Farmaci per il SNC

FARMACI ANTIDEPRESSIVI

La depressione una sindrome caratterizzata da un insieme di sintomi psichici e fisici persistenti, legata ad
unalterazione profonda della neurotrasmissione. Si ipotizza che sia dovuta a un calo dei livelli di noradrenalina
o di serotonina, o di entrambi i neurotrasmettitori.

Vie noradrenergiche e sindrome da deficit di noradrenalina

I neuroni noradrenergici nascono nel locus coeruleus, un nucleo situato nel tronco dellencefalo.

Essi dal focus coeruleus si diramano in vie ascendenti, che vanno verso corteccia frontale, sistema limbico
(amigdala e ippocampo), ipotalamo, e bulbo olfattorio, e in vie discendenti, che vanno al midollo spinale e al
cervelletto.

I distretti innervati dalle vie adrenergiche svolgono specifiche funzioni, messe in evidenza dal deficit di
noradrenalina tipico della depressione, che porta alla comparsa di alcuni dei sintomi depressivi:

la corteccia frontale regola:

- il tono dellumore, per azione della noradrenalina sui recettori 1 nella depressione si avranno
demotivazione, tristezza;

- lattenzione, per azione sui recettori 2 ridotto livello di attenzione, problemi di concentrazione, deficit
della memoria a breve termine;

il sistema limbico regola la risposta emozionale demotivazione, tristezza, agitazione;

il cervelletto regola la risposta motoria e il tremore ritardo psicomotorio, senso di fatica;

Vie serotoninergiche e sindrome da deficit di serotonina

I neuroni serotoninergici nascono dai nuclei del rafe, situati nel tronco dellencefalo.

Nella depressione si verifica un calo di serotonina, che provoca la comparsa di alcuni dei sintomi della
patologia in relazione alle funzioni svolte dalle zone cerebrali innervate dalle vie serotoninergiche in cui il
neurotrasmettitore viene meno.

Le vie ascendenti innervano:

corteccia frontale, implicata nella regolazione del tono dellumore demotivazione, tristezza;

gangli della base, implicati nella regolazione del movimento acatisia, cio lincapacit di stare fermi,
agitazione, compulsioni;

sistema limbico, che regola le reazioni comportamentali ansia, panico, paure;

ipotalamo, che regola il comportamento alimentare bulimia;

tronco dellencefalo, dove ci sono i centri del sonno e del vomito insonnia, nausea;

Le vie discendenti invece sono coinvolte nella regolazione della risposta sessuale, per cui, in caso di
depressione, si ha un calo della libido.
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Relazione tra vie adrenergiche e serotoninergiche

Ci sono dei ponti che collegano il neurone noradrenergico a quello serotoninergico a livello del:

dendrite, cio a livello del locus coeruleus;

terminale assonico, cio nel punto di collegamento tra il neurone noradrenergico e la zona cerebrale che
innerva.

Il neurone serotoninergico a livello del dendrite possiede recettori postsinaptici 1, mentre nel terminale

presinaptico possiede dei recettori postsinaptici 2.

Inoltre sul neurone noradrenergico ci sono degli autorecettori 2 a livello presinaptico, a cui si lega la
noradrenalina impedendo lulteriore rilascio del neurotrasmettitore stesso.

Quando la noradrenalina si lega ai recettori 1 postsinaptici del dendrite del neurone serotoninergico, aumenta
la frequenza di scarica del neurone serotoninergico.

Quando invece la noradrenalina lega i recettori postsinaptici 2 del neurone serotoninergico a livello del
terminale assonico, causa laumento della liberazione di serotonina.

Quindi, ricapitolando, nel neurone noradrenergico ci sono autorecettori presinaptici 2, mentre nel neurone
serotoninergico ci sono recettori postsinaptici adrenergici 1 sul dendrite, ed 2 nel terminale assonico.

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Biosintesi della serotonina

A partire dalla serotonina viene prodotta, nella ghiandola pineale, la melatonina:

la N-acertiltransferasi converte per acetilazione la serotonina in N-acetil-

serotoina;

la 5-idrossindolo-O-metiltransferasi concerte la N-acetil-serotonina in

melatonina.

Antidepressivi triciclici
Ammine secondarie: Ammine terziarie:

Desimipramina * Imipramina
Nortriptilina * Amitriptilina
Protriptilina Doxepina
Maprotilina Trimipramina
Amoxapina Lofepramina
Clomipramina
( * farmaci che agiscono solo come inibitori della ricaptazione della noradrenalina)

Meccanismo dazione
Gli antidepressivi triciclici agiscono sulla ricaptazione della noradrenalina e della serotonina, bloccando le
rispettive proteine trasportatrici nel terminale sinaptico, e aumentando quindi la quota in grado di legare i
recettori postsinaptici.

Gli antidepressivi triciclici, inoltre, bloccano anche i recettori 1-adrenergici, H1-istaminergici e M1-muscarinici,
da cui derivano gli effetti collaterali.

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Effetti collaterali
Xerostomia, visione offuscata per midriasi e clicloplegia, ritenzione urinaria, stipsi sono effetti
anticolinergici dovuti al blocco dei recettori M1.

Sonnolenza, sedazione, confusione per il blocco dei recettori H1.

Vasodilatazione, ipotensione, ipotensione ortostatica per il blocco dei recettori 1.

Tachicardia, alterazioni del tracciato ECG, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio.

Tremori, effetti extrapiramidali, atassia, parestesie, convulsioni.

Per via degli effetti collaterali, oggi sono farmaci poco utilizzati.

SSRI: inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina

Fluoxetina Citalopram
Paroxetina Sertralina
Fluvoxamina

Meccanismo dazione
Gli SSRI inibiscono la ricaptazione di serotonina, per cui aumentano la quota di neuotrasmettitore presente
nello spazio intersinaptico che si legher ai recettori postsinaptici.

Gli SSRI non agiscono soltanto nel terminale nervoso, ma anche nel dendrite, dove sono presenti dei recettori
presinaptici, che hanno unazione modulatrice sulla frequenza di depolarizzazioni del neurone.

Normalmente la serotonina quando lega i recettori serotoninergici presinaptici del dendrite causa una
diminuzione della frequenza di scarica da parte del neurone serotoninergico.

Nelle prime settimane di terapia gli SSRI bloccano il recupero di serotonina anche a livello dei dendriti, e
questo fa s che essa si leghi ai recettori presinaptici qui presenti. Leccesso di serotonina provoca una
down-regulation di tali recettori, cio diminuisce il numero di recettori presinaptici nel dendrite: ci significa che
la frequenza di depolarizzazioni del neurone serotoninergico non potr essere diminuita dalla serotonina,
anche se questa in maggiori quantit rispetto a prima, perch sar diminuito il numero di recettori presinaptici
disponibili, e ci si traduce in un aumento la frequenza di depolarizzazioni del neurone serotoninergico.

La conseguenza di ci il rilascio della serotonina a livello del terminale assonico; un aumento che quindi
compare in ritardo rispetto allaumento della serotonina nel dendrite. Questo ritardo il risultato del tempo
necessario perch si abbia la down-regulation degli autorecettori serotoninergici del dendrite e laumentata
attivit elettrica del neurone serotoninergico.

Questo ritardo spiega perch gli antidepressivi non migliorano immediatamente i sintomi depressivi e perch il
meccanismo dazione degli antidepressivi sia legato allaumento dellattivit elettrica dei neuroni
serotoninergici, che secondario allaumento dei livelli di serotonina negli assoni terminali.

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Fluoxetina
Agisce principalmente come inibitore della ricaptazione della serotonina (SRI), ma in piccola parte agisce
anche come inibitore della ricaptazione della noradrenalina (NRI).

Agisce come agonista del recettore 5-HT2C della setoronina.

Blocca i citocromi CYP-3A4 e CYP-2D6.

Paroxetina
Agisce principalmente come inibitore della ricaptazione della serotonina (SRI), ma in piccola parte agisce
anche come inibitore della ricaptazione della noradrenalina (NRI).

Blocca i recettori muscarinici dellAch.

Blocca il citocromo CYP-2D6.

Fluvoxamina
Agisce principalmente come inibitore della ricaptazione della serotonina (SRI), ma in misura minore
interagisce anche con il recettore 5-HT1A2 e con i recettori , presenti in alcune regioni del sistema nervoso
centrale tra cui la ghiandola pineale.

Blocca il citocromo CYP-3A4.

Citalopram
Ha unazione selettiva come inibitore della ricaptazione della serotonina.

Effetti collaterali
Gli SSRI danno effetti collaterali per interazione con la via serotoninergica discendente, che controlla le
risposte gastrointestinali e i riflessi spinali che sono parte della risposta sessuale.

Nausea, vomito per linterazione con recettori serotoninergici nel centro del vomito, nel tronco
dellencefalo.

Crampi addominali, diarrea per la presenza di recettori 5-HT3 e 5-HT4 nello stomaco e nellintestino.

Disturbi sessuali.

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NRI: inibitori della ricaptazione della noradrenalina

Reboxetina
Maprotilina

Meccanismo dazione
Gli NRI inibiscono la ricaptazione della noradrenalina, aumentando la quantit di neurotrasmettitore che si pu
legare ai recettori postsinaptici.

I recettori postsinaptici sono di due tipi: e adrenergici. Entrambi i recettori vengono potenziati nella prima
fase della terapia, successivamente i recettori adrenergici subiscono un processo di down-regulation.

Effetti collaterali
Insonnia

Sudorazione

Ipotensione ortostatica

Vertigini

Parestesia

Ritenzione urinaria, xerostomia, tachicardia, stitichezza.

SNRI: inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina

Venlafaxina
Duloxetina

Meccanismo dazione
Gli SNRI inibiscono la ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, e in minima parte anche della
dopamina.

Non hanno nessun effetto sui recettori muscarinici, -adrenergici e H1 istaminergici, e ci sta alla base del
miglioramento del profilo degli effetti collaterali.

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NaSSA: antidepressivi specifici noradrenergici e serotoninergici

Mirtazapina

Meccanismo dazione
La mirtazapina un 2-antagonista, e inoltre blocca:

i recettori serotoninergici 5-HT3, 5-HT2A e 5-HT2C;

il recettore istaminergico H1.

E importante ricordare che il recettore 5-HT1 non viene bloccato.

Sul neurone noradrenergico ci sono degli autorecettori 2 a livello presinaptico, a cui si lega parte della
noradrenalina che si libera, impedendo lulteriore rilascio del neurotrasmettitore stesso.

Con limpiego di un antagonista 2 aumenter la liberazione di noradrenalina, perch gli autorecettori saranno
occupati dal farmaco e quindi la noradrenalina non potr autolimitare la propria ulteriore liberazione.

Di conseguenza aumenter la quantit di noradrenalina che si legher ai recettori postsinaptici 1 del neurone
noradrenergico, ma anche ai recettori 1 presenti sul dendrite del neurone serotoninergico.

Nel terminale assonico invece, il neurone serotoninergico possiede dei recettori postsinaptici 2.

In condizioni fisiologiche, quando la noradrenalina si lega ai recettori 1 postsinaptici sul dendrite del neurone
serotoninergico, aumenta la frequenza di scarica del neurone serotoninergico. Quando invece la noradrenalina
lega i recettori postsinaptici 2 del terminale assonico del neurone serotoninergico, causa la diminuzione della
liberazione di serotonina.
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La mirtazapina quindi inizialmente lega i recettori 2 del neurone noradrenergico provocando laumento del

rilascio di noradrenalina. Il neurotrasmettitore agir in misura maggiore sui recettori 1 postsinaptici posti sul
dendrite del neurone serotoninergico, causando laumento della frequenza di scarica del neurone
serotoninergico. Il farmaco lega anche i recettori 2 sul terminale assonico del neurone serotoninergico,
causando quindi laumento della liberazione di serotonina, perch i recettori 2 non potranno pi essere
occupati dalla noradrenalina, che quindi non potr diminuire il rilascio di serotonina.

La serotonina rilasciata si legher ai recettori 5-HT1, che non vengono bloccati dalla mirtazapina, esercitando
unazione ansiolitico e antidepressiva.

Effetti terapeutici
Lazione sui recettori 5-HT1A, non bloccati dal farmaco, d un effetto ansiolitico e antidepressivo.

Il blocco dei recettori 5-HT2A d un effetto ansiolitico e previene linsonnia e le disfunzioni sessuali, quello dei
recettori 5-HT2C ha anchesso un effetto ansiolitico e d aumento di peso, e quello sui recettori 5-HT3 invece
previene i disturbi gastrointestinali e la nausea.

Effetti collaterali
Aumento dellappetito e del peso.

Sedazione, per blocco dei recettori H1.

Ipotensione ortostatica

Tremori, mioclono.

SARI: antagonisti del recettore 5-HT2A

Nefazodone
Trazodone

Meccanismo dazione
I SARI agiscono come antagonisti del recettore 5-HT2A, ma anche come inibitori della ricaptazione della
serotonina. Il blocco dei recettori 5-HT2A permette un potenziamento dellattivit antidepressiva e una
maggiore rapidit dellinsorgenza dellazione.

Entrambi i farmaci bloccano anche il recettore adrenergico 1.

Il trazodone inoltre blocca anche i recettori istaminergici H1, mentre il nefazodone inibisce anche la
ricaptazione della noradrenalina.

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Effetti collaterali
Ipotensione e vasodilatazione, per il blocco dei recettori 1 periferici.

Trazodone sedazione, per il blocco dei recettori H1.

Agonisti parziali del recettore 5-HT1A

Buspirone

Meccanismo dazione
Lattivazione del recettore 5-HT1A ha un ruolo chiave nellazione antidepressiva.

Nel neurone serotoninergico i recettori 5-HT1A sono degli autorecettori presinaptici localizzati sul dendrite che
agiscono riducendo la frequenza di depolarizzazione del neurone, e si conseguenza diminuisce la quantit di
serotonina che viene rilasciata dal terminale assonico.

Il buspirone agisce come agonista, pertanto aumenta questo processo di freno dellattivit serotoninergica, il
cui senso quello di permettere la sintesi di altra serotonina, che non verr liberata e quindi si accumuler nel
terminale sinaptico.

Una volta conclusa la terapia con il buspirone, si procede con limpiego di un SSRI, i cui effetti non sono visibili
nel caso in cui la quantit di serotonina di partenza sia eccessivamente piccola.

Stress cronico e depressione

Lo stress cronico provoca laumento della liberazione di glucocorticoidi da parte della corticale del surrene.

La produzione di glucocorticoidi sotto il controllo dellasse ipotalamo-ipofisario: lipotalamo produce CRF

(fattore rilasciante la corticotropina), che stimola lipofisi a rilasciare lormone ACTH (ormone
adrenocorticotropo o corticotropina), il quale agisce sulla liberazione dei glucocorticoidi. I glucocorticoidi poi
agiscono a feedback negativo su ipofisi e ipotalamo.

I glucocorticoidi hanno unazione anche su altre aree cerebrali, come lippocampo, zona del sistema limbico
coinvolta nellapprendimento, nella memoria, nel tono dellumore e nellemotivit, e dove i glucocorticoidi hanno
unazione inibitoria.

Inoltre, in condizioni normali nellippocampo avviene un processo di piccola entit ma costante di neurogenesi,
che viene bloccato in condizioni di stress cronico.

La terapia antidepressiva, non sono permette di riequilibrare la neurotrasmissione, ma anche un cambiamento

dellespressione genica e della sintesi proteica: aumenta la sintesi di BDNF, cio una fattore trofico neuronale,
che promuove la neurogenesi.

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