FARMACI ANTIMICOTICI

I miceti patogeni e opportunisti vengono compresi nel regno dei funghi in 3 diversi
phila: Zigomicota, Ascomicota e Basidiomicota. Le malattie sostenute da questi
organismi prendono il nome di micosi e vengono classificate in base alla profondità
del tessuto colonizzato in:
- micosi superficiali, in genere limitate agli strati superficiali di cute e peli
- Micosi cutanee localizzate in profondità nell’epidermide, nei peli e nelle unghie
- Micosi sottocutanee che interessano il derma, i tessuti sottocutanei e i muscoli
In aggiunta a queste si ricordano anche le micosi sistemiche, in genere di origine
polmonare, che attraverso il circolo sanguigno sono in grado di invadere gli organi
interni compromettendo gravemente la salute dell’animale; presentano però scarsa
incidenza.
I farmaci disponibili per il trattamento delle micosi possono essere classificati in:
- composti attivi sul nucleo
- Composti attivi sulla membrana cellulare
- Composti che interferiscono sulla biosintesi dell’ergosterolo

FARMACI ATTIVI SUL NUCLEO

Questi farmaci provocano la morte del micete attraverso un’interazione con i

microtubuli presenti in tutte le cellule eucariote. I microtubuli sono fondamentali sia
per il mantenimento dell’integrità che per la divisione delle cellule. Grazie agli
eterodimeri di tubulina (α-tubulina e β-tubulina) e altre proteine accessorie di cui
sono costituiti, i microtubuli vanno incontro a continui assemblaggi e disassemblaggi;
questo dinamismo viene garantito dal legame e dalla successiva idrolisi del GTP
operata da entrambi i dimeri di tubulina. Fanno parte di questa categoria di farmaci:
• Griseofulvina—> prodotta da un ceppo di Penicillium griseofulvum; usata nel
controllo e trattamento di infezioni fungine cutanee sostenute da dermatofiti dei
generi Trycophyton, Microsporum ed Epidermophyton. La griseofulvina

 fotosensibile è scarsamente idrosolubile. Somministrato per os, il farmaco è ben

assorbito in sede intestinale e raggiunge lo strato corneo di cute, unghie e peli.
Viene metabolizzata prevalentemente in sede epatica con il 65% dei metaboliti
escreto attraverso la bile e solo il 18% con le urine. I principali metaboliti sono
rappresentati dal 4-dismetil-griseofulvina e del 6-dismetil-griseofulvina. L’attività
antifungina si basa sull’arresto della divisione cellulare ottenuta impedendo lo
scivolamento dei microtubuli del fuso. La griseofulvina quindi inibisce la cellula in
fase di mitosi esercitando un effetto fungistatico. La griseofulvina è anche in grado
di combinarsi con la tubulina cambiandone la conformazione e inibendone la
polimerizzazione.
• 5-fluorocitosina (5FC)—> è un derivato pirimidinico, fungicida e fungistatico;
presenta attività antifungina nei confronti di lieviti patogeni come Candida
albicans, Criptococcus neoformans e Torulopis glabrata (o Candida glabrata), e
moderata efficacia anche nei confronti di Aspergillus, Sporotricum schenckii e
Blastomyces dermatidis. Somministrato per os, è omogeneamente e ben assorbito
in sede intestinale, si distribuisce rapidamente nei tessuti e viene eliminato con le
urine. Il farmaco riesce a penetrare all'interno della cellula fungina grazie ad una
permeasi (una proteina delle membrane fungine) specifica per la citosina. A questo
punto viene convertita in 5-FU (5-fluorouracile) da parte di una deaminasi. La
flucitosina è un antimetabolita pirimidinico che, inglobato nel DNA fungino ne
impedisce la sintesi durante il processo di replicazione cellulare. La 5-FC, entrata
nella cellula fungina, viene trasformata dagli enzimi cellulari nell'acido 5-
fluorodesossiuridilico il quale, fungendo da falso nucleotide, inibisce la timidilato
sintetasi che è enzima necessario alla cellula micotica per la sintesi del DNA.
Mancando DNA la cellula non può riprodursi, e l'infezione viene bloccata. I
fenomeni di resistenza sono frequenti e limitano l’utilizzo clinico della 5FC in
protocolli monofarmacologici. Nonostante la specifica azione di 5FC nei confronti
dei miceti, giustificata dalla ridotta presenza di citosin-deaminasi nelle cellule dei
mammiferi, il farmaco può indurre fenomeni tossici, tra i quali è opportuno
sottolineare epatotossicità e depressione della funzionalità midollare (anemia,
leucopenia).

• Benzimidazoli—> sono composti diffusi come antielmintici, ma mostrano effetti,

anche a basse dosi, nei confronti di un ampio spettro di specie fungine. Agiscono
agganciandosi alla β-tubulina, interferendo in tal modo con l’assemblaggio dei
microtubuli e determinando, oltre al blocco della divisione mitotica, anche una
dislocazione dei mitocondri dagli apici delle ife, con inibizione della crescita del
micelio. Il tiabendazolo, paostipite di questa categoria di farmaci, viene usato per il
trattamento delle elmintiasi e delle micosi superficiali; è attivo nei confronti di
Trychophyton, Microsporum, Fusarium, Pneumocystis carinii, è inattivo nei
confronti di Candida albicans.

FARMACI ATTIVI SULLA MEMBRANA CELLULARE

Gli steroli sono componenti essenziali delle membrane cellulari; ci sono differenze
tra gli steroli presenti nelle cellule dei mammiferi (colesterolo), delle piante
(sitosterolo) o dei funghi (ergosterolo). Nei miceti, l’ergosterolo è il costituente
principale delle vescicole secretorie e regola la permeabilità del plasmalemma
cellulare e l’attività degli enzimi in esso contenuti. Lo sterolo riveste un importante
ruolo nella respirazione mitocondriale e nella fosforilazione ossidativa, tanto che il
rallentamento della sua biosintesi influenza marcatamente l’efficienza di molte vie
metaboliche e determina il danneggiamento della citocromo-C-ossidasi nelle
membrane mitocondriali. La sintesi della chitina è inibita da alte concentrazioni e
promossa da basse concentrazioni di ergosterolo, per questo motivo gli inibitori della
sua biosintesi determinano anche un aumento della quantità di chitina.
• Macrolidi polieni—> sono scarsamente assorbiti per os; sono prodotti da
Streptomyces e sono caratterizzati da un anello lattonico, contenente da 3 a 8 doppi
legami, generalmente combinato ad uno zucchero. I polieni possono essere
suddivisi in trieni (rapamicina), eptaeni (amfotericina B e candicidina) e pseudo-
epta-tetraeni (nistatina). La tossicità verso le cellule fungine è determinata dal
legame con gli sterili. Questo evento produce un cambiamento dello stato fisico
della membrana con conseguente variazione della permeabilità ai protoni e una

perdita di K+, Ca2+, PO3-4. Il collasso del gradiente protonico e la mancata

introduzione dei nutrienti derivano dall’interazione dei polieni con il trasportatore
di protoni adenosin-trifosfatasi (H+-ATPasi) presente nella membrana plasmatica di
molti funghi patogeni.
- Natamicina: Si tratta di un agente antifungino prodotto dai comuni batteri
Streptomyces natalensis. A seguito di somministrazione orale, il suo assorbimento è
ridotto e ciò ha stimolato l’allestimento di preparazioni farmaceutiche ad uso topico
da utilizzare in presenza di infezioni fungine di animali e piante sostenute da
C.albicans, Trychophyton, Fusarium. Può essere somministrata come crema, come
collirio o (per infezioni orali) in pastiglia. Viene assorbita in quantità trascurabile;
se assunta per via orale, viene minimamente assorbita dal tratto gastrointestinale, il
che la rende inadatta a curare infezioni sistemiche. La natamicina trova impiego
come conservante nell'industria alimentare sotto la denominazione E235. È usata da
decenni per ostacolare la crescita di escrescenze fungine su prodotti caseari, carne
ed altri alimenti. La natamicina non presenta un'acuta tossicità, ma se assunta in
dosi elevate può causare nausea, vomito e diarrea.
- Nistatina: La nistatina è un antibiotico, ad attività antimicotica, inibitore delle
funzioni della membrana citoplasmatica e facente parte del gruppo dei polieni. Il
composto è derivato da un batterio, lo Streptomyces noursei.Costituita da un anello
macrolattonico cui si lega la micosamina. È attiva nei confronti di un ampio spettro
di funghi patogeni tra i quali Candida (tranne C.albicans). La nistatina è usata per
via topica, e più raramente per via orale (poco assorbita per questa via) nel
trattamento delle micosi superficiali. La nistatina è un composto antibiotico dotato,
in vitro, di attività fungistatica e fungicida nei confronti di un grande numero di
lieviti e di funghi lievito-simili. Come l'amfotericina B e la natamicina, la molecola
esercita un'azione lesiva legandosi agli steroli della membrana cellulare di molte
specie di miceti, in particolare all'ergosterolo. Quando presente in concentrazioni
sufficienti il legame comporta un'alterazione della permeabilità della membrana e
determina una fuoriuscita di diversi componenti intracellulari: i pori nella
membrana causati dall'antibiotico portano alla fuoriuscita di potassio (K+)
all'acidificazione e infine alla morte del fungo.
 - Amfotericina B: è un macrolide polienico prodotto da Streptomyces nodosus e
presenta un nucleo lattonico macrociclico contenente 8 gruppi idrossilici liberi cui
si lega la micosamina. È usato in genere per via e.v. per il trattamento di infezioni
sistemiche. Nelle soluzioni iniettabili il composto viene complessato con sodio
desossicolato. L’AmB-desossicolato ha azione fungistatica o fungicida in funzione
della concentrazione e del microrganismo; è efficace contro un'ampia varietà di
funghi, come: candida albicans, coccidioides, aspergillus e blastomices.
L’amfotericina si dispone nel doppio strato lipidico delle membrane, legandosi con
la propria sezione idrofoba a una molecola di ergosterolo mentre con la parte
idrofila interagisce con la sezione, sempre idrofila, di una seconda molecola di
amfotericina, legata a un'altra molecola di ergosterolo. Si forma perciò tra le due
molecole di amfotericina B una sorta di poro, un canale idrofilo che consente la
fuoriuscita di ioni K+ (potassio) e di altri soluti cellulari dal micete, causandone così
la morte. Tra gli effetti collaterali descritti vi sono: nefrotossicità (evento tossico
più importante), anemia, flebiti, ipokaliemia, ipomagnesiemia, nausea, vomito e
perdita di peso.

FARMACI ATTIVI SULLA BIOSINTESI DELL’ERGOSTEROLO

• Allilamine e tiocarbammati—> le allilamine (naftifina e terbinafina) e i

tiocarbammati (tolnaftato) inibiscono l’enzima fungino squalene-epossidasi e
determinano così accumulo di squalene e carenza di ergosterolo. La terbinafina è
un derivato della naftifina, rispetto alla quale presenta maggiore efficacia. Allestita
in preparazioni per uso orale e topico; presenta elevata lipofilia che ne favorisce
l’assorbimento e la distribuzione nei tessuti (soprattutto cute, grasso e unghie). La
somministrazione solitamente orale raggiunge il picco ematico in 1-2 ore. L'emivita
è di 16 ore circa ma il farmaco persiste a lungo nei tessuti periferici con emivita di
anche 3 settimane. A seguito del metabolismo epatico vengono prodotti composti
idrosolubili escreti soprattutto per via renale; la terbinafina è tuttavia riscontrabile
nel sangue anche a distanza di 6 settimane dal termine del trattamento. Dallo strato

 corneo, dai peli e dalle unghie, il farmaco è eliminato mediante le secrezioni

sebacee e la diffusione diretta attraverso l’epidermide. È efficace contro molti
dermatiti come Trycophyton rubrum, Trichophyton verrucosum, Microsporum
canis,, Aspergillus, Blastomyces dermatitidis, Rhizopus, Phialophora,
Crysosporium. L'attività antimicotica della terbinafina è data dalla sua attività di
inibizione dello squalene epossidasi che quindi impossibilità l'epossidazione dello
squalene inibendo la corretta produzione dell'ergosterolo.
L’utilizzo del tolnaftato è limitato al trattamento delle infezioni da dermatofiti del
genere Microsporum e Trycophyton.
• Derivati azolici —> l’attività antifungina si basa su un complesso sistema di
interazioni che prendono avvio con l’inibizione di due isoforme del citocromo P450
(CYP51 e CYP61), coinvolte nella biosintesi dell’ergosterolo. Ad elevate
concentrazioni, inoltre, producono disorganizzazione dei lipidi nelle strutture
membranali. Comprendono:
- imidazolici —>
x. Clortrimazolo: attivo nei confronti di Candida, Aspergillus, Cryptococcus
neoformans. Usato nel trattamento topico delle infezioni fungine.
x. Miconazolo nitrato: polvere microcristallina che somministrata per via e.v. si
distribuisce nei tessuti corporei raggiungendo concentrazioni particolarmente
elevate in polmoni, fegato e rene. Somministrato per os o applicato topicamente
manifesta lento assorbimento. Presenta metabolismo epatico ed escrezione biliare
x. Econazolo ed enilconazolo: possiedono le stesse caratteristiche degli altri
imydazoli. Lo spettro d’azione comprende dermatofiti come Candida,
Trychophyton, Aspergillus, Microsporum
x. Chetoconazolo e parconazolo: composto lipofilo la cui attività antigungina
dipende dall’acidità gastrica. Dopo somministrazione orale è ben assorbito in sede
intestinale e viene in parte metabolizzato e inattivato nel fegato; le quote
immodificate si distribuiscono preferenzialmente a livello cutaneo. Applicato
topicamente si rinviene in concentrazioni efficaci nello spessore dello strato corneo.
Lo spettro d’azione è simile a quello del miconazolo

• Derivati triazolici: comprendono:

- Itraconazolo: (nome commerciale Sporanox) presenta elevata lipofilia. Dopo
somministrazione orale il picco ematico è raggiunto in 2-4h e le concentrazioni
maggiori si riscontrano in fegato, rene, ghiandole surrenali, polmone, pelle, tessuto
adiposo periferico. Nei siti infetti le concentrazioni terapeutiche del farmaco
permangono per più tempo che nel plasma. Subisce importante metabolizzazione
epatica con formazione di diversi metaboliti, tra i quali l’idrossi-itraconazolo.
- Fluconazolo: si comporta da base debole, ma è solubile in acqua e la sua polarità
ne determina un ridotto legame alle proteine plasmatiche e una rapida distribuzione
tissutale. Rapidamente assorbito per os, si distribuisce anche nel liqor e nella saliva.
L’emivita varia da specie a specie, con valori compresi tra le 4h nel ratto e 25h
nell’uomo; è eliminato principalmente per via renale. È efficace nel trattamento di
infezioni sistemiche e superficiali. Il fluconazolo è principalmente un fungostatico;
può essere fungicida nei confronti di alcuni organismi in modo dose-dipendente, in
particolare verso i Cryptococchi. Il fluconazolo è attivo contro i seguenti
microorganismi: Blastomyces dermatitidis, Candida, Cryptococcus neoformans e
Cryptococcus gattii, Epidermophyton, Histoplasma capsulatum, Microsporum,.
Trychophyton.