TUMORI

TUMORI MALIGNI
Non sono incapsulati rispetto ai tessuti circostanti
Il tessuto in crescita irregolare non differisce molto nella
forma dal tessuto iniziale
Laccrescimento regolato esclusivamente da meccanismi
intracellulari
Sono in grado di immettere nel circolo linfatico ed
ematico cellule tumorali che diffondono il tumore in altri
organi (metastasi)

Cause di trasformazione cellulare ???

Fattori che causano il tumore:

AGENTI CHIMICI:
Idrocarburi presenti nel catrame, fuliggine, fumo
di tabacco
N-nitrosammine NH 2

Ammine aromatiche
Coloranti 2-naftilammina
3,4-benzopirene
Cocarcinogeni
H 3C O

AGENTI FISICI N NH
ON
N
NH2

Luce ultravioletta
Raggi X,
giallo burro N-metil-N-nitrosourea

Radiazioni corpuscolari radioattive

Lez chim farm 1 2010-11
VIRUS (HPV)
 TERAPIA ANTITUMORALE

FARMACOLOGICA RADIOTERAPICA

INTERVENTO CHIRURGICO

Tumori rispondenti positivamente al trattamento farmacologico:

Leucemie acute
Tumore ovarico
Tumore alla mammella
Morbo di Hodgkin
Tumore di Burkitt
Tumore di Wilms
Sarcoma di Ewing
Rabdomiosarcoma
Carcinoma ai testicoliLez chim farm 1 2010-11
 Intervento nel ciclo cellulare

G0
Riposo

M
Mitosi G1

G2
S
Replicazione del DNA

CICLO CELLULARE

La durata di ciascuna fase nel ciclo cellulare dipende dal tipo di

cellula e dal tipo di tumore

La maggior parte dei farmaci agisce bloccando la biosintesi o la

trascrizione degli acidi nucleici oppure interferiscono sulla
mitosi

Lez chim farm 1 2010-11

Classificazione dei farmaci antitumorali

Farmaci Specifici e non Specifici

I farmaci vengono classificati attraverso il loro effetto
sulla sopravvivenza cellulare in funzione della dose
100%

Azione specifica
% sopravvivenza cell.

10%

Azione non specifica

1%
conc. farmaco

Lez chim farm 1 2010-11

 Azione citostatica Non selettiva

Effetti collaterali molto pesanti:

Tessuti in rapido accrescimento
Effetto immunosopressivo

Maggiore efficacia nei confronti dei tumori

ad elevato tasso replicativo come leucemie e
linfomi

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI

ALCHILANTI
ANTIMETABOLITI
ANTIBIOTICI
ANTIMITOTICI
ORMONI
COMPOSTI VARI
Lez chim farm 1 2010-11
 RESISTENZA DELLE CELLULE
TUMORALI AI CHEMIOTERAPICI

1. Iperespressione di proteine di trasporto

transmembranali
Glicoproteina P (MDR)
Multi Drug Resistence Associated Protein 1
(MRP1)
Breast Cancer Resistence Protein (BCRP)

2. Iperespressione del bersaglio

III Tubulina
3. Iperespressione di sistemi enzimatici
Glutatione trnsferasi
4. Alterazione del bersaglio
DNA Topoisomerasi II

5. Aumento dellefficienza dei sistemi di

riparazione del DNA

6. Alterazioni nellespressione dei geni coinvolti

nellapoptosi
Lez chim farm 1 2010-11
 AGENTI ALCHILANTI

Derivati bis-[2-cloro-etil]-amminici
Aziridine
Esteri dellacido metansulfonico
N-alchil-N-nitrosourea e derivati
Altri composti alchilanti

Derivati bis-[2-cloro-etil]-amminici

MECCANISMO DI AZIONE
Si legano sui siti nucleofili del DNA attraverso una reazione
bifunzionale che produce una reazione reticolante del DNA stesso
con blocco della sintesi dellRNA e delle proteine (CROSS
LINKING)
Cl

R N

Cl
+
Cl NR

H3C
_ SN1 NR3
+
R N N R N
-Cl
SN2
Cl Cl
Lez chimCl
farm 1 2010-11
ione aziridinio
 Cl

+
N DNA N N
N
R OH
+ N R OH
N OH
N cross linking +
N N N
NH + H2N
N NH2
NH N NH2
DNA

guanina alchilata (enolo) TIMINA

TIMINA -GUANINA
codificazione
sbagliata

Mostarde azotate: Clormetina (mecloretamina)

Cl

H3C N
Cl

Correlazioni struttura attivit: la sostituzione dellazoto

con lo zolfo porta a composti troppo tossici (Mostarde
Solforate) mentre quella con il fosforo porta a composti
inattivi.
La sostituzione del cloro con altri alogeni porta a composti
meno attivi mentre lallungamento della catena alchilica
determina il crollo dellattivit

Lez chim farm 1 2010-11

 CLORAMBUCILE E MEFALAN

Cl
Cl H2N
COOH
N
N COOH
Cl
Cl

Clorambucile Mefalan

CICLOFOSFAMIDE
Basicit molto bassa, inattiva in vitro, in vivo si libera lammina

NH Cl

P N
O Cl
O

Lez chim farm 1 2010-11

La Clormetina poco usata in terapia per la sua
notevole tossicit e gli effetti collaterali quali nausea,
vomito, depressione midollare e leucemie
INDICAZIONI TERAPEUTICHE: linfosarcomi,
linfoblastomi, morbo di Hodgkin
SOMMINISTRAZIONE: solo endovena

Clorambucile e Mefalan: stesse indicazioni della

clormetina, ma con minore tossicit

Ciclofosfamide:
INDICAZIONI TERAPEUTICHE: linfogranuloma,
cancro alla mammella, linfoma di Burkitt
SOMMINISTRAZIONE: orale e parenterale (poco
irritante)
AZIRIDINE

NR Anello aziridinico meno basico

dello ione aziridinico
La basicit incrementa con sostituenti
elettronattrattori

Cl H N
N
N N 3 N N TRETAMINA
Cl N Cl N N N

Lez chim farm 1 2010-11

 H N
O
N
P
POCl3
3 Tiotepa
N
N

N N

O
Triaziquone

O CH2OCONH2
O CH3
H2N
MITOMICINA
NH
N
(isolata da Streptomices caespitosus)
H3C
O

USO TERAPEUTICO
In associazione con 5-Fluorouracile, cisplatino o
Doxorubicina su carcinomi alla vescica, stomaco, cervice,
seno, polmoni, testa, collo
TOSSICITA
Lez chim farm 1 2010-11
Elevata: mielosopressione, emolisi, fibrosi polmonare
 Esteri dellacido metansulfonico

BUSULFAN

H3C SO 2 O
O SO 2 CH3

INDICAZIONI TERAPEUTICHE
leucemia cronica granulocitica

Tossicit: depressione midollare, nausea, vomito,

alterazioni cromosomiche

Lez chim farm 1 2010-11

 N-alchil-N-nitrosouree

Carmustina e Lomustina
Attive su alcuni tumori cerebrali (farmaci altamente
liposolubili)
Meccanismo di azione: acilazione
Cl

N NO
isocianato
+OH-
R O H3C CHO + NH O
-Cl-
NH
N NO
-H2O N2 Cl
O .
NH2-
Cl

NH

R
O
NH
NH
Cl

Cl
Cl

N NO
N NO
O
O
NH
NH Lomustina
Cl

Carmustina
Lez chim farm 1 2010-11
 Altri agenti alchilanti
Br
O
HO H H
In vivo
HO H HO H

H OH H OH

H OH H
O
Br

MITOBRONITOLO

USO TERAPEUTICO: leucemia cronica granulocitica

PROCARBAZINA

CH3
In vivo CH3
H3C NH NH NH
HOOC NH
?
CH3
O CH3
O

Morbo di Hodgkin (regime MOPP)

H3C NH NH2

H3C N NH
?

Lez chim farm 1 2010-11 CH3 N2 H

 Antimetaboliti

METOTREXATO: Inibitore della sintesi dellacido

tetraidrofolico
Analogo strutturale dellacido diidrofolico

OH NH2
N NH
N N
1N 10 NH COOH
N NH COOH
CH3
N N O
H2N COOH
H 5 H2N N N O
COOH

Acido diidrofolico Metotrexato

Metotressato
OH OH
H
N NH N NH
N NH COOH N NH COOH

N N O N N O
H2N COOH H2N COOH
H H
Diidrofolato reduttasi
acido diidrofolico acido tetraidrofolico

OH

N N
N NH COOH

N N O
H2N COOH
H

trasferimento di
frammenti C-1

DNA, RNA Purine e pirimidine Precursori di

purine e
pirim.

Lez chim farm 1 2010-11

Uso terapeutico: leucemia acuta, coriocarcinoma,
immunosopressione, artrite reumatoide
 ANTIMETABOLITI PURINICI
NH2
HS

N N
N N

NH N NH N

MERCAPTOPURINA ADENINA

In vivo

HS

N N
O
N N
-O P O
O
O-

OH OH

Tio-inosin-5'-fosfato

Impiego terapeutico: leucemie acute dellinfanzia e

alcuni tumori solidi

Lez chim farm 1 2010-11

 ANTIMETABOLITI PIRIMIDINICI

O
O
F NH
NH

NH O NH O
FLUOROURACILE
Fluorouracile Uracile

In vivo Nucleoside

MECCANISMO DI AZIONE

Uridina fosforilasi Uridina chinasi

5-FU Fluorouridina 5-FUMP

Ribonucleotide riduttasi
5-FdUMP 5-FUDP

Inibizione Timidilato Sintasi

Complesso stabile Enzima-5,10-metilentetraidrofolato-5-FdUMP

5-FUTP
Inibizione sintesi
Lez chim farm 1 2010-11
Incorporazione nellRNA
TTP
RESISTENZA
Ridotta espressione di enzimi attivanti il 5-FU
Aumentata espressione della timidilato sintasi
Mutazioni della timidilato sintasi

USI TERAPEUTICI
Risposte parziali (10-20%) su diversi tumori solidi quali
tumori al colon, alla mammella e allo stomaco

Risposte elevate in associazione con:

Ciclofosfamide e Metotressato nel trattamento del tumore
al seno
Oxaliplatino nel cancro avanzato al colon-retto

TOSSICITA
indice terapeutico molto basso
Ulcerazioni sul tratto gastrointestinale
Mielosoppressione
Alopecia totale
Disturbi neurologici

Lez chim farm 1 2010-11

 CITARABINA
NH2
NH2

N
N

O N O N

CH2OH
CH2OH
O
O
HO

OH
OH HO

CITARABINA CITIDINA

il D-ribosio della citidina sostituito con il D-arabinosio

MECCANISMO DI AZIONE
Incorporazione nel DNA e blocco della sintesi
USO TERAPEUTICO
il miglior farmaco in monoterapia nella cura della
Leucemia Mieloide Acuta

TOSSICITA
Immunosoppressione a lungo termine
Mielosoppressione
Alterazioni della funzionalit epatica
Disturbi gastrointestinali

Lez chim farm 1 2010-11

 ANTIBIOTICI

Principi attivi: DACTINOMICINA- DOXORUBICINA

(Adriamicina)- DAUNORUBICINA

DACTINOMICINA
isolati da ceppi di Streptomyces

MECCANISMO DAZIONE: azione alchilante sulla

doppia elica del DNA (reticolante) di tipo reversibile
Blocco della trascrizione

L-MeVAL L-MeVAL
O SAR SAR O
L-PRO L-PRO
D-VAL D-VAL
L-THR L-THR
O O

DACTINOMICINA N NH2

O O

H3C H3C

Si utilizza nei tumori pediatrici e nel coriocarcinoma

insensibile al metotrexato
SOMMINISTRAZIONE
Infusione iv
Lez chim farm 1 2010-11
 OH
O COCH2R
14
OH

H O
OCH3 O OH R= H Daunorubucina
R= OH Doxorubicina

O
CH3

OH
NH2

MECCANISMO DAZIONE
1. Intercalazione sulla doppia elica del DNA
2. Formazione di un complesso ternario con DNA e
Topoisomerasi II
3. Produzione di radicali superossido che attaccano il
DNA
RESISTENZA
Iperespressione di Glicoproteina P, MRP1, BCRP
Sovraespressione dei processi riparativi del DNA

TOSSICITA
Mielosoppressione
Cardiomiopatia spesso irreversibile

USO TERAPEUTICO
Daunorubicina: leucemie acute
Doxorubicina: antitumorale a largo spettro, attivo anche su
numerosi tumori solidiLez chim farm 1 2010-11
 BLEOMICINA

Isolate da Streptomyces verticillus

MECCANISMO DI AZIONE
Alchilazione sul DNA con legami irreversibili e rottura
dei filamenti (danni ossidativi ai nucleotidi)
Interviene sulla fase G2 del ciclo cellulare

Lez chim farm 1 2010-11

UTILIZZO TERAPEUTICO
Tumore ai testicolo in associazione al Cisplatino e alla
Vinblastina
Carcinoma della cervice

RESISTENZA
Iperespressione di idrolasi
Iperespressione di enzimi tiolici
Riparazione dei filamenti

SOMMINISTRAZIONE
Parenterale (im e iv)

TOSSICITA
Scarsa immunosoppressione e mielosoppressione
Elevata tossicit cutanea (eritemi e ulcerazioni)
Gravi fibrosi polmonari (5-10% dei casi)

Lez chim farm 1 2010-11

 FARMACI CHE INTERFERISCONO
CON I MICROTUBULI

Funzione dei microtubuli

Permettono la formazione
del fuso mitotico
Mantengono la forma
cellulare
Trasportano vescicole

La caratteristica fondamentale dei microtubuli

lINSTABILITA DINAMICA

Lez chim farm 1 2010-11

FARMACI ANTIMITOTICI
1. Sostanze che prevengono la polimerizzazione
e/o destabilizzano i microtubuli preesistenti
2. Sostanze che stabilizzano i microtubuli e ne
impediscono il disassemblaggio

Dosi basse di stabilizzante determinano il

blocco nella fase G1
Dosi elevate di stabilizzante determinano il
blocco nella fase G2/M

MECCANISMO DI AZIONE DEGLI

STABILIZZANTI
Legame con la -tubulina sulla superficie
interna del cilindro

Lez chim farm 1 2010-11

 ALCALOIDI DELLA VINCA

Composti naturali isolati dalla vinca rosea

MECCANISMO DI AZIONE: inibizione della
tubulina con inibizione della polimerizzazione dei
microtubuli

IMPIEGO TERAPEUTICO: alcuni tipi di leucemie

e tumori solidi

N
COOMe
OH CH3
N
H

H3CO

RN
R= CHO VINCRISTINA
N R= CH3 VINBLASTINA
H

HO

MeOOC
OCOOCH3 CH3

Lez chim farm 1 2010-11

 VINCRISTINA

SOMMINISTRAZIONE
Vincristina solfato in associazione con altri farmaci per via
IV
IMPIEGO TERAPEUTICO
Morbo di Hodgkin (regime MOPP)
Linfomi non Hodgkin (regime CHOP)
Alcuni tumori solidi pediatrici (tumore di Wilms)

RESISTENZA
Efflusso da glicoproteina P, MRP1, BCRP
Alterate espressioni di specifici isotipi di -tubulina

TOSSICITA
Neurologica: formicolio alle estremit fino a perdita
temporanea delle funzioni motorie
Mielosoppressione
Alopecia

Lez chim farm 1 2010-11

 VINBLASTINA

SOMMINISTRAZIONE
Vinblastina solfato in associazione con altri farmaci per via
IV
IMPIEGO TERAPEUTICO
Tumori testicolari metastatici insieme a Cisplatino e
Bleomicina
Attivo anche su carcinomi al seno e nel coriorcarcinoma,
Linfoma di Hodgkin insieme a Doxorubicina, Bleomicina,
Dacarbazina

TOSSICITA
Neurologica: formicolio alle estremit fino a perdita
temporanea delle funzioni motorie
Mielosoppressione
Disturbi gastrointestinali

Lez chim farm 1 2010-11

 TASSOLO (PACLITAXEL)
Isolato per la prima volta negli anni 60 dal Taxus
brevifolia
Applicazione terapeutica recente (1992) a causa della
scarsa reperibilit e della solubilit

H3COC O
O
H3C
O
O CH3
CH3 OH
H3C
NH
TASSOLO O

OH HO
O H H
O
O
H3COCO

Lez chim farm 1 2010-11

MECCANISMO DI AZIONE
Promuove lassemblaggio dei microtubuli e li
stabilizza nei confronti della depolimerizzazione
(blocco della mitosi)

IMPIEGO TERAPEUTICO
E uno dei farmaci pi efficaci nella cura del cancro
ovarico e della mammella
Viene impiegato in associazione con cis-platino nel
cancro alle ovaie
Attivo anche nel tumore al polmone, alla vescica, al
collo

RESISTENZA

Efflusso da glicoproteina P

Alterate espressioni di specifici isotipi di -tubulina

Ridotta affinit sui microtubuli

Lez chim farm 1 2010-11

SOMMINISTRAZIONE METABOLISMO ED
ESCREZIONE
Viene somministrato in infusione lenta
t1/2= 10-14 h
Metabolizzazione elevata, con il 6-idrossi
paclitaxel come metabolita principale inattivo
Eliminazione renale

TOSSICITA
Tossico per il midollo osseo
Reazioni di ipersensibilit (alcol-polietossilato)
Mialgia

Lez chim farm 1 2010-11

 HO
O
H3C
H3C O
CH3 O CH3
CH3 OH
H3C
O NH
H3C O
DOCETAXEL OH HO
O H H
O
O
H3COCO

H3COC O
O
H3C
O
O CH3
CH3 OH
H3C
PACLITAXEL NH O

OH HO
O H H

O O

H3COCO

Il Docetaxel rispetto al Paclitaxel pi vantaggioso:

Maggiormente solubile
Pi potente
Minori reazioni di ipersensibilit (polisorbato 80)

Lez chim farm 1 2010-11

 H3C CH3
O

H3C
H3C
O O O CH3 OH

H3C
O NH O
CH3

O CH3
OH O O
O O
H3C CH3 O
CH3
O
O
ORTATAXEL (BAYER)
O
Biodisponibilit orale
Attivo su cellule P-glicoproteina resistenti

HO
O
H3C
H3C O
CH3 O CH3
CH3 OH
H3C
O NH
H3C O

OH HO
O H H
O
O
H3COCO

DOCETAXEL

Lez chim farm 1 2010-11

 EPOTILONI

Agenti antimitotici isolati dal mixobatterio Sorangium

cellulosum

MECCANISMO DI AZIONE : come Tassolo

Sono attivi anche su cellule resistenti al Tassolo e derivati

R
X

OH
N
H

O OH O

EPOTILONE A: X= O; R=H
EPOTILONE B: X= O; R= CH3

Lez chim farm 1 2010-11

 CH3
O
S
H3C
CH3
N
OH BMS-247550
H3C
H3C CH3 Ixabepilone
HN
CH3 2007 (FDA)
Cancro al seno
O OH O
resistente
R
X 10
S 13
15 OH
N
H
17
O

1 6
O OH O

EPOTILONE A: X= O; R=H
EPOTILONE B: X= O; R= CH3

CORRELAZIONE STRUTURA-ATTIVITA
 La presenza dellepossido in C-12 e C-13 non
indispensabile
Possibili modificazioni in 2 sul tiazolo (S-CH3, CH2NH2,
CF3)
Possibile sostituzione dellossigeno macrolattonico con azoto
Lintroduzione di un doppio legame trans in C-9/C-10 o C-
10/C-11 incrementa lattivit
Lez chim farm 1 2010-11
 Camptotecina e derivati

La camptotecina si isola dalla Camptoteca acuminata

(troppo tossica per essere isolata in terapia)

TOPOTECAN e IRINOTECAN: attivi su cancro al

polmone, al retto e allovaio
Meccanismo di azione: inibitori della topoisomerasi I
Inibizione della fase S

R2 R3

R1 O

N
O

OH O
H3C

R1 R2 R3
Camptotecina H H H

Topotecan OH (CH3)2NHCH2 H

Lez chim farm 1 2010-11

O

Irinotecan N
O
H CH2CH3
CORRELAZIONE STRUTTURA-ATTIVITA
La configurazione S del C-20 essenziale per lattivit
Sostituzioni sullanello chinolinico aumentano la
solubilit in acqua e lattivit
Lanello lattonico non modificabile

R2 R3

R1 O

N
O
20
OH O
H3C

RESISTENZA

Efflusso da glicoproteina P e MRP

Ridotta espressione della Topo 1

Ridotta affinit sulla Topo 1

SOMMINISTRAZIONE
Infusione endovenosa
TOSSICITA
Lez chim farm 1 2010-11
Elevata mielosoppressione
 PODOFILLOTOSSINA E ANALOGHI

La Podofillotossina viene isolata dalle radici del Podophyllum

peltatum

MECCANISMO DI AZIONE: inibisce la tubulina legandosi al

sito della colchicina

Troppo tossica per un utilizzo terapeutico

H OH

O
H O Podofillotossina

OCH3
H3CO

OCH3

Lez chim farm 1 2010-11

 MECCANISMO DI AZIONE DELLETOPOSIDE
potente inibitore della TOPOISOMERASI II e debole
inibitore della tubulina
Inibizione nella fase S e G2

CH3

O
R O
O

H OH
O
HO OH O

O
O
O
H
O O Podofillotossina

H H3CO
OCH3
O
OCH3

H3CO OCH3

OH

R= Me ETOPOSIDE

R= S TENIPOSIDE
Lez chim farm 1 2010-11
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
Tumore ai testicoli in associazione al Cisplatino e
Bleomicina (impiego principale)
Carcinoma del polmone insieme al Cisplatino
Linfomi maligni (non Hodgkin)
Leucemia acuta non linfocitica

RESISTENZA

Efflusso da glicoproteina P e MRP

Ridotta espressione della Topo II

Ridotta affinit sulla Topo II

TOSSICITA
Mielosoppressione
Disturbi gastrointestinali
Alopecia
Tossicit epatica Lez chim farm 1 2010-11
 DERIVATI DEL PLATINO

Cl NH3
CISPLATINO
Pt
Cis-diamminodicloro platino (II)
Cl NH3

H
N O O
Pt
OXALIPLATINO
N O
H O

MECCANISMO DI AZIONE
1. Il Cisplatino entra nelle cellule tramite un trasportatore
attivo del Cu++
2. Perdita di Cl
3. Idratazione
4. Formazione di legami crociati con il DNA provocando
variazioni conformazionali che portano al blocco della
replicazione

Inibizione del ciclo cellulare nella FASE S

Lez chim farm 1 2010-11

USO TERAPEUTICO DEL CISPLATINO
Viene somministrato solo per IV
Associato alla bleomicina e alla vinblastina (etoposide)
viene usato nel cancro ai testicoli
Associato alla Tassolo d risultati molto positivi nel
cancro alle ovaie
Risultati positivi nel cancro al colon, al retto, alla vescica e
al collo
Aumenta lefficacia della radioterapia

RESISTENZA
Iperespressione di enzimi tiolici
Riparazione dei filamenti

TOSSICITA DEL CISPLATINO

Ototossicit (tinnito, perdita di udito alle alte frequenze)
Mielosoppressione (leucopenia, trombocitopenia)
Nausea, vomito e reazioni di tipo anafilattico
Mutageno, carcinogeno, teratogeno
Lez chim farm 1 2010-11
Impiego limitato ai casi di assoluta necessit
 OXALIPLATINO

H
N O O
Pt

N O
H O

USO TERAPEUTICO
Approvato nel 2003 dalla FDA per il cancro al colon-
retto in associazione con il 5-fluorouracile

TOSSICITA
Neuropatie periferiche
La tossicit ematologica inferiore al Cisplatino

Lez chim farm 1 2010-11

 ASPARAGINASI

MECCANISMO DI AZIONE: converte

lasparagina in acido aspartico

Molto tossica per fegato e per lSNC per cui si usa

solo nella leucemia linfocitaria acuta (in
associazione)

O
O
H2N HO
OH OH
O NH2 O NH2

ASPARAGINA ACIDO ASPARTICO

Lez chim farm 1 2010-11

 ORMONI

Ormoni steroidei e non steroidei

Meccanismo di azione: inibiscono la produzione

ormonale nei tumori delle ghiandole sessuali (mammella,
ovaie, prostata)

H3C
H3C
OH

HO

CH3

DIETILSTILBESTROLO

TAMOXIFEN

DIETILSTILBESTROLO: ormone non steroideo usato

nel cancro alla prostata (inibisce la produzione di
androgeni); tossicit scarsa
TAMOXIFEN: ormone non steroideo usato nel tumore
mammario e come palliativo nel tumore al cervello.
Viene classificato come SERM (selective estrogen-receptor
modulator)
Lez chim farm 1 2010-11
Tossicit scarsa