•Tutti i fans, secondo FDA, andrebbero usati per brevi

periodi!
•Tutti sono caratterizzati dall’”effetto tetto”, che impedisce
loro di essere utilizzati per dolori di media e grave
intensità
•Il mercato offre una miriade di FANS, nella pratica clinica
è auspicabile limitarsi all’uso di soli 2-3!

Nel grafico a sinistra osserviamo che:

-per oppioidi forti come morfina, metadone, le
orfanolo, idromorfone, diamorfina,
destromoramide, all’aumentare della dose si osserva
un aumento dell’effetto farmacologico
-Per oppioidi deboli e FANS, pur aumentando la
dose, non si verifica un aumento dell’azione
analgesica, ma solo un aumento delle reazioni
avverse.
Pertanto per i FANS osserveremo che
1)Anche associazioni tra FANS non aumentano
l’azione analgesica, ma solo gli effetti collaterali.
L’associazione deve essere effettuata con farmaci con
differenti target farmacologici (es. con oppioidi
deboli come codeina o tramadolo, la cui
associazione è utilizzata per il dolore di grado
moderato)
2) Dosi inferiori alle dosi piene non sono esenti da effetti collaterali

KETOROLAC
• FANS, commercializzato comunemente come Toradol, caratterizzato da un potente effetto
analgesico e un moderato effetto anti-infiammatorio
• Somministrato per via intramuscolare, orale, endovenosa, intranasale
• USO: Utilizzato nel dolore post operatorio per brevi periodi (max 5 giorni)
• Non presenta fenomeni di tolleranza e dipendenza (in quanto non interagisce con i recettori
oppioidi)
• Non induce depressione respiratoria (in quanto non interagisce con i recettori oppioidi)
• Inibisce l’aggregazione piastrinica e provoca ulcere gastriche
• Presenta una maggiore selettività per la COX-1

 DICLOFENAC (Voltaren)

• Presenta proprietà analgesiche, antinfiammatorie e antipiretiche e potenza maggiore

dell’indometacina, del naproxene e di altri FANS
• È abbastanza selettivo verso la COX-2, indicibile e responsabile del rilascio di mediatori
dell’infiammazione.
• Uso: È indicato per le patologie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide e l’osteoartrite
alla dose di 100-200 mg/die. Viene anche utilizzato come analgesico nel caso di lesioni muscolo-
scheletriche, tendiniti, dolore post operatorio e dismenorrea (50 mg)
DERIVATI DEGLI OXICAM
- Piroxicam
- Meloxicam
- Cinnoxicam
- Lornoxicam
- Tenoxicam
• Uso: utilizzati non solo per il trattamento a lungo termine dell’artrite reumatoide e dell’artrosi, ma
anche nel dolore muscolo-scheletrico.
• Si preferisce il Meloxicam, per la maggiore selettività verso la COX-2, associata ad un minor
danno gastrico, senza però eventi cardiovascolari, a differenza dei Coxib.
• Il Piroxicam sebbene provochi effetti desiderati quali l’inibizione dell’ attivazione dei neutrofili e la
produzione di ROS, produce un danno gastrico ed emorragie 9,5 volte superiore ad altri FANS.
Piroxicam
• Possiede una buona attività antinfiammatoria, analgesica e antipiretica
• Alle dosi terapeutiche ha un’attività equivalente all’aspirina, l’indometacina e al naproxene per il
trattamento a lungo termine dell’artrite reumatoide e dell’osteoartrite
• Il suo principale vantaggio è la lunga emivita (circa 50 ore, in quanto va incontro a ricircolo
entero gastrico) che consente somministrazioni singole giornaliere.
• Viene assorbito completamente per via orale e il picco plasmatico è raggiunto in 2-4 ore
• Viene ampliamente legato dalle proteine plasmatiche
• Reazioni avverse: danno gastrico ed emorragie 9,5 volte superiore ad altri FANS (proprio per
questo è preferito il Meloxicam)

 DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO

- Ibuprofene (Moment, Brune, Cibalgina 2)
- Naproxene (Aleve, Momendol, Naprosyn)
- Ketoprofene (Oki, Fastum,Flexen, Atrosilene, Orudis, Flexen)
- Furprofene (Dolex)
- Flurbiprofene (Froben)
- Oxaprozina (Walix)
Ibuprofene (Moment, Brufen, Nurofen, Cibalgina 2, Antalgil)
• Viene utilizzato come antinfiammatorio nell’artrite reumatoide, osteoartrosi, periartriti, lombalgia,
sciatalgia alla dose di 2,4 g/die. A dosi inferiori è privo di attività antinfiammatoria e viene usato
come analgesico in varie forme dolorose tra cui cefalea e dismenorrea (400 mg ogni 4-6 ore)
• Ha emivita breve, di 1-2 ore, è fortemente legato alle proteine plasmatiche, non interagisce con gli
anticoagulanti.
• Bassa gastrolesività.
Naproxene
• Presenta le stesse indicazioni farmacologiche dell’Ibuprofene
• È un farmaco ben tollerato
• Ha un’emivita più lunga, raddoppiata nei pazienti anziani, che hanno una minor funzionalità
epatica e renale, per cui si rende necessaria una riduzione del dosaggio
• Si lega in misura elevata alle proteine plasmatiche
SALICILATI
- Acido salicilico
- Acido acetil-salicilico
- Diflunisal
- Olsalazina
- Sulfasalazina
• I salicilati agiscono generalmente in virtù del loro contenuto di acido salicilico: solo alcuni effetti
dell’aspirina dipendono dalla capacità di acetilare le proteine.
• I tipi di dolore generalmente sensibile ai salicilati sono quelli di lieve intensità (cefalea, mialgie,
atraglia) che originano dalle strutture tegumentarie e non dai visceri profondi
• I salicilati sono gli analgesici più utilizzati ed espletano la loro azione antidolorifica
prevalentemente mediante meccanismi periferici (bloccano la produzione di prostaglandine,
responsabili della parziale depolarizzazione dei nocicettori, che vengono in questo modo
sensibilizzati)

Notiamo che, a seconda dell’effetto

farmacologico desiderato, si utilizzano
dosi diverse di acido acetilsalicilico:
- Per l’azione antiaggregante si utilizza
una dose ridotta (80-160 mg),
comunemente chiamata “aspirinetta”
- Per l’azione analgesica e antipiretica
si utilizza una dose di 325-1000 mg
- Per l’azione antinfiammatoria si
utilizza una dose più elevata (325 mg
6 g)

NB: i FANS risultano particolarmente efficaci in presenza di dolore nocicettivo con componente
infiammatoria

EFFETTI COLLATERALI DEI FANS

- L’emorragia digestiva è l’effetto indesiderato più frequente con l’uso dei FANS non anti COX-2
selettivi. L’uso dei FANS non selettivi dovrebbe essere evitato in presenza di pazienti con anamnesi
di pregresso sanguinamento gastroenterico, con positività per Helicobacter pylori o con diatesi
emorragica (piastrinopenici, scoaulati)
- La tossicità renale risulta essere simile per inibitori della COX-1 e COX-2, in quanto a livello renale
sono presenti entrambi gli isoenzimi. Il loro blocco produce un’inibizione della prostaciclina, che ha
un’azione protettiva a livello renale in quanto stimola la perfusione glomerulare . La funzionalità
renale deve quindi essere attentamente monitorata
- Determinano ritenzione idrica (per inibizione prostaglandinica renale) che può essere
responsabile di insufficienza renale acuta, scompenso cardiaco, tossicità per accumulo di farmaci
ad eliminazione renale
-Gli inibitori della COX-2, come i Coxib,
provocano un inibizione della
prostaciclina, senza corrispettiva
inibizione del trombossano. Dunque si
verificherà uno sbilanciamento dei
fattori aggreganti e antiaggreganti,
associato a rischio cardiovascolare.
Devono, pertanto, essere evitati in
presenza di trombofilia, per l’aumento di
rischio di un infarto acuto del miocardio
e/o ictus. Prima della loro prescrizione
deve essere pertanto effettuata una
valutazione del rischio vascolare.
Interazioni farmacologiche: Il Celecoxib
ha un metabolismo CYP 450 dipendente e
può interagire con il catabolismo di altri farmaci a smaltimento epatico CYP dipendente.

A seconda della selettività per la COX-2 o COX-1 si osservano reazioni avverse differenti:
- Farmaci più selettivi verso la COX-1 (come l’aspirina) sono associati a un maggior rischio
gastrointestinale e ad un effetto cardioprotettivo
- Farmaci non selettivi come (Ibuprofene, Naproxene): sono associati a un maggior rischio
gastrointestinale e un minor rischio di eventi cardiovascolari
- Farmaci più selettivi verso la COX-2 (Meloxicam, diclofenac, etodolac..): sono associati ad un
minor rischio di tossicità gastrointestinale ma un maggior rischio di eventi cardiovascolari
- Farmaci ancor più selettivi verso la COX-2 (Celecoxib): riduzione di tossicità gastrointestinale,
aumento del rischio di eventi cardiovascolari.

 COXIB
- Uso limitato a causa delle reazioni avverse, utilizzati come antinfiammatori e analgesici nell’artrite
reumatoide e nell’osteoartrite
- Lumiracoxib: non approvato in Italia e negli Stati Uniti, commercializzato in alcuni paesi e poi
ritirato per epatossicità
- Etoricoxib: non approvato negli Stati Uniti
- Celecoxib: presenta un minor rischio di eventi cardiovascolari, in quanto risulta essere meno
selettivo, è l’ unico coxib approvato negli USA
- Valdecoxib e Rofecoxib: ritirati in Italia
- Parecoxib: profarmaco del Valdecoxib somministrato per via parenterale

Farmaci attualmente utilizzati per il dolore

moderato: oppioidi deboli, con o senza FANS o
paracetamolo, insieme ad adiuvanti

OPPIOIDI
La famiglia degli oppioidi è la più importante e la più efficace famiglia di antidolorifici
Essi sono derivati dell’oppio (dal greco opos=succo), estratto dal succo lattiginoso del Papaverum
Somniferum. Occorre distinguere:
Oppiacei: alcaloidi naturali quali morfina, tebaina, papaverina, codeina e derivati semisintetici (ad
esempio la dobbiamo acetilazione della morfina determina la formazione dell’eroina)
Oppioidi: tutte le molecole (oppiacei, farmaci sintetici, peptidi endogeni) con azione morfino-simile
e antagonisti (naloxone e naltrexone)

CLASSIFICAZIONE FARMACODINAMICA DEGLI OPPIOIDI

• Agonisti puri o totali (attività intrinseca massima): forti (morfina, ossicodone, metadone,
petidina, fentanil e congeneri) e deboli (codeina, tramadolo, destropropossifene)
• Agonisti parziali (attività intrinseca minore a livello del recettore μ): buprenorfina
• Agonisti/antagonisti: pentazocina (agonista del recettore κ e antagonista del recettore μ)
• Antagonisti: naloxone e naltrexone

Gli oppioidi deboli hanno un affinità minore per il recettore oppioide, dunque lo attivano con
un’attività intrinseca minore rispetto all’agonista forte, quindi è in grado di fornire un’analgesia
limitata. Oltre una certa soglia di dolore, non sono più in grado di produrre analgesia (effetto
tetto): anche aumentando la dose, aumenteranno solo le reazioni avverse. Oppioidi deboli sono:
- Tramadolo
- Codeina
- Deidrocodeina
- Destropropossifene

 -Tapentadolo

TRAMADOLO
-Meccanismo d’azione: 1) Presenta una debole
attività agonistica oppioide sul recettore μ sul
neurone postsinaptico a livello delle corna dorsali
del midollo spinale 2) Provoca anche un’inibizione
del reuptake della serotonina e della
noradrenalina, che lo rende utile per il controllo
del dolore neuropatico. (Ricordiamo che
noradrenalina e serotonina sono i principali
neurotrasmettitori coinvolti nell’attivazione del
sistema discendente del dolore. Essi chiudono il
gate spinale del dolore, inibendo la prima sinapsi
tra il neurone sensitivo primario e il neurone spino-
talamico)

- È disponibile anche in formulazioni in associazione a paracetamolo

- Somministrato per via orale (compresse a rilascio immediato o ritardato), rettale, parenterale
(per via endovenosa o intramuscolare)
- Ha un’attività analgesica 10 volte minore rispetto alla morfina per via parenterale e 5 volte
minore per via orale ( in quanto presenta una migliore biodisponibilità rispetto alla morfina, che
è un farmaco molto idrofilo)
- Presenta una biodisponibilità orale del 70%, 100% se somministrata per via intramuscolare
- Emivita: 6 ore e 7 ore per il metabolita (desmetiltramadolo)
- Si lega al 20% alle proteine plasmatiche
- Interazione con la carbamazepina: ne aumenta il metabolismo,andando a competere con lo stesso
enzima citocromiale riducendo l’effetto farmacologico
- Subisce un metabolismo epatico da parte del CYP2D6 e CYP3A4 (o-desmetil-tramadolo, con
affinità per il recettore μ 4/5 volte superiore alla molecola madre)
- Eliminato per via renale
- Reazioni avverse: attacchi convulsivi, sedazione, nausea, vomito, vertigini (dipendenza e crisi di
astinenza), depressione respiratoria antagonizzata dal naloxone
- Presenta un “effetto tetto” per dosi complessive giornaliere di 400 mg (a dosi superiori a 400 mg,
non si osserva un aumento dell’analgesia)

 TAPENTADOLO

- Unico oppioide di recente scoperta (2008)

- Presenta un meccanismo d’azione simile a quello del tramadolo, in quanto: 1) E’ un agonista
debole dei recettori μ 2) È un inibitore del reuptake della noradrenalina (non della serotonina, a
differenza del tramadolo),con un aumento della disponibilità di questo neurotrasmettitore e
dunque un potenziamento della via discendente del dolore. L’aumento di noradrenalina
determinerà un aumento della stimolazione del recettore α2 adrenergico, recettore accoppiato a
una proteina Gi, il quale inibisce il neurone spinotalamico .

- Risulta essere estremamente efficace sul dolore viscerale, infiammatorio e neuropatico

- Efficace come l’ossicodone nel dolore da moderato a severo
- La biodisponibilità è del 32% circa per via di un esteso metabolismo di primo passaggio
- Emivita: 4 ore, con concentrazioni sieriche massime in 3-6 ore
- Il legame con le proteine plasmatiche è del 20%
- Metabolizzato a N- desmetiltapentadolo (13%) dal CYP2C9 e CYP2C19, e a idrossitapentadolo
(2%) dal CYP2D6. Entrambi subiranno un processo di coniugazione
- Eliminazione per via renale (99%)
- Reazioni avverse: nausea, vomito, capogiri, vertigini
CODEINA
- Presenta una bassa affinità per i recettori μ

 - Buona biodisponibilità per via orale

- Metabolismo epatico: il 10% viene demetilata a morfina
- Dosi abituali di somministrazione: 30-60 mg per via orale ogni 46 ore; 10 mg sono sufficienti a
determinare un’azione antitussigena
- Dalla Codeina sono prodotti l’ossicodone e l’idrocodone (oppioidi forti)
- Spesso è in associazione con paracetamolo

✓ Sostanzialmente gli oppioidi utilizzati per il dolore moderato sono tramadolo e codeina, soli o in
associazione (per es. in associazione al paracetamolo)
✓ Tramadolo e Codeina si distinguono dai fratelli “maggiori” (gli oppioidi forti) per la presenza del
cosiddetto“effetto tetto“ (dosaggio massimale oltre al quale aumentano gli effetti collaterali e non
l’effetto terapeutico)

L’associazione tra codeina e paracetamolo è

particolarmente favorita in quanto presentano
simili caratteristiche farmacocinetiche (stessa
emivita plasmatica, stesso tempo di induzione,
stessa durata d’azione. Quest’associazione
permette di ridurre la dose di entrambi i
farmaci, riducendone dunque le reazioni
avverse.

DESTROPROPOSSIFENE
- Isomero destro giro del propossifene
- Meccanismo d’azione: 1) Bassa affinità per i recettori μ 2) Antagonista del recettore NMDA:
ricordiamo che nella via ascendente del dolore il neurone sensitivo primario comunica con il
neurone spino-talamico anche mediante il rilascio di glutammato. Dunque mediante il blocco del
recettore NMDA, non si verifica la propagazione del segnale nocicettivo, con conseguente azione
analgesica.
- Somministrato per via orale e parenterale
- Subisce un metabolismo di primo passaggio
- Subisce un metabolismo epatico: per demetilazione si forma il norpropossifene che presenta
attività analgesica e tossica ma non passa la barriera ematoencefalica
- Lunga emivita plasmatica: 12 ore
- Presente una minore attività analgesica ma anche minori reazioni avverse rispetto alla morfina (e
rispetto alla Codeina)
- Presenta un effetto tetto per dosi complessive giornaliere di 360 mg
- Impiegata nel trattamento cronico del dolore di lieve entità (l’associazione con paracetamolo è
oggi considerata di dubbia utilità)
- Il destpropossifene (Liberen) ha una potenza paragonabile a quella della Codeina e una lunga
durata d’azione paragonabile al metadone
- Sono stati riscontrati casi di morte per sovradosaggio, tanto da valutare il rapporto rischio/
beneficio (si preferisce la codeina)
OPPIOIDI FORTI
Utilizzati nel trattamento del dolore intenso,si distinguono in:
- Oppioidi forti a breve emivita: morfina, fentanil e derivati (utilizzati negli interventi chirurgici,
perché al termine dell’intervento, l’effetto deve scomparire rapidamente), meperidina e
buprenorfina

 - Oppioidi forti a lunga emivita: metadone, levorfanolo, idromorfone

MORFINA
• È il farmaco di prima scelta per la terapia del dolore intenso per la familiarità, per la disponibilità
e per il costo.
• La via di somministrazione raccomandata è quella orale anche se presenta una bassa
biodisponibilità essendo idrosolubile. È somministrato anche per via rettale, endovenosa,
intramuscolare, sottocutanea, intratecale (per ridurre le reazioni avverse e mantenere l’efficacia
analgesica, riducendo il rischio di sviluppare tolleranza)
• Nonostantesia un oppioide forte, infatti, determina tolleranza (l’efficacia analgesica si riduce con
la somministrazione cronica, proprio per questo si somministra solo per dolori intensi)
• Molecola idrofila: passa lentamente attraverso la barriera ematoencefalica, agisce a tutti livelli del
nevrasse, anche sulla componente affettiva
• Mima l’azione delle endorfine, manifestando un’azione agonista nei confronti dei recettori
oppioidi di tipo μ e agonista parziale nei confronti dei recettori δ
• La dose terapeutica presenta una notevole variabilità individuale che dipende dall’entità e
tipologia del dolore, farmaci precedentemente assunti (in quanto si sviluppa una tolleranza
crociata con altri oppioidi), dall’ età del soggetto, funzionalità renale
• Emivita: 3 ore
• Biodisponibilità orale: 25%
• Legame con le proteine plasmatiche: 30%
• Il metabolismo è prevalentemente epatico, si coniuga con l’acido glucuronidasi dando luogo a due
metaboliti, la morfina-6-glucuronide (M-6-G, 4 volte più attiva della morfina) e la morfina-3-
glucuronide (M-3-G, non attivo, responsabile dei movimenti mioclonici[contrazione muscolare
involontaria], convulsioni, allucinazioni)
• Eliminato per via renale
DERIVATI DELLA MORFINA
• Ossidazione in posizione 6: Idromorfone
• Ulteriore aggiunta di -OH: ossimorfone
• Rimozione del gruppo alcolico: levorfanolo (maggiore durata d’azione)
• Eroina: derivato diacetilato della morfina, che, essendo più lipofilo, penetra facilmente e
velocemente la barriera ematoencefalica dove viene deacetilata a morfina
• Metilazione: codeina, da cui, per successiva ossidazione in posizione 6, si otterrà l’idrocodone e
con un ulteriore aggiunta di -OH si otterrà l’ossicodone.
• Queste modificazioni della morfina ne aumentano la lipofilia, determinando una minore latenza e
un maggior potere analgesico
• Reazioni avverse (di morfina e derivati): stipsi, sedazione, prurito, nausea e vomito, confusione
mentale, disforia, aumento della pressione biliare, ritenzione urinaria, depressione respiratoria e
ipotensione
METADONE
• Agonista sui recettori μ a lunga durata
• Antagonista dei recettori NMDA, in questo modo facilita l’analgesia
• Determina il blocco del reuptake della noradrenalina e della serotonina
• Grazie ai meccanismi d’azione aggiuntivi, risulta indicato nel dolore neuropatico o misto
(componente sia infiammatoria che neuropatica)
• Biodisponibilità orale elevata
• Per la lunga emivita sopprime i sintomi di astinenza da oppioidi
• Presenta un’ elevata lipofilia, che consente un facile superamento della barriera ematoencefalica
Una volta raggiunta la concentrazione plasmatica, si mantiene in alterata per molte ore
Metabolismo epatico per demetilazione (senza metaboliti attivi)
• Emivita: 18-36 ore (per accumulo di farmaco nei tessuti)
• Eliminazione per via renale per via biliare

 • Indicazioni: utilizzato nel dolore cronico severo

(anche non neoplastico), nel dolore neuropatico o misto, in condizioni di funzionalità renale
compromessa (in quanto non produce metaboliti attivi), nella rotazione degli oppioidi (che
avviene quando un oppioide sviluppa tolleranza o reazioni avverse)
• Presente in commercio come:
- metadone cloridrato o Eptadone
Somministrato:
- in soluzione orale: flaconi da 20 mg/ml
- Via intramuscolare o sottocutanea : flaconi iniettabili da 10 mg/ml
BUPRENORFINA (Subutex, Temgesic, Transtec)
• Somministrato per via parenterale o transdermica come analgesico
• Le formulazioni orali o sublinguali sono utilizzati per il trattamento della dipendenza da oppioidi
• È un agonista parziale dei recettori μ e k: è 25-50 volte più potente della morfina (sono necessarie
dosi più basse per produrre analgesia), ma meno efficace (presenta un effetto tetto, oltre un certo
dosaggio, non provoca un aumento dell’analgesia). È antagonista dei recettori k (ricordiamo che il
recettore k in alcuni casi può provocare iperalgesia, dunque, in questo caso l’antagonismo produce
analgesia)
• Se somministrato insieme ad un agonista puro può antagonizzare gli effetti dell’agonista
spiazzandolo dal suo legame con i recettori μ, con possibile comparsa di crisi di astinenza (la
comparsa di questo effetto impedisce ai tossicodipendenti di utilizzare agonisti puri)
FENTANYL
• È stato sintetizzato per la prima volta nel 1960 ed è ampiamente utilizzato in anestesia
• È un agonista puro per i recettori degli oppioidi, possedendo un’elevata affinità per i recettori μ
• Ha un’azione analgesica 75-125 volte maggiore della morfina
• Presenta un’elevata rapidità d’azione (l’azione analgesica compare dopo 30 s dalla
somministrazione per via endovenosa) e limitata durata d’azione nelle forme iniettabili (30-60
min dopo somministrazione per via endovenosa)
• Somministrato anche per via transdermica (attraverso l’applicazione di un cerotto, della durata di
72 ore,a dosaggi diversi a seconda dell’intensità del dolore) e transmucosale (attraverso un
astuccio, chiamato Actiq contenente il principio attivo orosolubile che deve essere strofinato tra
gengiva e guancia. NB: La formulazione transmucosale, avendo una rapida e breve durata
d’azione, è particolarmente efficace nel dolore “breaktrough pain”, che è un’esacerbazione
transitoria del dolore, di intensità moderata-elevata, che insorge sia spontaneamente che a seguito
di un fattore scatenante, in paziente con dolore cronico mantenuto per la maggior parte della
giornata sotto controllo o di intensità lieve) in quanto risulta essere altamente lipofila
• Non somministrabile per via orale, in quanto subisce in elevata misura un metabolismo di primo
passaggio epatico (70%)
• Il metabolismo non produce metaboliti attivi
• VANTAGGI: Passa velocemente la barriera emato-encefalica per l’elevata lipofilia (in 3-5 min) e il
basso peso molecolare
• LIMITAZIONI: La formulazione transmucosale è possibile solo per composti altamente liposolubili

 • Presenta un elevata affinità e selettività per i recettori μ

OSSICODONE
• Oppioide semisintetico derivato dalla tebaina o dalla codeina.
• Può essere utilizzato solo in associazione:
- Depalgos (Ossicodone+Paracetamolo): È una combinazione di ossicodone cloridrato a rilascio
rapido e paracetamolo, utilizzato nel trattamento di origine oncologica da moderato a grave.
Viene somministrato ogni 6 ore
- Targin (Ossicodone+ Naloxone [antagonista dei recettori oppioidi]): è una combinazione a
rilascio controllato, somministrata spesso quando il trattamento del dolore severo che può essere
trattato solo con oppioidi induce una costipazione non risolvibile con i comuni lassativi.
Nell’associazione quindi 1) l’ossicodone provvede ad un completo effetto analgesico a livello
centrale 2) il naloxone impedisce il legame dell’ossicodone ai recettori intestinali μ. Esso non
passa la BEE e dunque non blocca l’effetto dei recettori oppioidi a livello centrale. È
metabolizzato per il 96-98% dal fegato e dunque non ha alcun effetto sistemico.
- Oxicontyn (Ossicodone, a rilascio prolungato)
• È un agonista dei recettori μ e k
• Presenta una migliore biodisponibilità orale (60% contro il 30% della morfina)
• A parità di dose con la morfina, produce il doppio dell’effetto analgesico
• Sperimentato anche per il dolore neuropatico
• Si verificano minori manifestazioni di confusione e allucinazione
• NON produce metaboliti attivi: prima di essere glucuronato nel fegato ed escreto nelle urine, è N-
demetilato a norossicodone e O-demetilato a ossimorfone. Ambedue i metaboliti sono inattivi,
infatti:
- dopo somministrazione orale il norossicodone, il metabolita principale, possiede meno dell’1%
dell’attività analgesica del precursore
- l’ossimorfone, pur molto attivo (14 volte l’attività analgesica dell’ossicodone), è altamente
improbabile che contribuisca all’effetto clinico (in quanto si produce in ridotte concentrazioni che
appaiono scarsamente correlate con gli indici farmacodinamici, determina diametro pupillare e
respirazione)
IDROMORFONE
• L’Idromorfone è un analgesico oppioide più potente della morfina, ottenuto dalla morfina stessa
per idrossilazione
• È impiegato nel trattamento del dolore da moderato ( in questo caso si useranno basse dosi) a
severo
• può essere somministrato per iniezione, per infusione, per via orale e per via rettale
• Se somministrato per via orale, sulla base dei milligrammi, l’idromorfone è cinque volte più
potente della morfina
• In letteratura sono segnalate minori reazioni avverse: minor prurito, sedazione, nausea e vomito
rispetto alla morfina
• Indicazioni: Utilizzato efficacemente nel dolore oncologico e nel dolore benigno (incluso il dolore
post operatorio del dolore muscolo-scheletrico)
• Raccomandato da tutte le linee guida per il trattamento del dolore oncologico
• Nel 1990 il comitato di esperti dell’OMS ha riconosciuto l’idromorfone come una valida
alternativa alla morfina

NB: Paradossalmente, nel paziente oncologico la reazione avversa meno preoccupante è la

depressione respiratoria, in quanto il dolore funge, per motivi tutt’oggi sconosciuti, da “antidoto”
TOLLERANZA E FARMACODIPENDENZA DA OPPIOIDI
Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia, effetto euforizzante,
ma anche effetti con laterali, in particolare depressione respiratoria). La tolleranza è crociata (cioè
estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo piaccio) e si ottiene dopo due-tre settimane alle
normali dosi terapeutiche.

Il meccanismo non è metabolico (cioè è dovuto più a una riduzione dell’assorbimento, aumento
dell’eliminazione o down regolation del recettore, cioè un’ internalizzazione del recettore con

successiva distruzione nel lisosoma) ma si ipotizza dovuta a un up-regolation del meccanismo di

trasduzione associato al recettore μ (il quale ricordiamo essere un recettore associato a una proteina
Gi, la quale attivazione determinerà l’inibizione dell’adenilato ciclasi e la riduzione di cAMP), si
verificherà dunque un aumento di cAMP che ridurrà l’effetto analgesico tipico della stimolazione dei
recettori oppioidi.
Quando si sviluppa la tolleranza si esegue la rotazione tra oppioidi
RAZIONALE PER LA ROTAZIONE TRA OPPIOIDI
Quando il dolore controllato, ma vi sono effetti collaterali intollerabili per il paziente
Quando il dolore non è adeguatamente controllato ed è impossibile aumentare la dose di oppioidi
a causa degli effetti collaterali
Quando il dolore non è adeguatamente controllato, nonostante il continuo incremento della dose
di oppioidi che comunque non produce effetti collaterali severi
Per migliorare il rapporto analgesia/tollerabilità in relazione all’esistenza di una tolleranza
crociata, che non è completa, ma è incompleta tra i diversi oppioidi

Come si effettua la rotazione tra gli oppioidi?

1) Per molecola: es. da morfina a metadone
2) Per via: da via orale a transdermica
3) Per farmacocinetica: da ossicodone a rilascio immediato a ossicodone a rilascio controllato
A sinistra osserviamo una tabella di conversione che permette di stabilire la dose equianalgesica da
un principio attivo all’altro e da una via di somministrazione all’altra
FARMACI ADIUVANTI
Secondo la scala dell’OMS, “adiuvanti” sono quei farmaci che non sono specificatamente analgesici
ma che possono contribuire all’ottenimento di una
riduzione del dolore, potenziando l’effetto degli
analgesici. Sono dunque utili per tutti i dolori non
completamente controllati con il solo utilizzo degli
analgesici classici, come il dolore neuropatico. In questo
modo si avrà un aumento dell’efficacia analgesica e una
riduzione delle dosi dei singoli farmaci.
I farmaci adiuvanti sono:
•Antidepressivi
•Anticonvulsivanti
•Corticosteroidi

 • Bifosfonati
• α-2 agonisti
• Calcio-antagonisti
• Anestetici locali
ANTIEPILETTICI
Gabapentin e Pregabalin (Lyrica)
• Introdotti in terapia come antiepilettici, utilizzati più come adiuvanti nel trattamento del dolore
neuropatico
• Presentano un’attività centrale dovuto al blocco della sensibilizzazione dei neuroni delle corna
dorsali del midollo spinale
• Pregaalin e Gabapentin nascono come analoghi del GABA in grado di attraversare la barriera
ematoencefalica. Successivamente si è scoperto che essi possono legarsi alla subunità α2δ di un
canale Ca2+ voltaggio-dipendente di tipo N presente sul neurone, che regola l’esocitosi del
glutammato (neurotrasmettitore del dolore) calcio-dipendente.
• Principali applicazioni: nevralgia post erpetica, neuropatia diabetica, dolore neuropatico da
cancro, dolore neuropatico post-poliomelite

Altri antiepilettici efficaci nel dolore neuropatico periferico sono:

• Carbamazepina (Tegretol): il farmaco più utilizzato nella nevralgia del trigemino
• Fenitoina (Dintoina)
• Acido Valproico (Depakin)
• Topiramato (Topamax)
STEROIDI
Desametasone e Prednisone
• Sono attivi nel controllo del dolore
- Da compressione di nervi e tessuti molli
- Da compressione peridurale del midollo spinale
- Da metastasi ossee
- da tensione capsulare
- da edema celebrale: essendo antinfiammatori, sono in grado di ridurre l’edema e dunque la
compressione sul nervo
NB: i FAS NON sono analgesici, ma riducendo l’infiammazione, risultano utili nel controllo del
dolore!
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI
• Molecole scoperte molto tempo fa, poco selettive, oggi poco utilizzate come antidepressivi e molto
come adiuvanti.
• Utili nel dolore neurogeno continuo a componente urente e distesica e in quello lancinante
inibiscono il reuptake di serotonina e noradrenalina, attivano quindi le vie discendenti di
modulazione del dolore

BIFOSFONATI
Pamidronato (Aredia 60-90 mg in 1-2 ore) e Acido Zoledronico monoidrato (Zometa, 4 mg in
15-20 min una volta al mese)
• Inibiscono l’attività degli osteoclasti (i quali digeriscono la matrice ossea), esercitano un effetto
antinfiammatorio e possono provocare l’apoptosi degli osteoclasti
• Indicazioni: utili nel trattamento dell’ipercalcemia nel trattamento del dolore da metastasi ossee

PALMITOILETANOLAMIDE (Normast, chiamato così perché normalizza l’attività dei mastociti)

 •È risultato particolarmente utile nel dolore

neuropatico cronico da lombosciatalgia di tipo
complessivo
•È in corso uno studio con diversi pazienti affetti da
lombosciatalgia per valutare l’efficacia di questo
integratore
•La Palmitoiletanolamide, oltre ad essere presente in
alcuni elementi come il rosso d’uovo, è un
neurotrasmettitore endogeno che interagisce
indirettamente con il sistema cannabinoide, regolando
negativamente l’attività delle cellule della glia (non
neuronali), microglia (presente sia a livello centrale
che spinale) e dei mastociti periferici, coinvolti nella
sensibilizzazione periferica e centrale dell’asse
neuronale coinvolto nel dolore

È importante ricordare che la scala di trattamento del

dolore cronico dell’OMS prevede anche una fase 4,
che rappresenta il dolore più intenso che si possa
provare. Il trattamento di questo tipo di dolore è in
genere effettuato attraverso la somministrazione
intratecale di oppiacei ( in modo da destinare tutto il
farmaco al SNC) o altre tecniche invasive come la
somministrazione per via intratecale di anestetici
locali

ZICONOTIDE
• Lo ziconotide è un analogo sintetico di un ω- conopeptide (o conotossina) di 25 aminoacidi,
trovato nel veleno prodotto dalla lumaca marina Conus Magus
• Scoperta nel 1980, viene utilizzata per il dolore oncologico e per il dolore severo di pazienti affetti
da AIDS
• Essendo un peptide, non può essere somministrato per via orale in quanto sarebbe degradato a
livello gastrico dalla tripsina, inoltre la sua idrofilia non lo rende compatibile con la
somministrazione per via orale
• Somministrata per via intratecale attraverso l’utilizzo di un catetere nel liquido cerebrospinale

• Meccanismo d’azione: la molecola blocca i canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo N,

bloccando quindi l’esocitosi calcio-dipendente del glutammato e dunque l’attivazione del neurone
spinotalamico (prima sinapsi del dolore)
• Lo Ziconotide ha un effetto analgesico 1000 volte più potente della morfina e non produce
tolleranza, dipendenza o, a seguito di sospensione, crisi di astinenza
• Indicazioni: utilizzato in pazienti con dolore severo cronico, con effetti collaterali intollerabili o
analgesia insufficiente quando trattati con oppioidi intratecali + adiuvanti
• Effetti avversi: può determinare i disturbi di tipo cognitivo e neuropsichiatrico, specialmente
allucinazioni, vertigini, nistagmo, stato confusionale, deficit della memoria, atassia.gli effetti dello
zinco notizia livello cognitivo sono generalmente reversibili entro 1-4 settimane dalla sospensione
del medicinale. Gli eventi avversi sono più frequenti con incrementi rapidi del dosaggio