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LA STABILIT DEI FARMACI

La corretta conservazione dei medicinali importante per mantenere inalterate le loro caratteristiche per tutto il periodo di validit indicato sulla confezione in
modo da garantirne la stabilit: requisito essenziale perch i farmaci possano esplicare in pieno l'attivit farmacologica attesa.
Secondo la Farmacopea Italiana, "un medicamento considerato stabile quando, in un determinato periodo di tempo, le sue propriet essenziali non cambiano
o cambiano entro limiti tollerabili, se conservato in un recipiente adatto, in condizioni definite di temperatura, di umidit e di esposizione alla luce".
Questo significa che i princpi attivi di un medicinale non devono essere considerati stabili indefinitamente, bens soggetti nel tempo a variazioni anche
significative delle loro propriet.
I termini di validit indicati sulle confezioni, cio il periodo che intercorre fra la data di preparazione e quella di scadenza (mai superiore a 5 anni), manifestano
la difficolt a mantenere inalterate nel tempo le caratteristiche chimiche, chimico-fisiche e farmacologiche di un medicinale: l'aspetto, la forma, le propriet.
L'indicazione della data di scadenza garantisce quindi la sicurezza e l'efficacia d'impiego.
L'arco di tempo definito come "periodo di stabilit" in pratica il periodo che intercorre fra il momento della preparazione del farmaco e il momento in cui non
soddisfa pi i requisiti della F.U., perch ha perso oltre il 10 per cento della sua attivit oppure perch sono cambiate le sue caratteristiche generali.
In questa discussione ci limiteremo alla sola stabilit chimico-fisica della specialit medicinale, essendo quella microbiologica assicurata da conservanti,
antimicrobici e trattamenti sterilizzanti.
Per il calcolo della stabilit, fissato un limite legale, t
10
, definito come il tempo necessario perch il titolo iniziale del framaco subisca una riduzione del 10%
La data di scadenza, definita da t
10
, si calcola facilmente noto l'ordine di reazione. Infatti, analogamente al calcolo del tempo di semivita, t, sufficiente porre
nelle relazioni (corrispondenti alle equazioni 3, 6 e 9 discusse nella parte relativa alla cinetica):
primo ordine:
(3) ln C1/C2 = k t
secondo ordine:
(6)
ordine zero:
(9) c
1
- c
2
= k t
la condizione C
2
= 0.9 C
1
, che permette di calcolare il tempo necessario perch la concentrazione iniziale si riduca al 90%.
Per la determinazione dell'ordine di reazione che regola la velocit di degradazione del farmaco, vale quanto discusso nella cinetica chimica. A questo punto,
sorge per il problema che non sempre possibile lasciare un lotto di medicinali nelle normali condizioni di conservazione per verificarne la stabilit; infatti, il
tempo necessario per questi esperimenti potrebbe essere piuttosto lungo (anche mesi o anni). Si ricorre cos alle cosiddette prove accelerate, consistenti nel
sottoporre il farmaco a temperature fino a 70
o
C. Analogamente, per i farmaci che si decompongono rapidamente, ma la cui stabilit pu essere assicurata da
una conservazione a bassa temperatura, si ricorre a prove cinetiche condotte a temperature minori di quella ambiente. L'estrapolazione che permette di
ricondurre alla temperatura ambiente i risultati ricavati alle varie temperature effettuata conl'equazione di Arrhenius.
Se ovvio che le previsioni di stabilit debbono essere condotte sulla specialit finita, comunque necessario sottolineare che le previsioni formulate in base a
prove accelerate, offrono una certa sicurezza di validit quanto pi le preparazioni sono semplici. Infatti, la presenza di tensioattivi, conservanti, gruppi
ionizzabili, ecc., pu produrre effetti catalitici a temperature diverese da quella ambiente. In questi casi, la competenza del tecnico che deve suggerire con
sicurezza l'attendibilit e la riproducibilit dei risultati ottenuti. Nei casi dubbi (ad es. reazioni che modificano l'ordine cinetico con la temperatura), si deve
ricorrere a prove condotte in condizioni meno drastiche, oppure a temeperatura ambiente.
note sulla data di scadenza
L'impiego dei farmaci dopo la data di scadenza comporta in generale problemi di lieve entit. Le uniche segnalazioni di effetti tossici da farmaco scaduto stata
associata all'uso di antibiotici della famiglia delle tetracicline (danno renale) e delle penicilline (aumentata probabilit di reazioni allergiche).
La data di scadenza si riferisce al prodotto integro nella confezione originale. Finch la confezione chiusa la maggior parte dei farmaci si conserva a lungo
(3-5 anni) se non diveramente indicato sulla confezione. La data di scadenza sempre indicata sulla scatola (obbligo di legge), ma non necessariamente sul
contenitore interno o sul blister di alluminio. Per questo motivo i farmaci sconfezionati non devono essere mai dispensati.
La data di scadenza apposta sulla confezione non ha pi valore per i farmaci multidose dopo la loro apertura. E' il caso di molti antibiotici per uso pediatrico,
formulati sotto forma di granulati per migliorarne la stabilit (es. Amplital, Eritromicina, Velamox): dopo la loro ricostituzione con acqua potabile formano una
sospensione che rimane stabile per un periodo non superiore a 7-10 giorni a condizione che il medicinale venga conservato in frigorifero. Prima di ogni
somministrazione la preparazione cos ottenuta deve essere opportunamente agitata.
Anche la liofilizzazione (disidratazione di una soluzione o sospensione sotto vuoto) impiegata per prolungare la stabilit del principio attivo. I farmaci
iniettabili da preparare al momento dell'uso miscelando la parte liofilizzata col solvente hanno una validit molto breve: la soluzione deve essere utilizzata
sbito dopo la preparazione.
A volte sufficiente un'attenta osservazione per valutare se un farmaco non stato conservato in modo adeguato: l'intorbidamento di una soluzione prima
limpida indica una possibile alterazione o inquinamento. Tutte le preparazioni farmaceutiche sono a rischio di inquinamento. Per evitarlo, opportuno toccarle
il meno possibile, soprattutto quelle sterili come i colliri. A questi ultimi va riservata una particolare attenzione: il beccuccio del contagocce del collirio non deve
mai toccare le palpebre o la superficie dell'occhio per non inquinare l'intero contenuto del flacone. Poich la presenza di conservanti non d la garanzia
assoluta del mantenimento della sterilit dopo ripetute aperture, consigliabile non utilizzare colliri oltre i 15 giorni dalla prima apertura del flacone. A questo
riguardo, sono molto pratici i contenitori monodose (soprattutto se il collirio viene usato saltuariamente), che hanno anche il vantaggio di non avere
conservanti, sostanze che in qualche caso possono risultare irritanti per l'occhio.
Pomate e supposte devono mantenere la consistenza ed il colore originali, le compresse devono essere compatte e non presentare alterazioni percepibili.
cause di instabilit dei medicinali
Molti farmaci temono l'esposizione al calore, all'umidit e alla luce.
temperatura: in genere, un aumento di temperatura di 10 gradi fa aumentare la velocit delle reazioni chimiche di 2-4 volte. Ci significa che si
raddoppia o quadruplica anche la velocit con cui un farmaco si decompone (perde le sue propriet e/o pu diventare tossico).
Una sostanza estremamente sensibile al calore e alla luce la nitroglicerina. Questo farmaco, impiegato nel trattamento dell'angina, deve essere
sostituito ogni 6 mesi, una volta che il flacone aperto, anche se la data di scadenza indica una validit pi lunga. Questa accortezza deriva
dall'abitudine-mecessit del paziente anginoso di portare sempre con s, in tasca, il flacone di nitroglicerina per averlo a disposizione alla comparsa del
dolore: ci espone il farmaco a sbalzi di temperatura e di luce che ne compromettono l'efficacia.
Gli informatori medico scientifici, devono pertanto fare attenzione a non lasciare i campioni di medicinali a lungo sotto il sole nel bagagliaio
dell'automobile; in particolare, il bagagliaio non deve essere utilizzato come magazzino per i campioni: questi devono sempre essere portati solo nella
quantit necessaria correlata al numero di medici da intervistare.
La conservazione in frigorifero (tra 0 e 8
o
C) richiesta per certi medicinali poco stabili serve ad evitare l'esposizione delle sostanze attive a temperature che
potrebbero alterarne la struttura.
Occorre fare attenzione anche al freddo eccessivo. il caso dell'insulina che deve essere conservata in frigorifero facendo attenzione che non congeli: se
dovesse accadere, il flacone deve essere eliminato. ammessa invece la conservazione fuori frigorifero del flacone che si sta utilizzando.
E' importante non conservare in frigorifero i medicinali per i quali non richiesto: possono assorbire umidit o andare incontro ad altri inconvenienti, come
l'aumento di viscosit per le pomate (che diventano pi difficili da spalmare) e la maggiore fragilit per le compresse e le supposte.
Come regola generale, i medicinali devono essere conservati alla temperatura riportata sulle confezioni. In mancanza di indicazioni riguardanti la
conservazione, vanno conservati a temperatura ambiente, tra gli 8 e i 25 C.
luce: pu provocare alterazioni nella struttura dei farmaci. Per questa ragione, le confezioni sono tali da proteggere i medicinali fotosensibili
dall'esposizione alla luce (flaconi di vetro scuro, blister di alluminio opachi) e devono sempre essere tenute accuratamente chiuse.
La fotosensibilit rende sconsigliabile preparare con largo anticipo la dose di farmaco da assumere estraendola dal contenitore o versando le gocce nel
bicchiere dell'acqua, per poi assumerle al bisogno: ad es., le gocce di nifedipina, esposte alla luce, hanno una stabilit di soli 14 minuti.
umidit: pu favorire il deterioramento dei medicinali, abbreviando il loro periodo di validit. L'ideale conservarli in luoghi freschi e asciutti.