FARMACI DEL DOLORE

La “nocicezione” rappresenta il processo attraverso il quale è possibile percepire il dolore. Il termine

“dolore” ha, invece, in più una componente emozionale che indica un’esperienza spiacevole.
La IASP (Internazional Association For The Study Of Pain ) definisce il dolore come “un’esperienza
sensoriale ed emozionale spiacevole, associata con un danno tissutale reale o potenziale”.
Il dolore, per quanto spiacevole, è una sensazione necessaria in
quanto avverte il soggetto di potenziali pericoli (es. provare dolore
avvicinandosi alla candela, permette di rimuovere la mano).

LE VIE DEL DOLORE: Il sistema che permette la trasmissione del

segnale dalla periferia alla corteccia cerebrale (dove avviene il
riconoscimento del dolore) è costituito da tre aree fondamentali:
- nocicettori periferici (attivanti il neurone sensitivo primario)
- midollo spinale (neurone spino-talamico)
- talamo e corteccia (neurone talamo-corticale)
Lo stimolo nocicettivo, che attiva la depolarizzazione del
neurone sensitivo primario, giunge da terminazioni altamente
specializzate (denominate ”nocicettori periferici” ) di neuroni
(denominati “neuroni sensitivi primari”) che hanno i corpi
cellulari nei gangli della radice dorsale e che convergono le
informazioni alle corna dorsali del midollo spinale, effettuando
una sinapsi con un neurone spino-talamico [prima sinapsi].
Quest’ultimo presenta degli assoni molto lunghi, che percorrono
tutto il midollo spinale, e giunge fino all’emisfero opposto (un
dolore alla mano destra proviene dall’emisfero sinistro e
viceversa), dove effettua una sinapsi con il neurone talamo-corticale, il quale a sua volta trasporta il
segnale alla corteccia. Il sistema di trasmissione dello stimolo nocicettivo dalla periferia alla
corteccia (area limbica [= che controlla le emozioni] del cervello), che permette il riconoscimento
del dolore, è detto via ascendente del dolore.
NB: I nocicettori periferici non sono recettori classici (proteine), ma terminazioni libere delle fibre
nervose di tipo C (amieliniche) e Aδ (rivestite di una sottile guaina mieliniche). Essi sono
terminazioni (assoni) di neuroni che hanno il corpo cellulare nei gangli della radice dorsale
(neuroni periferici).

I nocicettori si attivano in seguito a stimoli detti “ad alta soglia” (es. una temperatura di 30 °C non
attiva i nocicettori, a differenza di una temperatura di 100°C; una carezza non attiva i nocicettori, a
differenza di una martellata) e sono distinti in:
- nocicettori associati a fibre Aδ, detti meccano-termici: si attivano in seguito a stimoli meccanici o
termici ad alta soglia (es. pressione intensa, T>45°C o T<5°C). Le fibre Aδ sono sottili (diametro
1-5 μm), rivestite da un sottile strato di mielina, dotate di una velocità di conduzione maggiore
rispetto alle fibre di tipo C
- Nocicettori associati a fibre C, detti polimodali: si attivano in seguito a stimoli meccanici, termici
o chimici(es.capsaicina, acido). Le fibre C sono amieliniche (diametro 025-1.5 μm), con una
bassa velocità di conduzione (<2.5 m/s).
La percezione del dolore consiste in:
- una sensazione dolore rapido e acuto: ottenuta tramite l’attivazione delle fibre Aδ
- una sensazione di dolore lento e diffuso: trasmesso mediante le fibre C
Scuotere la mano a seguito di uno stimolo che ha provocato un dolore acuto (es:martellata), serve
per ritardare l’attivazione delle fibre C

La trasmissione degli impulsi nocicettivi dal neurone

periferico a quello spinale avviene mediante il
rilascio di alcuni mediatori eccitatori: sostanza P,
glutammato, CGRP (peptide relativo al gene della
calcitonina) e la NKA.
A livello del neurone spino-talamico, infatti, sono
presenti recettori per questi mediatori eccitatori, la
cui attivazione determina la depolarizzazione della
membrana del neurone, e l’attivazione dello stesso,
con conseguente trasmissione dell’impulso al
neurone talamo-corticale.
Gli oppioidi inibiscono la sinapsi tra il neurone
sensitivo primario e quello spino-talamico, sia a
livello pre-sinaptico che post-simpatico.

Il neurone spino-talamico trasmette l’informazione ad un terzo neurone, detto talamo-corticale.

Quest’ultimo infatti, trasferisce l’informazione a varie zone della corteccia. È a questo livello che lo
stimolo nocicettivo viene riconosciuto come un’esperienza negativa a livello emozionale.
I neuroni corticali e talamici inviano a loro volta informazioni alla via discendente del dolore.
La via discendente del dolore produce analgesia in quanto, se attivata, blocca la prima sinapsi del
dolore ed è costituita da:
- area PAG (grigio [al microscopio ottico è un area scura] periacqueduttale [circonda l’acquedotto
del Silvio]): scoperta da Reynolds (il quale si accorse che negli animali da laboratorio la

 stimolazione elettrica di quest’ area produceva analgesia), è un’ area mesencefalica

particolarmente ricca di recettori per gli oppioidi
- Nucleo del rafe magno
- Neuroni spinali
I neuroni corticali e talamici trasferiscono le informazioni al PAG, il quale a sua volta, attiva neuroni
serotoninergici del nucleo del rafe magno, che a loro volta inibiscono i neuroni spinali, mediante il
rilascio di neurotrasmettitori inibitori (quali la serotonina, noradrenalina, oppioidi, cannabinoidi)
che dunque, inibiscono la trasmissione del dolore dal neurone sensitivo primario a quello spino-
talamico.
La possibilità di bloccare la trasmissione del dolore a livello spino-talamico impedendo in questo
modo la percezione del dolore, prende il nome di GATE CONTROL THEORY (teoria del controllo
del cancello spinale del dolore ) e fu scoperta nel 1962 da Ronald Melzack e Patrick Wall. Essa
tutt’oggi non ha condotto allo sviluppo di nuovi farmaci.
I farmaci oggi utilizzati per l’analgesia sono, infatti, piuttosto antichi (oppioidi, FANS), e risultano
ben lontani dalle caratteristiche di analgesico ideale. Essi presentano infatti numerose reazioni
avverse e hanno un effetto tetto, in quanto non riescono a controllare il dolore oltre una certa
soglia. Tra gli analgesici più potenti vi sono sicuramente gli oppioidi, i quali tuttavia non sono esenti
da criticità (dipendenza, tolleranza, crisi di astinenza a seguito di sospensione, stipsi, depressione
respiratoria).
È opportuno ricordare che il dolore fisiologico rappresenta un importante segnale di allarme ed è
finalizzato alla difesa dell’integrità corporea mediante l’evocazione di riflessi di allontanamento
dallo stimolo nocivo.
In condizioni fisiologiche quindi, il sistema sensoriale non è sensibilizzato:
Uno stimolo di bassa intensità provocherà l’attivazione delle fibre Aβ e dunque non determinerà la
percezione del dolore
Uno stimolo ad alta intensità invece, provocherà l’attivazione delle fibre C e Aδ e dunque si avrà la
percezione del dolore.
Esistono tuttavia condizioni (infiammazione o danno
tissutale), in cui dolore diventa patologico, perdendo le
caratteristiche di una corretta risposta di adattamento,
utile per evitare danni tissutali (difesa) e risultando invece
un’ alterata risposta di adattamento ad un insulto tissutale.
Il sistema sensoriale risulterà sensibilizzato e anche uno
stimolo di bassa intensità provocherà la percezione del
dolore, in quanto anche l’attivazione di fibre Aβ produrrà
dolore (ALLODINIA). Stimoli che normalmente
provocherebbero dolore, nel caso di un sistema già sensibilizzato, provocheranno IPERALGESIA.
Il meccanismo molecolare alla base del dolore cronico (durata superiore ai tre mesi) è la
sensibilizzazione, sia a periferica che centrale:
- A livello periferico, il danno tissutale causerà infiammazione, con conseguente rilascio di
mediatori che determineranno una parziale depolarizzazione dei nocicettori, abbassando dunque
la loro soglia di attivazione e amplificando il segnale nocicettivo.
- A livello centrale, avviene un’inibizione dell’attività del sistema discendente del dolore,
un’attivazione della microglia, con conseguente rilascio di citochine, chemochine, prostaglandine,
apoptosi neuronale e perdita di interneuroni inibitori. Si verificherà inoltre una sorta di LTP (long
term potentation), data dal rilascio del glutammato, detta Wind up spinale, che facilita le risposte
al dolore.
CLASSIFICAZIONE DEL DOLORE
La classificazione del dolore risulta utile per individuare il farmaco più adatto allo specifico tipo di
dolore. Distingueremo quindi:
• Dolore acuto: È causato da un trauma tissutale e dall’attivazione dei nocicettori periferici nel
punto di lesione. Il trauma altera le risposte caratteristiche dei nocicettori e le loro connessioni

 centrali. I sistemi riparativi dell’organismo intervengono e portano alla guarigione della lesione
con scomparsa del dolore. Esempi di dolore acuto sono:
Dolore post-operatorio
Trauma viscerale (infarto, colica)
Dolore muscolare
Parto
Dolori da manovre diagnostiche o terapeutiche
• Dolore cronico: Sia dal punto di vista patogenetico che da quello fisico, non è sempre
direttamente correlato alla causa iniziale. Può superare la capacità di guarigione del corpo e
diventare esso stesso malattia. Esempi di dolore cronico sono:
- Dolore cronico benigno, distinto a sua volta in:
Dolore articolare (artrosi, osteoartrosi, artrite reumatoide)
Neuropatico (danno al nervo coinvolto nella trasmissione del dolore)
Centrale (cerebropatia vascolare, sclerosi multipla, traumi)
Cefalea
- Dolore da cancro: più difficoltoso da curare, in genere si utilizzano gli oppiodi. 41:00

Il dolore cronico si distingue in due tipi di dolore radicalmente diversi per origine, caratteristiche
neurofisiologiche, manifestazioni cliniche e risposta al trattamento farmacologico:
✦ DOLORE INFIAMMATORIO
- Origine: è legato alla presenza di un fenomeno infiammatorio a carico di varie strutture (cute,
articolazioni, ossa, tendini, muscoli, fasce, rivestimenti sierosi) e dalla conseguente attivazione
dei nocicettori periferici. In questo caso, per bloccare il dolore, è necessario bloccare
l’infiammazione mediante l’utilizzo di antinfiammatori (es. FANS)
- Caratteristiche neuro-fisiologiche: il dolore infiammatorio è associato a modificazioni reversibili
dell’eccitabilità ai dei nocicettori periferici che dei neuroni spinali
- Trattamento farmacologico: Di regola, Il dolore infiammatorio risponde al trattamento con gli
analgesici classici (FANS, paracetamolo [debole azione antinfiammatoria, buona azione
analgesica] e oppioidi, a seconda della gravità del dolore). Tempo di somministrazione breve ed
effetti collaterali trascurabili
✦ DOLORE NEUROPATICO
- Origine: È legato a una lesione primaria o a un’alterazione funzionale del sistema nervoso
centrale (neurone spino-talamico) o periferico (neurone sensitivo primario). Pertanto, esso
insorge e si mantiene a prescindere da un’attivazione dei nocicettori
- Caratteristiche neuro-fisiologiche: Il dolore neuropatico è associato ad alterazioni permanenti
della struttura anatomica e dei rapporti funzionali dei neuroni spinali e cerebrali
- Trattamento farmacologico: Il dolore neuropatico non risponde al trattamento con gli analgesici
classici e richiede la somministrazione di farmaci cosiddetti “adiuvanti”, così chiamati perché non
risolvono completamente il dolore ma lo alleviano:
1. Antidepressivi triciclici: ricordiamo che i neurotrasmettitori coinvolti nella via
discendente del dolore sono NA e serotonina, dunque il blocco del reuptake dei due
neurotrasmettitori determina il blocco della trasmissione del dolore, mediante il
potenziamento della via discendente del dolore. Gli antidepressivi triciclici sono inoltre
utili nel controllo della componente emozionale del dolore: il dolore determina
depressione, la quale a sua volta peggiora la percezione del dolore stesso
2. Antiepilettici: bloccano i canali per il Na+ voltaggio-dipendenti a livello del sistema
nervoso centrale (utili nel dolore neuropatico centrale), inibendo la depolarizzazione
delle fibre nervose e dunque la trasmissione del dolore
3. Anestetici locali: bloccano i canali del Na+ a livello periferico (utili nel dolore
neuropatico periferico)

 IMPARARE SCALA
Oltre al dolore infiammatorio e
neuropatico, si distingue anche il
DOLORE DA CANCRO, il cui
trattamento farmacologico, si
sceglie in relazione all’intensità
del dolore:
-FANS
-Oppioidi deboli (agonisti parziali:
ossicodone, Buprenorfina,
Codeina, tramadolo)
-Oppioidi forti (es: morfina per un
utilizzo limitato nel tempo)
L’associazione sinergica di farmaci che agiscono mediante diversi meccanismi, permette di ridurre le
dosi del singolo farmaco, riducendo reazioni avverse e il rischio di fenomeni di resistenza.

NB: Gli oppioidi forti, quali ad esempio la morfina, non vengono utilizzati in relazione all’avanzare
del tumore, ma in relazione alla gravità del dolore. Dunque anche in fasi non terminali, ma in cui si
presenta un dolore di grave entità, è possibile somministrare morfina.

A sinistra sono riportate

altre scale del dolore:
- la VAS è costituita da una
piramide e una barra
mobile, che il paziente
posiziona a seconda
dell’intensità del dolore
-NRS: meno precisa
- VRS: meno precisa ma
facilmente comprensibile
-FACES PIN RATING
SCALE: utilizzata spesso nei
bambini

Nel dolore da cancro, in relazione all’intensità percepita è possibile associare dei farmaci adiuvanti
che aumentino l’efficacia degli analgesici (riducendo la causa del dolore), controllino i sintomi
concomitanti, e siano utili per tipi specifici di dolore:
- Corticosteroidi: riducono l’edema e la compressione nervosa (desametasone e prednisone)
- Anticonvulsivanti: utilizzati nel dolore neuropatico (carbamazepina [molto utilizzata nella
nevralgia del trigemino], valproato, clonazepam, gabapentina e pregabalin)
- Antidepressivi: dolore neuropatico (Amitriptilina, venlafaxina, duloxetina)

 - Bifosfonati, calcitonina: riducono il riassorbimento osseo in presenza di metastasi osteolitiche

(causa di dolore)

OPPIOIDI
L’oppio è noto fin dai tempi antichi per le sue capacità di indurre euforia, analgesia, ipnosi e di
prevenire la diarrea. È il succo lattiginoso ottenuto per incisione delle capsule immature dei semi
del Papaver Somniferum e contiene numerosi alcaloidi tra cui morfina, codeina, tebaina e
papaverina. Nonostante le proprietà dell’oppio siano note da 30000-20000 anni, è solo nel 1803 che
Serturner isola la morfina dall’occhio.
Gli oppioidi comprendono farmaci che, pur avendo strutture chimiche
diverse, hanno effetti morfina-simili, in grado di essere bloccati
dall’antagonista oppioide (naloxone). Essi si distinguono in :
1. Oppiacei: di origine naturale (derivati dell’oppio: morfina, codeina,
tebaina e papaverina) e semisintetica (ottenuti per piccole alterazioni
chimiche dei derivati dell’oppio, ad esempio la doppia acetilazione
della morfina genera l’eroina)
2. Farmaci sintetici e peptidi endogeni
Nonostante la scoperta della morfina sia piuttosto antica, quella dei
peptidi endogeni risulta di epoca più recente. Nel 1975 Hughes e
Kosterlitz identificarono due peptidi di 5 aminoacidi e differenti solo
nell’ultimo amminoacido (met-enk e leu-enk), la met-encefalina e la leu-
encefalina. Successivamente è stato identificato un terzo peptide di 31 aminoacidi, l’endorfina la cui
sequenza è contenuta nella porzione N-terminale della β-lipoproteina.
La terza famiglia ad essere caratterizzata è stata quella delle dinorfine (dinorfina A e dinorfina B)
Di recente identificazione sono la nocicettina/ orfanina FQ (produce dolore e non analgesia) e le
endomorfine 1 e 2 (identificati nel 1997, agonisti selettivi per il recettore μ, a differenza di tutti gli
altri peptidi oppiodi)
Notiamo che i peptidi oppioidi presentano una
struttura aminoacidica comune (tirosina-glicina-
glicina- fenilalanina), un aminoacido che può
essere leucina (presente nella leu-encefalina,
dinorfina, neoendorfina) o metionina (presente
nella met-encefalina e β-endorfina). L’orfanina FQ/
nocicettina con un primo aminoacido, la
fenilalanina e la successiva sequenza comune a
tutti i peptidi oppioidi glicina-glicina-fenilalanina.

La sintesi dei peptidi oppioidi, a differenza di

quella degli altri neurotrasmettitori coinvolti
nelle altre neurotrasmissioni, avviene per taglio
proteolitico (da enzimi tripsinasimili) di un
precursone peptidico, dunque ogni peptide
oppioide avrà un proprio precursore:
- Per la β-endorfina: pro-opiomelanocortina
(anche precursore di peptidi non oppioidi, come
l’MSH α e γ [ormone melanociti stimolanti],

 l’ACTH e l’α e β lipotropina, met-encefalina)

- Per la met-encefalina e la leu-encefalina:
proencefalina
- Per la dinorfina A e dinorfina B:
prodinorfina (al cui interno sono presenti
anche sequenze della neoendorfina α e β e
della leu-encefalina)
-Per la nocicettina/orfanina FQ: pro-orfanina

Chiamati anche MOR, DOR, KOR.

Sono recettori metabotropici, associati
a proteine Gi, la cui attivazione
determina l’inibizione dell’adenilato
ciclasi, con conseguente riduzione di
cAMP e inibizione presinaptica dei
canali del calcio, e potenziamento
dell’azione dei canali del potassio post-
sinaptici. Il blocco dei canali del Ca2+
determina pertanto il blocco
dell’esocitosi calcio-dipendente del
rilascio dei neurotrasmettitori. Il
potenziamento dei canali del K+
determinerà iperpolarizzazione e
dunque mancata generazione del
potenziale d’azione e inibizione del
neurone
Recettori κ:

Recettori μ:

μ1: Sede spinale e sopra spinale, deputati all’attività analgesica

μ2: Determinano effetti collaterali: depressione respiratoria, effetti emodinamici e gastroenterici.
E’ bene ricordare che attualmente non esistono farmaci selettivi per questi due sottotipi recettoriali, ma è
auspicabile in futuro lo sviluppo di farmaci che siano selettivi nei confronti dei recettori μ1
NB: Nonostante non vi sia una selettività specifica dei peptidi oppioidi per i tre recettori μ, δ e κ, la β-
endorfina presenta una maggior affinità per i recettori μ

κ1, κ2 , κ3: sede spinale e corticale;Analgesia, sedazione, miosi (contrazione della pupilla). Le
dinorfine si legano con maggiore affinità al recettore κ

Recettori δ:
Presenti su brevi interneuroni ad assoni corti, sono ubiquitari nel sistema nervoso centrale e
periferico, provocano analgesia spinale. Le encefaline si legano preferibilmente ai recettori δ
Meccanismo d’azione analgesica degli oppioidi:
Sono detti analgesici narcotici (in quanto inducono anche sedazione).
Gli oppioidi agiscono su tre livelli del sistema nervoso:

 1. Sul neurone sensitivo primario (via ascendente del dolore): l’attivazione del recettore μ a
livello presinaptico causa riduzione di calcio intracellulare, con conseguente inibizione del
rilascio del neurotrasmettitore, che normalmente, mediante il legame col proprio recettore
presente sul neurone spinale, è coinvolto nella trasmissione chimica del dolore (sostanza P,
glutammato, CGRP, NKA). Si verifica in questo modo analgesia.
2. A livello spinale: L’attivazione del recettore μ causa iperpolarizzazione, attraverso il
potenziamento dei canali per il potassio. Ciò determina l’inibizione dell’attività del neurone
spino-talamico
3. Sul sistema nervoso centrale (via discendente del dolore): causano una disinibizione del
sistema antinocicettivo endogeno, mediante l’inibizione dell’interneurone GABAergico che
normalmente inibisce il sistema antinocicettivo endogeno.

ANALGESICI UTILIZZATI PER UN DOLORE DA GRADO LIEVE A MODERATO: FANS o

paracetamolo+ adiuvanti
ADIUVANTI
Secondo la scala dell’OMS, adiuvanti sono quei farmaci che non sono specificatamente analgesici
ma che possono contribuire all’ottenimento di una riduzione del dolore, potenziando l’effetto degli
analgesici e migliorando la qualità della vita
Sono:
Antidepressivi
Anticonvulsivanti
Anestetici locali: utili soprattutto nel dolore neuropatico
Steroidi: riducono l’edema responsabile della compressione nervosa, e dunque del peggioramento
della percezione del dolore
Bifosfonati: bloccano il riassorbimento osseo, riducendo anche il dolore nelle metastasi ossee
Clonidina: sedativo
Neurolettici: danno indifferenza all’ambiente circostante
Antistaminici
Miorilassanti: per i dolori prodotti da fenomeni di spasticità muscolare (es. sclerosi multipla)

 ANALGESICI UTILIZZATI PER IL DOLORE LIEVE: Si utilizzano dei farmaci non oppioidi
- Paracetamolo
- FANS: bloccano le COX, con conseguente inibizione della sintesi di prostanoidi. In particolare le
COX sono caratterizzate da un sito ciclossigenasico che produce PGG2 e uno per ossidativo che
trasforma PGG2 in PGH2. A questo punto i diversi prostanoidi sono prodotti da isomerasi tessuto-
specifiche a partire dalla PGH2

- Le COX sono distinte in:

• COX 1:
- Produce prostanoidi che mediano funzioni omeostatiche: riduce la secrezione acida, protegge la
mucosa gastrointestinale, regola l’aggregazione piastrinica (mediante la produzione di
trombossano TXA2 con azione proaggregante e prostaciclina PGI2 con azione antiaggregante),
regola il flusso renale. Il blocco di queste funzioni determina dunque diverse alterazioni
dell’omeostasi, come ipersecrezione acida, alterazioni del processo di emostasi
- E’ costitutiva
- È localizzata sulla mucosa gastrica, nei reni e nelle piastrine
• COX 2:
- Produce prostanoidi che mediano l’infiammazione, il dolore e l’aumento della temperatura.
- E’ indotta dai mediatori dell’infiammazione, tuttavia è costitutivamente espressa nei reni dove
provoca un aumento del flusso renale.
- È localizzata sui siti di infiammazione (cellule infiammatorie come monociti, macrofagi,
fibroblasti), sull’endotelio, sul cervello, nei reni e nel testicolo.
- Il blocco ha dunque effetti antinfiammatori, analgesici e antipiretici
Proprio per le caratteristiche delle
due COX, si pensò di utilizzare degli
inibitori selettivi delle COX-2, Coxib
essi tuttavia poiché bloccavano la
sintesi di PGI2 senza corrispettiva
inibizione del TXA2, provocavano
uno squilibrio di fattori pro-
aggreganti sugli anti-aggreganti, con
conseguente rischio di trombosi.
Inoltre poiché la COX-2 a livello
renale determina l’aumento del
flusso renale, la sua inibizione
determinerà una nefrotossicità.

 I FANS non selettivi (come il

flurbiprofene) inibiscono le COX
legandosi al sito attivo, un canale in
cui possono entrare molecole di
dimensioni ridotte. In questo modo
l’acido arachidonico non potrà
accedere al sito occupato, con
conseguente inibizione della sintesi
dei prostanoidi. La differenza
strutturale tra COX-1 e COX-2 è
rappresentato dall’aminoacido in
posizione 523, che nel caso delle
COX-1 è un’isoleucina, e nel caso
delle COX-2 è una valina. La
presenza dell’isoleucina, al posto
della valina chiude la tasca laterale,
flurbiprofene, essendo di ridotte
dimensioni, può però comunque
accedere al sito attivo dunque inibire
in maniera non selettiva COX-1 e 2.
I Coxib sono invece molecole più
ingombranti, dunque possono
accedere e inibire la COX-2 dotata
della tasca idrofilica laterale, ma non
accederà alla COX-1.

Meccanismo d’azione: i FANS agiscono a livello periferico, bloccando la sensibilizzazione dei

nocicettori del neurone sensitivo primario
(associata all’attivazione delle fibre C è
Aδ). A livello di questi nocicettori (che
ricordiamo essere non dei veri e propri
recettori, ma delle terminazioni nervose),
si trova espresso il recettore per PGE2 e
PGI2, un recettore metabotropico associato
a una proteina Gs la cui attivazione
mediata dal legame con le prostaglandine,
determinerà aumento di adenilato ciclasi,
con conseguente produzione di cAMP, e
attivazione di PKA. La PKA fosforilerà i
canali del Na voltaggio-dipendenti
(attivandoli) e i canali del K+ (inibendoli).
La fibra nervosa risulta dunque
parzialmente depolarizzata e il sistema si
sensibilizza. Anche stimoli non dolorosi
sono quindi in grado di attivare i
nocicettori. L’inibizione dunque delle PGE2

e delle PGI2 determina analgesia.

Il paracetamolo, per le sue caratteristiche chimico-fisiche (pKa neutro, basso legame con le
proteine plasmatiche), attraversa la barriera ematoencefalica e 1.inibisce un isoforma delle
ciclossigenasi isolata nel cervello, detta COX-3. Rappresenta pertanto, un farmaco a sè stante,
essendo considerato un analgesico centrale. Il blocco delle COX, enzima che trasforma l’acido
arachidonico in prostanoidi, aumenta la disponibilità del precursore, l’acido arachidonico.
Quest’ultimo verrà convertito, a partire da un precursore l’N-arachidonilfosfatidiletanolammina in
anandamide dal NAPE-fosfolipasi D (N-arachidonilfosfatidiletanolammina fosfolipasi D) in
neurotrasmettitori inibitori del dolore, quali cannabinoidi come l’anandamide l’N-
arachidonildopamina. L’acido arachidonico può inoltre essere trasformato in 5-HPETE e 5-HETE (per
opera delle 5-lipossigenasi), i quali potenziano l’attività dei canali del K+, determinando
l’iperpolarizzazione dei neuroni GABAergici (inibendo) che normalmente inibiscono il sistema
antinocicettivo endogeno.
2. Un’altra funzione mediata dal paracetamolo è quella di inibire, mediante la formazione del suo
metabolita AM404, il reuptake dell’anandamide da parte del neurone, aumentandone dunque le
concentrazioni e l’azione analgesica. 3. Un’altra funzione mediata dal paracetamolo è l’attivazione
dei canali TRPA1 a livello spinale, sensibili agli stimoli nocicettivi, mediando l’analgesia.
Anche Ibuprofene e gli altri FANS, oltre ad avere un’azione periferica che prevede l’inibizione della
sintesi dei prostanoidi, sono in grado di aumentare le concentrazioni di anandamide, non
inibendone il reuptake ma riducendone il metabolismo operato
dall’enzima FAAH [Fatty Acid Amide Hydrolase, Idrolasi Delle
Ammidi Degli Acidi Grassi].

NB: La tossicità epatica del paracetamolo è dose-dipendente e si verifica per dosi superiori a 4 g.
Essa è legata alla capacità del farmaco di trasformarsi, a livello epatico in N-Acetil-p-
benzochinonimmina, la quale è normalmente detossificata per coniugazione con il Glutatione da
parte della glutationetrasferasi. A concentrazioni superiori a quelle terapeutiche, tuttavia, l’enzima è
saturo o termina il glutatione disponibile, dunque si verifica un accumulo del metabolita tossico,
che a questo punto potrà legare le proteine epatiche, determinando necrosi ed insufficienza epatica.
Il danno epatico può essere fermato somministrando N-Acetilcisteina, un donatore di glutatione.

 ANALGESICI CENTRALI NON OPPIOIDI

1. Metamizolo (o noramidopirina)
2. Paracetamolo

• Presentano delle caratteristiche farmacocinetiche (PK neutro e basso legame con le proteine
plasmatiche), che permettono al farmaco di raggiungere il SNC e agire sulla COX-3 (agiscono
anche se in misura minore, anche sulle COX-2)
• Hanno una buona attività analgesica e antipiretica, ma una debole attività antinfiammatoria
• Il Paracetamolo è utile per i pazienti che non tollerano l’acido acetilsalicilico (a causa della sua
gastrotossicità) perché, agendo principalmente a livello centrale, non presenta tossicità gastrica né
cardiovascolare. Si trova spesso combinato ad oppioidi deboli, come la codeina, per aumentarne
l’azione analgesica
• La Noramidopirina è poco utilizzata, per il rischio di agranulocitosi. Non è commercializzata in
Inghilterra e negli Stati Uniti.