VASCULITI DEI GRANDI VASI
Le arteriti dei grandi vasi sono forme di vasculite che
colpiscono i vasi di grande e medio calibro. Se ne contano
essenzialmente due: arterite a cellule giganti (anche arterite
di Horton) e arterite di Takayasu.
ARTERITE A CELLULE GIGANTI
Essa colpisce le grandi arterie, con particolare riferimento
all’aorta e alle sue principali branche (nella forma con
interessamento dei grandi vasi, “large vessels form”) e
all’arteria carotide interna con le branche oftalmiche e
temporale. I fattori di rischio sono l’età, il sesso e l’etnia. Rara
sotto i 50 anni, la sua incidenza aumenta fino a raggiungere il
massimo tra i 70 e i 90 anni. Sembra essere più comune nelle
donne che negli uomini. Inoltre è più comune nei Paesi
Scandinavi e nei paesi in cui vivono discendente scandinavi
piuttosto che nelle popolazioni mediterranee e latine.
Le manifestazioni cliniche sono generali (infiammatorie:
febbre, astenia e calo ponderale), tipiche di un fenotipo con
coinvolgimento craniale (mal di testa, claudicatio
mandibularis, coinvolgimento oculare e oftalmico), tipiche di
un fenotipo con interessamento dei grandi vasi. Nel 50% dei
casi si associa una polimialgia reumatica. I sintomi compaiono
in genere in maniera subacuta, sebbene alle volte il quadro
clinico possa comparire nell’arco di alcuni giorni.
1 – Febbre
La febbre in genere è una febbricola, solo nel 15% dei paziente
può raggiungere valori elevati intorno ai 39°. Si stima che
addirittura 1/6 dei paziente anziani con FUO presenti una GCA
misconosciuta; in questi pazienti, escluse infezioni e tumori,
la GCA deve essere considerata.
2 – Astenia
3 – Calo ponderale, anoressia
4 – Mal di testa
La comparsa di mal di testa è la caratteristica saliente della
malattia colpendo 2/3 dei pazienti. Caratteristica importante
è che in questi pazienti abbiamo un mal di testa di nuova
insorgenza. In genere colpisce in regione temporale, sebbene
questa non sia una regola e possa colpire ovunque. Può
recedere autonomamente prima dell’inizio del trattamento.
5 – Claudicatio mandibularis
Consiste nella comparsa di dolore o difficolta masticatoria,
particolarmente nella regione del massetere, specie in corso di
attività del muscolo. Può recedere con il riposo. A volte viene
percepito come una sensazione “trisma-like” del muscolo, con
difficoltà all’estensione dell’ATM. E’ il reperto clinico più
comunemente associato alla presenza di una biopsia positiva
dell’arteria temporale.
6 – Perdita della vista
La perdita della vista è la principale complicanza dell’arterite a
cellule giganti. Possiamo avere perdite transitorie di vista
(amaurosi fugace), con interessamento transitorio e
monoculare. Il paziente riferisce una perdita parziale o totale
di campo visivo o un’amaurosi “a tendina”. La transient
monocular visual loss è il principale fattore di rischio
conosciuto per la comparsa di perdita di vista permanente nella
GCA.
Arterite a cellule giganti (GCA) – generalità e manifestazioni cliniche.
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La cecità o l’ipovisione permanente è come detto la principale
complicanza della malattia. Si manifesta come una perdita
irreversibile del campo visivo, parziale o totale, in genere
inizialmente monoculare, che compare senza dolore. Può
essere preceduta da episodi di TMVS oppure comparire
improvvisamente. L’elemento caratterizzante è
l’irreversibilità della perdita di vista. L’uso di corticosteroidi
abolisce il rischio di peggioramento della vista, ma non
permette un totale recupero della funzione visiva persa.
Rimane fondamentale in caso di sospetto di GCA la terapia
cortisonica in quanto è in grado di prevenire la perdita visiva
in caso la componente oculare non sia ancora manifesta e,
qualora si abbia avuto una perdita di vista monoculare, è altresì
in grado di prevenire il coinvolgimento dell’altro occhio,
stimato a circa il 25% dei casi in massimo una settimana dalla
comparsa malattia nei pazienti non trattati.
Da un punto di vista anatomico-funzionale, le cause di perdita
visiva in corso di GCA sono: l’AION (anterior ischemic optic
neuropathy), PION (posterior ischemic optic neuropathy) e la
CRAO (central retina artery occlusion). L’AION può a sua volta
essere una forma arteritica (A-AION) o non arteritica (in
genere aterosclerotica). Nei pazienti con GCA la forma più
comune è la proprio la A-AION (85% dei casi), nella quale la
neuropatia ottica anteriore ischemica di tipo arteritico è
dovuta all’occlusione dell’arteria ciliare posteriore, branca
dell’arteria oftalmica a sua volta diramazione dell’arteria
carotide interna. Bisogna tenere presente che sebbene la
maggior parte dei pazienti con GCA presenta una AION come
causa di cecità, solo una piccola percentuale di AION è invece
dovuta a GCA: la maggior parte delle forme sono non
arteritiche, aterosclerotiche, e si caratterizzano per un
parziale miglioramento della vista, cosa che invece è difficile
nei pazienti con GCA. Oltre AION, PION e CRAO, un’ultima
piccola percentuale delle cause di cecità in corso di GCA
consiste nell’interessamento dei vasi del circolo vertebro-
basilare con ischemia cerebrale dei lobi posteriori, causante
una forma di emianopsia omonima (davvero raro in corso di
malattia)
7 – Coinvolgimento oftalmico
La diplopia, se presente, può essere dovuta all’interessamento
del sistema oculomotore a qualsiasi livello, dal tronco
encefalico ai muscoli oculomotori. E’ raramente presente, solo
nel 5% dei casi, ma quando presente nel contesto clinico di una
GCA e particolarmente suggestiva per una diagnosi positiva
essendo un reperto molto specifico di malattia. Estremamente
rara e la sindrome di Charles-Bonnet, consistente nella
comparsa di allucinazione in pazienti non psichiatrici e dovuta
a lesioni nei pathway visivi sia centrali che periferici.
8 – Coinvolgimento muscolo-scheletrico
Il coinvolgimento muscolo-scheletrico in corso di GCA è
presente nel 50% dei casi e consiste nell’associazione con la
Polimialgia Reumatica. Essa è una condizione infiammatoria
caratterizzata dall’interessamento delle sinovie e delle borse
delle grandi articolazioni (cingoli scapolari e pelvici). Si
manifesta con dolore bilaterale delle scapole e/o del collo e
delle anche di tipo infiammatorio, che compare cioè di notte
e/o a riposo. Si associa alla comparsa di rigidità mattutina di
durata superiore ai 45’ minuti. Questa condizione può
condurre ad una diminuzione del range di movimento
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dell’articolazione, in particolare a livello delle spalle e in
abduzione, non dovuto a una ipostenia vera e propria del
muscolo: se testata, la forza muscolare è invariata. La
polimialgia reumatica si caratterizza per una scarsa risposta ai
FANS ma ad una brillante responsività a basse dosi di
cortisonici. Non si manifesta praticamente mai prima dei 50
anni. I criteri diagnostici sono: a) età maggiore di 50 anni; b)
dolore e rigidità mattutina > 45’ bilaterale per almeno due
settimane in almeno due delle seguenti aree corporee: collo,
spalle, regione prossimale delle braccia, anche, regione
prossimale delle gambe, dorso; c) elevati indici di flogosi; d)
ottima risposta a basse dosi di cortisonici (già una compressa
di deltacortene – prednisone – da 25mg genera risposta).
9 – Coinvolgimento dei grandi vasi
Un coinvolgimento dei grandi vasi, in particolare aorta toraco-
addominale e succlavie-ascellari, è abbastanza comune (sulle
percentuali gli studi differiscono in relazione alla modalità di
imaging utilizzata: PET 70%, angio-TC 40%, ecodoppler 30%).
In ogni caso ciò ci dice che nei pazienti con GCA uno studio dei
grandi vasi deve essere effettuato, in quanto la presenza di
vasculite è spesso subclinica in questi pazienti. E’ possibile
identificare un fenotipo clinico dei pazienti con GCA e
coinvolgimento dei grandi vasi che differisce leggermente dal
classico fenotipo dei pazienti con arterite temporale: sono
pazienti leggermente più giovani (66 anni contro 72) che
presentano principalmente manifestazioni infiammatorie (con
febbre, calo ponderale), interessamento delle branche
succlavie con claudicatio alle braccia, e una comparsa di
sintomatologia craniale molto meno comune. Spesso le due
forme si sovrappongono: uno screening sistematico dei
pazienti con forme di GCA craniale evidenzia spesso un
coinvolgimento subclinico dei grandi vasi; alla stessa maniera,
pazienti con arteriti dei grandi vasi e fenotipo infiammatorio
hanno una biopsia temporale positiva in un 50% dei casi.
La conseguenza del coinvolgimento dei grandi vasi è la
comparsa di aneurismi, ectasie o steno-occlusioni dei vasi
stessi. Gli aneurismi colpiscono più frequentemente l’aorta
toracica, in particolare l’ascendente. Si stima siano presenti
dal 10 al 20% dei casi. Altra complicanza è la dissecazione
aortica, in genere dell’aorta ascendente, che colpisce fino al
6% dei pazienti; la sua comparsa non sembra legata alle
dimensioni dell’eventuale aneurisma, quanto alla presenza di
arterite attiva.
10 – Manifestazioni rare
La comparsa di stroke è rara. Solo l’1,5% dei pazienti con GCA
sviluppa stroke; i pazienti con stroke dovuto a GCA sono solo
lo 0,15%. Quando presente l’interessamento è del circolo
vertebro-basilare, molto raramente della circolazione
intracranica. L’interessamento bi-vertebrale è suggestivo di
GCA. Altre manifestazioni inusuali sono tosse e
interessamento delle altre branche della carotide esterna con
dolore dentale, rigonfiamento della faccia e dolore alla lingua
con macroglossia.
DIAGNOSI E VALUTAZIONE INIZIALE
Una GCA deve essere valutata nei pazienti con età > 50 anni,
con alcuni tra queste condizioni. 1. febbre e/o aumento degli
indici di flogosi (in particolare VES) e/o anemia 2. mal di testa
Arterite a cellule giganti (GCA) – generalità e manifestazioni cliniche.
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di nuova insorgenza 3. calo del visus monoculare 4. claudicatio
mandibularis; 5. anomalie vascolari, in particolare arteria
temporale dura, pulsante o palpabile; soffi vascolari; polso
radiale anomalo; pressione arteriosa asimmetrica.
Bisogna poi indagare la presenza o meno di segni di polimialgia
reumatica. Nei pazienti con polimialgia reumatica in circa il 10%
dei casi abbia la concomitante presenza di GCA: per tale
ragione in questi pazienti se esistono segni e sintomi
suggestivi per GCA è indicata una valutazione specifica, negli
altri casi non è richiesta (la valutazione per GCA non deve
essere fatta in tutti i pazienti con polimialgia anche se bisogna
informare questi pazienti del possibile sviluppo anche futuro
della malattia). Può invece essere indicata in quei pazienti con
polimialgia che non rispondono ai cortisonici mantenendo uno
stato di flogosi elevato nonostante la terapia.
La valutazione iniziale dei pazienti con GCA prevede la ricerca
di sintomi classici e di quelli meno tipici (dolore allo scalpo, alla
lingua, al viso). E’ importante la valutazione dei polsi alla
ricerca di asimmetrie nella pressione, assenza di polsi
periferici, o presenza di soffi vascolari. Nella valutazione
clinica la presenza di alcuni elementi atipici deve far porre il
sospetto di un’altra diagnosi (linfoma, granulomatosi con
poliangioite, o altre vasculiti); tra le anomalie che spingono
verso un’altra diagnosi abbiamo: 1. Infiltrati polmonari; 2.
Cianosi alle dita o ulcerazioni 3. Coinvolgimento renale con
anomalie del sedimento e rialzo creatininemia 4. Mononeuriti
multiple 5. Stroke nel territorio dell’arteria cerebrale media.
L’approccio clinico in questi pazienti prevede oltre alla routine
di laboratorio )emocromo, VES, PCR, funzione renale ed
epatica, elettroliti, calcio, magnesio, ALP, vitamina D) una
valutazione virologica (sierologia) e reumatologica con la
ricerca di autoanticorpi (ANA, ENA, FR, antiCCP, cANCA,
pANCA, SSA, SSB ecc.). In presenza di sospetto di arterite di
Horton va subito cominciata una terapia cortisonica; essa non
inficia i risultati della biopsia se viene performata entro 2-4
settimane dall’inizio della terapia. Una valutazione
oftalmologica urgente deve essere richiesta qualora la
malattia compaia con un calo del visus. L’esame fondamentale
è dunque la biopsia dell’arteria temporale. Deve essere
effettuata prelevando un tratto di arteria temporale di almeno
1 cm. La sua sensibilità non è elevata, i falsi negativi arrivano
fino al 44% (bisogna ricordare che l’arteria temporale no è il
focus della GCA in quanto essa è una malattia sistemica che
colpisce diversi vasi; semplicemente essa è la più facilmente
accessibile). Normalmente è positiva in circa il 30% dei pazienti
con sospetto di GCA. L’istologia mostra un infiltrato
panarterioso (non focale ma a raggiera) di tipo mononucleare
(linfociti e macrofagi, spesso con comparsa di cellule giganti)
disposto principalmente a livello delle lamine elastiche, senza
associata necrosi. La presenza di necrosi fibrinoide è rara nella
GCA e qualora presente sposta il sospetto verso altre
condizioni cliniche quali la granulomatosi con poliangioite.
Qualora la biopsia non sia diagnostica ma il sospetto clinico
rimanga comunque elevato, essa può essere seguita da una
seconda biopsia dell’arteria controlaterale o coadiuvata da
un’ecografia dell’arteria stessa. L’uso degli ultrasuoni
presenta in letteratura una eterogeneità di risultati; non
sembra aggiungere sensibilità alla biopsia, sebbene possa
essere utile nella sua localizzazione. La sua efficacia è
operatore dipendente. L’elemento caratteristico è la presenza
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di una banda ipoecogena che circonda il lume dell’arteria (halo
sign), espressione dell’edema infiammatorio della parete. Un
halo sign bilaterale, che non scompare alla pressione della
sonda, è molto suggestivo di GCA. Sia in caso di diagnosi
confermata, sia in caso di diagnosi sospetta con biopsie
negative è importante in questi paziente valutare l’eventuale
interessamenti sistemico dei grandi vasi: angio-TC dell’aorta
toraco-addominale e delle sue branche, uno studio PET volto
a valutare un’ipercaptazione di significato flogistico della
parete dei vasi, e una RMN encefalo e dei tronchi sovra-
aortici e intracranici sono esami di supporto. E’ importante
inoltre il ruolo dell’ecografia nella valutazione dei vasi succlavi,
ascellari e carotidei.
RISCHIO COMPLICAZIONI E TRATTAMENTO
Le cause di decesso in corso di GCA non sono frequenti. La
GCA non modifica la sopravvivenza globale dell’individuo, Le
manifestazioni sono la comparsa di stroke o di infarto
miocardico (evenienze rare in questa malattia); più comune è
la comparsa di aneurismi dell’aorta (rischio 18 volte maggiore
rispetto alla popolazione generale) e di dissecazione aortica
che possono complicare il decorso della malattia provocando il
decesso.
Il trattamento principale della malattia è a base di
glucocorticoidi; essi dovrebbero essere cominciati non appena
si ha il sospetto di GCA, con il fine di preservare la vista e
controllare gli altri sintomi di malattia. Se il paziente non ha
ancora perdita di vista il trattamento prevede l’utilizzo di
prednisone 40-60 mg al giorno. Esso previene la perdita di
vista e migliora gli altri sintomi di malattia. In casi selezionati,
se a questo dosaggio non si ha un controllo dei sintomi, si può
arrivare a somministrare fino a 80 mg al giorno di prednisone.
Normalmente i sintomi sono controllati in qualche giorno (1-7
giorni). L’assenza di risposta al cortisone, soprattutto in caso
di biopsia negativa, deve far rivalutare la diagnosi. La terapia
steroidea va continuata per almeno 1 mese a dosaggi di 40-
60mg/die, per poi effettuare un progressivo descalage del
dosaggio, controllando attraverso i parametri di laboratorio
(VES e PCR) e attraverso la clinica la risposta del paziente alla
sospensione e/o la ripresa di malattia. Il descalage in maniera
particolare prevede di partire con 60 mg le prime due
settimane, scendere a 50 dalla seconda alla quarta, dunque a
40mg dopo il primo mese. A questo punto ogni due settimane
una riduzione di 5 mg ogni due settimane fino ad arrivare alla
dose di 20 mg. Dai 20 mg si riduce il dosaggio di 2,5 mg ogni
due settimane fino ai 10 mg. A questo punto si lascia il
cortisone in terapia di mantenimento per circa un altro anno,
riducendo orientativamente la dose di 1 mg al mese. Dati i
numerosi effetti collaterali, alcuni pazienti possono
beneficiare dell’utilizzo di sparing agent, come il tocilizumab e
il metotrexato. Essi permettono di raggiungere prima una
remissione di malattia diminuendo la dose cumulativa di
glucocorticoidi somministrati per raggiungerla (5000 mg in
monoterapia, circa di 2000 in associazione con tocilizumab).
Permettono un miglior descalage del cortisone che, in caso di
co-somministrazione con il tocilizumab, può essere ottenuto
in 26 settimane. I pazienti più ad alto rischio sono quelli con
osteoporosi, con diabete, con ipertensione non controllata o
con glaucoma. Inoltre, il tocilizumab viene aggiunto in terapia
alla prima recrudescenza di malattia. Dati gli effetti collaterali,
Arterite a cellule giganti (GCA) – generalità e manifestazioni cliniche.
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il tocilizumab non va cominciato in caso di ANC< 2000, PLT<
100.000 (rischio di citopenie), aumento di ALT e AST > 1,5 v.n.
in caso di diverticolite o perforazione gastrointestinale (in
quanto causa un aumento del rischio di questi eventi). Può
essere dato per via intramuscolo una volta a settimana (o a
settimane alterne) alla dose di 162 mg; oppure può essere dato
alla dose di 8mg su kg (per un massimo di 800 mg) una volta al
mese. I pazienti che sviluppano effetti avversi (citopenia,
aumento transaminasi) il tocilizumab può essere utilizzato
sottocute a settimane alterne o per via intravenosa ad una
dose dimezzata (4 mg/kg per massimo 400 mg). Da un punto
di vista clinico il tocilizumab, inibendo l’interleuchina 6, blocca
la produzione epatica di molecole di fase acuta (quali la PCR),
rendendo inutile il dosaggio di questi marcatori flogistici nel
controllo dell’attività di malattia o nella valutazione di
recrudescenza. La terapia con tocilizumab viene in genere
continuata per 12-18 mesi; può essere continuato in
monoterapia dopo l’interruzione del cortisone. Se il descalage
del cortisone ha successo senza ritorno di malattia si può
tentare di sospendere il farmaco; nei pazienti con malattia
recidivante invece si provano a distanziare le dosi a settimane
alterne o a ridurre la dose intravenosa per un periodo di 6-12
mesi prima della sospensione. I pazienti che necessitano di una
sparing therapy ma che hanno controindicazioni all’utilizzo di
tocilizumab, possono avere un beneficio moderato con l’uso di
metotrexato. Esso viene somministrato in associazione
all’acido folico ad un dosaggio di 10-15 mg a settimana, con
aumento di 2.5-5mg ogni due-otto settimane monitorando la
risposta clinica, fino a un massimo di 25 mg a settimana. Il
trattamento con metotrexato può essere interrotto dopo 24
mesi se la malattia è controllata.
Qualora invece il paziente si presenti con un’iniziale minaccia
di perdita di vista o una perdita di vista conclamata il
trattamento prevede l’utilizzo di 1 g di metilprednisolone per
tre giorni, seguito poi da prednisone 40-60mg al giorno. La
dose di attacco intravenosa di metilprednisolone è riservata
non solo ai pazienti con interessamento oculare (transitorio o
permanente) ma anche in quelli che presentano eventi
cerebrovascolari attribuibili alla GCA e nei pazienti con
interessamento oftalmico che si presentano con diplopia.
PREVENZIONE DEGLI EFFETTI INDESIDERATI DELLA TERAPIA
E’ importante per i pazienti che vengono trattati a lungo con
cortisonici badare a che al rischio di reazioni avverse. In
particolare è importante per coloro i quali vengono trattati con
dosi maggiori di 20 mg/die di prednisone prevenire l’infezione
da pneumocystis jiroveci: il trattamento prevede, nei pazienti
con funzione renale normale, l’utilizzo di trimetoprim-
sulfimetossazolo per tre volte a settimana a giorni alterni.
Sempre da un punto di vista infettivologico è importante
trattare eventualmente la TBC, eseguendo nelle prime fasi di
trattamento i test di screening per evidenziare una TBC
latente. Da un punto di vista metabolico è bene controllare le
glicemie per prevenire l’insorgenza di un diabete
metasteroideo, e prevenire il rischio di osteoporosi. Oltre
all’integrazione di vitamina D, negli uomini e nelle donne in
postmenopausa che ricevono dosi di prednisone >7.5 mg al
giorno per almeno 3 mesi, è indicato anche l’utilizzo
settimanale di alendronato o risedronato da somministrare
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oralmente 1 volta a settimana che nella prevenzione

dell’osteoporosi metasteroidea risultano essere più efficaci.

RIATTIVAZIONE DI MALATTIA

Le riattivazioni di malattia sono in genere più comuni entro il

primo anno di terapia, in genere quando si scende sotto la
soglia dei 20 mg di cortisone al giorno. Le manifestazioni più
comuni della riattivazione consistono in mal di testa e
manifestazioni di polimialgia reumatica; rara è la comparsa di
sintomi visivi (in genere nella prima settimana di malattia). In
genere l’aumento di 10-15 mg sulla dose abitualmente presa è
sufficiente; per sintomi di polimialgia reumatica può bastare
un aumento di 5-7.5mg. Nei pazienti che non effettuano
ancora tocilizumab, l’aggiunta di questo in terapia deve essere
considerato in quanto permette di ridurre la dose complessiva
di cortisone.

Arterite a cellule giganti (GCA) – generalità e manifestazioni cliniche.

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