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UNIVERSITA DI CATANIA Facolt di Medicina e Chirurgia

MANUALE DI CHIRURGIA TORACICA PER GLI STUDENTI DI MEDICINA E CHIRURGIA


DIAGNOSTICA STRUMENTALE INVASIVA DEL TORACE Broncoscopy * Mediastinoscopy - mediastinotomy * Scalene lymphnode biopsy * Thoracentesis * Thoracoscopy * Lung biopsy * Angiography Endoscopy * Endoscopic ultrasonography * Manometry * 24 hours pHmetry * PNEUMOTORACE EMPIEMA MESOTELIOMA TNM CANCRO DEL POLMONE NSCLC SCLC MALATTIE DEL MEDIASTINO Mediastinite Enfisema mediastinico Gozzo mediastinico Adenoma paratiroideo Cisti malformative Tumori germinali

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Linfoadenopatie Tumori timici Tumori neurogeni Tumori mesenchimali

3 DIAGNOSTICA STRUMENTALE INVASIVA DEL TORACE 1 Indagini angiografiche Le indagini angiografiche che possono trovare ancora oggi impiego sono essenzialmente rappresentate dalla cavografia, la cui principale indicazione la sindrome da ostacolato deflusso nella V.C.S. I quadri radiologici di pi frequente riscontro in presenza di una sindrome della V.C.S. sono rappresentati da: - uno stop brusco del mezzo di contrasto a vari livelli della V.C.S. o quadri di marcato e irregolare restringimento del lume. In questi casi dimostrabile un ricco circolo collaterale, la cui disposizione dipende dal livello del blocco nel sistema della V.C.S. Questo reperto depone in genere per un'affezione maligna, primitiva o secondaria del mediastino. - la divaricazione o lo spostamento del sistema cavale superiore, con pareti vasali regolari ; in tali casi le caratteristiche del circolo collaterale sono in dipendenza, oltre che dalla sede del blocco, anche dalla natura e dalle modalit di sviluppo del processo occupante spazio. Tale reperto pu essere suggestivo di una tumefazione di natura benigna (gozzo cervico-mediastinico). La cavografia pu rendersi necessaria anche per stabilire il criterio di operabilit di un tumore localizzato in corrispondenza del margine destro del mediastino superiore. Il rilievo di un pinzettamento delle pareti venose, senza ostacolo al deflusso del mezzo di contrasto e senza evidenza di circoli collaterali, in questi casi indicativo di una infiltrazione neoplastica della parete vasale, che controindica l'intervento chirurgico. 2- Indagini Endoscopiche La tracheo broncoscopia trova indicazione quando gli esami radiologici non riescono a chiarire i rapporti tra un T.M. del mediastino medio e l'albero tracheobronchiale. L'indagine endoscopica permette di documentare riduzioni del calibro tracheobronchiale da compressioni ab estrinseco o vegetazioni endoluminali da processi neoplastici infiltranti. La presenza di una eventuale fistolizzazione pu essere meglio documentata dalla tracheobroncografia. La laringoscopia deve essere, invece, di utilizzazione sistematica nello studio della patologia mediastinica al fine di controllare la motilit delle corde vocali, frequentemente compromesse nella patologia tumorale. Lesofagoscopia utile e necessario complemento dell'esofagografia nei casi in cui si siano dimostrati stenosi od

4 infiltrazioni dell'esofago, anche per la possibilit di integrare l'esame con prese bioptiche sulla lesione. 3 - Punture bioptiche L'agobiopsia delle neoformazioni mediastiniche e toraciche ha oggi un'ampia diffusione. Essa viene eseguita sotto intensificatore di brillanza o sotto guida TC, impiegando aghi di calibro adeguato da utilizzare con metodiche di aspirazione o mediante tru-cut. Il materiale prelevato viene sottoposto ad un accurato studio cito-istologico; l'associazione di metodiche immunocitoistochimiche consente di migliorare significativamente il rendimento diagnostico.

4 - Chirurgia diagnostica la diagnosi etiologica delle neoformazioni solide, che costituiscono la gran parte delle tumefazioni endotoraciche, sfugge ai metodi non chirurgici. Ne nasce la conseguenza che, nella gran parte della patologia tumorale mediastinica, la diagnosi di natura si identifica con quella istopatologica. Di conseguenza si pu affermare che: ogni massa mediastinica solida deve essere sottoposta all'esplorazione chirurgica, quando non sopravvengano controindicazioni all'intervento; non deve essere intrapreso alcun trattamento complementare chemio e/o radioterapico, in assenza di una definizione istopatologica e di una stadiazione del processo neoplastico. Pertanto, ancora oggi, vengono correntemente impiegate le varie metodiche di chirurgia diagnostica, come la mediastinoscopia, la mediastinotomia anteriore extrapleurica, la toracoscopia e talora la toracotomia esplorativa. MEDIATINOSCOPIA La mediastinoscopia una metodica strumentale cruenta da effettuare in anestesia generale e con intubazione tracheale. Permette la esplorazione diretta, palpatoria e visiva, del mediastino anteriore-superiore nello spazio compreso tra i grossi vasi e la trachea, consentendo di evidenziarne i processi patologici e di porre, con il prelievo bioptico mirato, una diagnosi istologica definitiva. Attraverso una incisione trasversale di circa 4 cm a livello della fossa giugulare si raggiunge la trachea. Incisi gli involucri peritracheali con manovra digitale si scolla per via smussa,

5 verso il basso, la guaina propria della trachea in modo da creare un tunnel pretracheale nel quale verr introdotto il mediastinoscopio. Lendoscopio viene fatto progredire fino alla biforcazione tracheale. Spostando delicatamente verso destra e verso sinistra l'estremit dello strumento possibile esplorare visivamente, riconoscere e biopsare i linfonodi paratracheali alti e bassi ed i sottocarenali anteriori, nonch le eventuali masse patologiche esistenti. Le indicazioni alla mediastinoscopia sono di ordine diagnostico e stadiativo. Le indicazioni diagnostiche hanno lo scopo di definire istologicamente le linfoadenopatie mediastiniche primitive e secondarie, mentre quelle di ordine stadiativo si prefiggono fondamentalmente di documentare l'eventuale diffusione al mediastino di un carcinoma del polmone gi diagnosticato.

La mediastinoscopia ha controindicazioni di ordine generale che non differiscono sostanzialmente da quelle comunement accettate per tutti gli interventi che richiedono l'anestesia generale. Le controindicazioni relative sono rappresentate da una pregressa mediastinoscopia, dall'ipertensione cavale superiore, dalla fibrosi mediastinica, dagli aneurismi dei grossi vasi. Le complicanze dellindagine non sono n frequenti n importanti. Vanno tuttavia ricordate le emorragie, solo eccezionalmente gravi, il pneumotorace, le lesioni bronchiali e ricorrenziali, le infezioni mediastiniche. La metodica sempre stata di non facile apprendimento per le difficolt legate allinsegnamento della tecnica chirurgia dal momento che solo un operatore pu avere accesso al canale operativo del mediastinoscopio; recentemente lapplicazione delle tecniche video alla mediastinoscopia (videomediastinoscopia) ha consentito di dimostrare la procedure chirurgica eliminando i rischi legati allapprendimento (learning curve). MEDIASTINOTOMIA ANTERIORE EXTRAPLEURICA La mediastinotomia anteriore extrapleurica, proposta da Chamberlain nel 1966, consente di raggiungere e sottoporre a biopsia i processi patologici del mediastino anterioresuperiore, delle regioni ilari e del parenchima polmonare adiacente che non abbiano avuto un riscontro diagnostico mediante altre tecniche.

6 In anestesia generale e con il paziente in posizione supina si raggiunge lo spazio mediastinico attraverso una incisione nel II-III spazio intercostale di destra o di sinistra. Si penetra nel piano della riflessione pleuro-mediastinica e, spostando lateralmente la pleura ed il polmone sottostanti, si reggiunge lo spazio extrapleurico retrosternale. Per questa via possibile eseguire delle biopsie sulla masse neoplastiche del mediastino anteriore, sui linfonodi ilari e paratracheali di destra e della cava superiore. A sinistra possibile effettuare prese bioptiche sui linfonodi ilari e paratracheali e sui gruppi linfonodali pre e sottoaortico. Recentemente alcuni AA. Hanno proposto di sostituire la tradizionale mediastinotomia anteriore sec. Chamberlain con la videotoracoscopia. Questa metodica consente infatti una visione pi particolareggiata ed ingrandita delle strutture mediastiniche ipsilaterali e contestualmente una valutazione dellintero spazio pleurico. In particolare, nelleventualit di una patologia maligna del mediastino con concomitante versamento pleurico recidivante, la videotoracoscopia oltre a consentire uno pi accurato prelievo bioptico permette di esplorare tutta la cavit pleurica ed eseguire eventualmente una pleurodesi chimica con talco. TORACOSCOPIA VIDEOTORACOSCOPIA-VATS La toracoscopia una metodica strumentale che ha apportato un notevole contributo diagnostico alla patologia mediastinica ad eziologia infiammatoria, neoplastica, cistico-malformativa e traumatica. Essa consente di esplorare la pleura viscerale e parietale, diaframmatica e mediastinica, di valutare lo stato dei tessuti e degli organi immediatamente sottostanti, ma soprattutto di eseguire prelievi bioptici mirati sulle eventuali lesioni evidenziate. Dal 1990, sullonda innovativa della chirurgia mini-invasiva la vecchia toracoscopia ha lasciato il posto alla nuova videotoracoscopia diagnostica ed operativa che consente manovre chirurgiche eseguibili con sempre maggiore sicurezza sotto il diretto controllo della vista. La video-chirurgia toracica deve essere distinta in videotoracoscopia (VT) e chirurgia toracica video-assistita (VATS), che utilizza eventualmente una mini-toracotomia di servizio. I vantaggi della video-chirurgia toracica sono indubbiamente molteplici e variano dalla riduzione della degenza postoperatoria, dalla possibilit di operare anche pazienti con compromissione della funzionalit polmonare (CVT e FEV 1) e dai migliori risultati estetici.

7 La VT pu essere condotta in anestesia locale o pi frequentemente in narcosi con intubazione selettiva. Attraverso una incisione di 2-3 cm nel IV-VI spazio intercostale lungo lascellare media o anteriore, con il paziente in decubito laterale sul lato sano, si introduce il toracoscopio, che altro non se non un tubo metallico contenente un sistema ottico collegato ad una sorgente luminosa. I problemi di ordine chirurgico legati allutilizzazione della video-toracoscopia in patologia del mediastino riguardano la posizione del paziente e la localizzazione dei punti di introduzione dei trocars. La posizione piu utilizzata il decubito laterale ma anche possibile, secondo le esigenze, operare con il paziente in decubito supino. I punti di introduzione dei trocars, nella VATS, vengono scelti sulla base della sede anatomica della lesione. Lottica viene generalmente introdotta attraverso un trocar posizionato sulla linea ascellare media al VI spazio intercostale. La disposizione deve essere a triangolo con la telecamera che rappresenta lapice. La strumentazione endoscopica non differisce sostanzialmente da quella laparoscopica; tuttavia in video-toracoscopia preferibile utilizzare stumenti (pinze, forbici etc..) di lunghezza inferiore. Il numero di trocars necessari per lintroduzione degli strumenti pu variare da 2 a 5, con un diametro di almeno 10 mm. Lideale possedere due monitors posizionati ad entrambi i lati del paziente cosicch sia il chirurgo sia il primo assistente possono avere accesso diretto al monitor. Il secondo assistente (camera-man) e il ferrista prendono posto al lato dei primi operatori. A seconda delle necessit queste posizioni possono essere variate. La video toracoscopia attualmente utilizzata con successo nella diagnostica e nel trattamento della patologia mediastinica ed in particolare delle cisti broncogene e pleuro-pericardiche, dei neurinomi ad estrinsecazione mediastinica, della patologia del timo, dei versamenti pericardici ed infine delle linfoadenopatie mediastiniche primitive e secondarie come staging del carcinoma del polmone. In considerazione della maggiore diffusione della video-toracoscopia, oggi la toracotomia diagnostica viene eseguita solo raramente in quelle neoformazioni che non siano aggredibili con la mediastinoscopia, con la mediastinotomia anteriore extrapleurica o con la toracoscopia.

BRONCOSCOPIA (1895- Kirstein - Germany)

INDICAZIONI

Diagnostica severe cough abnormal chest XR secretions hemoptysis wheeze unresolved pneumonia abnormal sputum cytology diffuse lung disease metastatic malignancy pediatric airway obstruction RIGIDA

Terapeutica atelectasis retained lung abscess lavage foreign bodies stricture

Type of brochial neoplasms mobility of surrounding structures

extention of endobronchial involvement source of bleeding removal of thick secretions removal of foreign body FLESSIBILE (1967) Confort Examination of the tracheobronchial tree to the subsegmental level brushing washing transbronchial lung biopsy ventilation during the broncoscopy METODO Anesthesia : general or topical (preferred method) Through the nose or the mouth the broncoscopy can be passed in the trachea after inspection of the vocal cord COMPLICANZE Laryngeal lesion bleeding

BIOPSIA LINFONODO SOPRACLAVEARE


because lymphatic drainage involvement of the node of the neck by means of paratracheal nodes METODO 4-6 cm. incision 2 cm. above and parallel with clavicle over lateral edge of steenocleido muscle. Care to avoid on the left the thoracic duct and the internal jugular vein. Indication: in pts with suspected sarcoid 80% accuracy in pts with cancer < 10% accuracy THORACOSCOPIA (1913 - Jacobs) INDICAZIONI

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pneumothorax (enfisema, bullae) esuudative pleuritis (gold standard- 100% accuracy) (tbc, mesothelioma) tumours of chest wall, (mediastinum - 88% accuracy, pericardium, diaphragm) tumours of the lung (cysts, benign tumours) 91% accuracy only the posterior inferior pulmonary hilar lesion is visualized with difficulty. TODAY: video thoracoscopy to perform bullectomy, diverticulectomy, lung biopsy and probably more other. METODO Anesthesia : general the mediastinoscope or the rigid broncoscope is passed through a small incision in the pleural cavity. TORACENTESI Local anesthesia by means on a long needle the fluid can be aspirated. Protein > 3 gr/100 ml = exudate <3 " " = transudate Predominance - of polymorphonuclear cells suggest the presence of pyogenic infections - of lymphocytis can be neoplastic BIOPSIA POLMONARE Trough the broncoscopy complication: pneumothorax (5-20%, but very few patients requires tube) Needle biopsy (local anesthesia with fluoroscopic control) complication: hemoptysis (6%), pneumothorax (10-30%, but very few patients requires tube), hemothorax

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(rare) Results: some AA accuracy 96%, other 45%. Open lung

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ESOFAGO
MANOMETRIA 1883 Germany 1912 Cannon 1955 Code - Mayo Clinic (USA)

To evaluate disorders of esophageal motility: pressure and motility of the Lower Esophageal Sphincter (LES) - motility of the esophageal body pressure and motility of the Upper Esophageal Sphincter (UES) METODO Single catheter consisting of 3 or 4 or 5 or 6 or ... fluid-filled, perfused tubes bonded together with lateral opening placed 5 cm. apart. The catheter is passed into a empty stomach like a nasogastric tube and withdrawn slowly into the esophagus (1 cm increment). Indications to surgery *: LES pressure < 6 mmHg Intrabdominal LES < 1 cm Total length LES < 1 cm * De Meester 1985 ACALASIA ( Greek a=NO, Chaleis=OPENING) LES doesn't relax when the sophgael wawes arrive BODY with ipotonic and simultaneus contactions SPASMO ESOFAGEO DIFFUSO (DES) LES can be normal or achalasic, ipotonic or ipertonic BODY ipertonic and simultaneus contractions

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PHMETRIA 24 ORE Grossman Meester METODO

1958 Tuttle and 1974 Johnson and De

a ph alectrode is passed transnasally and positioned 5 cm above LES. A portable solid state monitor sampled and stored esophageal ph at 7 seconds interval. A reflux episode is defined as a drop in esophageal ph to less than 4 and is finished when the ph return to 4 or more. % ph < 4 Number reflux episodes Number episodes lasting > 5 min. Duration longest episode

ECO-ENDOSCOPIA - Ca . esophagus sensibility T=98%; N=80%; M=65-70%.

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PNEUMOTORACE
Per pneumotorace (PNX) si intende la presenza di aria nel cavo pleurico, che diviene cos una cavit reale da spazio virtuale quale in condizioni normali, con conseguente collasso del polmone. La causa pi comune di accumulo di aria la rottura della pleura viscerale con lacerazione parenchimale o rottura bronchiale e secondario air leak dal polmone; laria pu anche derivare da rottura dellesofago o da una soluzione di continuo della parete toracica. Raramente si possono come accumulare in gas alcune per la presenza di di microrganismi, avviene forme empiema

(piopneumotorace). Il pneumotorace pu essere classificato in rapporto alleziologia e alle caratteristiche cliniche con cui si presenta in: PNX spontaneo (75%), che comprende le forme primitive (65%) che avvengono in soggetti con nessuna patologia polmonare nota (in tal caso pu essere idiopatico, se nessuna eziologia individuabile, o sintomatico, se rivelatore di una patologia fino ad allora ignota) e le forme secondarie (35%) che si verificano in soggetti con patologie polmonari gi note - clinicamente o con metodiche diagnostiche - quali BPCO (enfisema con distrofia bollosa o enfisema del diffuso, asma, (fibrosi fibrosi cistica), malattie interstiziali polmone polmonare, sarcoidosi,

pneumoconiosi), infezioni (batteri, ascesso, TBC e Pnumocystis carinii soprattutto in pazienti con AIDS, idatidosi, funghi), neoplasie o metastasi (in particolare osteosarcoma, sarcoma sinoviale, linfoma), malattie sistemiche coinvolgenti secondariamente il polmone (sindrome di Marfan e di Ehlers-Danlos, istiocitosi X, linfoangiomiomatosi, collagenopatie); tra le forme secondarie va anche annoverato il PNX catameniale (PNX con comparsa o recidiva entro i primi tre giorni del ciclo mestruale). Lesplorazione chirurgica nei casi di PNX spontanei ha permesso di individuare quattro differenti stadi anatomo-patologici:

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Stadio 1, polmone normale senza evidenza di blebs o bolle (3040%).

Stadio 2, polmone senza blebs o bolle ma con aderenze


pleuriche che fanno sospettare precedenti episodi di PNX (1215%).

Stadio 3, polmone con piccole bolle o blebs (28-41%). Stadio 4, polmone con bolle multiple superiori a 2 cms (17-29%).
Ricordiamo che per blebs si intendono piccole (< 2 cms) raccolte subpleuriche di aria originate da rottura alveolare mentre per bolle si definiscono raccolte daria pi o meno larghe allinterno del parenchima polmonare dovute a rottura di gruppi di alveoli confluenti e che aggettano sulla superficie pleurica viscerale. PNX traumatico, da trauma penetrante o contusivo con rottura bronchiale, esofagea o lacerazione del parenchima polmonare; da barotrauma, come messo in evidenza da studi fatti su personale di volo con precedenti episodi di PNX in cui le bolle apicali aumentavano atmosferica. PNX iatrogeno, che pu essere dovuto a procedure diagnosticoterapeutiche mal eseguite (toracentesi, biopsie polmonari transbronchiali, rimozione drenaggio toracico, agobiopsia trans-toracica, cateterismo venoso centrale, inserimento di pacemaker, ecc...) o ad interventi chirurgici sul torace (VATS, minitoracotomie, toracotomie maggiori); si ricorda che un tempo si attuava anche un pnx terapeutico per facilitare la guarigione di lesioni escavative tubercolari. FISIOPATOLOGIA Normalmente il cavo pleurico uno spazio virtuale (10-27 m) in cui contenuto un film liquido che consente lo scorrimento della pleura viscerale sulla parietale, durante gli atti respiratori, di volume con il decrescere della pressione

16 mantenendole accollate tra loro malgrado le forze contrapposte esercitate da un lato dalla parete toracica, che si espande verso lesterno, e dallaltro dalla retrazione elastica del polmone, che tende a collassare verso linterno; questo gioco di forze crea una pressione endopleurica negativa rispetto alla pressione atmosferica esterna ed alla pressione alveolare; tale pressione negativa segue anche un gradiente verticale, con massima negativit allapice e minima alla base del polmone (tale gradiente tanto pi accentuato quanto maggiore laltezza del soggetto e ci giustifica lalta frequenza di PNX spontaneo in soggetti alti longilinei). Quando si crea una via dingresso al cavo pleurico, dallesterno o dagli alveoli penetra allinterno di esso laria fino

allannullamento della differenza pressoria, le due pleure perdono contatto ed il polmone collassa verso lilo, tutto ci causando squilibri della meccanica ventilatoria tanto pi gravi quanto maggiore lentit del PNX (quando il PNX supera il 25% compare ipossiemia da ipoventilazione). Quando la breccia che ha consentito il passaggio di aria si richiude per effetto della retrazione elastica del polmone, il PNX detto chiuso ed il collasso polmonare ovviamente, a seconda della quantit di aria entrata in cavo pleurico, potr essere parziale o totale. Il PNX, invece, si dice aperto quando sia presente una soluzione di continuo della parete toracica attraverso la quale laria, libera di entrare ed uscire dal cavo pleurico, crea un movimento pendolare del mediastino; linspirazione, mediastino laria, che infatti, entra al nel cavo pleurico di durante del causando uno sbandamento polmone controlaterale

impedisce

sano

espandersi

regolarmente, e ne esce durante lespirazione,

determinando uno

spostamento del mediastino omolateralmente che ostacola il ritorno elastico del polmone sano controlaterale in cui resta intrappolata una quota daria, tutto ci esitando in uninsufficienza respiratoria.

17 Esiste infine un terzo e pi grave tipo di PNX detto ipertensivo in cui si crea una soluzione di continuo a lembo che, agendo come una pseudovalvola, lascia entrare aria in cavo pleurico durante linspirazione ma non ne consente luscita in espirazione e determina, in tal modo, unipertensione sbandamento endopleurica mediastinico ingravescente controlaterale; con lo progressivo

sbandamento comprime sempre di pi il polmone controlaterale sano con gravissime conseguenze respiratorie ed emodinamiche che necessitano di un intervento terapeutico durgenza, pena larresto cardiorespiratorio con morte del paziente. E stato infatti dimostrato come lo stroke cardiocircolatorio non sia dovuto in tali pazienti allostacolo del ritorno venoso cavale da sbandamento mediastinico, bens sia secondario allinsufficienza respiratoria che, determinando uninsufficiente ossigenazione tissutale, richiede un aumento della gittata cardiaca, non potenziabile a fronte della compressione cavale.

CARATTERISTICHE CLINICHE La causa pi comune di pneumotorace primitivo spontaneo la rottura di blebs o piccole bolle subpleuriche; per quanto lesercizio fisico, gli sforzi, la defecazione, la tosse siano fattori favorenti, la rottura pu avvenire anche a riposo. Sono principalmente soggetti di sesso maschile, giovani ed alti con vizio del fumo; stata descritta una predisposizione familiare. La presentazione clinica ovviamente correlata allentit del PNX e conseguentemente al grado di collasso. Sebbene in alcuni casi il PNX possa essere asintomatico e restare misconosciuto, i sintomi pi frequentemente riferiti sono dolore acuto (irradiato alla spalla o allarto superiore omolaterale), dispnea ed occasionalmente tosse non produttiva da irritazione pleurica accompagnati da segni quali tachicardia, sudorazione algida e possibile ipossiemia con cianosi, fino ad un vero e proprio stato di shock.

18 Allesame obiettivo, che nei casi di PNX minimo sar muto, possono essere presenti allispezione un immobilit dellemitorace interessato, alla palpazione una riduzione o assenza del FVT, alla percussione un iperfonesi plessica o un franco timpanismo ed allascoltazione una riduzione fino allabolizione del MV (silenzio respiratorio). La diagnosi di certezza si ottiene tramite un esame Rx-grafico del torace in ortostatismo ed in due proiezioni (postero-anteriore e laterale); piccole falde di pneumotorace misconosciute allesame standard possono essere svelate con Rx in espirazione o con lesame T.C., diagnostico nel 100% dei casi e comunque da eseguire per svelare lalterazione alla base del PNX. Lesame Rx sveler uniperespansione dellemitorace interessato con slargamento degli spazi intercostali ed appiattimento del diaframma, uniperdiafania omolaterale da presenza di aria ed assenza della trama bronco-vasale, il profilo del polmone collassato riconoscibile pi o meno vicino allilo ed uno shift controlaterale del mediastino. Le complicanze possibili sono in ordine di frequenza: Recidiva. Circa il 25% dei soggetti va incontro a recidiva, generalmente entro 2 anni ed omolateralmente e dopo un secondo episodio il tasso di recidive sale al 50%. Persistenza di air leak oltre le 48h dal trattamento terapeutico. Di solito ci avviene quando non si avuta una completa riespansione del polmone. PNX iperteso. Ovviamente il paziente presenter i segni obiettivi di un imponente PNX con un quadro sintomatologico sovrapponibile al PNX semplice ma molto pi accentuato per il grave distress respiratorio; unemergenza medico-chirurgica in cui si impone la decompressione pleurica immediata (ago-cannule, drenaggio toracico o qualsiasi altro strumento a disposizione). Pneumomediastino. Tale complicanza si verifica per lacerazione della pleura mediastinica o per dissezione dellaria che si infiltra

19 attraverso i fasci bronco-vasali del parenchima polmonare; pu essere accompagnato da enfisema sottocutaneo al collo ed al viso se il quantitativo di aria infiltratasi di una certa entit. Emotorace. Rara complicanza che risulta da rottura di piccoli vasi localizzati in zone di adesione tra pleura parietale e viscerale. PNX bilaterale. Generalmente non contemporaneo, se simultaneo diviene una situazione clinica assai grave, simile al PNX iperteso, con paziente asfittico che necessita di un trattamento in emergenza di decompressione pleurica. TRATTAMENTO Le modalit di gestione di un PNX variano in relazione allentit, al numero di episodi (la probabilit che un PNX recidivi aumenta in maniera esponenziale dopo il secondo episodio) ed alla malattia sottostante. Lapproccio di tipo conservativo prevede la sorveglianza ospedaliera per 24-48h nel caso di piccoli PNX (<20%) in pazienti asintomatici che godano di buona salute, con follow-up clinicoradiografico settimanale fino al completo rissorbimento. La presenza di sintomi, di un PNX ingravescente, di un PNX iperteso, di un PNX in un paziente con polmone controlaterale malato o la mancata riespansione sono tutte indicazioni per lapplicazione di un tubo di drenaggio con valvola ad acqua in boccione tipo Bulau. A tale trattamento si pu associare una terapia non chirurgica che preservi dal rischio di recidive e consiste nella pleurodesi chimica, cio nella fusione delle due pleure tramite lapplicazione in cavo pleurico di sostanze irritanti, tra le quali la pi usata il talco. La terapia chirurgica prevede delle specifiche indicazioni a seconda che si tratti di un PNX al primo o al secondo episodio; si pu porre lindicazione chirurgica al primo episodio quando un PNX complicato per la persistenza di air leak per pi di 3 giorni, per un consensuale emotorace, per la mancata riespansione, per un PNX iperteso o bilaterale o in pazienti a rischio per lattivit lavorativa

20 (sommozzatori, piloti, tuffatori). Si infine propensi a trattare chirurgicamente al primo episodio i pazienti con una singola grossa bolla identificata allesame TC. La ricorrenza di un PNX la pi comune indicazione alla chirurgia, sia che tale ricorrenza sia ipsilaterale che controlaterale. La tecnica chirurgica consiste generalmente in una resezione dellapice polmonare (sede frequente di blebs o bolle) o in una semplice resezione delle blebs/bolle; a queste sia associa anche una procedura di obliterazione del cavo pleurico che pu essere ottenuta o tramite pleurectomia parietale o con metodiche di abrasione pleurica o con insufflazione di talco. Lintroduzione della chirurgia mininvasiva di tipo video-assistito (VATS) consente oggi di trattare la maggior parte dei pazienti limitando molto lapproccio classico con toracotomia.

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EMPIEMA PLEURICO

Lempiema suppurativo

pu a

essere

definito

come

un

processo dovuto

carico

delle

sierose

pleuriche

allinsediamento di germi che provocano uninfiltrazione di granulociti neutrofili con formazione e raccolta nello spazio pleurico di essudato purulento. Fisiologicamente lo spazio pleurico una cavit virtuale resistente alle infezioni; pertanto, un processo infettivo, per svilupparsi, necessita o di una carica di germi che, per numero e virulenza, superi la predetta resistenza o di condizioni facilitanti, quali ad esempio una raccolta di fluidi di qualsivoglia origine nel cavo pleurico. La presenza di un processo suppurativo comporta delle alterazioni anatomo-patologiche a carico delle sierose pleuriche che risultano essere reversibili nelle forme acute ed irreversibili nelle forme croniche; facile dedurre che le forme acute, quando guariscano, non lasciano reliquati di alcun tipo (ad eccezione di possibili modeste aderenze), quando invece persistano oltre le 3-4 settimane, senza tendenza alla guarigione, evolvono in forme croniche. La cronicizzazione di un empiema dovuta o ad un ritardo nella diagnosi o ad un trattamento inadeguato (particolare virulenza o resistenza del germe, uso di antibiotico inadeguato, presenza di uninfezione specifica - ad es. tubercolare o da miceti -, drenaggio improprio in fase acuta, durante la quale deve essere precoce, declive e di diametro sufficiente) o a continue reinfezioni (presenza di

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fistola bronco-pleurica o di ascesso polmonare) o, infine, a presenza di un corpo estraneo. La American Thoracic Society divide levoluzione temporale del processo empiematico in 3 stadi:
Stadio 1: fase essudativa. Caratterizzata da essudazione

delle membrane pleuriche e formazione di un sottile strato di essudato (empiema libero); si ha deposizione di fibrina sulle superfici pleuriche ma, per quanto vi sia anche una precoce proliferazione angio-fibroblastica, lo strato di essudato non abbastanza spesso da impedire la riespansione del polmone se e quando svuotato il cavo pleurico.
Stadio 2: fase fibrino-purulenta. I depositi di fibrina sulle

superfici pleuriche ed in particolare sulla pleura parietale divengono cospicui con formazione di tralci e sacche (empiema francamente saccato), lessudato ma la diviene torbido o purulento pleura rimane

relativamente integra ed il polmone, sebbene meno mobile, pu essere ancora riespanso.


Stadio 3: fase di organizzazione. Dopo 3-4 settimane la

persistente

infiammazione

determina

uninfiltrazione

massiva di fibroblasti con neoformazione di tessuto di granulazione e deposizione di fibre collagene, a costituire veri e propri sepimenti connettivali, su entrambi i foglietti pleurici che si ispessiscono e, da sottili e lucenti quali normalmente sono, divengono scabri e di colorito opaco fino ad assumere la conformazione di lamine connettivali - cosiddette cotenne pleuriche - dello spessore di 1-2

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cm (si assiste perfino ad una neofomazione arteriolare, ad opera degli angioblasti, in seno alla reazione fibrosa); col tempo, tali cotenne, per fenomeni di sclero-jalinosi, si irrigidiscono sempre pi e tendono a coartarsi con retrazione della parete toracica, quadro caratteristicamente chiamato fibrotorace. Il polmone, che in tale stadio praticamente privo delle sue funzioni, rimane incarcerato allinterno di tale spessa corteccia fibrosa e non pu essere riespanso se non previamente decorticato. Oltre al fibrotorace, pi frequente complicanza dei processi empiematici, altra complicanza possibile il drenaggio spontaneo che si pu verificare in due differenti modalit:
1. Empiema

necessitatis,

condizione

in

cui

lessudato

purulento si fa strada attraverso i tessuti molli della parete toracica fino alla cute con fuoriuscita allesterno.
2. Fistola

bronco-pleurica, condizione in cui lessudato

purulento erode la parete di un bronco e si riversa nellalbero trache-bronchiale con fuoriscita allesterno (vomica). Complicanze rare, infine, sono losteomielite costale o spinale, la pericardite, lascesso mediastinico e il drenaggio transdiaframmatico in cavo peritoneale. EZIOPATOGENESI

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Essenzialmente leziologia dei processi empiematici riconducibile a 3 gruppi principali:


1. Contaminazione

pleurica

da

parte

di

focolai

suppurativi a sede in organi contigui (60%). Tra questi ovviamente il polmone il pi frequentemente in causa con processi polmonitici (empiema metapneumonico, 50% dei casi come anche dimostrato da studi recenti che hanno messo in evidenza come in molti di quegli empiemi cosiddetti primari vi fosse alla base un processo pneumonico da subclinico), ascessi postpolmonari e brochiectasie; altre fonti possibili sono il mediastino (mediastinite rottura esofagea traumatica o strumentale iatrogena; molto raramente linfoadeniti mediastiniche) e piuttosto infrequentemente la loggia cervicale posteriore profonda o infezioni della parete toracica o della colonna vertebrale. Infine si pu avere una propagazione trans-diaframmatica di un ascesso subfrenico o di uninfezione peritoneale; la propagazione in tale caso dovuta al drenaggio linfatico o, occasionalmente, a fenomeni di erosione diaframmatica.
2. Inoculazione diretta nel cavo pleurico (35-39%). In

tal caso linfezione avviene per inoculo diretto dei germi, iatrogeno (interventi chirurgici sul torace, VATS, toracentesi, tubi di drenaggio, ecc...), post-traumatico (lesioni traumatiche aperte) o per presenza di fistola bronco-pleurica o rottura di bolle subpleuriche.

25 3. Infezione pleurica per via ematogena (1%). In questi

rari casi il focus infettivo si trova distante dal cavo pleurico dove giunge e si localizza per via ematogena (fenomeno losteomielite. I microorganismi sono pi lo frequentemente Staphylococcus responsabili aureus, gli setticopiemico); esempio classico

dellempiema

Streptococchi (pneumoniae e pyogenes) e i Gram-negativi (Pseudomonas, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Acinetobacter aerogenes, Proteus, Salmonella); di riscontro comune sono anche gli anaerobi (Bacteroides e Peptostreptococco) o la presenza di una flora batterica mista. Raramente in causa sono i miceti ed il bacillo di Koch. QUADRO CLINICO Nelle forme acute la sintomatologia caratterizzata da uno stato tossinfettivo con rialzo termico accompagnato da tachicardia, dolore toracico, dispnea, tosse, prostrazione con astenia intensa; per la congestione polmonare presente pu comparire emoftoe. Allesame obiettivo del torace si rileva:
Ispezione:

riduzione

delle

escursioni

respiratorie

nellemitorace interessato che si presenta ipomobile o immobile.


Palpazione: riduzione o abolizione del fremito vocale tattile.

26 Percussione:

ipofonesi plessica (con possibile linea di murmure vescicolare lontano o abolito,

Damoiseau-Ellis)
Ascoltazione:

possibile la presenza di soffio bronchiale e sfregamenti pleurici. Nelle forme croniche il paziente continua ad avere febbre con stato tossico generale, tosse e dispnea; compaiono anemia, pallore, anoressia e calo ponderale, ipoproteinemia, VES elevata. Dopo qualche settimana, subentrato il fibrotorace, si assiste ad una deformazione del torace con scoliosi a concavit verso il lato malato ed abbassamento della spalla; possono infine comparire le altre complicanze tipiche a cui si aggiungono ippocratismo digitale ed amiloidosi epato-renale. DIAGNOSI La diagnosi si basa sui seguenti dati: Segni clinici e di laboratorio (leucocitosi). Esame Radiografico del torace che mette in evidenza unipodiafania dellemitorace interessato (con possibile margine laterale che si innalza fino allascella); possibile la presenza di livelli idroaerei per produzione di gas da parte dei batteri. In laterale pu evidenziarsi, negli empiemi sign). Negli empiemi saccati lipodiafania appare come unopacit simil-parenchimale. a sede postero-laterale, il segno tipico di unopacit posteriore a forma di D-invertita (pregnant lady

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Toracentesi diagnostica con estrazione di liquido purulento su cui andr eseguito un esame microbiologico (con colorazione di Gram e ricerca del bacillo di Koch) e colturale con antibiogramma. TRATTAMENTO Innanzitutto va instaurato un trattamento medico con antibioticoterapia, per controllare condizioni generali (una leventuale infezione respiratoria primitiva alla base e terapia di supporto nutrizionale e delle fisioterapia particolarmente importante per promuovere la riespansione del polmone, evitare laccumulo di secrezioni e prevenire la contrazione della parete toracica). Essenziale per un trattamento adeguato e per prevenire la cronicizzazione un drenaggio adeguato del cavo pleurico che permetta al polmone di riespandersi (obliterando il cavo pleurico) e che oggi viene attuato con chirurgia miniinvasiva (VATS); grazie alla VATS (Video Assisted Thoracoscopy) il si riesce ad evacuare operare completamente formatesi contenuto dellempiema, strato

unadeguata toilette, con rottura delle eventuali loculazioni ed asportazione dello fibrinico dalla superficie del polmone, ed inserire visivamente il tubo di drenaggio nella posizione pi appropriata. Tale procedura pu essere, inoltre, messa in atto in anestesia locale potenziata (con sedazione pi o meno marcata), possibilit molto importante in pazienti ad alto rischio. E importante che il drenaggio sia chiuso (con

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valvola ad acqua tipo Bulau), di diametro sufficiente e declive. Nelle forme cronicizzate in cui, nonostante il drenaggio del cavo empiematico, non si ottenga la riespansione del polmone per lavvenuta formazione di cotenne pleuriche occorre attuare lintervento chirurgico di decorticazione pleurica, ossia asportazione della pleura viscerale, quando scollabile dal polmone, rivestita dalla capsula fibrosa dellempiema.

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MESOTELIOMA Il mesotelioma una neoplasia aggressiva che interessa ed infiltra diffusamente la pleura, sia parietale che viscerale; nasce infatti dalle cellule mesoteliali totipotenti o dalle cellule sottosierose che possono dare origine a neoformazioni a carattere epiteliale o sarcomatoso o che spesso presentano entrambe le componenti (forma bifasica), con una conseguente variet di quadri istologici che pone una certa difficolt nel distinguere tali neoplasie da forme sarcomatose o metastatiche da adenocarcinomi a partenza da tubo gastroenterico, pancreas, mammella, ovaio, polmone. Lanatomo-patologo ricorre pertanto a tecniche di colorazione (il mesotelioma con componente epiteliale produce una sostanza mucopolisaccaridica acida che si colora positivamente con Alcian blue o ferro colloidale) o di immunoistochimica e quando tali tecniche conducano a risultati incerti, la microscopia elettronica dirime sempre i dubbi diagnostici; caratteristica peculiare del mesotelioma infatti la presenza di cellule con numerosi, lunghi e sinuosi microvilli che differenziano nettamente tale neoplasia dagli adenocarcinomi che hanno invece cellule con microvilli corti e dritti ricoperti da un glicocalice sfibrato. Linsorgenza del mesotelioma stata messa in relazione allesposizione allasbesto ed in particolare alle fibre della variante crocidolite che, per le caratteristiche di essere ristrette e diritte, riescono agevolmente a penetrare nel parenchima polmonare (per aspirazione attraverso le vie

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aeree)

quindi

nei

vasi

linfatici;

sebbene

non

sia

documentabile una correlazione lineare tra intensit, durata dellesposizione ed insorgenza della neoplasia, dato certo che il 2-10% dei lavoratori esposti manifestano un mesotelioma con una latenza di 20-50 anni e che soggetti a rischio sono anche considerati i conviventi con lavoratori di asbesto e gli abitanti nelle vicinanze delle fabbriche del minerale. E importante sottolineare come, invece, il fumo di sigaretta non costituisca fattore di rischio ci contrasta con quanto accade nel cancro polmonare sul quale fumo e asbesto giocano un ruolo sinergico. Il picco di incidenza cade nella sesta decade di vita, con una netta predominanza nel sesso maschile, tale peculiarit confermando limportanza dellesposizione allasbesto nelle miniere o nelle fabbriche in cui il personale pressoch totalmente maschile.

CARATTERISTICHE CLINICHE La presentazione clinica del mesotelioma insidiosa e del tutto aspecifica e la mancanza di sintomi peculiari determina un ritardo di 3-6 mesi tra linsorgenza di questi e la diagnosi. Il quadro clinico infatti rappresentato da versamento pleurico recidivante dopo toracentesi, dispnea e dolore toracico; meno comunemente, a seconda dei casi, si pu riscontrare tosse, debolezza, anoressia, febbre e raramente emottisi, dita raucedine, a disfagia, di sindrome tamburo di ed Horner. Tardiva la perdita di peso a cui si possono accompagnare bacchetta

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osteoartopatia. Lesame fisico del paziente, generalmente muto, pu mettere in evidenza nellemitorace interessato ottusit percussoria e riduzione del murmure vescicolare; di rado possibile il riscontro di linfonodi sopraclavicolari. La presenza di anemia emolitica da autoimmune, inappropriata ipercalcemia, letteratura. La diagnosi si basa su un esame Rx del torace che negli stadi iniziali riveler il versamento pleurico mentre solo tardivamente potr svelare la presenza di masse pleuriche. Lesame TC invece di notevole aiuto nella diagnosi mettendo bene in evidenza le masse pleuriche, intervallate da sacche di versamento; il quadro TC pu essere anche rappresentato da unirregolare e spessa cotenna pleurica che incarcera il polmone. La linfoadenopatia mediastinica, lestensione del tumore nel mediastino, il coinvolgimento del pericardio con annesso versamento pericardico e linvasione della parete toracica o del diaframma sono segni di neoplasia avanzata. La TC in pratica il pi accurato metodo non invasivo per stadiare il paziente, per valutare la risposta alla terapia e per rilevare eventuali recidive post-chirurgiche. Lesame generalmente citologico eseguito del in liquido fase pleurico iniziale, viene essendo ipoglicemia, sindrome

secrezione di ADH e ipercoagulabilit attestata in

generalmente il versamento il primo segno a comparire; tuttavia la positivit per cellule neoplastiche si riscontra solo nel 30-50% dei pazienti.

32

Ovviamente mininvasivo

la

VATS per

rappresenta confermare

oggi la

lesame diagnosi

cardine

consentendo unaccurata esplorazione del cavo pleurico, lesecuzione di biopsie mirate su cui eseguire lesame istologico e le metodiche di colorazione e/o immunoistochimica; a conferma istologica ottenuta, se il paziente operabile si pu agevolmente convertire la VATS in toracotomia maggiore. In diagnosi differenziale con il mesotelioma entrano le placche pleuriche, ispessimenti appiattiti frequentemente polifocali a carico della pleura parietale, a forma di isole del diametro da pochi mm fino a 3-4 cm, di colore lattescente, costitute da ammassi di tessuto sclero-jalinoso; sono sempre caratteristiche di esposizione allasbesto o ad altre fibre artificiali.

STADIAZIONE Le conoscenze sulla storia naturale del mesotelioma e sui fattori prognostici che ne influenzano levoluzione sono molto scarse per la bassa incidenza della neoplasia, motivo per cui non esiste un sistema stadiativo universalmente accettato. La stadiazione pi conosciuta maggiormente quella proposta da Butchart et al. 1976 e riportata a seguito che, tuttavia, non risulta molto dettagliata:
Stadio I Tumore confinato alla pleura e alla superficie dei tessuti da essa

33 rivestiti (polmone, pericardio, diaframma) Tumore che infiltra la parete toracica o le strutture mediastiniche (esofago, Stadio III trachea, cuore, pleura controlaterale) peritoneo o e metastasi gli organi linfonodali intratoraciche Tumore che infiltra il diaframma, il a linfonodi extratoracici Metastasi ematogene a distanza

Stadio II

sottodiaframmatici; invasione della pleura controlaterale; metastasi Stadio IV

Sono state proposte per maggior precisione numerose altre stadiazioni di cui oggi la pi accreditata quella della Unione Internazionale Contro il Cancro (UICC) che si basa sul
sistema TNM. Malattia confinata nella capsula della pleura parietale: pleura

I ipsilaterale, polmone, pericardio e diaframma. II III


or T1 N0 MO T2 N0 M0 All of stage I with positive intrathoracic (N1 or N2) lymph nodes. T1 N1 M0 T2 N1 M0 Local extension of disease into the following: chest wall or mediastinum: heart or through the diaphragm, peritoneum; with without extrathoracic or contralateral (N3) lymph node involvement. T3 NO MO T3 N1 M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N2 M0 IV Distant metastatic disease Any T N3 MO T4 any N M0 Any T and N M1 T TX T0 T1 T2 (Primary Tumour and Extent) Primary tumour cannot be assessed No evidence of primary tumour Primary tumour limited to ipsilateral parietal or visceral pleura Tumour invades any of the following: ipsilateral lung,

34 endothoracic fascia, diaphragm, pericardium T3 Tumour invades any of the following: ipsilateral chest wall muscle, ribs, mediastinal organs or tissues T4 Tumour extends to any of the following: contralateral pleura or lung by direct extension, peritoneum or intra-abdominal organs by direct extension, cervical tissues N (Lymph Nodes) NX Regional lymph nodes cannot be assessed NO No regional lymph nodes metastases N1 Metastases in ipsilateral bronchopulmonary of hilar lymph nodes N2 Metastases in ipsilateral mediastinal lymph nodes N3 Metastases in contralateral mediastinal internal mammary, supraclavicular, or scalene lymph nodes M (Metastases) MX Presence of distant metastases cannot be assessed M0 No known distant metastases M1 Distant metastasis present

TERAPIA Come in tutte le neoplasie le opzioni terapeutiche nel trattamento del mesotelioma maligno sono rappresentate dalla chirurgia, dalla radioterapia, dalla chemioterapia e dallimmunoterapia e dalla combinazione di queste. La scelta ovviamente si basa sui criteri clinico-stadiativi, vale a dire la localizzazione ed estensione del tumore e le condizioni cliniche di dei tale pazienti neoplasia, che, sono considerata generalmente lepidemiologia

anziani con problematiche preesistenti. Manca comunque ununiformit nellapproccio terapeutico dovuta alla scarsa presenza di studi clinici di tipo prospettico. Valutare la radioterapia in s non cosa facile in quanto solitamente si usa quale completamento alla

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chirurgia o in combinazione con chemioterapia; inoltre la necessit di irradiare tutto lemitorace interessato non consente di usare alte dosi per la presenza di organi prospicienti delicati e di vitale importanza. Per tanto i migliori risultati, per quanto non molto promettenti, con minor danno per le strutture vitali si ottengono con dosi inferiori di radioterapia dopo exeresi chirurgica di tutta la massa tumorale resecabile. Molto scadenti anche i risultati del trattamento con chemioterapia sia combinata che con singolo agente: il tasso di risposta si aggira intorno al 20% dei pazienti. Lascia invece ben sperare ed ha dato nuovo impulso a studi clinici limpiego dellimmunoterapia con interferon- in combinazione con cisplatino e/o tamoxifene; in particolare luso di interferon- per infusione intrapleurica ha dato un tasso di risposta del 56%. La terapia chirurgica con completa resezione di tutto il tumore visibile macroscopicamente sembra determinare un modesto ma certo incremento della sopravvivenza; rimane tuttavia controverso tramite o se una tramite effettuare semplice una lintervento pleurectomia di e asportazione decorticazione

pneumonectomia

extrapleurica (asportando cio tutto il polmone con annessa la pleura viscerale e parietale). Ovviamente lasportazione in blocco ha il vantaggio di eliminare, quando possibile, tutto il tumore macroscopico ma il grosso svantaggio di avere, nei migliori centri moderni specializzati in tale problematica, un tasso di mortalit che, nella migliore delle

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ipotesi e tramite unaccurata selezione dei pazienti da un punto di vista emodinamico e respiratorio, si attesta sul 615%. Daltra parte la pleurectomia con decorticazione ha un tasso di mortalit dell1,8% ma spesso non consente lexeresi completa e comunque limita molto le dosi di radioterapia somministrabili successivamente. Tale problematica rimane ad oggi senza risposta e devoluta alla singola esperienza dei chirurghi operatori. Attualmente sullassociazione circa. la di migliore prospettiva si basa polichemioterapia-radioterapia-

chirurgia che allunga la sopravvivenza media a 30 mesi

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Stadiazione TNM Una volta accertata la diagnosi cito-istologica, occorre stabilire la reale estensione clinica intra ed extra-toracica della neoplasia. # La definizione del fattore T risulta dal complesso di metodiche dimaging ed invasive (fibrobroncoscopia) gi utilizzate per ottenere la diagnosi. Sono da tener presente, tuttavia, i limiti delle metodiche dimaging nel definire leventuale sconfinamento dorgano da parte del tumore. La TAC del torace presenta una sensibilit del 60-65% nella definizione di uneventuale infiltrazione della parete toracica e non sicuramente migliore nella definizione dellinteressamento mediastinico. La RMN non sembra offrire alcun vantaggio rispetto alla TAC se non nello studio dei tumori del solco superiore (T. di Pancoast). Mentre unincertezza nella definizione dellinfiltrazione della parete toracica non costituisce un problema chirurgico (il trattamento chirurgico del T3 parete conduce a sopravvivenze fra il 35 ed il 40%), il dubbio circa linfiltrazione del cellulare lasso mediastinico e degli organi in esso contenuti (grandi vasi, cuore) dovrebbe esser risolto mediante metodica invasiva aggiuntiva. In tal caso lesame da effettuare la VOS con supporto di ecografia endocavitaria che permette una drastica riduzione del ricorso a toracotomie diagnostiche (dal 10-12% al 2-3%). # La definizione del fattore N mediante tecniche di imaging presenta le stesse difficolt della definizione del T sconfinante i limiti dorgano. Mentre la definizione di N1 non riveste particolare importanza dal punto di vista clinico, in quanto non preclude la terapia chirurgica, ben diverso il ruolo giocato dalla definizione di N2-3 per le implicazioni terapeutiche attualmente ad essa collegate (trattamenti combinati includenti o no la terapia chirurgica). Nonostante i risultati ottimistici di una meta-analisi di 44 studi, attestante un 79% disensibilit ed un 78% di specificit, il potere predittivo sul coinvolgimento linfonodale mediastinico della TAC stato successivamente ridimensionato non superando una specificit del 62% ed una sensibilit del 64% per un cut-off di 1cm sul diametro minore del linfonodo. Tuttavia limpatto clinico della scarsa sensibilit della metodica pu esser limitato, se si considera come la sopravvivenza a 5 anni, riportata dalle casistiche chirurgiche in caso di positivit post-operatoria di linfonodi non rilevati allesame TAC, raggiunga il 30%. Uno studio randomizzato, che ha valutato il rapporto costo/beneficio delluso indiscriminato della mediastinoscopia rispetto allimpiego solo in caso di sospetto coinvolgimento TAC, ha dimostrato nei due bracci una differenza non significativa di interventi chirurgici oncologicamente non corretti ma costi nettamente pi elevati nel primo caso. I problemi maggiori dal punto di vista clinico sono invece legati alla scarsa specificit della diagnostica per imaging. Nonostante laffermarsi di nuove tecniche di medicina nucleare, quali la tomografia

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ad emissioni di positroni (PET - 78% di sensibilit, 81% di specificit e 89% di valore predittivo negativo), la presenza di N2 TAC richiede, comunque, sempre una definizione cito-istologica dellinteressamento linfonodale prima di programmare liter terapeutico. Le possibilit di tale definizione sono legate allesecuzione di metodiche quali: ago-aspirati trans-bronchiali, agoaspirati TAC-guidati, mediastinoscopia, mediastinotomia e VOS (con le indicazioni gi riportate nel paragrafo riguardante la diagnosi). # Per quanto concerne la valutazione della diffusione extra-toracica (fattore M) il comportamento clinico decisamente influenzato dalla biologia del tumore. a) In caso di SCLC si proceder sempre e comunque ad una stadiazione completa della malattia mediante lesecuzione di TAC cranio, scintigrafia ossea, ecografia addominale e prelievo midollare bilaterale sulla cresta iliaca postero-superiore. Solo nel caso che la malattia risulti limitata al torace (si considerano malattia limitata gli stadi I-II-IIIa-b, con esclusione del T4 per versamento pleurico neoplastico) ed in assenza di grossolano impegno linfonodale mediastinico alla TAC, pu esser indicata nello SCLC, lesecuzione di diagnostica invasiva (mediastinoscopia, VOS) per la possibile indicazione al trattamento combinato chirurgico-chemioterapico negli stadi I e II. b) In caso di NSCLC lindicazione ad una stadiazione completa in assenza di una sintomatologia suggestiva per una diffusione sistemica della malattia (comprese le alterazioni ematochimiche riguardanti lenzimologia epatica, la fosfatasi alcalina, la calcemia e la fosforemia) da porsi solamente nello stadio cIII. Eccezioni sono da considerarsi listotipo adenocarcinoma in stadio cI e cII, in cui vi indicazione allesecuzione almeno di una TAC encefalo (vista la frequenza di lesioni ripetitive cerebrali) ed alcune situazioni cliniche riconosciute come fattori prognostici negativi, quali una perdita di peso > 10% negli ultimi 2 mesi ed es. ematochimici patologici (anemia, LDH elevato, ipoalbuminemia). # E da ricordare, in ogni modo, che nel caso permangano dubbi sulla reale stadiazione della neoplasia, nonostante tutti i presidi diagnostici considerati, come il sistema TNM preveda lattribuzione al tumore di uno stadio inferiore a quello inizialmente ipotizzato e di esser conseguenti a tale scelta nella programmazione terapeutica. TNM La stadiazione del carcinoma polmonare secondo il sistema TNM un mezzo universalmente accettato per stimare la prognosi, definire la terapia pi adatta e valutarne i risultati. Il sistema classificativo consente una descrizione dellestensione anatomica della malattia neoplastica in ogni particolare momento

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della sua evoluzione, mediante la valutazione di tre parametri quali lestensione del tumore primario (fattore T), il coinvolgimento linfonodale (fattore N) e le metastasi (fattore M). Il sistema TNM, adottato per la prima volta nel 1946 e applicato in ambito polmonare per la prima volta da Mountain nel 1974, ha subito diverse modifiche nel corso degli anni in rapporto con il progredire al progredire della conoscenza della storia clinica della malattia e allo svilupparsi delle tecniche terapeutiche. Lultima modifica proposta da Mountain e accettata nel Consensus Meeting di Londra dellOttobre 1996 riportata nei seguenti schemi. La stadiazione patologica sar ovviamente pi precisa della stadiazione clinica e pertanto un prefisso p ed uno c rispettivamente precederanno lo stadio attribuito a ciascun paziente (pTNM, cTNM). Un prefisso a preceder lo stadio valutato autopticamente (

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CANCRO DEL POLMONE Il cancro del polmone rappresenta oggi il tumore pi diffuso nel sesso maschile dopo le neoplasie della prostata e la pi frequente causa di morte per patologia neoplastica nel mondo; si contano approssimativamente 500.000 nuovi casi all'anno, pari a circa il 15.8% dei nuovi casi di neoplasie osservati nell'uomo ed il 4.7% nelle donne.

Nonostante i numerosi contributi scientifici ed i progressi registrati, l'incidenza regolarmente aumentata nel corso degli anni. L'incremento degli ultimi decenni appare ancora pi drammatico se si tiene conto che all' inizio del XX secolo tale malattia era considerata poco comune e raramente appariva nei certificati di morte. Oggi, al contrario delle altre neoplasie, il tumore del polmone fa registrare un incremento annuo pari a circa lo 0.5%. La prima osservazione di un sostanziale incremento di incidenza si ebbe negli Stati Uniti ed in Europa Occidentale intorno ai primi anni 40 quasi esclusivamente nel sesso maschile; negli anni successivi l'incremento stato regolare in entrambi i sessi. Il tasso annuo di mortalit tra i maschi americani cos progressivamente cresciuto: 5/100.000 nel 1930; 22.2 nel 1950, 55.9 nel 1970 e 74.9 ne1 1987; l'incremento della mortalit tra le donne, negli stessi anni, stato rispettivamente di 3.0, 5.0, 12.2 e 28.5/100.000. Dal 1987 in poi il tasso di mortalit maschile ha subito una lieve, seppur costante, flessione. Attualmente negli Stati Uniti il cancro del polmone rappresenta il 15% di tutti i tumori maligni (177.000 nuovi casi) ed il 25% delle cause di morte per tumore (159.000 decessi nel 1996); l'incidenza di circa 70 nuovi casi su 100.000 individui maschi/anno. Il rapporto maschi/femmine passato dal 7/1 del 1964 al 2/1 attuale, con un incremento del 451% ed una predizione di ulteriore aumento almeno fino al 2010. In Italia, con 35-40.000 nuovi casi all'anno, il cancro del polmone rappresenta la prima causa di decesso per neoplasia maligna e si rende responsabile del 29.3% delle morti per tumore nei maschi e del 7.9% nelle femmine. La mortalit cresciuta

41 drammaticamente negli ultimi 30 anni: i 6000 decessi registrati nel 1959 sono diventati 30.955 nel 1994, anno cui si riferiscono gli ultimi dati ISTAT pubblicati (1997). Anche in Italia la preponderante incidenza della neoplasia nel sesso maschile (5 a l) si progressivamente ridotta all'attuale rapporto di 2.5 a l. Nella popolazione maschile si registra una stabilizzazione dei tassi di mortalit, con una tendenza alla diminuzione nelle classi det pi giovani, nella popolazione femminile si osserva invece un marcato aumento soprattutto nella fascia d'et al di sopra dei 40 anni. Anche i tassi di mortalit documentano questa inversione di tendenza, con riduzione per i maschi (54.6/100.000) ed incremento per le femmine (7.7/100.000): tale dato , con ogni probabilit, da correlare al maggiore incremento di consumo di tabacco nel sesso femminile.

Ann Thorac Surg 2002;73:1545-51 Il picco dincidenza si registra tra la quinta e la sesta decade di vita ed oltre un terzo dei nuovi casi diagnosticato in soggetti di et superiore ai 70 anni. interessante notare come i pazienti pi giovani, con et inferiore ai 50 anni, si presentino alla prima osservazione con una malattia in stadio pi avanzato, ma la loro sopravvivenza complessiva simile a quella dei pazienti pi anziani,

42 lasciando supporre che il tumore del polmone non abbia

caratteristiche di maggiore aggressivit nei pazienti pi giovani. Che il fumo di tabacco fosse correlato all'insorgenza del cancro del polmone evidente fin dai primi anni '50, con la pubblicazione dei dati preliminari dell'ormai famoso studio effettuato su una popolazione di medici inglesi fumatori. Da allora sono stati portati a termine numerosi altri studi su peculiari popolazioni e con differenti metodologie che hanno definitivamente provato tale correlazione per ognuno dei tipi istologici. Attualmente si considera che un fumatore ha un rischio di sviluppare un cancro del polmone che va dalle 7 (per fumatori di 15 o meno sigarette) alle 25 (per fumatori di 25 o pi sigarette) volte quello dei non fumatori. Naturalmente, a parit di altre condizioni, il rischio maggiore in chi comincia precocemente a fumare stato anche dimostrato che pi si comincia precocemente, pi diventa elevato il consumo giornaliero di sigarette e si abbassa progressivamente nel tempo in chi smette di fumare. Tale evidenza ben spiegata dallo studio di Doll e coll.: nel giro di 10 anni, a seguito di un forte calo del consumo di sigarette da parte del 30% della popolazione di medici oggetto dello studio, si registrata una riduzione nell'incidenza della mortalit non in linea con i dati dell'intera popolazione inglese. Progressivamente, in quelli che smettono di fumare, il rischio si riduce nel corso dei 10-15 anni successivi, con latenze sempre maggiori in rapporto all'et di interruzione. Infatti, sebbene smettere di fumare apporta benefici a qualunque et, si osservato che l'et in cui si smette di fumare direttamente correlata al rischio di sviluppare un cancro del polmone indipendentemente dagli anni trascorsi dal momento della cessazione. Sebbene negli individui che smettono di fumare a 35 anni o prima, il rischio approssimativamente quello dei non fumatori, dopo 20 anni circa dalla cessazione il decremento di tale rischio sembra raggiungere un plateau per cui resta comunque 1.5-2 volte pi elevato rispetto ai non fumatori.

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Diagnosi di neoplasia Un approccio di tipo sequenziale richiede un razionale impiego delle metodiche diagnostiche a disposizione. Al sospetto di ca. polmonare suffragato dalla sintomatologia riferita dal paziente, dai dati clinici raccolti nellesame obiettivo, fa sempre seguito un Rx torace obbligatoriamente in due proiezioni, possibilmente confrontato con radiogrammi precedenti, e citologie dellespettorato (almeno due, raccolte ciascuna in almeno tre giorni). Nel caso in cui le condizioni del paziente (performance status, et, patologie associate) permettono la programmazione di interventi terapeutici, a tali indagini di prima linea dovr far seguito una pi accurata definizione della natura e dellestensione intratoracica della lesione. Ci richieder lesecuzione di una TAC torace (accompagnata sempre dagli strati riguardanti laddome superiore per rilevare eventuali lesioni epatiche o surrenaliche). Le difficolt diagnostiche sono diverse secondo la localizzazione centrale o periferica della lesione. In entrambi i casi tuttavia non pu esser trascurata lesecuzione di una fibrobroncoscopia che permette prelievi citoistologici (mirati sulle lesioni periferiche con laiuto delle immagini TAC od eseguiti direttamente sotto guida radiologica) e la definizione dellestensione intrabronchiale. In caso di insuccesso nella tipizzazione della lesione si potr ricorrere soprattutto per quelle periferiche a agoaspirati Rx-TAC guidati o nel caso di neoplasie che giungano a contatto con la parete toracica eco-guidati. Nel perdurare dellincertezza diagnostica necessario ricorrere a metodi pi invasivi di natura chirurgica e/o valutare lopportunit comunque di un intervento chirurgico risolutivo. In caso di lesioni medioparenchimali dal diametro superiore al centimetro, in assenza di adenopatie mediastiniche ed in soggetti non a rischio funzionale, la toracotomia con lesecuzione di es. istologico estemporaneo seguito, in caso di conferma, dallesecuzione di un intervento di lobectomia forse lindicazione pi razionale. Le lesioni periferiche sub-pleuriche di diametro fino ad 1 cm si possono avvalere dellasportazione mediante video-chirurgia radio-guidata che ne permette la diagnosi. La conferma della natura neoplastica primitiva polmonare dovr, comunque, esser seguita da una lobectomia di completamento. La video-toracoscopia , inoltre, fondamentale nella diagnosi di lesioni che si accompagnino a versamento pleurico (citologicamente negativo nei prelievi eseguiti per toracentesi) per porre la diagnosi di eventuale interessamento pleurico neoplastico ed ottenere, cos, anche la tipizzazione della lesione. In caso di lesioni centrali che si accompagnino o meno a adenopatie mediastiniche la diagnosi e contemporanea stadiazione pu avvenire mediante interventi invasivi di natura chirurgica quali la:

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# Biopsia linfonodale in caso di adenopatie che interessino le stazioni sovraclaveari, latero cervicali ed ascellari; # Mediastinoscopia che permette di effettuare prelievi bioptici sui linfonodi mediastinici anteriori, paratracheali Dx fino allangolo tracheo-bronchiale e paratracheali Sx sovra-aortici; # Mediastinotomia anteriore che permette prelievi su linfonodi pre-aortici; # Video-toracoscopia (VOS) che permette di raggiungere le stazioni linfonodali non altrimenti biopsiabili o di eseguire prelievi direttamente sul tumore nel caso di sconfinamento su organi adiacenti (mediastino, vertebre, etc.) anche con lausilio dellecotomografia endocavitaria. Stato Biologico I pi frequenti tipi istologici di carcinoma broncogeno (95% di tutte le neoplasie polmonari) includono il ca. squamoso, ladenocarcinoma, il ca. indifferenziato a grandi cellule (tutti compresi nella definizione anglosassone di NSCLC) ed il ca a piccole cellule (SCLC). Negli ultimi 20 anni, anche se con differenze geografiche, ladenocarcinoma ha superato come frequenza, soprattutto nel sesso femminile, il ca. squamoso divenendo il pi comune tipo istologico. # Il ca. squamoso (30%) riconosciuto per le caratteristiche istologiche di ponti intercellulari, per la formazione di perle cornee e per la cheratinizzazione delle singole cellule. Interessa prevalentemente i segmenti bronchiali prossimali ed associato con metaplasia squamosa. Il tumore tende ad una crescita lenta ed stimato che siano necessari 3-4 anni per passare da un ca. in situ ad una forma clinicamente apparente. Levoluzione iniziale caratteristicamente intratoracica con una diffusione prevalente per via linfatica. # Ladenocarcinoma (30.7%) pu prendere forma in diversi sottotipi istologici: acinoso, squamoso. fibrosa papillare, solido muco-secernente, bronchiolo-alveolare. Casi di combinazione con elementi cheratinizzanti danno luogo al carcinoma adenoMolti di questi mima tumori hanno origine periferica, con frequente cicatriziale. La tendenza alla diffusione, coinvolgimento pleurico; altri sono caratterizzati da una notevole componente che unarea intraparenchimale e sistemica, sia per via linfatica sia per via ematica precoce. Il ca. bronchiolo-alveolare (BAC) appare sempre pi come entit clinico-patologica distinta. La sua origine apparente dai pneumociti di II ordine, la crescita lungo i setti alveolari, la sua scarsa tendenza allo sviluppo di aspetti desmoplastici o ghiandolari, la peculiare capacit di diffusione per via aerogena e la scarsa tendenza alla metastatizzazione a distanza costituiscono tutti elementi che contribuiscono a diversificarlo dalladenocarcinoma classico con cui ancora classificato dalla WHO. Caratteristicamente esso si pu presentare in tre forme

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cliniche: come nodulo singolo periferico, come malattia multifocale o come forma pneumonica rapidamente progressiva che si diffonde dapprima da lobo a lobo ed infine interessa entrambi i polmoni. # Il ca. indifferenziato a grandi cellule (9.4%), nelle sue varianti a cellule giganti e a cellule chiare, assai difficilmente distinguibile dalle forme pi indifferenziate delladenocarcinoma e del ca. squamoso. Con luso della microscopia elettronica e dellimmuno-istochimica, un sempre maggior numero di casi attribuito a questi ultimi istotipi con una progressiva riduzione di incidenza del ca. indifferenziato a grandi cellule. Il suo comportamento estremamente aggressivo ricalca nei pattern di diffusione quello delladenocarcinoma. # Il ca. anaplastico a piccole cellule (SCLC) (18.2%) presenta caratteristiche neuroendocrine ed epiteliali. Le varianti istologiche proposte sono tre: oat cell, a cellule intermedie e combinato. La letteratura non univoca nellattribuire un significato prognostico ai tre sottotipi. La sede prevalentemente centrale con una diffusione locale e sistemica rapidissima. Data la netta differenza di impostazione terapeutica legata ai patterns di diffusione della malattia e alla sua prognosi, la differenziazione patologica fra SCLC e NSCLC critica. Fortunatamente il disaccordo fra patologi esperti riguarda solo il 5-7% dei casi. Piccoli prelievi, mal conservati possono rendere difficile la differenziazione fra SCLC e carcinoidi, infiltrati linfocitari o NSCLC scarsamente differenziati, specialmente in presenza di effetto crush dovuto ad alterazioni ischemiche, artefatti del criotomo, cattiva fissazione o difettoso campionamento. In questi casi limmuno-istochimica pu esser di grande aiuto per le caratteristiche neuro-endocrine ed epiteliali dello SCLC. Nel caso del permanere del dubbio (25% di fallimenti dellimmuno-istochimica) si rende necessaria la ripetizione della biopsia. La scelta della terapia, ad oggi, condizionata dal punto di vista biologico fondamentalmente dalla sola distinzione fra NSCLC, in cui la chirurgia gioco un ruolo fondamentale, e SCLC, a elettivo trattamento chemioterapico o chemioradioterapico e solo secondariamente dal grado di differenziazione della neoplasia (grading), peraltro molto influenzato dal giudizio soggettivo del patologo. Negli ultimi anni, tuttavia, si sono andati evidenziando, per la migliore conoscenza del meccanismo oncogenetico, numerosi fattori biologici con significato prognostico. Tali caratteristiche biologiche hanno iniziato a condizionare, e probabilmente in futuro lo faranno sempre pi, la scelta del trattamento se non a creare veri e propri nuovi tipi di approccio terapeutico. Mutazioni delloncogene KRAS sono registrate in circa il 30% degli adenocarcinomi e sono associate a prognosi sfavorevole. La constatazione che adenoca. con espressione di KRAS-mutato allo stadio I e II, sebbene radicalmente operati, raggiungevano una sopravvivenza del solo 35% a due anni ha condotto a studi di chemioterapia adiuvante con un modesto ma significativo vantaggio nella sopravvivenza. Nello stesso tempo sia in campo

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farmacologico (inibitori della farnesil:protein transferasi, dalle proteine RAS) che in campo biologico (gene-therapy con anti-sense nucleotide) ferve la ricerca per aprire la strada a nuove terapie che abbiano come obiettivo lattivit di tale oncogene. Laltra caratteristica biologica estesamente studiata lalterazione della funzione del gene onco-sopressore P53, che viene trovato alterato nel 50-60% dei NSLC e in oltre 90% degli SCLC. Mentre il significato prognostico di tale alterazione risulta meno definito, data lampia distribuzione del difetto, sicuramente le aberrazioni del gene P53 sono state per ora il maggior target per la gene replacement therapy, per i tentativi di immuno-terapia specifica (sia attiva sia passiva) contro il prodotto proteico del gene mutante e per la ricerca di farmaci che inibiscano le conseguenze dellalterazione genica. Un ruolo ben definito nella carcinogenesi ha oramai linduzione dellangiogenesi che permette al tumore una rapida crescita e la disseminazione a distanza. La conta dei vasi neoformati con metodica immuno-istochimica ha permesso di riconoscere nella densit della neovascolarizzazione un fattore prognostico indipendente fortemente condizionante la storia clinica della malattia. Lo studio della neoangiogenesi potr in futuro influenzare la programmazione terapeutica, permettendo di individuare gruppi ad alto rischio di recidiva e di aprire la strada a nuove modalit terapeutiche, quando sar provata lefficacia nelluomo di una classe di farmaci specifici nellinibire tale attivit tumorale (farmaci anti-angiogenetici). Stadiazione Una volta accertata la diagnosi cito-istologica, occorre stabilire la reale estensione clinica intra ed extra-toracica della neoplasia. # La definizione del fattore T risulta dal complesso di metodiche dimaging ed invasive (fibrobroncoscopia) gi utilizzate per ottenere la diagnosi. Sono da tener presente, tuttavia, i limiti delle metodiche dimaging nel definire leventuale sconfinamento dorgano da parte del tumore. La TAC del torace presenta una sensibilit del 60-65% nella definizione di uneventuale infiltrazione della parete toracica e non sicuramente migliore nella definizione dellinteressamento mediastinico. La RMN non sembra offrire alcun vantaggio rispetto alla TAC se non nello studio dei tumori del solco superiore (T. di Pancoast). Mentre unincertezza nella definizione dellinfiltrazione della parete toracica non costituisce un problema chirurgico (il trattamento chirurgico del T3 parete conduce a sopravvivenze fra il 35 ed il 40%), il dubbio circa linfiltrazione del cellulare lasso mediastinico e degli organi in esso contenuti (grandi vasi, cuore) dovrebbe esser risolto mediante metodica invasiva aggiuntiva. In tal caso lesame

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da effettuare la VOS con supporto di ecografia endocavitaria che permette una drastica riduzione del ricorso a toracotomie diagnostiche (dal 10-12% al 2-3%). # La definizione del fattore N mediante tecniche di imaging presenta le stesse difficolt della definizione del T sconfinante i limiti dorgano. Mentre la definizione di N1 non riveste particolare importanza dal punto di vista clinico, in quanto non preclude la terapia chirurgica, ben diverso il ruolo giocato dalla definizione di N2-3 per le implicazioni terapeutiche attualmente ad essa collegate (trattamenti combinati includenti o no la terapia chirurgica). Nonostante i risultati ottimistici di una meta-analisi di 44 studi, attestante un 79% disensibilit ed un 78% di specificit, il potere predittivo sul coinvolgimento linfonodale mediastinico della TAC stato successivamente ridimensionato non superando una specificit del 62% ed una sensibilit del 64% per un cut-off di 1cm sul diametro minore del linfonodo. Tuttavia limpatto clinico della scarsa sensibilit della metodica pu esser limitato, se si considera come la sopravvivenza a 5 anni, riportata dalle casistiche chirurgiche in caso di positivit post-operatoria di linfonodi non rilevati allesame TAC, raggiunga il 30%. Uno studio randomizzato, che ha valutato il rapporto costo/beneficio delluso indiscriminato della mediastinoscopia rispetto allimpiego solo in caso di sospetto coinvolgimento TAC, ha dimostrato nei due bracci una differenza non significativa di interventi chirurgici oncologicamente non corretti ma costi nettamente pi elevati nel primo caso. I problemi maggiori dal punto di vista clinico sono invece legati alla scarsa specificit della diagnostica per imaging. Nonostante laffermarsi di nuove tecniche di medicina nucleare, quali la tomografia ad emissioni di positroni (PET - 78% di sensibilit, 81% di specificit e 89% di valore predittivo negativo), la presenza di N2 TAC richiede, comunque, sempre una definizione cito-istologica dellinteressamento linfonodale prima di programmare liter terapeutico. Le possibilit di tale definizione sono legate allesecuzione di metodiche quali: ago-aspirati trans-bronchiali, agoaspirati TAC-guidati, mediastinoscopia, mediastinotomia e VOS (con le indicazioni gi riportate nel paragrafo riguardante la diagnosi). # Per quanto concerne la valutazione della diffusione extra-toracica (fattore M) il comportamento clinico decisamente influenzato dalla biologia del tumore. a) In caso di SCLC si proceder sempre e comunque ad una stadiazione completa della malattia mediante lesecuzione di TAC cranio, scintigrafia ossea, ecografia addominale e prelievo midollare bilaterale sulla cresta iliaca postero-superiore. Solo nel caso che la malattia risulti limitata al torace (si considerano malattia limitata gli stadi I-II-IIIa-b, con esclusione del T4 per versamento pleurico neoplastico) ed in assenza di grossolano impegno linfonodale mediastinico alla TAC, pu esser indicata nello SCLC, lesecuzione di diagnostica invasiva

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(mediastinoscopia, VOS) per la possibile indicazione al trattamento combinato chirurgico-chemioterapico negli stadi I e II. b) In caso di NSCLC lindicazione ad una stadiazione completa in assenza di una sintomatologia suggestiva per una diffusione sistemica della malattia (comprese le alterazioni ematochimiche riguardanti lenzimologia epatica, la fosfatasi alcalina, la calcemia e la fosforemia) da porsi solamente nello stadio cIII. Eccezioni sono da considerarsi listotipo adenocarcinoma in stadio cI e cII, in cui vi indicazione allesecuzione almeno di una TAC encefalo (vista la frequenza di lesioni ripetitive cerebrali) ed alcune situazioni cliniche riconosciute come fattori prognostici negativi, quali una perdita di peso > 10% negliultimi 2 mesi ed es. ematochimici patologici (anemia, LDH elevato, ipoalbuminemia). # E da ricordare, in ogni modo, che nel caso permangano dubbi sulla reale stadiazione della neoplasia, nonostante tutti i presidi diagnostici considerati, come il sistema TNM preveda lattribuzione al tumore di uno stadio inferiore a quello inizialmente ipotizzato e di esser conseguenti a tale scelta nella programmazione terapeutica. TNM La stadiazione del carcinoma polmonare secondo il sistema TNM un mezzo universalmente accettato per stimare la prognosi, definire la terapia pi adatta e valutarne i risultati. Il sistema classificativo consente una descrizione dellestensione anatomica della malattia neoplastica in ogni particolare momento della sua evoluzione, mediante la valutazione di tre parametri quali lestensione del tumore primario (fattore T), il coinvolgimento linfonodale (fattore N) e le metastasi (fattore M). Il sistema TNM, adottato per la prima volta nel 1946 e applicato in ambito polmonare per la prima volta da Mountain nel 1974, ha subito diverse modifiche nel corso degli anni in rapporto con il progredire al progredire della conoscenza della storia clinica della malattia e allo svilupparsi delle tecniche terapeutiche. Lultima modifica proposta da Mountain e accettata del 2010 riportata nei seguenti schemi. (TABELLA) La stadiazione patologica sar ovviamente pi precisa della stadiazione clinica e pertanto un prefisso p ed uno c rispettivamente precederanno lo stadio attribuito a ciascun paziente (pTNM, cTNM). Un prefisso a preceder lo stadio valutato autopticamente (aTNM). Opzioni terapeutiche Al termine delliter diagnostico, definito lo stato biologico della malattia

(tipizzazione), completato lo studio funzionale del paziente e definito lo stadio TNM, si pu procedere ad una razionale programmazione terapeutica. Idealmente,

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lapproccio terapeutico dovrebbe esser sempre multidisciplinare coinvolgendo nella pianificazione del trattamento le diverse competenze del pneumologo, del chirurgo toracico, del radioterapista e delloncologo medico. Tuttavia tale approccio diviene indispensabile nei casi in cui lopzione terapeutica pi controversa.

NSCLC Pazienti operabili: Stadi IA/B, II A/B, IIIA (mediastinoscopia negativa) La chirurgia, ad oggi, offre in questa classe di pazienti, le maggiori probabilit di cura. Il trattamento chirurgico, in centri specialistici con elevato numero dinterventi, gravato da morbidit accettabili e trascurabile mortalit (0-2%). La sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con neoplasia stadio IA e IB varia dal 70 all80%, mentre per gli stadi IIA e IIB dal 35 al 50%. di Unadeguata lobectomie, terapia chirurgica o consiste usualmente con nellesecuzione bilobectomie pneumonectomie

linfoadenectomia mediastinica a scopo stadiativo. Le resezioni sublobari, se non obbligate per motivi medici, sono da proscrivere per lelevata incidenza di recidive locali e una riduzione della % di sopravvivenza a 5 anni. Gli interventi sopra descritti potranno esser allargati di caso in caso, secondo le necessit, allalbero bronchiale (sleeve lobectomy o pneumonectomy) o a strutture extrapolmonari (resezioni in blocco).Attualmente per questi stadi di malattia non prevista unintegrazione terapeutica con terapie adiuvanti se non in ambito di protocolli controllati. E possibile che, in prossimo futuro, lindividuazione, attraverso studi biologici, di gruppi di pazienti ad alto rischio possa portare anche in questi stadi a standardizzare terapie combinate. Ad oggi, lunica eccezione rappresentata dalle neoplasie del solco superiore (T di Pancoast) in cui invalso luso di radio o chemioradioterapia pre-operatoria con una sopravvivenza a 5 anni del 40%. La condotta terapeutica nello stadio IIIA sicuramente pi controversa. Tuttavia i dati delle casistiche chirurgiche riguardo alla sopravvivenza a 5 anni degli N2 subclinici (chirurgici) presentano percentuali di cura che raggiungono il 30% (Martini, Naruke). Pertanto, la chirurgia rappresenta un valido approccio iniziale nei pazienti con mediastinoscopia negativa in cui lN2 sia dimostrabile solo allesame patologico post-resezione. In questa categoria di pazienti la terapia chirurgica stata storicamente associata alla radioterapia post-operatoria ma sia i risultati degli studi di meta-analisi pubblicati nel 1995, che hanno dimostrato lefficacia della chemioterapia cisplatino-basata, sia quattro ampi studi randomizzati, che hanno confermato la superiorit della chemio-radioterapia rispetto alla sola radioterapia, spingono alla programmazione di un trattamento adiuvante combinato. E auspicabile che una risposta definitiva sullutilit della chemio-radioterapia post-

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operatoria giunga dagli ampi studi randomizzati in corso sia in Europa (ALPI) che in Nord-America. Pazienti suscettibili di trattamenti integrati: Stadi IIIA (Mediastinoscopia positiva), IIIB Ritenuti non suscettibili di terapia chirurgica, questi pazienti hanno ricevuto in passato un trattamento radiante delezione. Alcune considerazioni hanno per portato negli ultimi anni a rivedere tale atteggiamento. Gli scadenti risultati a lungo termine della terapia radiante (sopravvivenze a 5 anni comprese fra il 3 ed il 6% senza significativa variazione fra IIIA e IIIB), la dimostrazione di un significativo miglioramento di tali risultati con una terapia di combinazione chemio-radioterapica (sopravvivenze a 5 anni comprese fra l8 ed il 16%) e la possibilit di migliorare mediante lesecuzione di trattamenti neoadiuvanti i risultati della terapia chirurgia (sopravvivenza a 5 anni che da meno del 10% negli stadi IIIA-N2 hanno raggiunto il 40%) hanno posto questa categoria di pazienti al centro di unintensa attivit di ricerca al fine di individuare il trattamento integrato pi efficace (chemioradioterapia + chirurgia), il migliore timing delle diverse terapie (chemioradioterapia concomitanti o sequenziali) e lottimizzazione di ciascuna terapia (scelta dei farmaci, delle dosi e delle frazioni radioterapiche). Pur in assenza di dati definitivi, allo stato attuale dellarte, pu esser raccomandato quanto segue: a) Stadi IIIA(N2) - trattamento neoadiuvante (chemio o chemio-radioterapico) seguito nei pazienti con risposta obiettiva da trattamento chirurgico ed in quelli non responsivi da radioterapia di completamento;

b) Stadi IIIB trattamento chemio-radioterapico seguito da chirurgia solo in casi selezionati. La tendenza a rivalutare il ruolo della chirurgia in questi stadi, quando possa ragionevolmente seguire criteri di radicalit, legata alla constatazione derivata dagli studi di terapia neoadiuvante che qualsiasi trattamento chemio o chemioradioterapico in grado di offrire una risposta completa patologica in non pi del 15% dei pazienti responsivi. Pazienti inoperabili: Stadio IV

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Lopzione terapeutica per questi pazienti quella fra una terapia palliativa e una chemioterapia eventualmente associata a radioterapia su lesioni ossee o del sistema nervoso centrale. Innumerevoli studi hanno ormai dimostrato la superiorit della chemioterapia nei confronti della semplice terapia di supporto ma, tuttavia, consigliabile una attenta valutazione del "performance status" iniziale del paziente e della sua qualit di vita, durante lesecuzione di una terapia che non pu avere intenti curativi. Attenzione particolare va posta ai problemi legati al controllo del dolore (terapia antalgica, posizionamento di cateteri epidurali), allostruzione delle grosse vie aeree (laser e brachiterapia), alla presenza di versamenti pleuropericardici massivi (trattamenti endocavitari, confezionamento di finestre pleuropericardiche con tecniche mini-invasive, shunt pleuro-peritoneali) e ai bisogni psicosociali del paziente e della sua famiglia (terapia domiciliare, supporto psicooncologico). Infine, vanno considerate alcune condizioni eccezionali che meritano trattamenti particolari. Queste condizioni sono rappresentate dalle metastasi uniche cerebrali e surrenaliche. Per le metastasi uniche cerebrali, soprattutto se metacrone ad una neoplasia primitiva trattata chirurgicamente, ormai consolidata in letteratura lindicazione al trattamento chirurgico con una sopravvivenza a 5 anni che pu raggiungere il 20%. Anche le metastasi cerebrali uniche sincrone ad un tumore primitivo in stadio iniziale (SI-II) permettono unindicazione chirurgica con lesecuzione di un doppio intervento (con primo tempo neurochirurgico). Meno consolidato ma promettente il trattamento chirurgico delle metastasi uniche surrenaliche, incentivato in questi ultimi anni dalla possibilit dexeresi miniinvasive offerte dalla video-laparoscopia.

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CARCINOMA INDIFFERENZIATO A PICCOLE CELLULE

SCLC
Il Carcinoma polmonare a piccole cellule o microcitoma caratterizzato da alta malignit e da un peculiare fenotipo neuroendocrino che alla base del comportamento clinico-biologico sostanzialmente differente dagli altri tumori maligni polmonari.

Epidemiologia, eziologia e biologia molecolare

Rappresenta il 20-25% di tutti i tumori polmonari maligni e tra tutti ha la prognosi peggiore (il tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore all8%). Tale neoplasia il risultato di una serie di alterazioni genetiche determinate dallazione di sostanze esterne, tra le quali, il fattore di

53 rischio principale costituito dal fumo di sigaretta seguito,

suppostamente, dallesposizione alluranio per leffetto cancerogeno che sembra possiedano gli isotopi derivati dal decadimento del radon.
Al momento della comparsa clinico-sintomatologica, il microcitoma ha subito almeno 10-20 differenti mutazioni genetiche, ma, sebbene numerosi siano gli oncogeni ed oncosoppressori individuati nel processo di trasformazione neoplastica del cancro del polmone, difficile rimane sequenziare le tappe di tali mutazioni cos da derivarne la corrispondente cascata di eventi che conduce alla sua insorgenza.

Il

fenotipo

neuroendocrino

una

delle

caratteristiche

che

differenzia il microcitoma dai Non Small Cell Lung Cancers (NSCLC) e ne consente lindividuazione biologico-clinica attraverso le sindromi endocrine e neurologiche ad esso correlate. A tal proposito importante ricordare che le cellule del sistema neuroendocrino APUD esprimono un enzima caratteristico, lenolasi neurono-specifica, lantigene di superficie Leu-7 (CD57) e la molecola di adesione delle cellule neurali (NCAM, CD56). Tali cellule sono presenti nella mucosa bronchiale in forma isolata o in piccoli gruppi (corpi neuroendocrini) e sembra proprio che il microcitoma deriverebbe dalla trasformazione neoplastica di tali elementi (cellule di Kulchitsky), originati dalla cresta neurale, contrariamente ai NSCLC che originerebbero da cellule di derivazione endodermica; secondo unipotesi pi recente, invece, sia le cellule neuroendocrine che le altre cellule epiteliali del polmone deriverebbero dalla stessa linea endodermica pluripotente che poi darebbe origine anche ad un fenotipo neuroendocrino per specifiche mutazioni durante lo sviluppo dei tumori maligni polmonari. Sembra peraltro che non vi sia nessuna correlazione tra fenotipo neuroendocrino e maggiore malignit del tumore, vista la presenza del carcinoide bronchiale che, pur con medesimo fenotipo, presenta una malignit di gran lunga inferiore. A sostegno di questultima ipotesi, non infrequente trovare nei tumori polmonari, compreso il microcitoma, differenti focolai di differenziazione (ad es. squamoso, ghiandolare e neuroendocrino) nellambito stesso cancro.

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Anatomia patologica Lo spettro delle neoplasie neuroendocrine polmonari comprende oggi i seguenti tipi istologici che presentano una malignit crescente:

Carcinoide bronchiale (tipico): rappresenta il 2% di tutti i tumori polmonari, non sembra correlato al fumo, colpisce indifferentemente i due sessi con et media di 50 anni; ha di solito una localizzazione centrale, in uno dei bronchi principali, pi raramente periferica e solo nel 5% dei casi vi interessamento linfonodale alla diagnosi. Istologicamente costituito da cellule poligonali con nuclei uniformi e rotondi, cromatina nucleare granulare a sale e pepe, rari nucleoli, rare figure mitotiche e scarso tessuto fibroso. Carcinoma neuroendocrino ben differenziato: comprende un gruppo di neoplasie con caratteristiche istologiche e cliniche intermedie tra carcinoide tipico e microcitoma propriamente detto. Tipici aspetti istologici sono laumentata attivit mitotica, il pleomorfismo e lipercromatismo nucleare con elevato rapporto nucleo/citoplasma, aree di aumentata cellularit con disorganizzazione strutturale e focolai di necrosi tumorale. A seconda delle combinazioni di tali caratteristiche, della prevalenza delluna o dellaltra si possono individuare in questo gruppo tre sottotipi istologici a malignit crescente: I (in passato definiti carcinoidi periferici), II (carcinoidi atipici o maligni o a cellule fusiformi), III (al confine con gli indifferenziati a piccole cellule). Come il carcinoide tipico, presentano tutti scarsa sensibilit alla terapia citotossica e radiante, pertanto la terapia delezione rimane chirurgica radicale. Carcinoma neuroendocrino a cellule intermedie o a grandi cellule: indica quelle neoplasie difficilmente distinguibili dal III sottotipo del gruppo precedente, in cui il termine indifferenziato si riferisce alle dimensioni delle cellule e non al comportamento clinico, anche se a ci corrisponde una maggiore aggressivit. Let media di

55 insorgenza di 65 anni e la maggior parte dei pazienti sono fumatori, la prognosi molto sfavorevole e la sopravvivenza a lungo termine solo del 10%. La terapia elettiva chirurgica con scarsi casi di risposta alla terapia citotossica. Generalmente sono ad origine centrale, meno periferica e si presentano come noduli circoscritti con aree necrotiche al taglio. Laspetto istologico peculiare, di tipo organoide con periferia a palizzata o trabecolare o a rosetta; le cellule sono poligonali, di grandi dimensioni con basso rapporto nucleo/citoplasma, cromatina nucleare grossolana o vescicolare e frequenti nucleoli, indice mitotico elevato e necrosi frequente. Nel 75% dei casi vi aneuploidia. Carcinoma indifferenziato a piccole cellule (microcitoma): let media dinsorgenza di circa 60 anni e, nonostante lelevata responsivit alla terapia citotossica e radiante, clinicamente caratterizzato dalla peggiore prognosi tra tutti i tumori polmonari per la sua crescita esplosiva con elevata incidenza di metastasi linfatiche ed ematogene precoci. Si presenta generalmente come tumore centrale del bronco principale e pi raramente insorge perifericamente. Prima che ne fosse riconosciuta lorigine epiteliale veniva chiamato sarcoma mediastinico con cellule a chicco davena o oat cell. Listologia tipica mostra una crescita diffusa di piccole cellule rotonde od ovali con cromatina granulare a sale e pepe, nucleoli rari o assenti, citoplasma scarso, mitosi frequenti ed atipiche, componente stromale scarsa; le cellule possono formare rosette, nidi o trabecole ed in alcuni casi possono essere presenti cellule giganti. Le zone di necrosi sono estese. Un aspetto comune e caratteristico rappresentato dai depositi di DNA basofilo intorno al tessuto elastico, specialmente a livello dei vasi necrotici (fenomeno di Azzopardi). Una recente classificazione della IASCL individua pi precisamente tre sottotipi istologici di microcitoma: 1. 2. 3. il Ca indifferenziato a piccole cellule il Ca misto il Ca combinato

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I sottotipi misto e combinato sono meno frequenti, il primo rappresentando una variante con mescolanza di cellule indifferenziate piccole e grandi, presente nel 4% dei pazienti, associato allamplificazione delloncogene c-myc e scarsamente rispondente alla terapia citotossica con prognosi peggiore della forma a piccole cellule, il secondo caratterizzato invece dalla coesistenza di una componente squamosa o adenocarcinomatosa accanto alla componente a piccole cellule ed essendo nel complesso molto raro (2% dei microcitomi).

Sindromi paraneoplastiche Sono frequenti e vengono causate dalla produzione da parte del tumore di ormoni peptidici o di autoanticorpi che cross-reagiscono con le cellule nervose. Tali sindromi si possono pertanto dividere in due gruppi, endocrino e neurologico, le prime migliorando con il trattamento della neoplasia, le seconde molto meno modificabili.

Sindromi di tipo endocrino

Sindromi di tipo neurologico

Inappropriata secrezione di ADH


Elevata produzione di ANP

S. miastenica di Lambert-Eaton Degenerazione cerebellare paraneoplastica


Encefalomielite paraneoplastica

Produzione ectopica di ACTH Ipercalcemia

Neuropatia sensitiva paraneoplastica Retinopatia associata al microcitoma Pseudo-ostruzione intestinale

Da segnalare per le alterazioni sierologiche:

Sindrome da inappropriata secrezione di ADH:

iponatriemia ipoosmolalit sierica (<275 mOsm/kg) elevata escrezione urinaria di Na+ (>25 mEq/L) elevata osmolalit urinaria
i livelli di neurofisine sembrano correlare con lestensione della

neoplasia e la risposta alla terapia

Elevata produzione di ANP:

iponatriemia meno severa natriuria ipotensione

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Secrezione ectopica di ACTH:

ipokaliemia elevati livelli di ACTH o cortisolo con perdita del ritmo elevata cortisoluria

circadiano Clinicamente, sebbene la maggior parte dei microcitomi sia in grado di sintetizzare ACTH, le manifestazioni della S. di Cushing sono rare (2.4%) e quando presenti in genere si limitano a edemi periferici e miopatia prossimale.

Ipercalcemia: produzione di PTH o sostanze simili, rara evenienza nei microcitomi a differenza del NSCLC. Encefalomielite paraneoplastica e Neuropatia sensitiva paraneoplastica: presenza nel siero e nel liquor antinucleoproteine neuronali (anti-Hu). Altre sindromi paraneoplastiche: granulocitosi, molto rara anemia emolitica microangiopatica, molto rara trombocitosi (30-40%) stati ipercoagulativi (10-15%) di autoanticorpi

Clinica

La preferenza del microcitoma per un bronco principale fa s che la tosse sia uno dei sintomi pi frequenti accompagnata da dispnea, dolore, del polmonite Tra da le ostruzione, possibili emottisi, questultima evoluzioni meno prevale frequente rispetto alle attese per liniziale localizzazione sottomucosa tumore. successive linteressamento del mediastino che pu riguardare linfiltrazione del nervo ricorrente (15% dei casi), del frenico (rara), dellesofago e la compressione-ostruzione della vena cava superiore, presente allesordio del 12% dei microcitomi. La sindrome da ostruzione cavale procede da un iniziale edema e rigonfiamento del braccio destro (spesso misconosciuto) alla dilatazione delle vene superficiali

58 dellemitorace destro, alledema e al rigonfiamento del volto con comparsa di soffusione emorragica sottocongiuntivale fino a sfociare nelledema cerebrale ingravescente con stato confusionale, coma e morte (wet brain syndrome). Il versamento pleurico presente allesordio nel 15% dei casi, in genere sostenuto da ostruzione linfatica provocata dal tumore a localizzazione ilare e meno frequentemente da interessamento pleurico neoplastico. La disseminazione retrograda per via linfatica di cellule neoplastiche dei linfonodi mediastinici pu dare un versamento pericardico. In pi del 60% dei pazienti sono presenti metastasi a distanza sin dalla presentazione iniziale e dalla avvenuta diagnosi che, per quanto precocemente possa essere posta allinsorgenza dei primi sintomi, gi tardiva per uneventuale terapia chirurgica; le sedi pi frequenti di metastasi sono: fegato (30%), ossa (30%), midollo osseo (20%), encefalo (<15%), linfonodi extratoracici, tessuti molli (compresi surreni, pancreas e reni), cute. Le recidive sono molto comuni e la sopravvivenza a 5 anni solo dell8%.

Diagnosi Innanzitutto estremamente importante unaccurata valutazione clinica che prenda in considerazione i sintomi polmonari, leventuale presenza di sintomi da interessamento cerebrale (le metastasi cerebrali sono frequentemente sintomatiche) o epatico (frequenti alterazioni degli enzimi epatici se presenti metastasi) e il corteo sintomatologico e laboratoristico che pu essere dato dalle sindromi paraneoplastiche.

Una semplice radiografia del torace, da eseguire immediatamente al bench minimo sospetto, pu fornire molte notizie nel microcitoma, da integrare ovviamente con un esame T.C. torace ed addome superiore. La fibrobroncoscopia permette in una buona percentuale dei casi di ottenere la diagnosi istologica.

59 Il successivo percorso diagnostico deve tendere allaccertamento delle metastasi a distanza; ovviamente in assenza di sintomi clinici indicativi di organi particolari si proceder basandosi sulla frequenza dellinteressamento metastatico, cominciando pertanto ad indagare lapparato scheletrico (scintigrafia ossea) e laddome (preferibilmente T.C. ma anche ecografia) e passando poi allencefalo (T.C. o R.M.N.). Per quanto concerne le metastasi al midollo osseo, che possono esistere alla presentazione della malattia nel 17-34% dei pazienti, generalmente non si procede ad agoaspirato/biopsia osteomidollare se non in presenza di dati clinici o laboratoristici, come laumento dellLDH e presenza di citopenia, che possano suffragarne linteressamento. Da un punto di vista laboratoristico, infine, occorre sottolineare che il microcitoma produce unelevata quantit di polipeptidi e glicoproteine che con la distruzione delle cellule neoplastiche vengono immessi in circolo, le pi importanti delle quali sono lenolasi neurono-specifica (NSE), lantigene carcinoembrionario (CEA), lisoenzima BB della creatinchinasi (BB-CK), la cromogranina A (CGA), il peptide che rilascia la progastrina (pro-GRP), la molecola di adesione delle cellule neurali (NCAM). La concentrazione sierica di alcune di queste sostanze, in particolare la NSE ed il CEA, correla con la massa neoplastica, non discriminando tuttavia tra malattia toracica ed extratoracica e rimanendo pertanto la loro utilit confinata al controllo dellandamento della malattia.

Stadiazione e prognosi

Linefficacia della terapia chirurgica nel microcitoma, per la diffusione della malattia al momento della diagnosi e la necessit di ricorrere, pertanto, alla terapia antineoplastica sistemica quale terapia primaria ha da molto tempo semplificato la stadiazione del Ca polmonare a piccole cellule in due gruppi principali, malattia limitata (ML), quando il tumore confinato ad un emitorace ed ai linfonodi regionali e malattia estesa (ME), comprendente tutte le condizioni al

60 di l di questi limiti; negli ultimi tempi tuttavia, in sottogruppi con malattia molto limitata, stato riproposto con successo lintervento chirurgico accanto alla terapia antineoplastica, riacquisendo cos importanza la necessit di una stadiazione TNM pi dettagliata. Tra i fattori prognostici, lestensione della neoplasia il pi importante, non solo differendo la prognosi tra ML e ME, ma anche, nellambito della ME, la sopravvivenza si riduce con il numero delle sedi metastatiche interessate. Tra i fattori legati al paziente, invece, lo stato generale il pi significativo mentre condizioni associate che sembrerebbero migliorare la sopravvivenza sono il sesso femminile e let meno avanzata. La risposta alla terapia antineoplastica, infine, considerato un significativo fattore prognostico di sopravvivenza.

Terapia

La rapida velocit di crescita e la frequente presenza di metastasi a distanza al momento della diagnosi rendono deludenti i risultati della chirurgia che rimane oggi limitata solo ai pochi casi di ML, quando cio sia possibile un controllo locale della neoplasia. Viene comunque sempre affiancata da terapia medica radioterapica ed antineoplastica sistemica, che rimangono le uniche terapie in grado di allungare parzialmente la sopravvivenza, in particolare la terapia citotossica sistemica. Allo stato attuale, tuttavia, solo una piccola percentuale di pazienti sopravvive a 5 anni, ci riproponendo la necessit di nuove terapie ed approcci.

61 MALATTIE DEL MEDIASTINO Il mediastino pu essere sede di una variet eterogenea di processi patologici che si originano dagli organi e strutture in esso contenuti. Tuttavia per consuetudine si soliti escludere dalla trattazione della patologia mediastinica le affezioni a carico dell'esofago, della trachea, del cuore, dei grossi vasi e dei traumi aperti e chiusi del mediastino che vengono compresi nel pi ampio capitolo dei traumi del torace. Pertanto prenderemo in considerazione soltanto le affezioni infiammatorie, displastiche e neoplastiche, che interessano le altre strutture contenute nel mediastino o gli organi in esso migrati.

Malattie Infiammatorie del Mediastino


Le Mediastiniti si distinguono in acute, caratterizzate da una sepsi di tipo purulento del cellulare lasso mediastinico, ed in croniche, nelle quali laspetto patomorfologico un processo cicatriziale ad evoluzione fibrotica che interessa il connettivo che avvolge gli organi mediastinici. La mediastiniti acuta una grave malattia che di solito provoca manifestazioni eclatanti. Le cause dellaffezione possono essere varie ed includono le perforazioni dellesofago e tracheobronchiali, le infezioni odonto stomatologiche e faringee (20-30 % di tutte le mediastiniti), le ferite penetranti del torace. Linfezione del mediastino pu anche verificarsi come complicanza postoperatoria dopo interventi di chirurgia cardio-toracica ( deiscenze esofagee dopo anastomosi chirurgiche). La propagazione al mediastino di una infezione della cavit orale si accompagna alla comparsa di un grave quadro setticemico che oltrepassa i limiti del mediastino e determina una compromissione multiorgano (mediastinite discendente necrosante). Il primo caso di mediastinite discendente necrosante (MDN) secondaria ad una banale infeziore della cavit oro-faringea e della arcata dentaria f descritta da Pearse nel 1938. In genere il fattore etiologico di questa grave patologia lo streptocco B emolitico del gruppo C, tuttavia altri germi sono stati riscontrati come le klebsielle, lo stafilococco Brevotelle, lo pseudomonas etc. In circa 80-85% dei casi la mediastinite si riscontra in giovani di sesso maschile con una sintomatologia che aspecifica ma che consente di pervenire ad una corretta diagnosi dopo una anamnesi accurata ed un attento esame clinico. I sintomi, tipicamente ad esordio improvviso, sono comunemente rappresentati da febbre alta, tachicardia, malessere e

62 leucocitosi. E in genere presente intenso dolore al torace o al collo e trisma. Il dolore cervicale, quasi sempre associato ad enfisema sottocutaneo, pi frequente quando la mediastinite secondaria ad una perforazione esofagea. La comparsa di dolore e febbre dopo un atto chirurgico od endoscopico sullesofago sinonimo di perforazione, finch non dimostrato diversamente, e costituisce indicazione ad un immediato esofagogramma. Lo studio contrastografico dellesofago con mezzo di contrasto idrosolubile. permette di stabilire la diagnosi e di dimostrare lesatta sede della perforazione. La radiografia del torace pu confermare la diagnosi dimostrando la presenza di aria in sede cervicale o mediastinica o un idro-pneumo-torace, anche se un normale reperto radiografico non eslude la perforazione. Uno studio TC del collo e del torace nei pazienti con MDN deve essere considerata indispensabile nonostante le gravi condizioni del paziente. Esso consentir di evidenziare, oltre allimpegno mediastinico, linteressamento dei tessuti molli oroesofagei e leventuale diffusione ad uno o entrambi i cavi pleurici dellinfezione. Il trattamento della mediastinite acuta correlato con il momento causale. Sebbene alcuni pazienti possano rispondere al solo trattamento conservativo, un tempestivo drenaggio della sede ascessuale rappresenta il mezzo pi idoneo per controllare linfezione. In presenza di una perforazione dellesofago lalimentazione orale deve essere immediatamente sospesa e devono essere prontamente iniziate la nutrizione parenterale totale (NPT) e l antibiotico terapia ad ampio spettro. Il tipo di trattamento dipende dalla valutazione dei parametri clinici e dalla esperienza del chirurgo. Secondo alcuni Autori la perforazione dellesofago deve essere trattata chirurgicamente entro 6-8 ore dallevento traumatico. La linea di sutura esofagea va rinforzata con un lembo peduncolato di muscolo intercostale o con un flap pleurico, pericardico o diaframmatico. Anche nella MDN il trattamento prevalentemente chirurgico che va effettuato il pi precocemente possibile in considerazione dellalta mortalit (30-40% dei casi) tuttoggi riferita in letteratura. Un ampia cervicotomia ed una toracotomia postero laterale con drenaggio del mediastino e del cavo pleurico sono le vie daggressione oggi pi comunemente utilizzate. Il drenaggio mediastinico transcervicale o al di sotto del processo ensiforme dello sterno devono essere eseguiti solo quando il materiale purulento non oltrepassa la biforcazione tracheale ed localizzato nel mediastino anteriore. Oggi nelle fasi iniziali dell infezione mediastinica pu essere esaguito con successo il drenaggio mediastinico per via toracoscopica. In ogni caso il trattamento chirurgico deve

63 essere integrato sia con una adeguata terapia antibiotica sia da una terapia parenterale di supporto. La mediastinite cronica il risultato di una flogosi granulomatosa, che il pi delle volte colpisce i linfonodi paratracheali e sottocarenali del mediastino superiore (mediastinite cronica circoscritta). La tubercolosi era una volta la causa pi comune di questa forma di mediastinite, ma oggi l'istoplasmosi appare essere pi frequente. La mediastinite cronica pu rappresentare la normale evoluzione di una mediastinite acuta diffusa; tuttavia pu essere anche post-traumatica, post-attinica od essere dovuta a silicosi, sclerodermia o infine a malattia di Hodgkin ad impronta particolarmente sclerotizzante (mediastinite cronica diffusa). In molti casi non possibile riconoscere l'agente eziologico, neanche dopo prelievo bioptico mediante mediastinoscopia (mediastinite cronica idiopatica). L'intensa reazione infiammatoria provoca in genere una grave fibrosi mediastinica con compressione della vena cava superiore dell'esofago, della trachea o di un bronco principale con la comparsa dei segni e sintomi della sindrome mediastinica. Nelle forme di mediastinite cronica circoscritta possibile attuare la terapia chirurgica, che consiste nella asportazione dei conglomerati linfonodali rinunciando ad una exeresi radicale quando le linfoadenopatie siano strettamente aderenti alle strutture vascolari e nervose del mediastino. Nella mediastinite cronica diffusa il chirurgo si trova di fronte ad un mediastino congelato che rende impossibile qualunque trattamento. 2 GOZZO MEDIASTINICO I gozzi mediastinici (g.m.) sono tumefazioni, costituite da tessuto tiroideo patologico, il cui diametro maggiore giace al di sotto dello stretto superiore del torace per almeno 4 cm. nel paziente in decubito supino e con il collo iperesteso. Nei gozzi cervico-mediastinici lo sviluppo endotoracico del gozzo prevalente rispetto a quello cervicale, mentre nei gozzi mediastinici veri od autonomi assente la tumefazione cervicale ed il gozzo si estrinseca eclusivamente in sede intratoracica. E' una malattia dell'et adulta (dai 40 ai 70 anni di et ), con una certa maggiore prevalenza nel sesso femminile. I g.m. veri si distinguono in gozzi ectopici o primitivi e gozzi migrati o secondari. Il gozzo mediastinico ectopico, di riscontro oltremodo raro, si sviluppa da noduli tiroidei ectopici ed in maniera caratteristica manca di un peduncolo parenchimale che lo collega alla tiroide cervicale. La vascolarizzazione

64 indipendente e pu avvenire attraverso l'arteria tiroidea ima, l'aorta, la succlavia, la mammaria interna. Il meccanismo di formazione dei gozzi ectopici riconducibile ad un disguido nel normale sviluppo morfogenetico della tiroide. Durante la vita intrauterina, il tronco arterioso, posto in vicinanza dell'abbozzo principale della tiroide, pu trascinare con s piccoli frammenti di tessuto tiroideo nel tragitto che compie sino a raggiungere la sua sede definitiva. Questi frammenti costituiranno le tiroidi mediastiniche ectopiche che possono coesistere con una tiroide in sede normale e restare il pi spesso inattive, oppure aumentare di volume per lo stimolo iperplasiogeno determinato dall'aumentata increzione di TSH. In rapporto al loro meccanismo di formazione i gozzi mediastinici ectopici occupano, nella maggioranza dei casi, lo spazio mediastinico anteriore anche se viene ammessa la possibilit di una localizzazione mediastinica posteriore. Il gozzo mediastinico migrato, affezione relativamente frequente, riconosce invece la sua origine nella graduale migrazione nel mediastino di uno struma dalla sua sede cervicale originaria, come dimostrato sia dall'esistenza di un peduncolo di connessione parenchimale o fibrosa con la tiroide cervicale e, soprattutto, dall'irrorazione rappresentata dalle arterie e vene tiroidee. Una volta oltrepassato lo stretto superiore del torace, il gozzo pu svilupparsi in tutte le direzioni. La maggiore distensibilit del cellulare mediastinico attorno ai vasi venosi e la barriera rappresentata dall'arco aortico, rendono spiegazione della maggiore tendenza del gozzo mediastinico ad occupare la regione antero-superiore ed il lato destro del mediastino. I rapporti anatomici assunti dal gozzo nella sua migrazione mediastinica condizionano il quadro clinico e la scelta della pi opportuna via di aggressione chirurgica. Per tali motivi appare estremamente utile ai fini pratici la suddivisione dei g.m. basata su criteri anatomo-topografici: - gozzi previscerali o pretracheali - gozzi lateroviscerali o laterotracheali - gozzi retroviscerali, intertracheoesofagei o retroesofagei. I gozzi previscerali rappresentano la variet pi frequente di g.m. e si approfondano nella loggia pretracheale del mediastino superiore. Nello spazio previscerale il gozzo si trova di solito posto dietro i grossi vasi venosi dai quali separato dallo sdoppiamento della fascia cervicale media. Per tale ragione lo sviluppo retrovenoso di gran lunga il pi frequente. Pi rari i gozzi a sede prevascolare che occupano la loggia timica e rimangono compresi tra il tronco venoso brachiocefalico al di dietro e lo sterno al davanti.

65 Il gozzo previscerale per lo pi ad estensione mediana e simmetrica, comprime la trachea dal davanti all'indietro determinandone la deformazione in senso antero - posteriore. La trachea pu essere deformata a semiluna, ad ogiva, a fodero di sciabola, o a clessidra se l'estensione in senso anulare limitata ad un breve tratto. I gozzi lateroviscerali meno frequenti di quelli pretracheali, sono a sviluppo primitivamente laterale o possono assumere tale posizione secondariamente nel corso della migrazione mediastinica. I gozzi retroviscerali costituiscono la variet pi rara di g.m. Si originano dalla porzione posteriore di uno dei lobi tiroidei e possono accrescersi tra la trachea e l'esofago (gozzi intertracheoesofagei) o al di dietro dell'esofago (gozzi retroesofagei). Dal punto di vista istologico i g.m. sono pi frequentemente del tipo colloidale e la degenerazione neoplastica si osserva soltanto nel 2-5% dei casi. Dal punto di vista clinico i pazienti affetti da g.m. si possono dividere in tre gruppi: - il primo gruppo asintomatico (30% dei casi) ed il gozzo, che non ha raggiunto notevoli dimensioni, scoperto accidentalmente per mezzo di una radiografia del torace; - il secondo gruppo, pi raro (10% dei casi), si manifesta con sintomi da tireotossicosi; - il terzo gruppo, pi numeroso, si caratterizza per I sintomi da occupazione mediastinica. Nella maggior parte dei casi la sintomatologia, che evolve in maniera lenta, costituita da disturbi respiratori, della fonazione e da ostacolato ritorno venoso; pi rari sono invece i segni di compressione sull'esofago e sulle strutture nervose adiacenti. I disturbi della fonazione possono riconoscere la loro causa sia nella paralisi o paresi del ricorrente, come anche nello spostamento dalla linea mediana e nella torsione dellasse laringo-tracheale come si verifica soprattutto nei g.m. previscerali a sviluppo asimettrico. Non mancano le forme che esordiscono con i segni dell'insufficienza respiratoria acuta e in tali casi l'ostruzione acuta delle vie aeree dovuta ad un brusco aumento di volume della massa endotoracica per emorragia endocistica. La diagnostica dei g.m. si avvale di dati clinici, biologicofunzionali ma soprattutto strumentali. L'esame obiettivo significativo nei gozzi cervico-mediastinici in quanto evidenzia la tumefazione cervicale che si affonda nel torace e presenta movimenti sincroni con il tubo laringotracheale. Nei g.m. veri gli unici elementi clinici che possono rivestire importanza ai fini della diagnosi di natura sono il

66 rilievo anamnestico della scomparsa spontanea di un pregresso gozzo cervicale (segno della migrazione mediastinica del gozzo), la presenza di una cicatrice da intervento di tiroidectomia, la percezione palpatoria di una tumefazione affiorante al giugulo nei profondi atti espiratori e/o sotto i colpi di tosse. La sintomatologia funzionale si manifesta soltanto in circa il 10% dei pazienti con segni di ipertiroidismo. Le indagini strumentali consentono la definizione della sede, dei rapporti topografici e talora anche la diagnosi di natura della lesione. Lesame radioscopico del mediastino con intensificatore di brillanza in ortostatismo un'indagine iniziale, che consente lo studio dinamico dell'opacit mediastinica dimostrando la mobilit della massa consensuale al tubo laringotracheale con gli atti della deglutizione e sotto i colpi di tosse. Nei casi pi tipici di g.m. l'esame radiografico standard del torace e la tomografia lineare dimostrano un aumento dei diametri trasversali del mediastino superiore per la presenza di un'opacit a grande asse verticale, che si estrinseca a sinistra o pi frequentemente a destra, deviando controlateralmente la trachea. L'immagine generalmente omogenea, di media densit, a limiti netti, regolari, spesso lobati e talora presenta nel suo contesto delle calcificazioni. Negli strumi retroviscerali le maggiori informazioni sono fornite dagli stratigrammi laterali associati ad esofagografia. In quelli a sviluppo intertracheoesofageo l'immagine patognomonica la diastasi esofagotracheale, mentre nei gozzi retroesofagei si evidenzia lo spostamento in avanti dell'esofago. La tomografia computerizzata (T.C.) ha reso ormai obsolete la stratigrafia e la xerotomografia. La TC consente di precisare la natura solida, cistica o mista della tumefazione, la localizzazione, l'estensione ed i rapporti con le strutture vicine, l'esistenza o meno di un piano di clivaggio ed i rapporti con le grosse strutture vascolari. La scintigrafia tiroidea con I131 o con Tc99 rappresenta l'unico metodo che consente di riconoscere con certezza la natura tiroidea di una tumefazione mediastinica. Questa indagine, tuttavia, ha valore diagnostico solo in caso di reperto positivo, mentre la sua negativit non consente di escludere un g.m. dal momento che nel 60-70% dei casi la massa risulta captante per le turbe regressive cui va incontro durante la sua discesa nel mediastino. E' pi facile che la scintigrafia risulti positiva in quei casi di g.m. che si evidenziano in pazienti tiroidectomizzati. Le indagini strumentali fin qui analizzate rappresentano gli elementi fondamentali per qualunque protocollo di studio delle tumefazioni mediastiniche di sospetta natura tiroidea. Prima dell'intervento chirurgico risulta in ogni caso opportuno

67 effettuare un controllo della motilit delle corde vocali mediante lesame laringoscopico. In presenza di una tumefazione mediastinica sempre indicato lintervento chirurgico e questa indicazione si pone in maniera assoluta allorquando stata fatta diagnosi di g.m. Il principale problema nella chirurgia di questa affezione la scelta della pi opportuna via di aggressione. Nella maggior parte dei casi possibile asportare il gozzo attraverso una cervicotomia isolata mentre in casi particolari necessario ricorrere a vie di accesso complementari (sternotomia e/o toracotomia). La cervicotomia isolata indicata nel trattamento dei gozzi previscerali, dei gozzi latero- o retro-viscerali quando ancora possibile farli emergere dallo stretto toracico. Si preferisce invece associare una via di accesso complementare in presenza di compressione della vena cava superiore, quando le particolari dimensioni dello struma non ne consentono l'estrinsecazione attraverso lo stretto toracico superiore, in caso di cancerizzazione o quando il paziente stato gi sottoposto ad intervento di tiroidectomia o a terapia radiante. La chirurgia del g.m. pu essere gravata da complicanze legate a lesioni accidentali di strutture anatomiche (emorragia, lesioni ricorrenziali, perforazione della trachea e dell'esofago) e a squilibri ormonali conseguenti all'exeresi del parenchima ghiandolare (ipotiroidismo, ipoparatiroidismo). 4 ADENOMA PARATIROIDEO Gli adenomi paratiroidei si sviluppano nel mediastino anteriore e superiore nel 10% dei casi e sono spesso avvolti dal tessuto timico. Pi rara la localizzazione mediastinica posteriore, di solito nello spazio tra trachea ed esofago. La maggior parte di questi tumori sono ormonalmente attivi e la diagnosi di solito posta in pazienti con evidenza clinica e di laboratorio di iperparatiroidismo (ipercalcemia ed aumento del paratormone, con manifestazioni urinarie ed osteo-articolari, anoressia, ipertensione arteriosa, turbe della conduzione e del ritmo cardiaco, adinamia muscolare). Le tecniche diagnostiche utilizzate per valutare i pazienti portatori di un sospetto adenoma paratiroideo mediastinico includono lo studio radiografico del torace, la scintigrafia radioisotopica con 75 Se-metionina, la T.C., langiografia con visualizzazione dellarteria tiroidea inferiore e il cateterismo selettivo della vena tiroidea inferiore per il dosaggio radioimmunologico dellormone paratiroideo. Le possibilit del riconoscimento della localizzazione mediastinica di un adenoma paratiroideo sono recentemente migliorate con luso della scintigrafia mediante la tecnica del doppio tracciante

68 (99m-tecnezio e 201 tallio) e sottrazione computerizzata dell'immagine. 5 CISTI MALFORMATIVE Le cisti malformative non sono veri tumori ma displasie costituite da tessuti normalmente presenti nel mediastino ("disembriomi omoplastici"). Esse sono rappresentati dalla cisti broncogena, dalla cisti celomatica e dalla cisti da duplicazione. A Cisti broncogena La cisti broncogena prende origine da un germe embrionario distaccatosi dall'albero tracheobronchiale in via di sviluppo durante la III IV settimana di gestazione. In relazione alla sua genesi embriologica tale cisti pertanto indipendente dall'albero tracheobronchiale, con il quale pu talvolta essere collegata mediante un peduncolo fibrovascolare che ne documenta la primitiva origine. La cisti broncogena il disembrioma omoplastico pi frequente del mediastino. Colpisce con eguale frequenza I due sessi, soprattutto nel periodo di vita compreso tra i 20 ed i 40 anni. La localizzazione pi comune il mediastino medio, a sede paratracheale, carenale ed ilare. Le cisti del mediastino posteriore, per gli stretti rapporti di contiguit con l'esofago, vengono invece definite paraesofagee. La cisti ha forma rotondeggiante, cavit unica, parete spessa. Il suo contenuto per lo pi mucoide, talvolta color cioccolato per la presenza di pigmento ematico (Fig.20d). La parete tappezzata da mucosa bronchiale con cellule cilindriche o cuboidi ciliate e nel suo spessore sono presenti uno o tutti gli elementi bronchiali: muscolatura liscia, fibre elastiche, cartilagine, ghiandole di tipo bronchiale, cumuli linfoidi. Le manifestazioni cliniche sono strettamente correlate con i rapporti che la cisti contrae con l'albero tracheo-bronchiale. Le cisti paratracheali, specie se di modeste dimensioni, sono spesso asintomatiche e costituiscono un reperto radiografico del tutto occasionale.Le cisti carenali, anche se di piccolo volume, si rivelano invece precocemente con disturbi in genere di tipo compressivo-meccanico prevalentemente a carico dell'apparato respiratorio. L'azione compressiva sull'esofago di rara osservazione. La cisti broncogena pu infine manifestarsi con sintomi di tipo suppurativo dovuti all'infezione della cavit. In rari casi descritta anche la degenerazione neoplastica. L'iter diagnostico si avvale dello studio radiologico tradizionale e della TC. L'aspetto di pi frequente riscontro, evidenziabile

69 con la radiografia standard del torace in duplice proiezione, quello di un'opacit unica, omogenea, a sede mediastinica, a volte responsabile soltanto di una modesta deformazione del profilo mediastinico. La tomografia computerizzata utile per definire la natura cistica della lesione ed i suoi rapporti con le strutture circostanti. La terapia delle cisti broncogene chirurgica anche nel caso di pazienti asintomatici, per prevenire le possibili complicanze (suppurazione, degenerazione neoplastica). Il trattamento consiste nell'asportazione della cisti per via toracotomica o toracoscopica videoassistita. In genere possibile eseguire l'enucleazione della cisti in maniera agevole in quanto esiste un piano di clivaggio con le strutture circostanti ; sempre buona norma ricercare e legare accuratamente il peduncolo fibrovascolare, che talvolta congiunge la cisti con la trachea o con l'albero bronchiale. B Cisti celomatica o pleuropericardica La cisti mediastinica da disembriogenesi del celoma pleuropericardico (30% di tutti i disembriomi omoplastici) si localizza di solito nel mediastino anteriore, in corrispondenza dell'angolo cardiofrenico destro (70% dei casi). Nonostante la genesi congenita, si osservano raramente nei bambini. Secondo l'ipotesi embriogenetica pi accettata esse originano nel momento in cui le lacune craniali del celoma intraembrionale si uniscono dando luogo alla formazione della cavit pericardica definitiva. Se una delle primitive lacune celomatiche sfugge al processo di fusione e si accresce in maniera autonoma, si former una cavit separata dal pericardio, che costituir la cisti. Le cista celomatica ha forma rotondeggiante, raggiunge il diametro medio 8-10 cm. e la sua parete costituita da una membrana fibrosa, sottile, trasparente ed elastica, in genere sotto leggera tensione che riproduce la struttura istologica delle sierose. La superficie esterna di solito liscia e lucente. Il contenuto per lo pi costituito da un liquido limpido, incolore, con i caratteri del trasudato. La cisti celomatica nella grande maggioranza dei casi asintomatica e viene scoperta accidentalmente. Il quadro clinico, quando presente, caratterizzato da tosse stizzosa, dolore riferito alla base dell'emitorace sede della cisti e talora disturbi cardiaci, quali cardiopalmo e turbe del ritmo. Molto utile ai fini diagnostici risulta la valutazione topografica della neoformazione. Alla radiografia del torace la cisti appare come un'opacit rotondeggiante od ovalare, a margini netti e regolari che occupa preferibilmente l'angolo cardiofrenico

70 anteriore destro. In proiezione laterale l'opacit si sovrappone su quella cardiaca. L'aspetto tomografico computerizzato di queste lesioni spesso caratteristico: la densit omogenea, di tipo liquido e la cisti delimitata da un sottile cercine non distinguibile dal foglietto pericardico. L'asportazione chirurgica, oggi attuabile anche per via toracoscopica videoassistita, l'unico mezzo terapeutico definitivo, anche se sono stati descritti casi trattati con successo mediante la semplice agoaspirazione. C Cisti da duplicazione La cisti da duplicazione del mediastino, detta anche cisti enterogena o duplicazione digestiva, origina da abbozzi anomali dell'intestino primitivo. Pu essere localizzata ad ogni livello nel mediastino posteriore, sempre a ridosso dell'esofago in contiguit con la sua parete. Occasionalmente situata all'interno della muscolatura dell'esofago e talora comunica mediante un peduncolo trans-diaframmatico con lo stomaco, il duodeno od il digiuno (duplicazione toraco- addominale). Raramente la cisti multipla e in alcuni casi associata con duplicazioni del tratto gastroenterico o con anomalie vertebrali, soprattutto delle ultime vertebre cervicali e delle prime dorsali. La parete cistica, liscia, composta da uno strato muscolare e da una mucosa che pu riprodurre quella dell'esofago, dello stomaco, dell'intestino tenue od essere mista. Dal punto di vista clinico, escluse le forme asintomatiche, la cisti da duplicazione si rivela spesso con fenomeni di compressione sull'esofago o sull'albero tracheobronchiale. Le cisti di tipo gastrico possono esordire con complicanze ulcerative, emorragiche o perforative. E' stato descritto un solo caso di adenocarcinoma insorto su una cisti enterica del mediastino superiore. Nei rari casi associati ad anomalie vertebrali, la cisti, in continuit con le meningi o con il midollo spinale mediante un tramite contenente elementi neurali, pu provocare manifestazioni cliniche di tipo meningitico. Questo tragitto pu essere pervio e in tal caso pu essere evidenziato con la mielografia. L'iter diagnostico ed i principi del trattamento chirurgico sono sovrapponibili a quelli degli altri disembriomi omoplastici . 6 TUMORI GERMINALI

71 I tumori germinali si sviluppano da una cellula embrionaria totipotente contenuta nel mediastino che pu dare origine a neoformazioni benigne costituite da tessuti ben differenziati (cisti dermoidi e teratomi) o a neoplasie maligne costituite da tessuti pi o meno indifferenziati (seminoma, coriocarcinoma, carcinoma embrionario, tumore del sacco vitellino). Le cisti dermoidi ed i teratomi sono localizzati nel mediastino anteriore e si accrescono in modo prevalente verso uno dei due emitoraci, pi spesso il destro, mentre rara la localizzazione mediastinica posteriore. Nonostante la loro origine congenita, essi si evidenziano di solito nella et adulta. I costituenti istologici di queste neoformazioni variano dai soli tessuti ectodermici, nella cisti dermoide, ad un insieme di tessuti di origine endodermica, ectodermica e mesodermica nelle pi complesse variet solide (teratomi), nelle quali sono state anche evidenziate, mediante l'istochimica, cellule dotate di attivit secretiva di tipo endocrino ed esocrino. Nella maggior parte dei casi il tumore ha piccole dimensioni e viene scoperto per caso; pi raramente raggiunge dimensioni tali da comprimere le strutture adiacenti o pu inoltre rompersi nello spazio pleurico, nel pericardio, nell'aorta o nella vena cava. Talvolta una vomica di inclusi anomali quali peli, capelli o frammenti di materiale sebaceo, dovuta ad una fistola cistobronchiale, pu aprire il quadro sintomatologico. I teratomi devono essere prontamente asportati. Le dimensioni raggiunte dal tumore e la flogosi circostante, legata all'attivit secretiva delle cellule, non sempre ne rende agevole l'enucleazione. Nel 10-20% dei casi il teratoma maligno (teratocarcinoma). E stato dimostrato che non esiste una stretta correlazione tra l'et del paziente, le dimensioni del tumore e l'incidenza di malignit. Le forme maligne hanno un decorso clinico rapidamente evolutivo con precoci segni di infiltrazione a carico degli apparati cardiovascolare e/o respiratorio con la conseguente insorgenza di un versamento emorragico. Il sospetto di un teratoma maligno rende necessaria la conferma diagnostica che si ottiene mediante l'esecuzione di un'agobiopsia per aspirazione e il dosaggio nel sangue dell alfafetoproteina (AFP) e del antigene carcinoembrionario (CEA) i cui livelli ematici risultano frequentemente elevati. La prima fase del trattamento del teratoma maligno la chemioterapia con cisplatino, alla quale pu seguire, una volta normalizzati i valori dei markers tumorali., quando possibile, il trattamento chirurgico. Nel mediastino si localizzano altri tumori maligni di origine embrionaria. Il seminoma, che la forma pi frequente, pu essere scoperto accidentalmente o pu dare segno di s a

72 causa dei sintomi dovuti alla infiltrazione del pericardio, dei vasi mediastinici, della pleura e del polmone. Il coriocarcinoma, il tumore del sacco vitellino ed il carcinoma embrionario sono neoplasie rare, estremamente aggressive e quasi mai resecabili in maniera radicale. Le prime due forme neoplastiche colpiscono prevalentemente il sesso maschile e possono dare segni di femminilizzazione con ginecomastia ed atrofia testicolare. Anche questi tumori spesso producono AFP e gonadotropina corionica umana (HCG). Pertanto le misurazioni programmate di questi markers biologici, oltre a costituire un valido elemento diagnostico, consentono di monitorizzare i risultati del trattamento. Importante ai fini terapeutici e prognostici la distinzione istologica tra tumori di natura seminomatosa e non. I seminomi sono radiosensibili e la combinazione di exeresi chirurgica con la terapia radiante d una percentuale di sopravvivenza a 5 anni di circa il 75%, mentre i tumori non seminomatosi sono radioresistenti e soltanto il 2-3% dei pazienti sopravvive pi di 16 mesi dopo il trattamento chirurgico. 7 LINFOADENOPATIE Le adenopatie di natura flogistica (sarcoidosi, tbc, istoplasmosi, toxoplasmosi) o neoplastica, primitiva o metastatica, si localizzano nel mediastino anteriore e medio costituendo un reperto radiologico accidentale o talora evidenziandosi con I segni e I sintomi della sindrome mediastinica. Dal punto di vista radiologico le linfoadenopatie mediastiniche possono manifestarsi sotto forma di grossolane opacit che sconfinano in uno o in entrambi gli emitoraci fino ad occuparli quasi interamente o come opacit policicliche bilaterali che talora assumono un aspetto ad "ali di farfalla" od infine come opacit policiclica monolaterale. Il compito del chirurgo in queste affezioni soprattutto quello di ottenere una diagnosi istologica definitiva. Per raggiungere questo obiettivo le tecniche citologiche per agoaspirazione molto spesso non sono adeguate, e pertanto e necessario un generoso campione di tessuto, che si pu ottenere o attraverso una mediastinoscopia o mediante una mediastinotomia anteriore sec. Chamberlain. 8 TUMORI TIMICI Le malattie del timo sono di frequente riscontro e comprendono principalmente l'iperplasia, la cisti e le neoplasie.

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A - iperplasia Timica Sulla base di criteri morfologici si distinguono l'iperplasia vera e l'iperplasia linfofollicolare a cui pu essere associata la miastenia gravis. Liperplasia vera, rara, caratterizzata dall'aumento di volume e di peso del timo con un quadro microscopico normale in relazione all'et del paziente. L'eziologia di questa lesione, che colpisce la prima infanzia, non chiara, sebbene alcuni Autori ritengono che essa sia secondaria ad una disfunzione dell'attivit endocrina delle cellule epiteliali. Clinicamente pu essere del tutto asintomatica o causare una sindrome da occupazione mediastinica pi o meno grave. In taluni casi possono essere associate epatosplenomegalia e linfoadenopatie diffuse. Nelliperplasia linfofollicolare la ghiandola timica pu avere dimensioni pressocch normali e nella sua midollare costante il riscontro di numerosi follicoli linfatici con centri germinali iperplastici. Questo tipo di alterazione timica stata riscontrata in numerose malattie autoimmuni, quali la miastenia gravis, il lupus eritematoso sistemico, la sclerodermia, l'artrite reumatoide, la periarterite nodosa, la tiroidite di Hashimoto, la malattia di Behcet e la sindrome di Sjogren. Tra queste la forma pi frequente la miastenia gravis (M.G.) sindrome ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da una progressiva e rapida riduzione dell'attivit muscolare striata conseguente ad un'alterazione della trasmissione dello stimolo motorio a livello della giunzione neuromuscolare. La M.G. ha una prevalenza di 0,5-5/100.000 abitanti ed un'incidenza di 0,4/100.000; il range di et interessato va dalla nascita alla VII decade. Il sesso femminile pi colpito di quello maschile (3-4:1). In circa 2/3 dei pazienti possibile riscontrare una patologia timica, che pi spesso rappresentata dall'iperplasia linfofollicolare (60-90 %dei casi) e pi raramente dal timoma (8,5 al 15 %). La maggior parte degli Autori inquadra la patogenesi della M.G. in una reazione complessa di tipo autoimmune e gi nel 1960 Simpson metteva in evidenza con l'immunofluorescenza alti titoli di autoanticorpi antimuscolo in pazienti miastenici. La sintomatologia inizia subdolamente e quasi sempre i primi gruppi muscolari interessati dalla facile esauribilit sono quelli innervati dai nervi cranici. Tipicamente colpita la muscolatura oculare estrinseca con ptosi palpebrale (Fig.25a), strabismo, diplopia. Successivamente il processo morboso si estende anche agli altri nervi cranici, compromettendo progressivamente la masticazione, la deglutizione, la mimica e

74 la fonazione. La facile esauribilit muscolare, qualora si instauri a carico dei muscoli della respirazione, comporta la comparsa di crisi di dispnea che possono sfociare nel quadro dell'insufficienza respiratoria acuta. Con il progredire della malattia, la stancabilit si fa sempre pi marcata ed i periodi di riposo necessari per la ripresa funzionale dei muscoli diventano sempre pi lunghi. Esistono diverse classificazioni cliniche della M.G. Quella proposta da Osserman distingue una M.G. pediatrica, che pu essere neonatale o giovanile, e una M.G. dell'et adulta, che viene classificata in 5 gruppi in base all'eventuale grado di coinvolgimento dei centri bulbari e dei muscoli respiratori: gruppo I : oculare gruppo II : generalizzata con esordio graduale a) senza deficit respiratorio e/o bulbare, b) con deficit respiratorio e/o bulbare; *0 gruppo III: forma fulminante; *1 gruppo IV : con deterioramento tardivo; *2 gruppo V : significativa atrofia muscolare. Le metodiche diagnostiche sono essenzialmente rappresentate dall'elettromiografia e da tests farmacologici. Lelettromiografia viene eseguita con una stimolazione elettrica percutanea, ripetitiva e massimale, dei nervi ulnare e mediano a livello del polso. Le risposte sono considerate significative per M.G. se l'ampiezza dei potenziali evocati mostra un graduale decremento. I tests farmacologici possono essere di tipo scatenante (dtubocurarina) od inibente (edrofonio). Il test inibente pi sicuro, sebbene la somministrazione dell'edrofonio pu associarsi ad effetti collaterali muscarinici e nicotinici. La terapia della M.G. nelle fasi iniziali di tipo medico e si basa sullimpiego di anticolinesterasici e corticosteroidi. Oggi si ormai concordi nel porre precocemente indicazione alla timectomia (eseguibile anche in video-toracoscopia) in tutti i pazienti con M.G. generalizzata; tale indirizzo, invece, non esiste ancora per la forma oculare pura. La timectomia migliora la sintomatologia nel 75% dei pazienti affetti da M.G. e nel 30% dei casi si assiste ad una completa regressione dei sintomi. I pazienti con M.G. associata a timoma ottengono un miglioramento solo nel 25%dei casi. B Cisti timica Il riscontro di una cisti timica costituisce un evento poco frequente, ma sufficientemente noto. Essa pu svilupparsi lungo la linea di migrazione dell'abbozzo timico, dall'angolo della mandibola al manubrio sternale (cisti cervicale) e nel

75 mediastino anteriore fino al diaframma (cisti mediastinica). Epi frequente nell'et adulta, particolarmente tra i 20 ed i 40 anni, con eguale distribuzione nei due sessi. La cisti timica mediastinica ha forma ovalare o rotondeggiante e raggiunge solitamente dimensioni maggiori delle cisti cervicali, soprattutto quando hanno sede nel mediastino inferiore. Il contenuto liquido pu essere limpido, torbido per la presenza di cristalli di colesterolo od emorragico. La diagnosi istologica pu essere formulata esclusivamente sulla base del riscontro nella parete cistica di elementi epiteliali timici e corpuscoli di Hassal. La cisti in genere asintomatica e viene evidenziate nel corso di esami radiologici di routine. Solo di rado pu dare una sindrome da occupazione mediastinica. Lo studio radiografico, incluse la TC e la RMN, consente di porre la diagnosi generica di neoformazione cistica e di definire la sua localizzazione nel mediastino anteriore. La terapia dell'affezione chirurgica e consiste nell'asportazione del timo. C Neoplasie timiche I tumori del timo costituiscono un gruppo eterogeneo di neoplasie attualmente suddivise, sulla base delle caratteristiche anatomo-cliniche, in tumori epiteliali, neuroendocrini, a cellule germinali, linfomi, timolipoma e timoliposarcoma. I tumori timici pi frequenti sono le neoplasie epiteliali, che comprendono il timoma e il carcinoma. Il timoma una neoplasia a lenta evoluzione, senza note citologiche di malignit ma con capacit di invasivit locale. Pu essere associato a varie sindromi quali la miastenia gravis, l'ipogammaglobulinemia, l'anemia emolitica autoimmune, il lupus eitematoso sistemico, la malattia di Cushing. Raro nei bambini, si osserva di solito nell'et adulta e costituisce il 6-10% dei tumori primitivi del mediastino e circa 1/3 di quelli della loggia anteriore. Macroscopicamente il tumore nella maggior parte dei casi, specie nelle prime fasi di sviluppo, si presenta come una neoplasia capsulata, ben circoscritta e lobulata. La superficie di taglio tipicamente compatta, di colorito marrone-rosaceo, sepimentata da spessi tralci fibrosi che si dipartono dalla capsula. Il timoma composto da due tipi di cellule, epiteliali e linfocitarie e si soliti classificare tale neoplasia in timoma a predominanza linfocitaria, misto o a predominanza epiteliale a seconda che i linfociti rappresentino rispettivamente i 2/3 o pi, da 2/3 a 1/3 e meno di 1/3 della popolazione cellulare

76 intratumorale. Indipendentemente dal tipo di cellularit predominante, soltanto la cellula epiteliale ha caratteristiche neoplastiche e in genere senza atipie citonucleari. Una variet di timoma a predominanza epiteliale caratterizzata dall'aspetto fusato delle cellule ("spindle-cell thymoma"), che determina quadri istologici similmesenchimali. Nonostante l'assenza di caratteristiche citologiche di malignit , il timoma pu presentare la tendenza all'invasivit locale (timoma invasivo) e pi raramente alla metastatizzazione a distanza (timoma metastatizzante). E' estremamente importante ai fini prognostici una precisa valutazione del grado di invasivit della neoplasia che si basa sull'integrazione dei dati radiologici con quelli macroscopici ed istologici. Partendo da questi criteri Masaoka ha proposto una stadiazione che distingue 4 stadi: - stadio I: assenza di invasione della capsula; - stadio II: invasione microscopica della capsula od invasione macroscopica del tessuto adiposo mediastinico o della pleura mediastinica; - stadio III: invasione dei tessuti circostanti (polmone, pericardio, grossi vasi mediastinici); - stadio IVa: disseminazione pleurica o pericardica, - stadio IVb: metastasi a distanza. Le metastasi extratoraciche (linfonodi cervicali, scheletro, encefalo, fegato, ecc.) hanno un'incidenza estremamente bassa, che inferiore al 5% dei casi, mentre pi frequente il riscontro di localizzazioni secondarie nelle superfici pleuriche, viscerale o parietale. E' controverso se queste localizzazioni pleuriche siano da interpretare come vere e proprie metastasi o come impianti cellulari mediati dal liquido pleurico. La sintomatologia del timoma quanto mai varia ed strettamente correlata alle dimensioni della neoplasia e al grado di dislocazione e di invasione delle strutture contigue. I tumori di diametro inferiore ai 5 cm. sono in genere asintomatici e rappresentano un reperto radiografico occasionale. Con l'aumentare delle dimensioni della neoplasia si possono manifestare i segni e i sintomi della sindrome mediastinica. Il quadro clinico pu anche esordire con i sintomi della miastenia gravis. La diagnosi di timoma, oltre che sull'esame clinico, basata sullo studio radiologico. Le moderne metodiche diagnostiche (TC e RMN) hanno reso ormai inutili il pneumomediastino e le indagini angiocontrastografiche. Tuttavia lo studio radiologico convenzionale (fluoroscopia e radiografia standard del torace) svolge ancora un ruolo importante come indagine di primo livello, potendo evidenziare una anormalit del profilo mediastinico in oltre il 90% dei casi. La radiografia

77 convenzionale ha invece scarsa utilit nel valutare l'eventuale coinvolgimento delle strutture mediastiniche e quindi il carattere invasivo della neoplasia. In presenza di anormalit del profilo radiologico del mediastino o di miastenia gravis fondamentale la valutazione con T.C. o R.N.M., che consentono di evidenziare tumori anche di piccole dimensioni e di valutare l'invasione delle strutture adiacenti. La neoplasia in genere si presenta come un'immagine ovalare e ben circoscritta a carico del mediastino anteriore, con caratteristiche densitometriche simili a quelle del timo e pu contenere calcificazioni e/o aree cistiche. L'eventuale invasivit, che deve essere sempre sospettata in presenza di notevoli dimensioni della neoformazione, confermata dalla scomparsa delle normali linee di demarcazione interviscerali, meglio studiabili con sezioni a strato sottile. Linvasivit dei timoma pu essere ulteriormente investigata mediante la cavografia e la ecocardiografia, che consentono di valutare l'eventuale coinvolgimento della V.C.S. o delle cavit cardiache. La diagnosi di natura in ogni caso affidata alla valutazione istologica, che si ottiene o mediante una biopsia incisionale attraverso una mediastinotomia anteriore o mediante prelievi agocitobioptici. Con questa seconda metodica la lettura dei preparati pu porre notevoli problemi di diagnosi differenziale con le altre neoplasie mediastiniche e timiche ed in primo luogo con i linfomi. Per dirimere il dubbio diagnostico sono di grande ausilio le metodiche immunocitochimiche (perossidasiantiperossidasi, ABC, antigene epiteliale di membrana). Il trattamento chirurgico del timoma sempre indicato sia nelle forme capsulate che nelle forme invasive. La timectomia deve essere totale e pu essere eseguita attraverso una cervicotomia con sternotomia parziale o attraverso una sternotomia mediana longitudinale totale. La toilette della loggia timica deve essere accurata per evitare di lasciare isolotti di parenchima ghiandolare che potrebbero essere causa di insuccesso della terapia chirurgica. Nelle forme invasive un'exeresi allargata alle strutture coinvolte (pericardio, pleura, polmone, vena cava, vena brachiocefalica) pu ottemperare ai criteri di radicalit oncologica, mentre nelle forme non asportabili trova comunque indicazione una demolizione chirurgica citoriduttiva. La radioterapia sempre indicata in queste forme invasive e da alcuni Autori utilizzata anche preoperatoriamente. La sopravvivenza globale di tutti i pazienti sottoposti la timectomia pari all'80% a 5 anni e al 75% a 10 anni. I timomi in stadio I mostrano i migliori dati di sopravvivenza a distanza (a 5 e 10 anni rispettivamente dell'89% e dell'86%); gli stadi II e III presentano sopravvivenze sovrapponibili a 5 e

78 10 anni ( 71% e 62% rispettivamente), mentre nello stadio IVa e IVb le sopravvivenze sono rispettivamente del 59% e del 39%. I timomi misti hanno la prognosi peggiore. Il carcinoma timico definisce i tumori derivati dall'epitelio timico con caratteristiche citologiche di franca malignit. E' una neoplasia molto rara, a rapida evoluzione, con spiccata tendenza all'invasivit locale e alla diffusione metastatica a distanza. Macroscopicamente non evidente una capsula ben definita, la superficie di taglio si presenta grigiastra e gommosa e sono frequenti aree di emorragia. Istologicamente si distinguono diverse variet : il carcinoma squamoso linfoepitelioma-simile, il cheratinizzante, il basalioide, il carcinoma timico a cellule chiare, il carcinoma sarcomatoide ed il carcinoma mucoepidermoide. Frequenti sono i segni e i sintomi della sindrome mediastinica, mentre rara l'associazione con la M.G. I tumori timici neuroendocrini sono rappresentati dal carcinoide e dal microcitoma. Entrambi questi istotipi secondo alcuni Autori potrebbero originare dal sistema APUD. Il carcinoide costituito da "nidi" di cellule neoplastiche separati da uno stroma fibrovascolare; i bordi cellulari sono indistinti, il citoplasma lievemente eosinofilo e granulare, i nuclei rotondi con cromatina regolarmente distribuita e nucleoli non evidenti. Il microcitoma differisce dal carcinoide per lo scarso citoplasma, per le mitosi molto pi numerose e per l'assenza dei nidi cellulari. Questi tumori si manifestano clinicamente con i sintomi e i segni da dislocazione delle strutture mediastiniche, che sono espressione dell'alta invasivit. Pi raramente la comparsa di metastasi nei linfonodi cervicali, nello scheletro, nella cute e nel fegato pu costituire la prima manifestazione clinica di un carcinoide timico, che in circa il il 30% dei casi si associa con la sindrome di Cushing. I tumori neuroendocrini non alla chemioterapia e alla radioterapia, per cui il loro trattamento, quando possibile, chirurgico. Il timolipoma o lipoma del timo un tumore raro, benigno, che deriva dal connettivo fibroadiposo e si osserva pi frequentemente nei bambini e nei soggetti giovani. Ha laspetto della massa adiposa e si accresce tra gli elementi del mediastino senza infiltrarli. La variante maligna, il timoliposarcoma, eccezionale. 9 TUMORI NEUROGENI I tumori neurogeni (T.N.) colpiscono con egual frequenza i due sessi e costituiscono il 30-40% dei tumori mediastinici dell'et pediatrica ed il 20% di quelli dell'adulto. Il loro comportamento

79 biologico differisce con let: nellinfanzia il 50 % di questi tumori maligno mentre nelladulto la percentuale di malignit non supera il 20 % dei casi. I T.N. si localizzano prevalentemente nel mediastino posteriore, specie lungo le docce costovertebrali e solo raramente nel mediastino anteriore o medio. I T.N. prendono origine dagli elementi della cresta neurale e possono essere suddivisi in tre gruppi: - tumori che derivano dalle cellule di rivestimento dei nervi periferici: neurofibromi, neurinomi (o neurilemmomi) e neurosarcomi; - tumori che derivano dalle cellule del sistema nervoso autonomo: ganglioneuromi, ganglioneuroblastomi ed neuroblastomi; - tumori che derivano dalle cellule del sistema paragangliare: paragangliomi e feocromocitomi. Il neurofibroma un tumore benigno che pu presentarsi sia come lesione unica che nell'ambito della neurofibromatosi di von Recklinghausen (malattia ereditaria con trasmissione autosomica dominante). Istologicamente il tumore caratterizzato da fasci di cellule allungate, con nuclei densi, disperse nel contesto di fasci di collagene e materiale mucoide. Il neurorinima o neurilemmoma o schwannoma che origina dalle cellule di Schwann, un tumore capsulato, di forma per lo pi ovoidale che alla superficie di taglio presenta un colorito roseo-biancastro. Le caratteristiche istologiche sono rappresentate da una crescita plessiforme, con cellule di aspetto fusato disposte in fasci intrecciati, spesso distribuiti a costituire un caratteristico quadro a palizzata che in alcune zone assume un andamento pi vorticoso: le mitosi risultano rare e fasci fibrillari separano le cellule (tipo A di Antoni). In una piccola percentuale di neurinomi il quadro istologico meno ordinato e le cellule hanno una distribuzione pi lassa e dispersa (tipo B di Antoni). La tipizzazione istologica del neurinoma pu risultare complicato in presenza di atipie nucleari, specie nei tumori di vecchia data ed in questi casi pu essere utile l'impiego di colorazioni immunocitochimiche con anticorpi anti-proteina S 100, che colorano tipicamente le cellule di Schwann. Il neurosarcoma, variante maligna del neurinoma e del neurofibroma caratterizzato dall'elevata incidenza nelle prime due decadi di vita e dalla prognosi infausta. Il ganglioneuroma un tumore del tutto differenziato, benigno, pi frequente nei bambini soprattutto dopo i 5 anni. Il ganglioneuroblastoma, variante parzialmente differenziata di ganglioneuroma, un tumore per lo pi benigno, ma talora pu esordire con la presenza di metastasi e avere il comportamento maligno del neuroblastoma.

80 Il neuroblastoma un tumore altamente maligno che si osserva pi comunemente nei bambini al di sotto dei due anni. La sua localizzazione mediastinica molto rara. Il paraganglioma o chemodectoma mediastinico pu essere localizzato nelle docce costo-vertebrali, originandosi dai paragangli prossimi alla catena del simpatico, oppure si sviluppa nel mediastino anteriore e medio dai paragangli dellarco aortico. Ha dimensioni variabili, assume di solito una forma grossolanamente ovoidale ed dotato di una sottile capsula fibrosa. Al taglio il suo colorito giallo-grigiastro e la superficie pu essere uniforme od irregolare per la presenza di aree emorragiche e di tralci fibrosi che sepimentano il parenchima. Laspetto microscopico caratterizzato dal riscontro di nidi di cellule epitelioidi, rotondeggianti, uniformi, a nucleo ipercromatico, con citoplasma abbondante, eosinofilo e finemente granulare immerse in uno stroma vascolare Il feocromocitoma un tumore cromaffine funzionante del sistema nervoso simpatico, deve la sua denominazione all affinit per i sali di cromo, con i quali il tessuto tumorale reagisce e si colora. Esso produce grandi quantit di catecolamine, soprattutto norepinefrina, e si sviluppa nel 90 % dei casi nelle ghiandole surrenali e solo nel 2% dei casi nel mediastino. In circa la met dei casi il paraganglioma ed il feocromocitoma sono maligni e si manifestano clinicamente con i segni dellinvasione locale e delle metastasi a distanza (polmoni, scheletro, fegato, reni, linfonodi e cervello. Dal punto di vista clinico, in pi del 90% dei casi i T.N. si accrescono in maniera asintomatica e vengono scoperti occasionalmente nel corso di un'indagine radiografica del torace condotta per altre cause. Solo nel 10 % dei casi lesordio clinico dovuto alla comparsa di una sintomatologia neurologica periferica da compressione o allinsorgenza di una sindrome mediastinica pi o meno conclamata in rapporto al comportamento biologico del tumore. Il neuroblastoma pu essere associato con una peculiare sindrome neurologica, lencefalopatia mioclonica o sindrome degli occhi danzanti, che si manifesta con atassia cerebellare e polimioclonia. Questa sindrome, che pu essere il primo sintomo di un neuroblastoma occulto, talora regredisce dopo l'asportazione del tumore. Elevati livelli di VIP sono talora riscontrabili nei pazienti affetti da neurofibroma mentre in quelli in cui presente un ganglioneuroma si associano alti tassi di VMA responsabili della comparsa di ipertensione arteriosa persistente od episodica, iperidrosi, palpitazioni, diarrea intensa, distensione addominale, squilibrio idroelettrolitico grave.

81 In circa il 10% dei casi I T.N. si estendono alla doccia paravertebrale, attraverso il forame di coniugazione, all'interno del canale vertebrale, assumendo in sezione un caratteristico aspetto a clessidra (dumbell tumor). Tale tipo di crescita provoca la comparsa di sintomi da compressione midollare, rappresentati da parestesie, astenia e paraplegia. Le metodiche diagnostiche pi impiegate nello studio dei tumori neurogeni sono le indagini radiologiche convenzionali, la TC e la RMN. La radiografia standard del torace consente di definire la sede paravertebrale della massa mediastinica e di visualizzare i forami vertebrali. La T.C. evidenzia nelle forme benigne un'opacit rotondeggiante, a contorni netti, generalmente rotondeggiante e densit omogenea, che deforma la pleura mediastinica paraspinale e non si modifica nella sua morfologia con i cambiamenti di postura. Laspetto polilobato, la scomparsa dei contorni netti che diventano sfumati e le immagini di lesione ossea a focolaio sono invece suggestivi di un T.N. maligno. Nelle forme a clessidra la T.C. un eccellente mezzo per accertare le anormalit dei forami intervertebrali. I rapporti tra T.N. e midollo spinale sono invece meglio valutabili con la R.M.N., che dimostra perfettamente sul piano spaziale linvaione dello speco e leventuale coinvolgimento meningeo. L'esecuzione di agoaspirati con ago sottile sotto amplificatore di brillanza o sotto guida TC consente di pervenire, in una percentuale molto alta dei tumori neurogeni, ad una diagnosi citologica circostanziata. Nei feocromocitomi la diagnostica si avvale anche del dosaggio delle catecolamine urinarie e dellimpiego della scintigrafia con I131 metaiodobenzilguanidina (MIBG). Il trattamento ideale dei T.N. mediastinici prevede la loro asportazione chirurgica in genere attraverso una toracotomia postero-laterale classica. La semplice enucleazione, eseguibile anche per via toracoscopica videoassistita, o la enucleoresezione ampia nelle forme maligne, con verifica istologica al congelatore dei margini di resezione, rappresentano gli interventi chirurgici pi comunemente eseguiti. Nei tumori a clessidra la componente intraspinale della neoplasia deve essere trattata contemporaneamente alla porzione intratoracica al fine di evitare la possibile insorgenza di gravi complicanze. L'exeresi di questi tumori viene in genere eseguita mediante una duplice incisione, una per la laminectomia vertebrale ed una per la toracotomia, utilizzando una equipe pluridisciplinare costituita da neurochirurghi e chirurghi toracici.

82 Il neuroblastoma, infine, sensibile alla combinazione di exeresi chirurgica, radio e chemioterapia 10 TUMORI MESENCHIMALI I tumori mesenchimali sono di raro riscontro nel mediastino ed includono i lipomi, i fibromi e le rispettive variet maligne, i tumori di origine muscolare e vascolare. I lipomi del mediastino si localizzano nel 90% dei casi nel mediastino anteriore e in special modo nell'angolo cardiofrenico destro. Colpiscono con maggiore frequenza le et comprese tra i 30 ed i 50 anni e la loro incidenza uguale nei due sessi. Possono essere distinti in diffusi e circoscritti. Nelle forme diffuse il tessuto adiposo non capsulato e permea lo spazio fra gli organi mediastinici, predilegendo di solito la parte superiore del mediastino. I lipomi circoscritti o veri sono invece rivestiti da una sottile capsula connettivale traslucida, in genere ben scollabile dalle strutture circostanti. Possono essere totalmente intratoracici (lipoma mediastinico puro), oppure estrinsecarsi anche al di fuori della cavit toracica (lipoma misto mediastino-parietale, mediastino-cervicale e mediastino-addominale). Il lipoma mediastinico non d segni della sua presenza, in quanto tende a modellarsi sugli organi mediastinici pi che a comprimerli, per cui la sua scoperta costituisce spesso un reperto accidentale. L'aspetto radiologico di questi tumori in genere caratteristico in quanto si estrinsecano prevalentemente da un solo lato del mediastino ed hanno una radiopacit inferiore agli altri tumori mediastinici. Alla T.C. la minore densit del grasso rispetto a quella delle masse parenchimatose e dell'acqua permette di distinguere agevolmente le neoformazioni adipose dalle cisti a contenuto liquido e dalle masse a struttura solida. Poich la TC non in grado di specificare la natura maligna o benigna della massa lipomatosa, sempre consigliabile eseguire l'asportazione chirurgica. I tumori vascolari e linfatici, anch'essi molto rari, si localizzano nel mediastino anteriore e non prediligono alcun gruppo di et. Comprendono l'emangioma, l'emangioendotelioma, l'emangiopericitoma e il linfangioma. Lemangiopericitoma rappresenta l'espressione neoplastica pi tipica del pericita, entit cellulare identificata da Zimmermann nel 1923, che circonda le cellule endoteliali dei capillari e delle venule e che si trova nel compartimento della membrane basale.

83 In circa il 60% dei casi l'emangiopericitoma mediastinico del tutto asintomatico mentre nella restante parte dei casi si manifesta con i sintomi della sindrome mediastinica. L'esame radiografico, la TCe la RMN consentono di precisarne la localizzazione e lestensione nonch le sue relazioni con le strutture anatomiche adiacenti. La terapia consiste in un'ampia asportazione della lesione per via toracotomica, eventualmente integrata dal trattamento radiante. Il linfangioma colpisce pi frequentemente let pediatrica e si configura come una tumefazione cistica multiloculare, mal delimitabile, a parete sottile ed a contenuto liquido. La forma ad estrinsecazione cervico-mediastinica la pi frequente (10% dei casi) e pu manifestarsi con sintomi respiratori acuti da compressione delle vie aeree a livello dello stretto superiore del torace. Patognomonico l'aumento di volume della porzione cervicale del tumore in coincidenza con l'incremento della pressione mediastinica (pianto), che fa risalire verso l'alto il contenuto liquido. La forma puramente mediastinica, a differenza di quella cervicale, decorre per lo pi in maniera del tutto asintomatica e la povert del quadro clinico da mettere in relazione alla scarsa consistenza della neoformazione ed all'accrescimento preferenziale verso il parenchima polmonare. Nelle localizzazioni mediastiniche posteriori sono stati descritti segni neurologici da compressione midollare. Pi rara la segnalazione di emangiomi, emolinfangiomi di forme maligne quali lemangioendotelioma

SINDROME MEDIASTINICA
Quando un processo patologico giunge a comprimere o ad infiltrare gli organi mediastinici, l'esame obiettivo potr evidenziare alcuni dei segni della sindrome mediastinica. La fase pi importante dell'esame fisico di un paziente in cui si sospetta l'esistenza di un processo occupante spazio nel mediastino la ricerca dei circoli collaterali o degli altri segni fisici che si evidenziano in caso di ostacolato deflusso ematico nel sistema della V.C.S. .

84 In caso di blocco al di sopra dello sbocco dell'azygos nella V.C.S., il sangue refluo dalla testa e dagli arti superiori pu raggiungere la V.C.S. al di sotto dello stop attraverso un circolo collaterale profondo(e pertanto non visibile allispezione del paziente) costituito vene intercostali dalle vene del plesso vertebrale e delle che sono tributarie rispettivamente

dellazygos e dellemiazygos, che mantengono libero il loro inosculo nella V.C.S. Quando l'ostacolo situato a livello della confluenza azygoscavale, si viene a creare un circolo collaterale del tipo cava superiore-cava inferiore che in parte profondo ed in parte superficiale. Il circolo collaterale profondo rappresentato dalle vene intercostali, dalle vene azygos ed emiazygos, dalle mammarie interne, dalle epigastriche e dalle vene iliache attraverso le quali il sangue giunge nella V.C.I. Il circolo collaterale nelladdome superficiale ed bene evidente dalle vene nel torace e

costituito

sottocutanee

addominali alte e toraciche attraverso le quali il sangue raggiunge epigastriche Quando lo stop cavale posto al di sotto dello sbocco dell'azygos nella V.C.S., evidente un discreto circolo con flusso invertito le vene intercostali ed

collaterale sottocutaneo distribuito prevalentemente nelle regioni laterali del torace. Anche in questa evenienza I circoli collaterali sono di tipo superficiale e profondo e seguono le

85 stesse vie che si vengono a creare in caso di ostruzione situata a livello dello sbocco dellazygos. In entrambe le evenienze compare edema della parte superiore del tronco e degli arti superiori, per il quale il paziente di assume Stokes, un aspetto a

caratteristico mantellina).

(collo

proconsolare

edema

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