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Virus: parassiti endocellulari obbligati

Sensibilità delle cellule ad un determinato virus: presenza sulle cellule di adeguati recettori
per l’attacco di quel virus

Tropismo virale e spettro d’ospite di un virus


INFEZIONE CELLULARE

Infezione produttiva: penetrazione del virus nella cellula e sua replicazione


con formazione di progenie virale infettante. La cellula deve essere sensibile e
permissiva (spesso danno o morte cellula infetta)
Permissività: condizione cellulare di completa disponibilità di tutti i fattori
necessari e sufficienti per la completa sintesi dei materiali virus-specifici.
Maggior parte dei virus patogeni

Infezione restrittiva: la cellula è sensibile ma è permissiva in modo non


costante. La permissività si ha solo in determinate condizioni fisiologiche (cellule in
attiva moltiplicazione o cellule in fase “S”).
Parvovirus B19 (Quinta malattia)
INFEZIONE CELLULARE

Infezione abortiva: la cellula è sensibile e non completamente


permissiva per l’espressione di tutti i geni virali. Oppure la cellula è sensibile e
permissiva ma il virus infettante è difettivo poiché presenta qualche danno
genomico.
colture virali “in vitro”

Infezione latente: il genoma virale permane all’interno della cellula,


sia in forma di molecola circolare separata o essere integrato nel genoma
cellulare. Il genoma virale si replica così ad ogni ciclo cellulare e in
determinate condizioni favorevoli vi può essere l’avvio del ciclo replicativo
virale.
Herpesviridae

Le infezioni di tipo restrittivo e latente possono consentire la


persistenza del virus all’interno della cellula ospite
La patogenesi delle infezioni virali

Malattia: alterazione dello stato fisiologico dell’ospite determinato da lesioni e/o


danni a livello di cellule, tessuti ed organi.

La capacità dei virus di determinare malattia deve essere valutata in


relazione a due eventi molto importanti:

a) la realizzazione dell’infezione
b) la produzione delle lesioni o danni

Entrambi questi eventi sono condizionati da una parte dalle capacità


invasive del virus e dall’altra dalle caratteristiche e dalla
capacità di difesa dell’ospite; tali caratteristiche si influenzano a
vicenda.
Azione patogena dei virus

La realizzazione dell’infezione e malattia virale comprende varie tappe:

 Raggiungimento e ingresso del virus nell’ospite


 replicazione nella sede di primo impianto (a)

 possibile diffusione dalla sede di impianto


 raggiungimento degli organi bersaglio con ulteriore replicazione (b)
 eliminazione del virus con possibile passaggio ad un ospite non
infetto (possibile persistenza del virus nell’ospite)

Sia nella fase (a) che nella successiva fase (b) vi può essere danno a carico
delle cellule infettate con comparsa di malattia
Raggiungimento dell’ospite

Trasmissione delle infezioni virali

La trasmissione può avvenire attraverso la via orizzontale e la via


verticale.

La trasmissione verticale comprende:

- la via transplacentare
- infezioni perinatali che comprendono le infezioni intrapartum (sangue o
secrezioni materne infette) o attraverso l’allattamento
Trasmissione delle infezioni virali

La trasmissione orizzontale comprende:

- la via alimentare o digerente (ingestione di acqua o alimenti contaminati)


- la via aerea o respiratoria
- attraverso rapporti sessuali
- la via ematogena (trasfusione e trapianti d’organo)
- inoculazione diretta/via traumatica
Attraverso oggetti, strumenti, veicoli, vettori
(indiretta)
Ingresso del virus nell’ospite

 Penetrazione a livello delle superfici corporee dell’ospite


• Affinché si stabilisca l’infezione il virus deve avere a disposizione nel sito di
ingresso delle cellule sensibili e permissive per potersi replicare.

Penetrazione attraverso la cute: barriera molto efficiente, la penetrazione


presuppone la presenza di lesioni o interruzioni degli strati superficiali (virus delle
verruche e del mollusco contagioso; occasionalmente Herpes Simplex virus)

Penetrazione attraverso le mucose: la maggior parte dei virus utilizzano


questa via di ingresso: respiratoria, digerente, urogenitale, congiuntivale.
Presenza di numerosi fattori di difesa aspecifici.

Il successo dell’infezione è legato sia alla capacità del virus di replicarsi a


livello delle varie cellule epiteliali ma anche alla sua consistenza
numerica che può determinare il superamento dei meccanismi di difesa
aspecifici che si oppongono al suo impianto.
Penetrazione del virus nell’ospite

 Penetrazione passiva: i virus vengono immessi direttamente nei


tessuti profondi o a livello di circolo ematico (via parenterale).

 Trasfusione di sangue e trapianto d’organo infetti


 Uso promiscuo di oggetti taglienti contaminati: aghi e siringhe,
strumenti chirurgici ed odontoiatrici, rasoi, strumenti utilizzati per
piercing, tatuaggi e cure estetiche.

 Punture da parte di insetti ematofagi


 Morsi da parte di animali infetti
Replicazione primaria e
diffusione

Alla replicazione nel sito di ingresso può seguire la diffusione locale


dell’infezione.
 virus liberato dalla cellula infettata va ad infettare altre cellule più o meno contigue
 passaggio diretto dei virus da una cellula infetta ad un’altra non infetta
(paramixovirus , herpesvirus)

A questo punto l’infezione virale può seguire un doppio destino:

- Rimanere localizzata nella sede di impianto


- Può diffondere a vari siti, con invasione di diversi organi bersaglio
Infezione localizzata

L’infezione virale localizzata con estensione solo locale :


a) peculiari caratteristiche del virus (es. Rhinovirus) o per una
b) pronta ed efficace attivazione della risposta difensiva da parte
dell’ospite, in funzione anche della carica virale.

Le infezioni localizzate possono:


essere asintomatiche o con lievi sintomi con eliminazione del virus
se estese, determinare danno e lesioni con comparsa di malattia
(raffreddore, enteriti virali)
Disseminazione dell’infezione
Alla replicazione primaria può seguire la diffusione ad aree distanti
dell’organismo infezioni sistemiche o disseminate.
 drenaggio dei virioni dal sistema linfatico e la loro immissione nel circolo
sanguigno 1° viremia fugace (diffusione linfo-ematica)
Diffusione lungo i nervi periferici (virus della rabbia, occasionalmente i virus poliomielitici e
alcuni herpes virus)
 Arrivo dei virus agli organi interni con replicazione del virus a livello degli
organi bersaglio 2°viremia più massiva e persistente
“Viremia passiva”: arrivo diretto dei virus direttamente (inoculazione).
 Comparsa di malattia sistemica con più facile raggiungimento degli
organi bersaglio

Diffusione sicuramente “facilitata” o protetta per i virus in grado di infettare le


cellule circolanti nel sangue
Organi bersaglio

ORGANI BERSAGLIO: sedi di replicazione attiva del virus con comparsa


di danno e lesioni (malattia). Il coinvolgimento di determinati organi o
tessuti dipende dal tropismo cellulare del virus e dalla permissività
dell’organo alla completa e produttiva replicazione virale.

Virus prevalentemente pneumotropi, epatotropi, dermotropi, neurotropi...


RAPPORTO VIRUS-OSPITE

 In molti casi al contatto tra virus e organismo ospite non


segue l’infezione
 In alcuni casi al contatto segue un’infezione asintomatica o
una malattia modesta ed autolimitante Soggetto sano
 In pochi casi la sintomatologia è importante e molto
raramente si ha come esito finale la morte dell’ospite

Equilibrio stabilitosi lungo l’evoluzione

 diminuzione dell’efficacia delle difese dell’ospite: soggetti immunocompromessi per


difetto genetico o acquisito, trattamenti terapeutici immunosoppressivi
 infezione da parte di un nuovo virus
 caratteristiche peculiari di alcuni virus che permettono loro di persistere nell’ospite
Meccanismi difensivi antivirali
Qualsiasi tentativo di invasione da parte di un microrganismo o entità biologica
(estraneo: costituito da antigeni) complessa serie di risposte da parte
dell’ospite allo scopo di eliminare l’agente infettivo.

Risposta immune aspecifica o innata: precoce e attiva su qualsiasi virus


che infetta un determinato ospite.
Meccanismi predeterminati diretti verso fattori “estranei”: talvolta eliminazione dell’agente infettante;
comunque in grado di “rallentare e limitare” la diffusione dell’infezione fino allo sviluppo della
risposta specifica.

Risposta immune specifica o acquisita: lenta e specifica con attività solo


sullo specifico virus invasore.
Importante per l’instaurazione della memoria immunologica che rende solitamente l’ospite immune o
comunque meno sensibile ad una successiva infezione da parte dello stesso patogeno.
MECCANISMI DI DIFESA ANTIVIRALI
ASPECIFICI

Preesistenti nell’ospite:

a) barriere fisico-chimiche rappresentate dalla cute e dalle mucose


b) inibitori virali non anticorpali: varie molecole (glico- e lipoproteine)
presenti nei tessuti e nel siero, analoghi strutturali dei recettori cellulari, si
legano al virus prevenendo così l’infezione delle cellule sensibili.
Attivati dall’infezione da parte del virus:
Le cellule infettate ed in sequenza cellule dendritiche (CD) e macrofagi (MF)
sono in grado di riconoscere molecole estranee attivazione in tali cellule
dei geni codificanti alcune citochine

a) secrezione di citochine: interferoni e interleuchine a) reclutamento e


maturazione di cellule del sistema immune: MF, CD, cellule natural killer (NK) e
neutrofili; b) induzione nelle cellule sensibili dello “stato antivirale”
b) presentazione dell’Ag estraneo (APC) alle cellule dell’immunità specifica

Potenziamento della risposta aspecifica e specifica: amplificazione della


risposta immune
Gli Interferoni

Famiglia di molecole proteiche non prodotte normalmente dalle cellule ma


inducibili; stimolo induttore vario ma principalmente rappresentato da
un’infezione virale.
 Sono mediatori chimici e segnalano ad altre cellule un’ avvenuto cambiamento
o alterazione
 L’ azione antivirale degli IFN non è diretta, ma si legano a specifici recettori
cellulari, inducendo uno stato antivirale nelle cellule con le quali vengono a
contatto, determinando la produzione di proteine effettrici
 Si conoscono 3 diversi tipi in relazione al recettore con cui interagiscono; il tipo
I sono i più studiati (INF  e ); il tipo II INF ; il tipo III (INF 1, 2 e 3)

 non hanno effetto specifico sul virus che ne ha indotto la formazione

 la loro azione è precoce ed efficace ma limitata nel tempo (alcune ore-qualche


giorno).
INTERFERONI
IFN tipo I e III
Varie componenti virali funzionano da induttori: RNA monocatenario, DNA con
particolari sequenze, RNA a doppia catena e proteine virali produzione di IFN

Vengono prodotti da molti tipi di cellule;


 interferoni : prodotti da numerosi tipi di cellule dopo l’infezione e quindi
in quantità abbondante da cellule dendritiche, macrofagi e linfociti.
 interferoni : prodotti da un'ampia gamma di cellule dopo l’infezione, ma
in particolare dai fibroblasti, dalle cellule epiteliali e dai macrofagi.
 interferoni : principalmente prodotti da cellule epiteliali e da linfociti
.
Meccanismi d’azione degli interferoni

1) Gli IFN prodotti si legano rapidamente a specifici recettori della superficie


cellulare  innesco di una serie di reazioni a cascata  variazione di
espressione genica  sintesi di nuove proteine che interferiscono con la
replicazione virale stato antivirale che rende le cellule resistenti
all’infezione virale.
STATO ANTIVIRALE

A) induzione della sintesi di oligoadenilatosintetasi (2’-5’ oligo(A) synthetase):


attivazione di una ribonucleasi latente (RNasi L) che degrada l’RNAm;
B) induzione della sintesi di proteina-chinasi (PKR): determina la fosforilazione del
fattore di iniziazione della sintesi proteica eIF-2, con blocco di tale sintesi per
mancata formazione del complesso di iniziazione necessario alla traduzione degli
RNAm ;
STATO ANTIVIRALE

C) Altre proteine, ADAR-1 e P56, alterano rispettivamente la sequenza e funzione


dell’RNA virale e la traduzione.
D) Formazione della proteina MxA in grado di legarsi alle proteine virali
neosintetizzate bloccando la maturazione dei nuovi virioni
E) La proteina VIPERIN in grado di alterare la fluidità della membrana cellulare
ostacolando la liberazione dei nuovi virioni
F) Proteine (APOBEC3G/3F) in grado di alterare il processo di retrotrascrizione
durante la replicazione del virus HIV
Alterazione della glicosilazione delle proteine virali con blocco della maturazione e
liberazione dei neovirioni
Meccanismi d’azione degli interferoni

2) Tutti i tipi di interferon, ma in particolare l’interferon  (interferone


immunitario, di tipo II) prodotto in particolare dai linfociti T e NK, stimolano e
potenziano la risposta immunitaria specifica: attivazione di monociti e
macrofagi; potenziamento dell’attività delle cellule NK e dei linfociti T;
modulazione della sintesi di anticorpi da parte dei linfociti B.

Quindi l’effetto degli interferoni è pleiotropico con attività inibitoria


sulla replicazione virale estesa a tutte le cellule sensibili all’infezione
(stato antivirale) ed un’azione stimolatrice molto ampia sul sistema
immune.
Meccanismi di difesa antivirale specifici
Immunità acquisita o adattativa
Prevenzione infezione di nuove cellule ed eliminazione selettiva di cellule infette:

Ruolo cruciale: linfociti T


I linfociti T helper (Th) interagiscono con l’antigene (APC: CD e MF) e
vengono attivati produzione di 2 tipi di messaggeri chimici che
determinano lo sviluppo :
Immunità umorale: attivazione dei linfociti B con produzione di
anticorpi specifici diretti verso gli antigeni virali
Immunità cellulo-mediata: attivazione e differenziazione dei
linfociti T in linfociti T citotossici (CTLs)
Risposta umorale: i linfociti B attivati producono anticorpi specifici (proteine
globulari, Ig). L’ attivazione specifica di tali cellule deriva dall’incontro con l’antigene
virale in cooperazione con le citochine di tipo II. Gli anticorpi (Ab) interagiscono in
modo specifico con gli antigeni virali formando gli immunocomplessi : virus a livello
extracellulare, liberi nel sangue; inoltre si legano alle cellule infettate rendendole
riconoscibili da parte di linfociti ad attività citotossica (NK).
Ruolo della risposta cellulo-mediata nella difesa
antivirale
Risposta cellulo-mediata: linfociti T citotossici (pattugliamento) in grado di
riconoscere antigeni (proteine virali) sulla superficie di cellule infette; l’ interazione con
l’Ag e la presenza di citochine di tipo I determina attivazione di tali linfociti che
diventano capaci di eliminare le cellule infettate attraverso la produzione di sostanze
citolitiche.

Svolgono un ruolo importante per il controllo delle infezioni di natura virale.


Questa complessa rete di difesa sia aspecifica (in particolare L’IFN) che
specifica (in particolare la cellulo-mediata) rende ragione della notevole
capacità difensiva da parte dell’uomo rispetto all’attacco da parte dei virus.

Comunque i virus riescono ad invadere l’ospite e a causare malattia.

Una malattia virale deriva da una parte dalle capacità invasive del virus e
dall’altra dalle caratteristiche e dalla capacità di difesa dell’ospite; tali
caratteristiche si influenzano a vicenda.
Lesioni e danni a carico degli organi bersaglio
Genesi delle malattie virali

Le lesioni a carico degli organi o tessuti interessati possono essere provocate:

 dall’azione diretta del virus (citolisi virus-indotta)

 come conseguenza della risposta difensiva dell’ospite o


dell’alterazione e/o compromissione della risposta immunitaria
dell’ospite virus-indotta azione indiretta (meccanismi
immunopatogenetici)

La comparsa di malattia virale può essere la conseguenza di un


singolo meccanismo patogenetico o risultare dal coinvolgimento di
più meccanismi.
LESIONI E DANNI CAUSATI DIRETTAMENTE DAL VIRUS
Progressione clinica delle infezioni virali

Infezioni citocide (azione diretta)


Replicazione produttiva del virus nelle cellule infette con modificazioni
irreversibili che determinano morte cellulare = perdita improvvisa di varie
cellule con conseguenti alterazioni funzionali del tessuto interessato.

alterazione del metabolismo cellulare


alterazioni a livello della membrana cellulare

Effetto citopatico (ECP) = alterazioni morfologiche delle cellule legate alla replicazione da
parte di virus citocidi: arrotondamento delle cellule, presenza di vacuoli citoplasmatici o di
addensamenti del materiale cromosomico, formazione di cellule giganti multinucleate, lisi cellulare,
presenza di corpi inclusi citoplasmatici o nucleari (osservabili su colture cellulari)
LESIONI DIPENDENTI DAL COINVOLGIMENTO DEL SISTEMA
IMMUNITARIO DELL’OSPITE
(azione indiretta)

• L’infezione di cellule da parte del virus determina la comparsa di neoantigeni


nelle cellule infette (Ag virus-specifici, smascheramento di Ag preesistenti,
nuovi Ag).
La risposta immunitaria dell’ospite riconosce e determina la lisi delle cellule
infette sia diretta che in presenza di anticorpi specifici (CTL, NK, macrofagi,
PMN)  alterazione a carico del tessuto infettato.
• Il sistema immunitario è coinvolto anche in lesioni a tessuti od organi non
infettati dal virus attraverso fenomeni immunopatologici: danno da
immunocomplessi circolanti (articolazioni o glomeruli renali), in particolare
durante infezioni persistenti.
• Innesco di processi autoimmunitari: possibile omologia tra epitopi di proteine
virali e proteine cellulari con azione della risposta immunitaria anche verso
antigeni “self” (possibile particolare predisposizione dell’ospite)
LESIONI DIPENDENTI DAL COINVOLGIMENTO DEL
SISTEMA IMMUNITARIO DELL’OSPITE
• Capacità di alcuni virus di infettare cellule immunocompetenti e di
instaurarvi infezioni che persistono nel tempo (citocidia virus-indotta, lisi
cellule infette ):
a) perdita di cellule con funzioni molto importanti
b) possibile alterazione e/o depressione del sistema immunitario (alcuni
Herpesvirus, HIV);
c) ulteriore effetto indiretto rappresentato da una maggiore vulnerabilità dell’ospite
all’attacco da parte di altri microrganismi (virus responsabile della sindrome da
immunodeficienza acquisita HIV).

Il danno nel tessuto infettato dal virus (con conseguente sviluppo dei segni e
sintomi caratteristici della malattia virale) può essere causato sia dall’effetto
citocida del virus sia dalla risposta immunitaria dell’ospite; le 2 componenti
partecipano in misura diversa in relazione a: virus coinvolto, tessuto
interessato e anche alla presenza di fattori predisponenti dell’ospite.
Progressione clinica delle
infezioni virali
Le infezioni/malattie virali possono essere: acute o persistenti

Forma virale acuta: il virus dopo infezione si replica raggiungendo un


picco massimo che poi decresce fino ad annullarsi; eliminazione completa del
virus (guarigione) legata ad un’efficace risposta immunitaria specifica da
parte dell’ospite. Es: influenza, enteriti, raffreddore.

Persistenza virale: dopo l’infezione il virus non viene eliminato ma


persiste nell’organismo ospite. Tale caratteristica è legata, in molti casi, a
meccanismi specifici messi in atto da alcuni virus; in molte situazioni è
fondamentale l’interazione con l’ospite infettato e le capacità difensive
dell’ospite stesso.

Entrambe le forme di infezione virale possono essere clinicamente manifeste o


asintomatiche; il decorso è in relazione al tipo di tessuto infettato, alla funzione vitale o
meno del tessuto stesso e alle sue capacità rigenerative.
Nelle forme asintomatiche si ha: a) scarso danno al tessuto b) danno provocato al di
sotto della soglia di funzionalità del tessuto c) tessuto rapidamente riparato dopo danno
virus-indotto

Persistenza

 Infezioni latenti: inizialmente fase di infezione produttiva (infezione


primaria) con sviluppo di una risposta immunitaria specifica; non vi è eliminazione
completa del virus che, invece, permane in alcune sedi cellulari in forma “silente”,
o di latenza replicativa. Successivamente può seguire occasionalmente e
periodicamente la riattivazione della replicazione produttiva con comparsa di
forma ricorrente o recidiva (Herpesviridae)
Infezione primaria Recidiva

HSV=herpes
simplex virus 1

Herpes labialis

VZV= virus
varicella
zoster

Zoster
Infezioni croniche: dopo infezione vi è continua produzione di virioni
infettanti e persistenza dei relativi antigeni virus-specifici. Continua interazione
del virus con le difese immunitarie dell’ospite evasione dai sistemi di difesa
dell’ospite. Spesso il danno non è diretto ma deriva da azioni lesive dovute alla
risposta immunitaria da parte dell’ospite protratta nel tempo (azione indiretta). Si
istaura una forma cronica (epatiti B e C croniche, sindrome da
immunodeficienza acquisita).

 Infezioni trasformanti: alcuni virus sono in grado, attraverso vari meccanismi,


di indurre nelle cellule infettate una alterazione del controllo fisiologico della
replicazione cellulare con avvio di un processo di trasformazione neoplastica
virus oncogeni : Papillomavirus, virus dell’epatite B (HBV), virus dell’epatite C
(HCV).
Meccanismi messi in atto dai virus per
evadere le difese dell’ospite

 Moltiplicazione intracellulare ed uccisione delle cellule infettate molto


rapide; blocco delle sintesi cellulari molto precoce (Rhinovirus, virus
influenzale)

 Possibile interferenza con il riconoscimento aspecifico da parte delle CD e


macrofagi di molecole estranee con blocco della produzione di citochine
(virus epatite C: HCV)

 Evasione dal sistema IFN: arresto sintesi IFN (virus influenzale, HCV,
HSV), blocco del legame dell’ IFN al recettore, blocco dell’induzione e
dell’attivazione delle proteine IFN-indotte (HCV, HIV, virus influenzale,
alcuni virus erpetici)
 Sintesi e produzione di proteine solubili omologhe o analoghe ai recettori
cellulari delle citochine (virochine) che deviano il sistema immune con
neutralizzazione dell’azione di tali messaggeri cellulari (HIV)
Meccanismi messi in atto dai virus per
evadere le difese dell’ospite
 Glicoproteine virali che mediano la fusione delle membrane cellulari con
diffusione diretta del virus da una cellula all’altra e possibilità di sfuggire
all’azione neutralizzante degli Ab (paramixovirus)
 Capacità da parte di alcuni virus di infettare le cellule del sistema
immunitario con interferenza diretta con l’attività di tali cellule (HIV)
 I virus che causano infezioni latenti sfuggono al controllo attivo del sistema
immunitario (Herpesviridae)
 Variabilità genetica: alcuni virus sono caratterizzati da una spiccata
variabilità genica in particolare per quando riguarda regioni del genoma
deputate alla sintesi delle proteine superficiali che rappresentano importanti
epitopi antigenici per la stimolazione della risposta immunitaria; mutanti di
evasione: infezione persistente da HIV ed HCV
 In alcune infezioni virali si ha sintesi di antigeni di superficie in eccesso che
vengono ad essere liberati nei fluidi corporei in forma solubile con possibile
“deviazione” degli effettori immunitari (HBV)
Ruolo degli anticorpi nella difesa antivirale

Il legame degli antigeni virali con gli anticorpi specifici determina:

1) neutralizzazione del virus attraverso il legame con le adesine virali che non
possono più ancorarsi al recettore specifico delle cellule sensibili (prevenzione
dell’infezione di nuove cellule)
2) opsonizzazione che favorisce la fagocitosi
3) collaborazione con gli elementi dell’immunità cellulare: gli anticorpi
legandosi alle proteine virali espresse sulla superficie delle cellule infettate, le
rendono riconoscibili da parte di cellule ad attività citotossica (citotossicità
mediata da cellule anticorpo-dipendente)