Sindromi

 Gene+che    
e  
Disabilità  Intelle6va  
Do#.ssa  Mar*na  Siracusano  
 Sindrome  di  Williams   X-­‐fragile  

Sindrome  di  Re#  

Sindrome  di  Down  
SINDROME  X-­‐FRAGILE  
Mar*n  Bell  
FXS  
FRAXA    
 Sindrome  X-­‐Fragile  
•  Prevalenza   1:4.000   nei   maschi   popolazione  
generale;  1:6-­‐8.000  femmine.  
•  Prevalenza  0,5-­‐3%  dei  pz  con  DI.  
•  Causa  più  comune  di  disabilità  intelleTva  dopo  la  
S.Down  
•  Dovuta   a   mutazione   gene   FMR1   localizzato   sul  
cromosoma  X  (Xq27.3).  
•  X-­‐fragile:   perché   la   mutazione   genica   causa   una  
modificazione   della   stru#ura   del   cromosoma   X  
che   appare   strozzato   nella   regione   terminale  
(Xq27.3)  
Sindrome  X-­‐Fragile  
Mutazione   dinamica:  
e s p a n s i o n e   d i   u n a  
sequenza   di   tre   basi  
nucleo+diche   (tripleNa  
C i t o s i n a   G u a n i n a  
Guanina)  localizzata  nella  
regione   non   codificante  
del   gene   FMR1,   regione  
denominata  sito  fragile.  
 TripleNa  CGG  
•  Popolazione   normale   =   ripe*zioni   tra   le   5-­‐40  
volte   (numero   di   ripe*zioni   stabilmente  
trasmesso  da  una  generazione  all’altra).  
•  “Zona   grigia”   =   ripe*zioni   tra   le   41-­‐58   volte,  
cara#erizzata  da  rischio  di  instabilità  e  quindi  di  
espansione   nelle   generazioni   future   per   un  
minimo  di  41-­‐50  ripe*zioni,  massimo  51.58.  
•  Allele   premutato   =   numero   triple#e   59-­‐200,  
sequenza  instabile  con  passaggio  alle  generazioni  
successive  di  triple#a  espansa.  
 TripleNa  CGG  
•  >200  =  Full  muta+onà  gene  inaTvatoà  assenza  
della  proteina  codificata  dal  gene  FMR1  (FMRP).  
•  <   200   =   portatori   della   premutazione,   allele   si  
espande  nelle  generazioni  successive.  
•  NB   =   espansioni   della   triple#a   si   verificano   solo  
durante   la   maturazione   dell’ovulo   materno   non  
durante   spermatogenesi.   Quindi   il   passaggio   da  
premutazione   a   mutazione   può   avvenire   solo   da  
madre   a   figlio   mentre   i   padri   possono  
trasme#ere  solo  la  premutazione.  
•  Premuta*  non  sono  affeT  da  sindrome.  
 Proteina  FMRP  
•  Ruolo   nell’organizzazione   dello   sviluppo  
cerebrale  (regolazione  sintesi  proteica  a  livello  
dei   dendri*   neuronali),   regola   plas*cità  
sinap*ca   con   ruolo   fondamentale   nello  
s v i l u p p o   c e r e b r a l e   f e t a l e   e  
nell’apprendimento  del  cervello  maturo.  
 Feno*po  Clinico:  MASCHI  
•  Disabilità  intelle6va  moderata/  severa.    
•  Funzioni   cogni*ve   più   compromesse   :  
memoria  a  breve  termine,  funzioni  esecu+ve,  
ragionamento  astraNo,  abilità  visuospaziali.    
•  L i n g u a g g i o   i n   r i t a r d o .   M a g g i o r  
compromissione  del  linguaggio  espressivo.  
 Feno*po  Clinico:  MASCHI  
•  Macrocefalia  
•  Volto  stre#o  e  allungato,  fonte  prominente,  
padiglioni  auricolari  grandi,  palato  ogivale.  
•  Macro-­‐orchidismo  (maschi  postpuberale).  
•  Accrescimento  staturo  ponderale  nella  norma.  
•  Ipotono,  disprassia  motoria  
•  Epilessia  13-­‐18  %  (tra  i  2-­‐9  anni).  
•  Comportamen*  simil-­‐au*s*ci  (stereo*pie,  scarso  
c.o.,  ipersensibilità  s*moli  sensoriali.  33%.  
•  ADHD,  ansia  sociale,  depressione.  
 Feno*po  Clinico:  FEMMINE  
•  50%  delle  femmine  con  mutazione  completa  
manifesta  la  sindrome:  
o  QI  <  85.  
o  Disturbi  apprendimento  
o  Fobia  sociale  
o  Labilità  tono  dell’umore  
o  Depressione  
o  Epilessia  5%.  
o  ASD  4%.  
 Complicanze  mediche  dell’età  
giovane  adulta  
•  Anomalie  cardiache  
•  Problema*che  ortopediche  (iperlassità,  
cifoscoliosi)  
•  Depressione,  disturbi  personalità  di  *po  
schizo*pico  
•  Parkinson  e  disturbi  movimento  
•  Epilessia  
 Complicanze  nei  sogge6  adul+  
portatori  di  premutazione  
•  FXTAS  (Fragile  X  associated  Tremor/Ataxia  
Syndrome):  patologia  neuroloigca  progressiva,  
tremore  intenzionale,  atassia,  disfunzioni  
autonomiche,  perdita  memoria  a  breve  
termine,  demenza.  
•  POF  (Premature  Ovarian  Failure):  menopausa  
precoce  
•  Irregolarità  cicli  mestruali,  infer*lità.  
SINDROME  DI  WILLIAMS  
Williams  Beuren  
 Sindrome  di  Williams  
•  Incidenza  1:20.000  na*  vivi.  M  =  F.  
•  TraT  soma*ci  specifici  
•  Ritardo  di  sviluppo  psicomotorio  
•  Ritardi  di  accrescimento  staturo-­‐ponderale  
•  Cardiopa*a  congenita  (70%  stenosi  sopra-­‐
valvolare  aor*ca)  
•  Feno*po  comportamentale  dis*nto  (cocktail  
party  behaviour)  
 Eziopatogenesi  
•  Microdelezione   a   carico   del   braccio   lungo   del  
cromosoma   7   (7q11.23)   dove   è   localizzato   il  
gene  che  regola  la  produzione  dell’elas*na.  
•  M a n c a t a   p r o d u z i o n e   d e l l ’ e l a s * n a   è  
responsabile   di   molte   cara#eris*che   della  
s i n d r o m e   ( t r a T   s o m a * c i ,   a s p e T  
cardiovascolari,   scheletrici,   conneTvali   e  
viscerali).  
Tra6  soma+ci  
•  Dismorfismi  facciali  
possono  non  essere  
par*colarmente  eviden*  
nei  primi  18-­‐24  mesi  vita  
•  Dolicocefalia,  fronte  alta,  
costrizione  bitemporale,  
sopracciglia  rade  
centralmente,  iride  a  
stella,  radice  nasale  pia#a,  
epicanto,  strabismo,  filtro  
lungo,  labbra  carnose,  
bocca  ampia,  den*  piccoli  
•  Voce  roca  e  bassa  tonalità  
 
 Sviluppo  psico-­‐intelle+vo  e  
comportamentale  
•  Ritardo  dello  sviluppo  globale  
•  Qi  variabileà  disabilità  lieve-­‐moderata  
•  Loquacità,  ipersocialità  (cocktail  party)  
•  Linguaggio  povero    
•  IperaTvità,  deficit  a#enzione  
•  Difficoltà  visuo-­‐spaziali  
 Problema+che  mediche  associate    
•  Cardiache  
•  Ortopediche:  pectus  excavatum,  scoliosi,  
cifosi,  lordosi  
•  Endocrinologiche  (calcio,  fosforo)  
•  Oculare  
•  Muscolo  scheletriche  
•  Gastrointes*nali  
•  Genito-­‐urinarie  
 Counseling  gene+co  
•  Basso  rischio  di  ricorrenza  in  future  gravidanze  
(II  figlio).  
Sindrome  di  Down  
Trisomia  
21  
 Sindrome  di  Down  
•  Prevalenza  1:2.000  nella  popolazione  
generale.  
•  Vita  media  60  anni  
•  Italia  48.000  individui  con  SD  di  cui  10.500  
fascia  età  0-­‐14  anni;  32.000  15-­‐44  anni;  5.000  
oltre  i  44  anni.  
Eziopatogenesi:  Trisomia  21  libera  
•  Presenza  di  un  extracromosoma  21  
•  Trisomia  completa  evento  più  frequente  (92%)  
causata   da   non   disgiunzione   (cioè   dalla  
mancata   separazione   dei   cromosomi   della  
coppia   21)   durante   la   meiosi,   per   cui   in   uno  
dei  genitori  la  cellula  germinale,  cellula  uovo  o  
spermatozoo   con*ene   una   doppia   copia   di  
cromosomi  21.    
Tra6  soma+ci  
•  Viso   tondo   con   brachicefalia  
(occipite  pia#o)  
•  Upslan*ng   rime   palpebrali   (oblique  
dal   basso   verso   l’alto   e   dall’interno  
verso  l’esterno)  
•  Epicanto,   naso   piccolo   con   sella  
nasale  pia#a  
•  Padiglioni   auricolari   piccoli   e   a  
impianto  basso  
•  Palato   ogivale,   macroglossia,  
microgna*a  
•  Collo  corto  
•  Capelli  soTli  
•  Solco  palmare  unico  
•  Ipotono  alla  nascita  
 Accrescimento  stauro  ponderale  
•  Curve  di  crescita  specifiche  
•  Rallentamento  crescita  staurale  9-­‐24  mesi  e  
tra  10-­‐17  anni.  
•  Bassa  statura:  media  maschi  153  cm,  femmine  
143  cm.  Tronco  dimensioni  pressocchè  
normali,  ar*  cor*.  
 Sviluppo  psicomotorio  ed  intelle6vo  
•  Ritardo   psicomotorio   di   grado   variabile   con  
importante  compromissione  del  linguaggio  
•  P r o b l e m a * c h e   c o m p o r t a m e n t a l i   e  
psichiatriche  
 
 Complicanze  mediche  
•  Anomalie  cardiovascolari:  DIV,  DIA.  
•  Malformazioni  gastrointes*nali  e  urogenitali  
•  Patologie   autoimmuni   (ipo*roidismo,   diabete,  
artrite  reumatoide)  
•  MalaTe  ematologiche  (leucemie)  
•  Alterazioni  udito,  vista  
•  Anomalie  muscolo  scheletriche  
•  Epilessia  5-­‐8%  
•  Manifestazioni  dermatologiche  
 Complicanze  mediche  età  giovane-­‐
adulta  
•  Sovrappreso,  obesità  
•  Anomalie  cardiovascolari  (anche  senza  malformazioni  
già  note)  
•  DifeT  visivi  (cheratocono)  
•  Ipoacusia  neurosensoriale  
•  Patologie  endocrine  (*roide,  diabete,  osteoporosi)  
•  Patologie  Ortopediche  
•  Patologie  Odonto  
•  Patologie  dermato  
•  Sessualità,  infer*lità  nei  maschi,  menopausa  precoce  
•  Disturbi  Psichiatrici  (depressione,  OCD,  ansia,  psicosi)