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Nanoparticelle solide lipidiche (SLN)

Non

esistono ad oggi prodotti

approvati per

uso umano

a

base

di

nanoparticelle

polimeriche

(unica

eccezione

Abdoscan,

un

agente

diagnostico):

  • a. citotossicità dei polimeri (dopo internalizzazione cellulare)

  • b. mancanza di metodi di produzione su vasta scala

La biocompatibilità dello stesso polimero sotto forma di impianto o di nanoparticella può essere diversa: ad es. colture cellulari incubate con nanoparticelle 0.5% PLGA hanno mostrato una mortalità del 100%.

Lipidi come materiali per matrici per drug delivery:

  • - pellets lipidici per somministrazione orale (Mucosolvan retard)

capsule

  • - microparticelle lipidiche

  • - nanopellets lipidici per somministrazione perorale

Utilizzo di lipidi ben tollerati dall’organismo (es. gliceridi di acidi grassi già presenti in emulsioni per alimentazione parenterale)

Preparazione delle SLN

SLN sono particelle costituite da lipidi solidi ed hanno un medio variabile tra 50 e 1000 nm. Oltre al farmaco e al lipide, la sospensione contiene tensioattivi stabilizzanti.

1. Omogeneizzazione ad alta pressione

Si possono ottenere con gli stessi metodi usati per le emulsioni O/A per alimentazione parenterale sostituendo il lipide liquido (olio) delle gocce di emulsione con un lipide solido. Si stabilizzano con lecitina o altri tensioattivi o polimeri.

Tale processo produttivo è noto dagli anni ’50.

Omogeneizzazione a caldo o a freddo

1

Farmaco nel lipide fuso 2
Farmaco nel
lipide fuso
2
  • 1. Solubilizzazione del farmaco nel lipide fuso (5- 10 ° C sopra la T di fusione)

  • 2. Per il metodo a caldo, il lipide fuso è disperso in una fase acquosa (con tensioattivo) riscaldata alla stessa T. Si ottiene una pre-emulsione.

  • 3. Omogeneizzazione della pre-emulsione a formare una nanoemulsione O/A.

  • 4. Raffreddamento della nanoemulsione con cristallizzazione del lipide e formazione SLN.

3
3

Acqua e

tensioattivo

Preparazione delle SLN SLN sono particelle costituite da lipidi solidi ed hanno un ∆ medio variabile
Preparazione delle SLN SLN sono particelle costituite da lipidi solidi ed hanno un ∆ medio variabile

Raffreddamento

Preparazione delle SLN SLN sono particelle costituite da lipidi solidi ed hanno un ∆ medio variabile

4

Nanoemulsione

calda

SLN

Controllare che il lipide cristallizzi (gliceridi a basso punto di fusione)!

Il metodo a caldo può andare bene anche per farmaci leggermente sensibili alla T, perché l’esposizione al calore è breve.

Altrimenti, il metodo a freddo si utilizza:

- per farmaci particolarmente termolabili

per farmaci idrofili (che a caldo si ripartiscono nella fase acquosa)

-

Farmaco nel

lipide fuso

Il metodo a caldo può andare bene anche per farmaci leggermente sensibili alla T, perché l’esposizione

Raffreddamento

Il metodo a caldo può andare bene anche per farmaci leggermente sensibili alla T, perché l’esposizione
Il metodo a caldo può andare bene anche per farmaci leggermente sensibili alla T, perché l’esposizione

SLN

Lipide

solidificato

Il metodo a caldo può andare bene anche per farmaci leggermente sensibili alla T, perché l’esposizione

Macinazione

Il metodo a caldo può andare bene anche per farmaci leggermente sensibili alla T, perché l’esposizione

(sotto N 2 )

Microparticelle (50-100 m) Dispersione
Microparticelle
(50-100 m)
Dispersione

Omogeneizzazione

Il metodo a caldo può andare bene anche per farmaci leggermente sensibili alla T, perché l’esposizione

T ambiente

*

Il metodo a caldo può andare bene anche per farmaci leggermente sensibili alla T, perché l’esposizione

Acqua (e

tensioattivo)

fredda

*

La

differenza

tra

la

T

di

fusione

del

lipide

e

la temperatura di

omogeneizzazione deve essere tale da evitare fusione del lipide durante

l’operazione (per minimizzare la perdita di farmaci idrofili).

NB. Si possono anche usare fasi esterne liquide che abbiano scarso potere solubilizzante verso i farmaci idrofili (olio, PEG 600) per limitarne la perdita.

2.

Tecnica della microemulsione

Le microemulsioni sono “soluzioni critiche” costituite da una fase lipofila, da acqua più un tensioattivo ed un co-surfattante.

Come per le macroemulsioni, si può misurare un diametro delle particelle (laser scattering). Come nelle soluzioni, non c’è un coefficiente di ripartizione del farmaco tra le due fasi, ma un limite di saturazione (solubilità).

L’addizione di una microemulsione ad acqua porta alla formazione di SLN (Gasco et al., Torino).

  • 8. Formazione della microemulsione

    • a. Fusione del lipide (se solido a T ambiente)

    • b. Riscaldamento della fase acquosa (+ tensioattivi) alla stessa T

    • c. Aggiunta di questa fase acquosa al lipide fuso sotto debole agitazione

con formazione della microemulsione (trasparente, termodinamicamente

stabile)

  • 2. Dispersione della microemulsione in un mezzo acquoso freddo (2-3 ° C) sotto debole agitazione.

Le dimensioni delle SLN dipendono quindi dalla precipitazione al contatto con la fase fredda e non dall’agitazione.

NB. Questo passaggio comporta la diluizione della frazione solida, che non sempre è un elemento positivo (ad es. quando questa dispersione di SLN è usata in granulazione per ottenere un prodotto solido - pellets, compresse). Si può ridurre il volume di acqua in parte per ultra-filtrazione o liofilizzazione.

Tensioattivi e co-surfattanti: lecitina, sali biliari, butanolo

3.

Nanopellets lipidici e liposfere (sistemi per somministrazione orale)

I nanopellets si producono per dispersione in acqua di un lipide fuso mediante sonicazione o agitazione (by Speiser).

La dimensione delle particelle dipende da:

  • - intensità dell’agitazione

  • - concentrazione del tensioattivo (TA, per tendenza del solubilizzarsi)

lipide a

Attenzione alla incorporazione di parte del TA nella particella (può essere un problema per la somministrazione e.v.)

Le liposfere sono “particelle solide, insolubili in acqua con uno strato di fosfolipide incorporato in superficie” (by Domb).

Il core è di materiale idrofobico solido a T ambiente.

  • 4. Particelle lipidiche precipitate

Metodo analogo alla emulsione/evaporazione di solvente per preparare nanoparticelle polimeriche.

Richiede l’uso di solventi organici. Evita l’uso di temperature elevate.

Incorporazione di farmaco

Il farmaco può essere incorporato in mezzo alle catene di acidi grassi, agli strati lipidici o nelle imperfezioni del reticolo cristallino.

Incorporazione di farmaco Il farmaco può essere incorporato in mezzo alle catene di acidi grassi, agli

Fattori rilevanti:

  • 2. Solubilità del farmaco nel lipide fuso (meglio se elevata, perché poi T viene abbassata – si possono usare agenti solubilizzanti)

  • 3. Miscibilità del farmaco fuso e del lipide fuso

  • 4. Struttura chimica e fisica della matrice lipidica solida (elevata cristallinità provoca espulsione del farmaco dal reticolo in fase di solidificazione – meglio usare miscele complesse di lipidi)

  • 5. Polimorfismo del lipide

In generale, l’incorporazione del farmaco arriva al 25%.

Esempi di farmaci incorporati

Tutte SLN preparate per omogeneizzazione ad alta pressione (eccetto Gasco)

Esempi di farmaci incorporati Tutte SLN preparate per omogeneizzazione ad alta pressione (eccetto Gasco)

Rilascio del farmaco in vitro

Dopo i primi studi con nanopellets che mostravano un marcato burst effect, rilascio prolungato di prednisolone è stato ottenuto con le SLN.

Il rilascio è modulabile in funzione di:

  • - tipo di matrice lipidica

  • - concentrazione di tensioattivo

  • - parametri operativi (T)

Rilascio del farmaco in vitro Dopo i primi studi con nanopellets che mostravano un marcato burst
Rilascio del farmaco in vitro Dopo i primi studi con nanopellets che mostravano un marcato burst

Sterilizzazione delle SLN

Per SLN destinate alla somministrazione polmonare o parenterale.

  • 3. Autoclavaggio

 

Possibile

solo

in

certi

casi

(il

lipide

fonde

e

ricristallizza).

 
  • 5. Filtrazione sterilizzante (allo stato liquido)

 
  • 6. Preparazione in condizioni asettiche

 
 

Considerazioni tossicologiche

 

Sono

legate

agli

eccipienti

utilizzati

in

funzione

della

via

di

somministrazione:

- via topica (tutti i lipidi e i tensioattivi approvati per uso cosmetico) via orale (lipidi e tensioattivi per compresse, capsule, o provenienti dall’industria alimentare) - via parenterale: si potrebbero usare giceridi contenenti acidi grassi già presenti in emulsioni parenterali e tensioattivi approvati (lecitina, Tween 80, sodio glicolato)

-

Citotossicità

in

vitro:

80%

di

sopravvivenza

cellulare

nanoparticelle di PLGA) Iniezioni in bolo in vivo: buona tollerabilità

(vs

0%

per

SLN per uso topico

Nanobase, Yamanouchi: prodotto ad azione idratante (Polonia)

Uso farmaceutico e/o cosmetico. Come i liposomi:

  • - eccipienti tollerabili

  • - piccole dimensioni

  • - adesione sulla pelle con formazione di un film protettivo/occlusivo

In più:

  • - stato solido della matrice

  • - possibilità di rilascio prolungato.

1. Pelle NON trattata

SLN per uso topico Nanobase , Yamanouchi: prodotto ad azione idratante (Polonia) Uso farmaceutico e/o cosmetico.

2. Pelle trattata con crema convenzionale

3. Pelle trattata con SLN

SLN per via orale

  • a. Somministrazione di SLN sotto forma di dispersione acquosa

  • b. Trasformazione in una forma farmaceutica convenzionale:

    • - uso della dispersione di SLN come bagnante in granulazione

    • - essicamento

della

dispersione

di

SLN

(spray-drying

o

liofilizzazione) ed incorporazione in miscela per compressione

  • - agente bagnante durante l’estrusione di pellets

  • - SLN in polvere per riempimento capsule rigide

  • - SLN prodotte in PEG 600 per riempimento di capsule molli

ES. SLN contenenti camptotecina con comparsa di due picchi ematici dopo somministrazione per os: il primo dovuto a farmaco libero, il secondo al rilascio prolungato del farmaco o al potenziale uptake delle SLN nell’intestino

SLN per via parenterale

Le SLN possono essere utilizzate per via parenterale in applicazioni analoghe a quelle delle nanoparticelle polimeriche (dall’iniezione intra- articolare a quella endovenosa).

Vantaggi:

  • - Stabilità fisica

  • - Protezione del farmaco

  • - Rilascio prolungato

  • - Tollerabilità buona

Svantaggi:

  • - Bassa efficienza di incapsulazione

  • - Espulsione del farmaco a causa di transizioni polimorfe durante lo stoccaggio

  • - elevato contenuto in acqua delle dispersioni (70-99%)

ES. Stealth e non-stealth SLN caricate con Paclitaxel sono state studiate in colture di macrofagi e dopo somministrazione e.v. in vivo.

- Uptake cellulare indipendente dalla presenza di rivestimento

- Parziale accumulo nel SNC (per adsorbimento di proteine che mediano l’adesione alle cellule endoteliali della BBB).