Longitudinale ( M.M.L., o Mz).
Mxy ruota intorno allasse z con velocit angolare (w0) uguale alla velocit del moto di precessione dei singoli protoni e quindi uguale al
C.M.V. (B1).
Quando il sistema ha ricevuto un impulso a
90 gradi, si dice che esso si trova in stato di saturazione (Saturation Recovery).
1.2.2.b.: Rotazione della magnetizzazione
macroscopica a 180 gradi
Se limpulso a R.F. ha una durata di tempo
doppia rispetto a quella occorrente per ottenere
una rotazione a 90 gradi, un maggior numero di
nuclei paralleli assorbe energia dalle onde radio
e tender ad orientarsi con verso antiparallelo,
con conseguente eccedenza di idrogeni di spin
antiparalleli rispetto agli idrogeni di spin paralleli: si verifica quindi una inversione di popolazione dei due livelli rispetto alla situazione iniziale.
In questo caso per non si ha la sincronizzazione dei movimenti di precessione dei nuclei
come nel caso dellimpulso di saturazione a 90
gradi, ma vi solo una situazione esattamente
speculare a quella dei nuclei immersi in C.M.S.
senza impulso a R.F. (vedi cap.1.2.1).
Il vettore di M.M. orientato sullasse z, ma
con verso antiparallelo, cio ruotato di 180 gradi
rispetto alla situazione di partenza.
Scompare quindi la M.M.L., o Mz, parallela,
precedentemente presente prima dellinizio delle sequenza di segnale radio.
Non si forma la M.M.T., o Mxy, bens unaltra
M.M.L., o Mz, questa volta antiparallela rispetto
al verso del C.M.S.
Quando il sistema ha ricevuto un impulso a
180 gradi, si dice che esso si trova in stato di inversione (Inversion Recovery).
1.2.3.: Rilassamento
Al cessare dellimpulso di R.F., il sistema
protonico ritorna nella posizione di equilibrio
iniziale, restituendo allambiente lenergia precedentemente assorbita.
La cessione di energia avviene tramite onde
elettromagnetiche appartenenti alla banda delle
R.F.: tali radiazioni costituiscono il segnale
R.M.N. e vengono ricevute da una bobina ad induzione elettromagnetica che solitamente la
stessa che ha generato limpulso perturbatore
C.M.V. (B1 ).
Lapparato ricevente ha una geometria tale da
consentire la registrazione di un segnale proporzionale alla sola componente trasversale della
M.M. (M.M.T. o Mxy).
Lintervallo di tempo tra limpulso di 90 gradi e la lettura della massima Intensit di Segnale
(S.I.) detto Tempo di Echo (T.E.), e pu essere
variato a piacimento dal medico.
La M.M.T. viene rilevata direttamente dalla
bobina, mentre la misurazione della M.M.L. viene effettuata mediante altre tecniche.
Il segnale, chiamato FID (Free Induction Decay), ha una ampiezza tanto maggiore quanto pi
grande il numero dei nuclei risonanti (Densit
Protonica, D.P.).
La sua durata in relazione alle disomogeneit della struttura in esame e del C.M.S., diminuendo allaumentare di queste.
38
Durante il FID, la magnetizzazione nucleare
di ogni elemento del volume del soggetto precede con la frequenza, che dipende dallintensit
locale del C.M.S.
Lunico modo di influenzare questo processo
variando i campi magnetici locali con lausilio
dei gradienti di campo.
Il FID quindi influenzato negativamente
dalle disomogeneit del C.M.S., che fanno precessare pi velocemente alcuni protoni e pi lentamente gli altri.
Pertanto, per compensare leffetto dato dalle
disomogeneit del C.M.S. si invia generalmente
(nelle sequenze classiche Spin Echo e loro derivate, come ad esempio le fastASE) un impulso a
R.F. di 180 gradi, dopo un tempo pari a t SE/2, che
inverte la posizione degli spin degli atomi
didrogeno.
Gli spin degli atomi di idrogeno che precessano pi velocemente si troveranno in ritardo di
fase rispetto agli spin pi lenti: si avr cos un
progressivo ripristino della coerenza di fase che
produrr un segnale di forma sinusoidale crescente, fino a raggiungere un valore massimo
(dopo un tempo pari a T.E.), quando la coerenza
di fase completata.
Come detto sopra, lintervallo di tempo tra
limpulso di 90 gradi e il tempo per la lettura della massima S.I. detto T.E., e pu essere variato
a piacimento.
Successivamente, le disomogeneit del C.M.S.
generano nuovamente sfasamenti, per cui il segnale diminuisce progressivamente fino a scomparire.
Tale segnale (Echo) non risente delle disomogeneit del C.M.S. e perci dipende dalla costante di tempo T2 e non da T2 star (T2 e T2 star
vedi cap.1.2.13) caratteristica invece di altre
particolari sequenze, dette Gradient Echo, Turbo Gradient Echo, ed E.P.I. che, viceversa (vedi
cap.1.2.15), risentono delle disomogeneit locali del C.M.S., fattore questo potenzialmente utile
per una maggiore sensibilit del sistema tomografico nella rilevazione di deboli tracce di sostanze super-paramagnetiche o paramagnetiche
presenti nel paziente come ad esempio il Gadolinio 157 e 159: questi segnali determinano infatti
una inversione del solo gradiente, con la funzione di generare lEcho.
infatti possibile generare un Echo di segna-
1)
Quindi:
Laccelerazione della costante di rilassamento pi efficiente se la sostanza ha peso
molecolare elevato o forma asimmetrica a
causa del tempo di correlazione rotazionale
lungo, come ad esempio il Complex-Gadolinio (costituito da: biotina2-DTPA-Gadoli-
39
2)
3)
4)
Pi precisamente:
4.a) A bassa concentrazione (< 1,5 micromoli /
grammo di tessuto), predomina leffetto di
accorciamento del T1 (contrasto positivo).
4.b) A concentrazioni pi elevate (> 1,5 micromoli / grammo di tessuto), predomina
leffetto di accorciamento su T2 (contrasto
negativo).
5) Laccelerazione della costante di rilassamento sarebbe in genere pi efficiente ad
intensit di campo pi basse.
Nota: non chiaro se realmente laccelerazione della costante di
rilassamento sia in genere pi efficiente ad intensit di campo
pi basse. Se cos fosse, ci si chiede se sarebbero da preferire
magneti permanenti, i quali hanno la possibilit di impiegare
bobine solenoidi, in grado di captare un segnale pi elevato per
effetto della geometria trasversa del campo magnetico, oppure
se sarebbero da preferire magneti ibridi, i quali non hanno la necessit di essere raffreddati da fluidi criogeni. In entrambi i casi
ci si chiede di quanto verrebbe migliorato il sistema con un loro
impiego in Sintonizzazione Attiva Automatica (Auto Active
Shimming, A.A.S.), in sequenze Gradient Echo -3-D (vedi anche cap.11).
Pertanto:
R1 @ m2 c h ; (equazione di Bloembergen)
-1
-1
) = 1 / (T1 x c )
) = 1 / (T2 x c )
Dove:
millimole / L : concentrazione millimolare ad
una certa temperatura (in genere 37 gradi C) e a
un certo valore di Tesla (in genere 0,47 Tesla),
sottoposta a 20 MHz del C.M.V., sulla base delle
risposte 1/T1 e 1/T2 di concentrazioni varie della
sostanza in esame (c), con impiego di algoritmo
adatto come quello proposto da Lauffer (56, 57).
Le sostanze paramagnetiche come il Gadolinio 157 esplicano la loro azione nei confronti
delle molecole dacqua: in particolare, interagiscono con i protoni idrogeno che risuonano modificandone i tempi di rilassamento.
Esse inducono un flusso magnetico che si
somma a quello del campo magnetico principale, determinando modificazioni del segnale
R.M.N., con conseguente variazione del naturale
contrasto intrinseco.
Il meccanismo dazione si basa sul fatto che
lo spin elettronico di una molecola paramagnetica, con i suoi movimenti di rotazione e di trasla-
40
fase dei protoni, determinando quindi riduzione
del segnale T2 del tessuto dove disperso.
Non esiste relazione lineare tra concentrazione dellagente paramagnetico e della S.I. risultante: in sequenza classica Spin Echo (vedi
dopo) pesata in T1, lintensit del segnale aumenta con il crescere della concentrazione, fino
a raggiungere un plateau, superato il quale si riduce per ulteriori aumenti di concentrazione.
Alle basse concentrazioni predomina il pi
rapido ripristino della magnetizzazione longitudinale, causato dal composto paramagnetico,
che funziona come accettore di energia, con conseguente diminuzione del tempo di rilassamento
T1 e incremento del segnale.
Alle alte concentrazioni il composto paramagnetico funziona prevalentemente come disaggregatore dellomogeneit magnetica, rendendo
Composto
Frequenza (MHz)
GdCl3
39
20
7,2
35
20
9,1
Gd-DTPA
39
20
3,67
40
20
4,5
5,9
H2O
39
20
3,7
siero di cane
39
20
4,1
Gd-DOTA
40
20
3,8
5,8
40
20
3,4
Gd-BOPTA
39
20
4,6
5,6
Gadoteridolo
39
20
3,1
Gadodiamide
37
10
4,6
5,1
Polilisine-Gd-DTPA
39
20
13,1
14,3
Polilisine-Gd-DTPA
39
17
13,1
14,9
Albumina-Gd-DTPA
37
10,6
15
22
Destrano-Gd-DTPA
37
10,6
10,5
AMI25
37
20
23,9
98,3
Tratto da: De Vr R.M., Invited review: Biophysical properties and clinical applications of magnetic resonance imaging contrast
agents, The British Journal of Radiology, 68, pp.225-247, 1995.
41
predominante la perdita della coerenza di fase
protonica, cui consegue la diminuzione del tempo di rilassamento T2 e la riduzione dellintensit del segnale.
Come detto precedentemente (cap. 1.1), recenti lavori come quelli di Nunn del 1997 (68) e di
Go del 1994 (36), hanno valutato la possibilit di
detettare quantit estremamente minime di Gadolinio 157 o di Magnetite, se legate a macromolecole lentamente ruotanti, poich queste ultime
facilitano notevolmente la cessione di energia da
parte del protone risonante, con ulteriore accorciamento dei tempi di rilassamento spin-reticolo, tutto ci in dipendenza dellintensit del campo magnetico applicato e della sequenza di segnale prescelta; (vedi anche cap. 11).
Interessante, sotto laspetto dellincremento
di segnale indotto da macromolecole lentamente
ruotanti attorno al complesso di Gadolinio 157,
con ausilio di particolari sequenze di segnale, il
lavoro di Harika del 1995 (40), che ha dimostrato
buona capacit di segnale, in sequenze Gradient
Echo in 3-D con molecole di Gadolinio 157DTPA-glucosio, giungendo a valori limite di 2-5
nanomoli / grammo di tessuto biologico contro i
valori generalmente 1.000 volte pi alti del tradizionale DTPA-Gadolinio 157.
I valori estremamente minimi di Gadolinio
157, discussi da Nunn e da Harika (68, 40), se legato a particolari macromolecole lentamente ruotanti (come il glucosio-chelante) sono risultati
simili a quelli sperimentali della I.T.S. ottenuti
in vivo nelluomo con biotina2-DTPA-Indio 111
in indagini S.P.E.T.: 3-5 E-10 moli per grammo di
tessuto biologico; (70, 93).
1.2.5.: Ricostruzione delle immagini
In R.M.N., alla base della formazione
dellimmagine, vi sono vari parametri tecnici dei
quali si deve tener conto nellesecuzione dellesame.
Limmagine R.M.N. dipende dal Tempo di
Acquisizione (T.A.), dal numero delle letture o
acquisizioni (NEX), dal Tempo di Ripetizione
(T.R.), dallintensit del C.M.S. (B0), dalla Matrice, dal Campo di Vista (FOV: Field Of View),
dallo Spessore dello Strato (Thickness, THK),
dal rapporto Segnale / Fondo (S/F), dallIntensit di Segnale (S.I.) ottenuta, dalla Risoluzione
fase
Nota 1: in letteratura scientifica, le letture o acquisizioni ripetute del singolo segnale vengono indicate con sigle diverse, pur
essendo la stessa cosa:
NSA : Number of Signal Averages
NEX: Number of EXcitations
ACQ: ACQuisitions
42
R.M.N. dato in risposta allimpulso R.F. di eccitazione. Lincremento del segnale permette un
miglioramento delle immagini con un minor numero di rilevamenti e quindi con risparmio di
tempo.
Nota 1: in clinica, per ragioni protezionistiche del paziente,
esposte al cap.8.7, non si usano intensit di C.M.S. superiori a
1,5-2 Tesla.
Nota 2: il rapporto S/F direttamente proporzionale al C.M.S.
1.2.8.: Matrice
Per consentire la ricostruzione, ogni immagine viene suddivisa tramite linee orizzontali e
verticali in tante piccole aree uguali, dette pixel
(PICTure ELement), ordinate in righe (linee
orizzontali) e in colonne (linee verticali), e il cui
insieme prende il nome di Matrice (vedi anche
cap.10.1).
I pixel sono la rappresentazione bi-dimensionale degli elementi di volume nei quali si suddiviso, sempre per esigenze di acquisizione e di
ricostruzione, ogni strato del campione in esame: la terza dimensione del voxel lo spessore
dello strato (THK).
La Matrice devessere impostata prima
dellacquisizione.
La Matrice viene caratterizzata tramite il numero dei suoi pixel, generalmente scelti fra i seguenti:
32 x 32
64 x 64
128 x 128
192 x 192
256 x 256
512 x 512
1024 x 1024
2048 x 2048
32 x 64
64 x 128
128 x 192
192 x 256
256 x 512
512 x 1024
1024 x 2048
La Matrice 256 x 256 consente una R.S. migliore (essendo i pixel pi piccoli), ma quella di
128 x 128 aumenta la S.I. di quattro volte, poich al raddoppiare del lato, quadruplica larea
della zona corporea interessata e quindi quadruplica anche la quantit di protoni contenuti al
suo interno.
Da queste considerazioni, deriva che la scelta della Matrice di acquisizione e di ricostruzione deve essere effettuata in base a ci che si
vuol porre in evidenza: per i nostri scopi obbligatorio privilegiare la massima R.S. e la
massima Risoluzione di Contrasto (R.C.) possibile del Gadolinio 157-159, a causa delle necessarie stesure successive delle porte dingresso
di R.T.E., focalizzate sulle zone neoplastiche in
gap dosimetrico da Gadolinio 159, poich poste
allinterno del cercine neoplastico gadolinizzato visualizzato in T.R.M.N. (vedi cap. 3, fig. 3.4
e 20.1).
Solo lesperienza clinica della I.T.-R.M.N.
sperimentale, basata su buoni MoAbs (vedi cap.
2.2) e su acquisizioni volumetriche in 3-D, possibilmente in R.S. sub-millimetrica, in sequenze superveloci o ibride (vedi dopo) di complessi
molecolari di Gadolinio-DTPA-biotina2, agenti
sui vicini protoni dacqua in risonanza, potr
fornire le indicazioni pi opportune in merito
alla Matrice con capacit R.S. massima, in funzione del FOV necessario (vedi paragrafo seguente).
1.2.9.: Campo di Vista: Field Of View (FOV)
Esso identifica larea della zona corporea su
cui bisogna eseguire lacquisizione.
La scelta del FOV viene effettuata tenendo
conto delle dimensioni della zona interessata
dallesame, escludendo quindi tutte le restanti
parti: in tal modo si concentra lacquisizione sulla superficie di interesse aumentando la definizione dellimmagine.
Analogamente alla Matrice, anche il FOV
devessere impostato prima dellacquisizione.
Esiste relazione tra Campo di Vista, Matrice
e grandezza del pixel.
La R.S. viene incrementata diminuendo
larea di ogni pixel, cio riducendo le dimensioni
del Campo di Vista e aumentando il numero della Matrice (fig. 1.6).
43
Il FOV, rapportato alla Matrice, determina la
grandezza del pixel, e quindi la R.S., in quanto:
FOV / Matrice = area del pixel.
Fig. 1.6.: rapporti fra FOV (Field Of View), Matrice e area del pixel: in ordinata riportato il valore, sempre pi crescente, del
Campo di Vista. In ascissa riportato il valore, sempre pi crescente, della Matrice.
Campo di vista
400
320
150
64
128
256
Tratto da: Colagrande S., Tomografia a Risonanza Magnetica Nucleare, USES, Firenze, pp. 78, 1988.
Matrice
44
1.2.11.: Risoluzione di Contrasto (R.C.)
Il potere di risoluzione delle immagini, in
T.R.M.N dipende oltre che dalla R.S., anche dalla Risoluzione di Contrasto (R.C.).
Questultima dipende essenzialmente dalla
differenza delle S.I. esistenti tra voxel adiacenti,
a differenza invece della R.S.
Il contrasto (C) fra due pixel o voxel adiacenti
(a e b) sar dato dalla seguente formula:
C = Ia - Ib
Ia + Ib
Dove:
(numero strati)0,5 : radice quadra del numero
degli strati eccitati ed acquisiti simultaneamente.
Daltra parte, il T.A. sincrementa a causa del
numero degli strati acquisiti.
Ad esempio, nel caso di voler impiegare tale
sistema su 16 strati contigui, eccitandoli simultaneamente, lincremento del rapporto S/F aumenta di 4 volte, ma il T.A. aumenta di 16 volte.
La formula generale del rapporto S/F pertanto la seguente:
S/F = (FOV)2 x THK x (NEX) 0,5 x (num. strati)
(Matrice Frequenza) x (Matrice Fase) 0,5
Nota: in T.C.X., diminuendo lo spessore di sezione, aumenta la
risoluzione dimmagine.
Questo non altrettanto vero in T.R.M.N.: in questultima diviene minore il numero di protoni che possono andare in risonanza, con conseguente diminuzione del rapporto S/F.
Analogamente, anche in M.N. diminuendo lo spessore di sezione aumenta la R.S. dellimmagine, ma diviene anche minore il
numero dei radio-isotopi emettitori di quei fotoni che possono
essere captati, con conseguente diminuzione del rapporto S/F.
45
MultiEcho, pu cos essere espresso:
S.I. = N (H) x f(v) x esp (-T.E./T2) [1 - 2 esp - (T.R.-nT.E.) x 1/T1].
fase.
Formula generale:
Mxy = M (xy)0
Mxy = M (xy)0
Dove:
S.I.: Intensit di segnale
N: funzione della Densit Protonica (D.P.)
H: nuclei di protoni
f(v): fattore funzione del guadagno del ricevitore
T.E.: tempo di Echo
T.R.: Tempo di Ripetizione
T1: Costante del tempo di rilassamento spin-reticolo
T2:Costante del tempo di rilassamento spin-spin
nT.E.: Tempo dellEcho ennesimo
T1: tempo necessario, a causa delle interazioni di rilassamento spin-reticolo, per il ripristino graduale della magnetizzazione macroscopica, cio per recuperare il 63% della
componente longitudinale del segnale iniziale di R.F.
Se, dopo un periodo di T1 secondi dallimpulso, Mz ha recuperato il 63% del suo valore a
riposo, il recupero sar pari all88% per t = 2 T1,
oppure sar pari al 95% per t = 3 T1.
Nota: T1 (Costante del tempo di rilass. spin-reticolo) x 0,6931 =
= T.I. (Tempo di Inversione)
T.I. (Tempo di Inversione) x 1,443 = T1 (Costante del tempo di
rilass. spin-reticolo)
(e - t/T2 )
(e - t R2)
46
Conseguentemente, gli agenti che abbassano
T2 attenuano il segnale.
La sensitivit T1 pu essere ottimizzata usando un pi corto T.R. ( T.R. < T1) e un pi corto
T.E., per minimizzare laccorciamento di segnale dovuto agli effetti di T2.
In questo caso, abbassando i valori di T1, viene incrementato il segnale.
possibile quantificare la dipendenza di S.I.
in termini di peso dei parametri T1, T2 e D.P.
Una sequenza Spin-Echo stabilita per un determinato tessuto pu portare ad un contrasto di
immagine pesato per il 30% in T1, per il 60% in
T2 e per il 10% in D.P.; ci significa che un cambiamento dellordine dell1% del parametro T2
ha un effetto su S.I. 6 volte maggiore di una stessa variazione del parametro D.P.
Il vantaggio delle sequenze Turbo
Nelle attuali sequenze Turbo, a differenza
delle vecchie sequenze tradizionali Spin Echo o
Gradient Echo, vengono generati pi Echi nello
stesso T.R., associando ad ogni Echo un passo
della codifica di Fase (vedi dopo).
Il numero di Echi impiegati quello che viene indicato come fattore Turbo (lunghezza del
treno di Echi).
Utilizzando pi Echi pu essere difficile stabilire la reale pesatura dellimmagine, e quale
sar lEcho che pi incider sul segnale.
Questultimo viene chiamato Echo effettivo.
LEcho effettivo il segnale campionato in
corrispondenza delle linee centrali (le linee intorno allo zero) del K Space, cio in corrispondenza del gradiente di fase pi piccolo, responsabili dellintensit del segnale e del contrasto
dellimmagine.
Gli altri Echi sono complementari, perch
complementano la Matrice di acquisizione e
determinano sostanzialmente la R.S. (104).
1.2.14.: Acquisizione in 3-D
Lintroduzione delle sequenze Turbo ha notevolmente ridotto i tempi di acquisizione, consentendo il passaggio dallacquisizione a 2-D
allacquisizione a 3-D.
47
bine sar analizzato tramite algoritmi matematici, che consentiranno di convertire il segnale in
immagine clinica, adatta per lo studio dosimetrico (vedi anche cap. 13), come proposto in questo
lavoro.
Con lacquisizione tridimensionale viene eccitato lintero volume della struttura in esame.
Ci possibile tramite linvio di impulsi R.F.
a larga banda: nel contesto del volume eccitato
verr cos effettuata una codifica spaziale in 3 dimensioni mediante limpostazione di 3 gradienti
di selezione, poich la ricostruzione dellimmagine richiede 3 gradienti per la localizzazione
spaziale di ciascun voxel:
1) Gradiente di codifica di fase del numero degli strati: il gradiente di campo magnetico
che divide il volume in oggetto in tanti strati
di spessore (THK) noto.
Il numero degli strati sar uguale al numero
degli incrementi lungo il gradiente magnetico addizionale e pertanto la R.S., a parit di
volume eccitato, aumenter con il numero
degli strati selezionati.
2) Gradiente di codifica di lettura o di frequenza: il gradiente di campo magnetico inserito
mentre si genera lEcho (Read-out), in maniera tale da generare uno sfasamento di volta
in volta diverso.
La Codifica di Frequenza-gradiente di Lettura data dal prodotto del FOV per la Matrice.
3) Gradiente di codifica di fase: il gradiente di
campo magnetico inserito subito prima dellEcho, in maniera tale da generare uno sfasamento di segnale di volta in volta diverso.
La Codifica di Fase data dal FOV diviso per
la radice quadra della Matrice.
Considerando lesempio di una scansione
trasversale, si genera un primo gradiente, detto
gradiente di codifica di fase del numero degli
strati, orientato sullasse z nel caso di sezioni
trasversali (vedi tab. 1.4): questa codifica definisce anche lo spessore dello strato (THK).
Esso incrementa il tempo complessivo di acquisizione dellimmagine poich tale gradiente
devessere ripetuto per un numero di volte uguale al numero degli strati decisi per ciascuna delle
codifiche di fase del lato dello strato.
Una volta selezionato il volume da eccitare
per ottenere la localizzazione spaziale del segna-
48
Tab. 1.4.: gradienti sugli assi cartesiani
Orientamento
della scansione
Gradiente di
Strato
Gradiente di
Preparazione
Gradiente di
Lettura
Trasversale
y (x)
x (y)
Coronale
z (x)
x (z)
Sagittale
z (y)
y (z)
128 o 256).
I risultati di ogni acquisizione vengono quindi analizzati: al termine del procedimento ogni
voxel caratterizzato da 3 coordinate e da una
certa S.I.
Pertanto, a questo punto, pu essere ricostruita
limmagine.
Fin qui, per, si considerato il caso di una
scansione per la quale il gradiente di Strato risulta orientato sullasse z, quello di Preparazione sullasse y, e quello di Lettura sullasse x.
Per effettuare scansioni differentemente orientate (coronali e sagittali) viene variata la disposizione dei gradienti sugli assi cartesiani secondo
lo schema riportato nella tabella 1.4.
1.2.15.: Le sequenze di segnale
In merito alle nuove sequenze di segnale, potenzialmente sono possibili centinaia di differenti combinazioni di T.R. e di T.E.
Sostanzialmente, si possono riassumere in:
1) Sequenze S.E. veloci, e derivate (fastASE).
2) Sequenze G.E., Turbo G.E., ed Echo-planari,
basate sulla T2 star.
3) Sequenze ibride.
4) Sequenze a soppressione del grasso
Tali sequenze risolvono limportante questione di come visualizzare gli aspetti dinamici e
funzionali di organi e apparati in movimento,
come in sede toracica e addominale, nonch di
ridurre i tempi di acquisizione per esami estesi a
grandi masse volumetriche, con tempi paragonabili a quelli di una T.C.X. convenzionale.
Lobiettivo quello di arrivare ad un T.A.
49
E.P.I., analogamente alle Turbo G.E., sensibile alla suscettivit magnetica (c), cio alle
disomogeneit del C.M.S.: ci la rende adatta
con limpiego del Gadolinio (157 e 159), suscettibile di risposta a campo magnetico
(tab.3.8 e graf. 3.5), poich ne consente la pesatura in T2 star.
In letteratura attualmente si stanno studiando
nuove sequenze capaci di ottenere unelevata Risoluzione Temporale (R.T.) senza necessit di
hard-ware troppo sofisticati e quindi implementabili sui tomografi gi esistenti.
Tra le sequenze pi promettenti sono da ricordare la tecnica ibrida, chiamata interleaved
E.P.I., caratterizzata da dati acquisiti con 2-8 ripetizioni dellimpulso R.F., anzich una sola (64)
e la sequenza spirale, dal tipo di hard ware molto
sofisticato (35).
Notevole sviluppo sta anche avendo negli ultimi tempi la sequenza di segnale FastASE (Fast
Advanced Spin Echo, o R.F. Refocused Echo
Planar Imaging) che ha reso sostanzialmente
inutile il gating respiratorio (104); pi veloce
della multi-shot E.P.I., ma non sensibile alle disomogeneit del C.M.S. come per le Turbo G.E.
e per le E.P.I.
Sequenze a soppressione del grasso
Le sequenze a soppressione del grasso riducono notevolmente il BKG.
Sostanzialmente sono riconducibili a due sequenze di segnale principali: sequenze STIR e
SPIR
A) SEQUENZE STIR
Sono sequenze IR con T.I. breve
La STIR si basa sullimpiego di T1 brevi
(100, 120 msec. in relazione allintensit del
C.M.S.), tali da annullare il segnale del grasso.
Con questo procedimento vengono eliminate
le immagini dovute al grasso, cio quelle a maggior intensit.
Limmagine viene esclusivamente pesata in
T1 e non consente un buon contrasto per il Gadolinio.
La miglior visibilit della lesione con le sequenze STIR legata per alla possibilit di dimostrare tutti i tessuti con un tempo di rilassamento T1 diverso dal grasso, come i tumori, sotto forma di aree iperintense.
50
leliminazione dellimpulso di rifocalizzazione
a 180 gradi, sostituito invece da una inversione
del solo gradiente, avente la funzione di generare
lEcho.
infatti possibile generare un Echo di segnale anche senza impulso di rifocalizzazione a
180 gradi, ma semplicemente inserendo 2 opportuni gradienti con segno opposto nellasse
della codifica di lettura (detta anche codifica di
frequenza).
Nelle sequenze Gradient Echo entra quindi
in gioco questulteriore parametro, che ne diviene la principale caratteristica innovativa, rappresentata dal Flip Angle (F.A.), o angolo di nutazione, chiamato anche angolo di Ernst, che si
ricava con la seguente formula:
alpha = arc cos (exp-T.R./T1)
51
Grazie al Tempo di Inversione, possibile
determinare il contrasto dellimmagine, centrando la finestra di acquisizione su determinati tessuti e sopprimendone cos il segnale.
possibile ottenere ci dando limpulso di
eccitazione in corrispondenza del tempo in cui il
tessuto da sopprimere ha la componente longitudinale nulla (Tempo di Inversione completo).
Il T.I. pari a 0,6931 x T1, dove per 0,6931 si
intende il logaritmo naturale in base 2, e per T1
si intende la costante del tempo di rilassamento
spin-reticolo della sostanza di cui si vuole cancellare il segnale, generalmente il grasso, la cui
sottrazione abbassa drasticamente il segnale di
fondo (BKG).
Tali impulsi preparatori sono diversi sia per
T1 che per T2:
Per T1 pesate, limpulso consiste in un singolo impulso a 180 gradi.
Per T2 pesate, viene inviato prima un impulso a 90 gradi, poi, dopo T.E./2, viene inviato un
secondo impulso a 180 gradi, e dopo T.E./2 si invia un terzo impulso a 180 gradi.
Si ottiene cos una componente longitudinale
che dipende dal T2 del tessuto.
Nelle sequenze Gradient Echo si possono
impiegare T.R. brevissimi in confronto a quelli
utilizzati nelle sequenze SE.
In tal modo, utilizzando una sequenza G.E.
con T.R. corto e F.A. intorno agli 80 gradi, possibile acquisire eccellenti immagini T1 pesate.
Utilizzando invece piccoli angoli di nutazione, la dipendenza dal tempo di rilassamento T1
diminuita.
Questo perch una parte della magnetizzazione longitudinale viene lasciata intatta per le
eccitazioni successive, e il recupero della stessa
avviene pi velocemente.
A questo punto si pu inviare la sequenza
Gradient Echo con F.A. piccolo come richiesto.
Le sequenze Gradient Echo nelle loro diverse versioni (FAST, FLASH, GRASS, PFE...) sono
state in seguito ulteriormente velocizzate attraverso lintroduzione del fattore Turbo, vale a
dire della tecnica basata sulla generazione di pi
Echi nello stesso T.R., associando ad ogni Echo
un passo della codifica di fase.
Nelle sequenze Turbo-Gradient Echo, a
differenza per delle sequenze Gradient Echo
tradizionali, lacquisizione del segnale non avviene in condizioni di steady state, ma la magnetizzazione longitudinale in continua variazione, data la lunghezza della finestra temporale di acquisizione rispetto allimpulso di
preparazione.
Ci ha condotto alla necessit di migliorare
ulteriormente la tecnica.
Attualmente la MP-RAGE (Magnetization
Prepared Rapid Acquisition Gradient Echo),
versione 3-D della Turbo Flash, sembra aver
dato i risultati pi promettenti, con R.S. intorno
ad 1 mm, mantenendo inoltre una buona R.C. in
T1, particolarmente adatta per le rilevazioni del
Gadolinio.
Altre sequenze, come la MT-FLASH (Magnetization Transfert) consentono inoltre la
biopsia TRMN-guidata (117).
Pertanto, le sequenze Turbo-Gradient Echo
possono essere cos descritte:
T.A. = T.R. x Nfase
strati
fattore Turbo
Dove:
T.A.: Tempo di Acquisizione
T.R.: Tempo di Ripetizione
Nfase strati: numero di codifiche di fase, pari al
numero degli strati (slice) del voxel per uno dei 3
assi.
Nfase Matrice: numero di codifiche di fase, pari al
numero delle linee nella Matrice dati per uno dei
3 assi.
NEX: numero di volte che si ripete la misura
(indicato in letteratura anche come ACQ o
NSA).
fattore Turbo: numero di Echi acquisiti per
ogni T.R.
Nota: nelle acquisizioni in 3-D occorrono 2 diverse codifiche di
fase, ciascuna per ognuno dei due assi cartesiani prescelti (ad
esempio asse x e z), lasciando alla codifica di frequenza il terzo
asse (in questo caso y), che non modifica il T.A.
52
Tab. 1.5.: Elenco delle pi note sequenze T.R.M.N. tradizionali, veloci, superveloci o ibride
Acronimi
BFAST
Chem Sat
Chemical Saturation
CHESS
CISS
COPE
CSFSE
CSMEMP
DAVE
DE FGR
DEFAISE
DESS
EPI
F-SHORT
FACE
FAISE
FASE
Fast SE
FAST
FAST-ASE
FATSAT
FAT SATuration
FC
Flow Compensation
FE
Field Echo
FEDIF
FEER
FESUM
FFE
FGR
Fast GRass
FISP
FLAG
FLARE
FLASH
FLOWCOMP
FLOW COMPensation
FRODO
FSE
F-SHORT
FSPGR
Fast SPGR
GFE
53
GFEC
GMC
GMN
GMR
GRASE
GRASS
GRE
GREC
GRECO
HASE
HASTE
IRFGR
IR Fast GRass
IRFSE
IR in FSE
IRTSE
IR in TSE
LASE
MAST
MEMP
MOTSA
MP-RAGE
MPGR
MSE
MTC
MTS
MUSIC
PEAR
PFI
PREP
PRESAT
PRESATuration
PRISE
PSIF
FISP capovolta
QUEST
RACE
RAMFAST
RARE
RESCOMP
RESpiratory COMPensation
REST
RF-FAST
RF spoiled FAST
RICE
RISE
ROAST
54
ROPE
RSPE
SAT
SATuration
SETSE
SHORT
SMART
SMASH
SPGR
Spoiled GRass
SPIR
SSFP
SSFSE
STAGE:TIW
STERF
STIR
Short TI IR
T1-FAST
T1-FFE
T1-TFE
T2-FFE
TFE
Turbo-FLASH
TGSE
TOF
Time of Flight
TONE
TRAP
TRUEFISP
TSE
UFGRASS
UFGRE
VEMP
Tratto da: Villa A., Manuale di tecnica di Risonanza Magnetica: il contributo delle scuole italiane e dellindustria, Ed. Minerva
Medica Torino, Vol. 91, Suppl. 1 al No. 5, Maggio 1996.
55
addirittura, con determinate sequenze come la
fastASE, senza pi necessit di gating (104), a differenza invece della M.N.
Limpiego di traccianti paramagnetici o super-paramagnetici, come il Gadolinio o la Magnetite, sotto particolari sequenze di segnale veloce o ultraveloce, consente inoltre di ottenere
informazioni particolari sulla perfusione di lesioni sospette, con risultati generalmente superiori a quelli ottenuti dalla M.N., sempre sulla
base della migliore risoluzione di tipo spaziale,
di contrasto e temporale, differenziando agevolmente, ad esempio con Gadolinio 157-DTPA,
tessuti neoplastici benigni da quelli maligni (se
questi ultimi verosimilmente in H-IFP, vedi cap.
4) e lesioni cicatriziali necrotiche o fibrotiche da
tessuto neoplastico vitale recidivante, in questultimo caso sempre con esami T.R.M.N. a
base di 157Gd-DTPA (di cui il primo basale), ripetuti a poche settimane di distanza dalloperazione chirurgica (104).
Bisogna inoltre considerare le attuali disposizioni legislative in merito allimpiego delle radiazioni ionizzanti a scopo diagnostico che, soprattutto per la Medicina Nucleare, risultano essere particolarmente restrittive, data lentrata in
diagnostica clinica, a quasi tutti i livelli, della
T.R.M.N. e dellEco-Tomografia.
A tale scopo, si riporta brevemente lart.111
del Supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale numero 136 del 13 giugno 1995, decreto legislativo del 17 marzo 1995, numero 230.
"Art. 111: Criteri e modalit dimpiego delle
radiazioni in campo medico
1) Limpiego delle radiazioni ionizzanti in
campo medico consentito, tranne nei casi
previsti dallart. 110, comma 3 e dal comma
6 del presente articolo, solo a seguito di motivata richiesta medica rivolta al medico specialista nelle competenze di cui allarticolo
110, comma 1.
2) Il medico specialista, sulla base della richiesta di cui al comma 1:
a) Valuta preliminarmente la possibilit di
utilizzare tecniche sostitutive a quelle espletate con radiazioni ionizzanti che siano almeno altrettanto efficaci dal punto di vista
diagnostico e terapeutico e che comportino
un rischio minore per la persona.
56
Lesame scintigrafico
Lesame scintigrafico sostanzialmente suddivisibile in due modalit diverse:
1) Acquisizione ed elaborazione delle immagini
in sola proiezione planare: anteriore, posteriore, laterale, oppure obliqua di regioni parziali del paziente o di tutto il suo corpo (Total
Body).
Le fig. 1.2.a.1, 1.2.a.2, 1.9 e 15.9 sono dei
buoni esempi di scintigrafia planare.
2) Acquisizione di diverse decine di tomo-scintigrafie (32-64), di 20-40 secondi ciascuna,
ottenute in sequenza attorno alla testa, al torace o alladdome del paziente (arco di 180 o
di 360 gradi), con successiva ricostruzione ed
elaborazione computerizzata, in maniera sostanzialmente simile alla T.R.M.N. e alla
T.C.X., ottenendo in tal modo sezioni transassiali, frontali o sagittali. Esse possono essere ottenute con isotopi radioattivi ad emissione di fotone singolo come Indio 111, Gallio 67, Tallio 201, Iodio 131, o Tecnezio 99
metastabile (esame S.P.E.T, vedi fig. 1.4.a-f,
fig.2.2.c), oppure possono essere ottenute
con isotopi radioattivi ad emissione di positrone come Fluoro 18, Gallio 68, o Ittrio 86
(esame P.E.T.).
Per emissione di fotone singolo si intende
dire che il radionuclide, allatto della sua disintegrazione, rilascia un solo fotone, successivamente captato dalla G.C.
Per emissione di positrone si intende dire che
il radionuclide, allatto della sua disintegrazione, rilascia un solo positrone, vale a dire un elettrone di carica positiva. Questultimo, dopo aver
percorso pochi millimetri (il cui numero dipende
dallenergia di emissione del positrone) si annichila con un elettrone di carica negativa (negatrone) presente nel tessuto biologico del paziente
(vedi fig.1.7 e 1.8). Dallannichilazione nascono
2 fotoni gamma da 511 keV di energia luno,
orientati a 180 gradi luno dallaltro. Il sistema
di detettori a cristallo, posti allintorno del paziente, permette di risalire, grazie allo studio di
calcolo in coincidenza del sistema stesso, alla
precisa localizzazione nello spazio della sorgente di emissione dei 2 fotoni singoli da 511 keV, a
prescindere dalla presenza o meno di tessuto organico pi o meno denso, o della distanza della
sorgente, mantenendo cos una discreta R.S. (4
mm nel caso del Fluoro 18) per tutta la profondit dei tessuti, rispetto ai radionuclidi ad emissione di fotone singolo dove, di questi ultimi, documentabile in figure 1.2.a., 1.4.a-f, 1.9, 2.2.c e
15.9, la cattiva R.S. via via che la sorgente radioattiva posta in profondit ai tessuti.
Fig. 1.7
57
Questi radio-farmaci sono caratterizzati da
tropismo elettivo verso particolari organi o tessuti, consentendone pertanto la visualizzazione
in virt dellemissione radioattiva gamma-emittente del radionuclide legato. I radio-farmaci pi
impiegati sono i seguenti:
Fig. 1.8
58
sendo la patologia midollare primitiva e secondaria statisticamente predominante rispetto a
quella corticale ossea, trovando quindi nella
T.R.M.N. i suoi presupposti di tecnica diagnostica elettiva.
Anche nel caso della Scintigrafia ossea con
nanocolloidi, marcati con 99mTc, viene a mancare
una buona R.S. del sistema.
Tale fatto particolarmente delicato per il rachide ove richiesta la specifica conoscenza di
invasivit o meno delle midolla spinali da parte
del processo neoplastico.
Nel caso infine di ricerca di neoplasie in sede
di matrice ossea, la Scintigrafia ossea del tutto
incapace di identificare neoplasie prive di risposta tissutale reattiva, se di tipo osteoblastica, da
parte del tessuto sano limitrofo.
La T.R.M.N. ha quindi dimostrato elevata affidabilit nello studio delle metastasi vertebrali
anche nel caso di Scintigrafia ossea scheletrica
negativa (1, 7, 22, 24, 33, 44, 45, 65, 88, 89).
Secondo questultimo lavoro (89) si rileva
che, con le attuali sequenze veloci in Gradient-Echo, pesate in T2 star, sulla base di successivi esami diagnostici a distanza, non potendo eseguire biopsie al rachide, il divario fra
T.R.M.N. e Scintigrafia ossea con MDP-99mTc
tale da portare ad una percentuale globale di risposte corrette (accuratezza diagnostica) varia-
Linfoma di Hodgkin
50-70%
50-85%
Melanoma
30-40%
Neuroblastoma
80%
Osteosarcoma
25%
Carcinoma polmonare
30-50%
Carcinoma prostatico
50-70%
Carcinoma renale
30-50%
Carcinoma tiroideo
40%
12-25%
Tumore di Wilms
1-10%
Tratto da Galli G., La Medicina Nucleare nella pratica clinica, Idelson, Pag. 226, tab.XIV 3, Napoli 1988.
59
viceversa, equivalenti alle Spin Echo T1 pesate,
in virt del processo distruttivo della trabecola
spongiosa, con perdita della normale disomogeneit magnetica, e la conseguente riduzione degli artefatti da suscettivit e quindi il marcato
prolungamento del T2 star (77).
Merita infine ricordare che la stessa T.R.M.N.
estremamente efficace nello studio complessivo del midollo osseo, alternativo sotto molti
aspetti alla stessa biopsia (81), soprattutto nel
caso di valutazione del quadro di infiltrazione
neoplastica, differenziando tale quadro clinico
da processi infettivi, riconversione o iperplasia
midollare, deplezione midollare, osteonecrosi,
edema midollare o ischemia midollare.
Ad esempio, grazie alla precisione con la
quale la T.R.M.N. evidenzia il canale vertebrale
e le midolla spinali, pu definirne leventuale
coinvolgimento da metastasi senza la necessit
di ricorrere alla mielografia e alla mielo-T.C.X.
Nei casi in cui esiste crollo vertebrale,
cos possibile stabilire
se questo legato ad
una infiltrazione neoplastica o se il crollo
soltanto su base osteopenica.
In particolare, la
T.R.M.N. pu differenziare una colonizzazione metastatica al
midollo osseo su base
litico-focale da una
metastatizzazione sclerotico-focale, o da una
60
zialmente aggregati di ossido di Ferro, chiamati
U.S.P.I.O. (Ultrasmall SuperParamagnetic Iron
Oxide), che hanno dato buona dimostrazione in
ambito linfonodale (108, 109): dopo captazione di
U.S.P.I.O., i linfonodi normali presentano bassa
intensit di segnale mentre le metastasi mantengono un segnale relativamente maggiore (97).
Ci potrebbe forse trovare la sua spiegazione
scientifica nella relativa alta pressione interstiziale (H-IFP) delle metastasi, e nella ridotta capacit di drenaggio linfatico delle neoplasie
(vedi cap. 4).
Nota:
18 lintroduzione attuale del Fluoro-18-fluorodesossiglucosio ( F-FDG) nella routine diagnostica di staging, caratterizzato rispetto agli esami S.P.E.T. da migliore R.S. e da vista completa Total Body (MIBI e Tetrofosmine sono limitate alle sole
regioni sovra-diaframmatiche, a causa delluptake aspecifico
sotto-diaframmatico), potrebbe rendere non pi proponibile
limpiego in diagnostica oncologica di questi radio-tecnetati, a
meno di non impiegarli per chirurgia radio-guidata (cap.5.1.1).
probabilit (bassa, media o alta) viene a dipendere da diversi fattori, fra cui il numero e la porzione di ciascuno dei segmenti polmonari non perfusi dallalbumina radioattiva nelle aree polmonari, laddove invece il radiogramma diretto risulta privo di segni patologici ascrivibili ad embolia polmonare (*).
anche possibile eseguire, mezzora prima
della Scintigrafia polmonare perfusoria (5-7
milliCurie di 99mTc, con macroaggregati di albumina), una Scintigrafia ventilatoria (1-2 milliCurie di 99mTc-Technegas), che aiuta notevolmente la diagnosi finale: un mismatch (discordanza) dei 2 quadri scintigrafici (ventilatorio e
perfusionale) spesso fortemente suggestivo di
embolia polmonare.
Ma la Scintigrafia ventilatoria richiede la
piena collaborazione del paziente, data la necessit per questultimo di dover inspirare il Tecnezio radioattivo per circa un minuto senza tossire
o perdere il boccaglio dellapparecchio erogatore del gas radioattivo.
Leventuale contaminazione ambientale non
comunque del tutto trascurabile in termini di
pericolosit per il personale paramedico e medico (vedi cap. 12).
Attualmente, sono apparsi lavori di T.R.M.N.
con Gadolinio-polietilen-glicole, di migliore sensibilit e specificit rispetto alla M.N., arrivando
fino allindividuazione di emboli di 1 mm di
diametro, consentendo di misurare la velocit di
flusso e la direzione (distinguendo quindi circolazione arteriosa polmonare da quella venosa), e
differenziando fra occlusione e stenosi (110).
Notevole, pure, lintroduzione recente della
T.C.X. spirale.
5) Citrato di Gallio 67 e Citrato di Gallio 68
Gallio 67: radionuclide ad emissione di fotone singolo (energie di 93, 184, 296 e 388 keV);
tempo di dimezzamento fisico: 78 ore
Gallio 68: radionuclide ad emissione di positrone (0,83 MeV di energia di delocalizzazione
(*) Segni radiografici di possibile embolia polmonare sono la dimensione cardiaca aumentata per dilatazione del ventricolo destro,
la dilatazione delle arterie polmonari, una zona ischemica rarefatta per improvvisa rottura vasale (segno di Westermark).
(**) Secondo Mattys (63), sono indici di alcalosi respiratoria i valori della PaCO2 posti al di sotto dei 4,5 kiloPascal (34 mmHg), un
pH uguale o superiore a 7,45.
61
positronica, con range effettivo in tessuto molle
di 3,8 mm); tempo di dimezz. fisico: 1,13 ore
Lesame richiede la somministrazione giornaliera di lassativi per bocca e di un clistere il
giorno precedente lacquisizione delle immagini, allo scopo di eliminare il pi possibile lattivit intestinale, che sporca notevolmente
lesame complessivo.
un tipo di esame ancora usato, routinariamente, per il controllo periodico a distanza.
Riveste una certa importanza nella linfangite
metastatica a livello toracico, nei linfomi, nei tumori testicolari e nel carcinoma broncogeno, ma
solo se associato ad altre tecniche di esame quali
la T.C.X., la T.R.M.N., la E.T.G. e gli esami
X-Ray.
Nellepatocarcinoma pu distinguere i noduli rigenerativi neoplastici da quelli rigenerativi
non neoplastici, con discreta accuratezza, ma ormai preferibile la T.R.M.N. in sequenze veloci
G.E. con Gadolinio, oppure con U.S.P.I.O.
Per la ricerca di neoplasie in sede profonda,
bisogna ricordare che la tecnica desame S.P.E.T.,
con Gallio 67, non consente la captazione di focolai pi piccoli di 2 cm di diametro, per ragioni intrinseche di apparecchiatura, basata su collimatori a fori paralleli (vedi cap. 15.3.b).
Un miglioramento potrebbe forse derivare
dallassociazione di collimatori Fan Beam (vedi
cap.15.3.e).
Limpiego del Gallio 68 (ad emissione di positrone) pur presentando rispetto al Gallio 67 (ad
emissione di fotone singolo) una R.S. inferiore
al centimetro (tab.15.20), non proponibile
come alternativa, data la sua breve emi-vita, che
non consente studi diagnostici simili a quelli
eseguiti con il citrato di Gallio 67, poich questultimo richiede da 2 a 4 giorni per ottenere uptake apprezzabili sul piano diagnostico (e la
quantit di Gallio 68 che si dovrebbe somministrare al paziente risulterebbe troppo elevata).
Nota: una certa importanza potrebbe per rivestirla nella diagnostica oncologica con MoAbs/avidina/streptavidina/(biotina-chelante [DTPA]-Gallio 68), data la rapida clearance del sistema (2-3 ore).
62
la somministrazione del tracciante (100).
2) Diagnosi differenziale tra iperplasia bilaterale e adenoma solitario ACTH indipendente
nella sindrome di Conn, esame eseguito sotto
inibizione con Desametazone (9-fluoro-16
metil-prednisolone), anche questo in dosaggio di 2 milligrammi/die, da 2 giorni prima a
3 giorni dopo la somministrazione del tracciante (100).
A scopo terapeutico, limpiego del radionuclide Iodio 131, come Nor-Colesterolo-Iodio,
elettivo per il carcinoma surrenalico, dato il suo
vantaggio di dose inflitta al tumore.
Scarsa per la R.S. (vedi cap.15).
comunque da valutare limpiego combinato con anticorpi biotinilati per terapia con biotina
radioattiva al Gadolinio 159 (vedi cap.2.2).
META-IODIO-BENZILGUANIDINA
63
diagnostici di base.
Devessere comunque ricordata la sempre
pi crescente alternativa di imaging diagnostico
garantita dalla T.R.M.N. (119), dalla Ecografia
color doppler e dalla Ecografia power color
doppler (25).
Recentemente, in Francia, stata posta in
dubbio la Scintigrafia tiroidea come esame di
primo livello, consigliando piuttosto il suo impiego come tecnica diagnostica differenziale in
ambito di patologia tiroidea benigna gi accertata da precedente F.N.A.B. (28).
In ambito terapeutico, lo Iodio 131 impiegato dal 1942, con un plateau attuale di oltre un
milione di pazienti trattati, nonostante la cancerogenicit ben nota (8).
A basse dosi (5-25 milliCurie), lo Iodio 131
si dimostrato elettivo per la cura del Gozzo
Multinodulare Tossico e delladenoma di Plummer. Di seconda istanza, dopo fallimento con tireostatici di sintesi (Metimazolo, Carbimazolo,
Propiltiouracile), per il morbo di von Basedow.
Di recente, sempre in ambito terapeutico, si
proposta lalcolizzazione percutanea eco-guidata per ladenoma di Plummer (4, 53).
Lo Iodio 131 invece impiegato ad alte dosi,
da 150 a 300 milliCurie, ma anche pi, fino a 500
milliCurie secondo Stanley (98), nel trattamento
di tumori tiroidei metastatizzanti di tipo follicolare e papillifero, dove tale terapia porta ad una
probabilit di sopravvivenza (libera da tumore)
pari al 60% dopo 5 anni, e del 55% circa da 10 a
25 anni post-terapia (15).
Da altre fonti, pi recenti, la probabilit di sopravvivenza ancora pi elevata, in relazione
allesecuzione di un intervento di tiroidectomia
totale (extracapsulare dal lato della lesione e intra-capsulare dal lato opposto, per lasciare in
sede le paratiroidi, necessarie per il controllo
metabolico), con esclusione al tavolo operatorio
e nei mesi precedenti lintervento di sostanze a
base di Iodio come Amiodarone, tinture di Iodio
tipo Polivinil pirrolidone Iodio (Betadine), e
soprattutto mezzi di contrasto iodati oleosi,
come il Lipiodol e il Pantopaque (questi ultimi restano nellorganismo per anni).
La necessit di una tiroidectomia totale
supportata dal fatto che le cellule tiroidee sane
presentano una captazione di Iodio (radioattivo e
non) di gran lunga pi elevata rispetto alle cellu-
le tiroidee malate, e ci implica che, allatto della somministrazione della pastiglia di Iodio 131,
la percentuale di assorbimento da parte delle metastasi risulta essere troppo bassa rispetto alla
dose crono-biologicamente efficace per una radicalit terapeutica (Dose Ottimale, D.O., o curativa, tab. 6.15).
Anche qui da valutare una stima dosimetrica pi accurata della dose somministrata al tumore e una buona R.S. anche in profondit: entrambi importanti in vista di una eventuale
R.T.E. mirata a piccolo campo.
In tale ambito terapeutico obbligatorio
limpiego preventivo, prima e dopo terapia con
Iodio 131, di Tionamidi (tireostatici di sintesi
quali il Metimazolo, il Carbimazolo, o il Propiltiouracile) beta-bloccanti e cortisonici, allo scopo di evitare possibili crisi tireotossiche indotte
da liberazione in circolo da ormoni tirodei (ipertermia, vomito, diarrea, insufficienza cardio-circolatoria, adinamia pseudo-paralitica, coma basedowiano, paralisi pseudo-bulbare...).
Da valutare limpiego combinato con anticorpi biotinilati/streptavidina per terapia con
biotina radioattiva al Gadolinio 159, soprattutto
per i carcinomi midollari tiroidei (vedi tab.
2.3.4: MoAbs antiCEA e antiCromogranina) e
per i tumori tiroidei anaplastici, notoriamente
non captanti lo Iodio. Per questi tipi di tumori,
non captanti Iodio, non ancora chiaro il possibile impiego di MoAbs diretti verso la Tireoglobulina, di anticorpi diretti verso le citocheratine
8, 18 e 19 (84), o verso altri antigeni scoperti pi
di recente (101).
8) Fluoro-18-fluorodesossiglucosio
Fluoro 18: radionuclide ad emissione di positrone (0,63 MeV di energia di delocalizzazione positronica, con range effettivo in tessuto
molle di 2,2 mm).
Tempo di dimezzamento fisico: 1,8 ore
Nei tumori, il 18F-FDG indice della loro attivit (50), e in tal senso ci assume particolare
valore non solo per lo staging pre-operatorio, ma
anche per monitorare landamento della terapia
in atto, poich consente di valutare una eventuale recidiva del tumore, o il mantenimento di tessuto neoplastico ancora vitale in zone ritenute
radiologicamente fibrotiche, a causa della R.T.E.
64
o della CH.T. sistemica effettuata.
Le informazioni cos ottenute sulla base
dellattivit del 18F-FDG sono in grado di anticipare di alcuni mesi le informazioni ottenibili su
base volumetrica (crescita del tumore) documentabili in T.R.M.N., T.C.X., X-Ray o E.T.G., anche se recenti sviluppi della T.R.M.N., soprattutto
in sequenze SPIR con Gd-DTPA, risulterebbero
preferibili alla pi costosa tomo-scintigrafia
P.E.T. con 18F-FDG, per R.S., R.C. ed R.T.
Lo stesso 18F-FDG si dimostrerebbe superiore al Gallio 67, al MIBI-Tecnezio 99m, al MDPTecnezio 99m e agli altri marcatori basati su radionuclidi ad emissione di fotone singolo, non
fosse altro che per la sua migliore R.S. (vedi
cap.15.8 e 15.9).
Il meccanismo di base delluptake del 18FFDG in seno al tumore non solo una diretta
conseguenza dellelevato metabolismo delle cellule neoplastiche rispetto a quelle normali, ma
riflette anche la risposta locale infiammatoria
dei macrofagi (50).
La stessa T.R.M.N. potrebbe rendere improponibile
a medio-lungo termine luso dello stes18
so F-FDG nella routine diagnostica di staging,
con i moderni traccianti paramagnetici, usati ormai in sequenze veloci o superveloci (ad esempio: FastASE), poich caratterizzati oltre che
dalla superiore R.S. e dalla mancanza di dover
ricorrere ad acquisizioni ghetizzate in ambito
addominale e toracico (elevata Risoluzione
Temporale), anche dal fatto che la T.R.M.N. non
espone il paziente alle radiazioni ionizzanti del
18
F-FDG, (61, 64, 80, 81, 85, 89, 104, 117, 119), queste ultime
inferiori solo alla T.C.X. convenzionale.
9) Dietilen-triamino-penta-acetato tecnetato e
Mercapto-acetiltriglicina tecnetato
Il DTPA-99mTc e il MAG3-99mTc, vengono attualmente impiegati in M.N. per immagini scintigrafiche renali eseguite in planare posteriore,
in diversi frame (tempi di immagine).
Il DTPA viene escreto unicamente per filtrazione glomerulare, e trova pertanto la sua applicazione nello studio del Tasso di Filtrazione
Glomerulare (T.F.G., vedi fig. 15.9).
Il MAG3 apparso da pochi anni: anchesso
tracciante di clearance renale come il DTPA, ma
diverso da questo poich non viene escreto unicamente per filtrazione glomerulare, ma anche
65
1993 la possibilit di determinare la funzionalit
renale dei pazienti con la sola analisi visiva delle
immagini nefro-scintigrafiche di DTPA-99mTc,
senza quindi necessit di eseguire prelievi di sangue dal paziente stesso. I risultati di funzionalit
renale ottenuta in T.R.M.N. sono risultati sovrapponibili a quelli scintigrafici come studio di funzionalit, ma superiori ad essi per elevato dettaglio anatomico, nel caso di pazienti con insufficienza renale moderata, severa o grave.
Viceversa, la Scintigrafia renale conserverebbe ancora una buona capacit discriminante
per insufficienze renali di tipo lieve, ove invece
la T.R.M.N. non sembrerebbe ancora essere discriminante.
Secondo lautore del presente lavoro, il possibile impiego di derivati del MAG3 marcabili con
Gadolinio 157, con sequenze superveloci o ibride, potrebbe risolvere questultimo gap diagnostico della T.R.M.N. in ambito funzionale renale.
Attualmente la T.R.M.N. si propone quindi
come metodica di grande utilit nel bilancio clinico delle nefropatie mediche, oltre che chirurgiche, in particolare nella diagnostica per immagini dellinsufficienza renale. infatti possibile
analizzare quantitativamente la volumetria rena-
le (0,4-0,5 mm di R.S.), le caratteristiche del parenchima (indice cortico-midollare) e la eventuale patologia associata, specie se neoplastica,
abbandonando definitivamente la M.N., ormai
del tutto obsoleta anche in questo campo.
1.4.: Numeri significativi
In questo lavoro spesso impiegato il numero di Neper per diversi scopi, tutti inerenti a calcoli di curve esponenziali crescenti o decrescenti.
Il numero di Neper
Il numero di Neper, indicato come e, equivale
a circa 2,7183......
Esso ha delle particolari propriet che non saranno analizzate in questo lavoro.
Basti comunque riassumere, dato il successivo
impiego nei calcoli, le seguenti considerazioni:
1). 2,7183
0,6931
=2
+ 1
+ 0,6931
=2,7183...
= 2
- 1
- 0,6931
= 0,3678....
(@
0,37)
= 0,5
Tab. 1.9.: rapporti numerici (per il significato dei termini, vedi pagine successive)
0,6931
T fisico
=l
0,6931
T biologico
=K
0,6931
S.E.V.
=m
0,6931
D 1/2
=S
(D1/2):Emi-Dose
S = costante di Sensibilit cellulare alla radiazione
0,6931
t
= R2
SE/2
: intervallo di evoluzione
SE/2
R2: rate di relassivit spin-spin
= 1
e
66
1.4.1.: Decadimento radioattivo
(impiego di l, T
fisico
,T
fisico,
Vita media)
N(t) = N(0) x e
- l T
fisico
Dove:
N(t) = numero di elementi che si disintegrano nellunit di
tempo (t)
N(0) = numero di elementi iniziali (al tempo zero).
e = numero di Neper, equivalente a circa 2,7183
l = costante di disintegrazione, pari a :
0,6931
T fisico
,T
biologico
biologico,
Tab.1.11.: formula generale per la distribuzione (non discriminata) oppure per il rinnovamento (non discriminato)
M(t) = M(0) x e
- K T
biologico
Dove:
M(t) = numero di elementi che si sono distribuiti o rinnovati nellunit di tempo (t)
M(0) = numero di elementi iniziali (al tempo zero).
e = numero di Neper, equivalente a circa 2,7183.
K si pu definire come la frazione del numero di sostanza rimossa dal circolo ematico nel
tempo biologico considerato (Tbiologico).
T biologico (Tempo di Emi-riduzione biologica): il periodo di tempo che riduce di 1/2 volta
la quantit di sostanza presente in un determinato compartimento (Emi-Distribuzione) o nel sistema (Emi-Rinnovamento).
T biologico = Tempo biologico considerato, di
cui si vuol conoscere la frazione M (t) di sostanza rimasta.
Tempo medio di transito (t trans.) = pu essere
definito come il tempo necessario per rimuovere
il 63% della quantit iniziale della sostanza M(0)
presente nel compartimento o nel sistema.
1.4.3.: Calcolo delle Dose attenuata (a scopo
protezionistico)
(impiego di m, S.E.V., x, Libero percorso medio)
Tab. 1.12.: formula generale per la Dose di attenuazione
I = I(0) x e
- m x
Dove:
I = intensit della radiazione a valle della schermatura (radiazione emergente)
I(0) = intensit della radiazione a monte della schermatura
(radiazione incidente)
e = numero di Neper, equivalente a circa 2,7183
m = coefficiente di assorbimento lineare (in cm
Esso pari a
0,6931
S.E.V.
-1
).
m si pu definire come la frazione del numero di fotoni rimossa dal campo di radiazione per
centimetro di mezzo assorbente (x).
Dipende dallenergia dei fotoni, e dal numero
atomico dellelemento-barriera.
S.E.V. (Spessore di Emi-Valenza): lo spessore che riduce di 1/2 volta il rateo di dose di una
67
certa sorgente. Misura pertanto la durezza del
fascio di radiazioni.
x = spessore (in cm) dello schermo considerato, di cui si
vuol conoscere la frazione I di radiazione emergente.
Libero percorso medio (L.p.m.): la distanza di percorso necessaria, espressa in cm, effettuata da fotoni, per rimuovere circa il 63% dei
fotoni convertiti in elettroni secondari (arresto
dei fotoni).
1.4.4.: Stima della dose cancericida
(impiego di D1/2, D.m., Sensibilit, Doseerogata )
Tab. 1.13.: formula generale per la stima della dose cancericida
- S
Dose erogata
Dove:
Cell. (t) = numero di cellule tumorali sopravvissute alla
Doseerogata nellunit di tempo (t)
Cell. (0) = numero di cellule tumorali iniziali (al tempo
zero)
e = numero di Neper, equivalente a circa 2,7183
S = costante di Sensibilit cellulare alla radiazione, pari a:
0,6931
Emi-Dose (D )
1/2
(impiego di R2, t
SE / 2
, t, T2)
Mxy = M (xy)0 x e
- R2 t
Dove:
Mxy = magnetizzazione trasversale, perpendicolare a Mz, e che
ruota attorno al piano X0Y alla velocit di precessione, al generico tempo t. In un campo magnetico omogeneo, tutte le parti contenute nel campione precedono alla stessa frequenza. Pertanto
Mxy decade solo per merito del rilassamento nucleare T2 e delle
eventuali residue imperfezioni del campo magnetico applicato.
M (xy)0 = magnetizzazione trasversale, perpendicolare a Mz, e
che ruota attorno al piano X0Y alla velocit di precessione,
allistante iniziale t = 0.
e = numero di Neper, equivalente a circa 2,7183...
68
R2 = si pu definire come la frazione della componente assiale
xy generata dal segnale iniziale di R.F, o rate di relassivit. Esso
pari a : 0,6931/ t SE / 2
Nota 2: la ricostruzione della magnetizzazione nucleare al tempo 2 x tSE / 2 dopo il primo impulso, d luogo al segnale di Echo.
Il Tempo di Echo (T.E.), corrisponde a: 2 x tSE / 2
T.E. non risente delle disomogeneit del C.M.S. e perci dipende solo dalla costante di tempo T2 e non dalla costante di tempo
T2 star.
ESPONENTI
C.3
Risultato
Colonna 1 (C.1)
C. 2
C.4
-l
T 1/2 fisico
1,443
-K
T biologico
1,443
-m
S.E.V.
1,443
-S
D 1/2
1,443
-R2
t SE/2
1,443
C.5
= -1
= -1
= - 1
= - 1
= - 1
fisico
1,443
= t (vita media)
biologico
1,443
=t
S.E.V.
1,443
D1/2
1,443
1,443
= T2
SE/2
trans.
69
Tab. 1.17.: valori corrispondenti a -1
Numero di Neper
ESPONENTI
Risultato
C.2
C.3.
C.4.
-l
t (vita media)
= -1
-K
= -1
-m
-S
D.m.
- R2
T2
trans
(Dose media)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
paraneoplastiche
neurologiche
= -1
= -1
1.6: Criteri WHO di valutazione della risposta del paziente alla neoplasia
Remissione Completa (RC):
Completa regressione in tutte le sedi delle lesioni note, determinata mediante due osservazioni consecutive, ad una distanza di tempo non
inferiore alle 4 settimane.
= -1
Polinevrite sensitiva
Polinevrite sensitivo-motoria
Sindromi paraneoplastiche neurologiche periferiche:
Sclerosi midollare
Atrofia cerebellare
Psicopatie depressive
Sindromi paraneoplastiche muscolari:
Dermato-miosite acuta (ricorrente)
Miastenia
Neuro-miopatie
Sindromi paraneoplastiche cardio-vascolari:
Tromboflebite migrante ricorrente
Endocardite verrucosa (o marantica)
Sindromi paraneoplastiche ematologiche:
Anemia
Poliglobulia
Sindromi paraneoplastiche osteo-articolari:
Osteoartropatia ipertrofizzante di P. Marie
Sindromi paraneoplastiche endocrino-metaboliche:
Ipercorticalismo (tipo Cushing)
Ipertiroidismo
Iponatriemia-ipernatriuria
Ipercalcemia
Ipoglicemia-iperglicemia (diabete)
Ginecomastia
Sindromi paraneoplastiche dermatologiche:
Psoriasi
Acanthosis nigricans
Ittiosi acquisita
Bollosi sotto-epidermica
Eritema girato-repens
Sclerodermia
Eczemi
70
1.8: Parametri di valutazione del trattamento anti-neoplastico (*)
TOSSICIT EMATOLOGICA
Emoglobina
(g/0,1 L)
Leucociti
(x 1000/mm cubi)
Granulociti
(x 1000/mm cubi)
Piastrine
(x 1000/mm cubi)
Emorragia
Grado ZERO
Grado UNO
Grado DUE
Grado TRE
Grado QUATTRO
> 11
10,9-9,5
9,4-8
7,9-6,5
< 6,5
>4
3,9-3
2,9-2
1,9-1
<1
>2
1,9-1,5
1,4-1
0,9-0,5
< 0,5
> 100
99-75
74-50
49-25
< 25
Assente
Petecchia
Perdita ematica
modesta
Perdita ematica
considerevole
Perdita ematica
debilitante
TOSSICIT GASTRO-INTESTINALE
Grado ZERO
Grado UNO
Grado DUE
Grado TRE
Grado QUATTRO
Bilirubinemia
< 1,25 x N
1,26-2,5 x N
2,6-5 x N
5-10 x N
>10 x N
SGOT, SGPT
< 1,25 x N
1,26-2,5 x N
2,6-5 x N
5-10 x N
>10 x N
Fosf. alcalina
< 1,25 x N
1,26-2,5 x N
2,6-5 x N
5-10 x N
>10 x N
Cavo orale
Nessuna
Bruciore,
eritema
Eritema, ulcere
(dieta solida)
Ulcere; (solo
dieta liquida)
Alimentazione impossibile
Nausea,
vomito
Assente
Nausea
Vomito transitorio
Vomito che
richiede terapia
Vomito intrattabile
Diarrea
Assente
Transitoria.
< 2 gg consec.
Tollerabile, ma
> 2 gg consec.
Intollerabile;
richiede terapia
Emorragica. Disidratazione
Nota: N il limite del range dei valori normali secondo i pi comuni metodi di laboratorio impiegati.
TOSSICIT RENALE
Grado ZERO
Grado UNO
Grado DUE
Grado TRE
Grado QUATTRO
Azotemia
< 1,25 x N
1,26-2,5 x N
2,6-5 x N
5-10 x N
>10 x N
Creatininemia
< 1,25 x N
1,26-2,5 x N
2,6-5 x N
5-10 x N
>10 x N
Proteinuria
assente
<0,3-1 g/0,1 L
< 1 g/0,1 L
Sindrome nefrosica
Ematuria
assente
microscopica
macroscopica
con coaguli
Uropatia ostruttiva
Nota: N il limite del range dei valori normali del metodo di laboratorio impiegato.
TOSSICIT POLMONARE
Grado ZERO
Grado UNO
Grado DUE
Grado TRE
Grado QUATTRO
Assente
Sintomi modesti
Dispnea da sforzo
Dispnea a riposo
Obbligato a letto
(*) Tratto da: Miller A.B., Reporting results of cancer treatment, Cancer, 47, pp. 207-214, 1981
71
TOSSICIT CUTANEA
Grado ZERO
nessuna
Grado UNO
Grado DUE
Grado TRE
Grado QUATTRO
Eritema
Desquamazione
secca, vescicole,
prurito
Desquamazione
umida, ulcerazioni
TOSSICIT CARDIACA
Grado ZERO
Grado UNO
Grado DUE
Grado TRE
Grado QUATTRO
Ritmo
Nessuna
Tachicardia
sinusale.
Polso>110
bpm a riposo
Extrasistoli
multifocali
Tachicardia ventricolare
Funzionalit
Normale
Asintomatico
Pericardite
Assente
Versamento
asintomatico
Versamento sintomatico:
non richiede
svuotamento
TOSSICIT NEUROLOGICA
Grado ZERO
Grado UNO
Grado DUE
Grado TRE
Grado QUATTRO
vigile
Sonnolenza transitoria
Sonnolenza
< 50% delle ore
di veglia
Sonnolenza
> 50% delle ore
di veglia
Coma
Stato periferico
assente
Gravi parestesie
e/o debolezza
Paralisi
assente
lieve
moderata
Distensione
addominale
Stato di coscienza
Grado UNO
Grado DUE
Grado TRE
Assente
Grado QUATTRO
Ipotensione
Grado UNO
Grado DUE
Grado TRE
Grado QUATTRO
Assente
Lieve
Modesto
Intenso
Insopportabile
TOSSICIT ALLERGICA
Grado ZERO
Nessuna
Grado UNO
Grado DUE
Grado TRE
Grado QUATTRO
Edema
Broncospasmo. Richiede
terapia parenterale
Anafilassi
72
1.9.: Parametri di valutazione di un esame
Sensibilit, Specificit, Accuratezza, Predittivit
Sensibilit (SN)
Percentuale di risposte positive in una popolazione, composta solo da pazienti portatori di
malattia
SN =
TP
x 100
TP
x 100
TP + FP
TP + FN
VPN
Specificit (SP)
Percentuale di risposte negative in una popolazione, composta solo da soggetti esenti da malattia
SP =
TN
x 100
TN + FP
Accuratezza (A)
Percentuale globale di risposte corrette, positive e negative, ottenute in tutti i soggetti esaminati
A = TP + TN/TP + FP + TN + FN
TN
x 100
TN + FN
x 100
80.
70.
60.
50.
40.
30.
20.
10.
0.
Paziente deceduto.
73
Bibliografia
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10)
11)
12)
13)
14)
15)
16)
17)
18)
19)
20)
21)
22)
23)
24)
25)
26)
27)
28)
29)
30)
31)
32)
33)
34)
35)
36)
37)
38)
39)
40)
41)
74
42)
43)
44)
45)
46)
47)
48)
49)
50)
51)
52)
53)
54)
55)
56)
57)
58)
59)
60)
61)
62)
63)
Gd-DTPA/Dimeglumine in patients with chronic renal failure, Invest. Radiol. 27, pp. 153-156, 1992.
Hinkelberin W., Intraoperative radiotherapy (IORT) in
the curative treatment of stomach cancer Roentgenapraxis, 47, 3, pp. 86-87, 1994.
Hnatowich D.J., Label Stability in Serum of four Radionuclides on DTPA-Coupled Antibodies-An Evaluation,
Nucl.Med. Biol., Vol. 13, N.4, pp. 353-358, 1986.
Kattapuram SV, Negative scintigraphy with positive magnetic resonance imaging in bone metastases, Skeletal
Radiol. 19, pp. 113-116, 1990.
Khurana J.S., Skeletal metastases in liposarcoma detectable only by Magnetic Resonance Imaging, Clin.Orthop.
243, pp.204-207, 1989.
Kikinis R., Normal and hydronephrotic kidney: evaluation of renal function with contrast enhanced MR imaging, Radiology, 165, pp. 837-842, 1987.
Kraft G., First patients treatment at GSI using Heavy-ion
Beams, EPAC, pp. 212-216, 1998.
Krestin G.P., Functional and dynamic MR Imaging and
pharmacokinetics of Gd-DTPA in patients with renal failure, Radiology, 173, pp. 269-270, 1989.
Krestin G.P., Functional dynamic MRI, pharmacokinetics
and safety of Gd-DTPA in patients with impaired renal
function, Eur. Radiol., 2, pp. 16-23, 1992.
Kubota R., Intramural distribution of fluorine-18-fluorodeoxyglucose in vivo: High accumulation in macrophages and granulation tissues studied by microautoradiography, J. Nucl. Med., 33, pp. 1972-1980, 1992.
Hynynen K., MRI guided non invasive ultrasound surgery, Med Phys., 20, pp. 107-115, 1993.
Hogstrom K.R., 15O and 11C production in neutron radiotherapy patients, Phis. Med. Biol., Vol. 32, No.12,
pp.1559-1567, 1987.
Lagalla R., Iniezione percutanea ecoguidata di etanolo
nelladenoma di Plummer, Radiol. Med., 82, pp.70-72,
1991.
Lax I., Stereotactic radiotherapy of malignancies in the
abdomen, Acta Oncologica, Vol.33, No.6, pp. 667-683,
1994.
Lax.I., Stereotactic Radiotherapy of Extracranial Targets, Z. Med. Phys., 4, pp. 112-113, 1994.
Lauffer R.B., Magn. Res. Imag., 3, pp 11-16, 1985.
Lauffer RB., Paramagnetic metal contrast agents as water proton relaxation agents for NMR imaging: Theory
and design, Chem Rev., 87, pp. 901-927, 1987.
Litke A.M., The Silicon Microstrip Detector. Produced
with the same tools used to create Integrated circuits, these detectors recently helped to find the top quark and are
central to other crucial experiments, Scientific American, May 1995.
Lorberboym M., The Role of Tallium-201 Uptake and Retention in Intracranial Tumors After Radiotherapy,
J.Nucl. Med., 38, pp. 223-226, 1997.
Lucignani G., The Quarterly Journal of Nuclear Medicine, Vol. 41, No. 3, 1997.
Maspes F., Introduzione alle sequenze veloci ed ultraveloci in Risonanza Magnetica, La Radiologia Medica,
88, pp. 249-258, 1994.
Matsumoto T., Trasport calculations of depth-dose distributions for gadolinium neutron capture therapy,
Phys. Med. Biol., Vol. 37, 155-162, 1992
Mattys H, Pneumologie, Springer, Berlin Heidelberg,
64)
65)
66)
67)
68)
69)
70)
71)
72)
73)
74)
75)
76)
77)
78)
79)
80)
81)
1982.
Mc Kinnon G., Ultrafast interleaved gradient-echo-planar imaging on a standard scanner, Magn. Reson.
Med., 30, pp. 609-616, 1993.
Metha R.C., False-negative bone scan in extensive metastatic disease: CT and MR findings, J.C.A.T., 13,
pp.717-719, 1989.
Mori M., Tumor cell targeting with antibody-avidin complexes and biotinylated tumor necrosis factor alfa. Cancer Res., 57, pp. 1922-1928, 1997.
Munechika H., Evaluation of acute renal failure with Magnetic Resonance Imaging using Gradient-Echo and
Gd-DTPA, Invest. Radiol., 26, pp. 22-27, 1991.
Nunn A.D., Can receptors be imaged with MRI agents?,
The Quarterly Journal of Nuclear Medicine, Vol.41,
No. 2, 155-162, 1997.
Order B.E., Yttrium Antiferritin: A new therapeutic radiolabeled antibody, Int. J. Radiation Oncology Biol.
Phys., Vol. 12, pp. 277-281, 1985.
Paganelli G., Three-STEP monoclonal antibody tumor
targeting in Carcino-embryonic Antigen-positive patients, Cancer Res., 51, pp. 5960-5966, 1991.
Paganelli G., Two-step tumor targeting in ovarian cancer
patients using biotinylated monoclonal antibodies and
radioactive streptavidin, Eur.J.Nucl. Med., 19, pp.
322-329, 1992.
Paganelli G., Antibody guided therapy of CEA positive tumors using biotinylated monoclonal antibodies, avidin
and 90-Y-DOTA-Biotin: initial evaluation, The Journal
of Nuclear Medicine, No. 373, 1993.
Paganelli G., Therapy trial in malignant glioma patients
with Y-90-Biotin in a 3-step pretargeting approach, The
Quarterly Journal of Nuclear Medicine, Vol.40, Suppl.1
to N.2, pp 8, June 1996.
Paganelli G., The three step pretargeting approach reduces the human anti-mouse antibody response in patients
submitted to radioimmunoscintigraphy and radioimmunotherapy, European Journal of Nuclear Medicine,
Vol.24, No. 3, pp 350-351, 1997.
Pavone P., Valutazione della funzionalit renale mediante
impiego di basse dosi di mezzo di contrasto paramagnetico, Radiol. Med., 89, pp. 825-830, 1995.
Pelton J., The influence of surgical margins on advanced
cancer treated with intraoperative radiation therapy
(IORT) and surgical resection, J. Surgery Oncol., 53, 1,
pp. 30-35, 1993.
Peterfy CG., Recent advances in Magnetic Resonance
Imaging of the musculoskeletal system, Radiol. Clin.
North Am., 32, pp. 291-311, 1994.
Piccolo S., Scintimammography with 99mTc-MDP in the
detection of primary breast cancer, The Quarterly Journal of Nuclear Medicine, Vol. 41, No. 3, pp. 225-230,
1997.
Polico R., La tecnica complanare policentrica ad archi
multipli, ovvero la telebrachiterapia: quattro anni di
esperienza (una via innovativa per il controllo locale delle neoplasie solide), Radiol. Med., 90, pp. 113-123,
1995.
Pozzi Mucelli R., Risonanza Magnetica del midollo osseo, Radiol. Med., 80, pp. 409-423, 1990.
Pozzi Mucelli R., Confronto in Risonanza Magneticatra
sequenze Spin-Echo e sequenze con soppressione del
grasso nelle malattie dello scheletro, Radiol. Med., 93,
pp. 504-509, 1997.
75
82)
83)
84)
85)
86)
87)
88)
89)
90)
91)
92)
93)
94)
95)
96)
97)
98)
99)
Reinig J.W., MR Imaging differentiation of adrenal masses: has the time finally come?, Radiology, 185, pp.
339-340, 1992.
Rutigliano M.J., Neurosurgery, Vol. 37, No. 3, 1995.
Riklund K., Inhibition of groth of HeLa cell tumors in
nude mice by 125 I-labeled anticytokeratin and
anti-PLAP monoclonal antibodies, Anticancer Res.,
11, pp. 555-560, 1991.
Ruffato C., RMN : Risonanza Magnetica Nucleare in
medicina, Piccin Editore, 1986.
Rufini V., Confronto tra scintigrafia con MIBG radioiodata e TC nella localizzazione dei feocromocitomi, La
Radiologia Medica, 76, pp. 466-470, 1988.
Shariat Razavi I., Confronto tra un mezzo di contrasto paramagnetico ionico (Gd-DTPA) e uno non ionico
(Gd-DTPA-BMA) nella valutazione funzionale del rene
con Risonanza Magnetica, Radiol. Med., 94,
pp.208-213, 1997.
Salahattin M.S., Detection of bone marrow involvement
in breast cancer with Magnetic Resonance Imaging, J.
Clin. Oncol., 12, pp.1415-1421, 1994.
Sardanelli F., Ruolo delle sequenze di Risonanza Magnetica gradient-Echo TE star pesate nello studio delle sospette metastasi vertebrali dorso-lombo-sacrali, Radiol.
Med., 94, pp. 296-301, 1997.
Savage D., Avidin-Biotin Chemistry: a Handboook,
Pierce Chemical Company, pp. 38 e 39, 1992.
Semelka R.C., Obstructive nephropathy: evaluation with
dynamic Gd-DTPA- enhanced MR Imaging, Radiology,
175, pp. 797-803, 1990.
Shoup T.M., Synthesis of Fluorine-18-Labeled Biotin Derivatives: Biodistribution and Infection Localization,
J.Nucl.Med., 35, pp. 1685-1690, 1994.
Siccardi A.G., In vivo imaging of chromogranin A-positive endocrine tumours by tree-step monoclonal antibody
targeting, Eur. J. Nucl. Med., 23, pp. 1455-1459, 1996.
Somayaji V.V., Synthesis and evaluation of a new bifunctional chelating agent for the preparation of radioimmunoconjugates, The Quarterly Journal of Nuclear Medicine, pp. 300-310, 1995.
Somigliana A.B., La radioterapia stereotassica con acceleratori lineari, Radiol. Med., 89, pp. 692-694, 1995.
Sostre S., Estimating renal function from the visual analysis of 99mTc-DTPA images, Clin. Nucl.Med., 1993.
Spinazzi S., Stato attuale e prospettive future della ricerca di nuovi mezzi di contrasto, La Radiologia Medica,
Suppl. 1, n. 5, pp. 49, 1996.
Stanley J., Dosimetric Implications in the Rx of thyroid
Cancer. Nuclear Oncology: Advantages in diagnostic and
therapeutic Applications, pp.19-22, 1995.
Swindell W., a theoretical study of non linear effects with
focused ultrasound in tissues: an acoustic Bragg peak,