Framaci antireumatici/immunosoppressori

Ma se fino adesso abbiamo parlato di terapia antiinfiammatoria, ovvero che si pone come obiettivo quello
di limitare l’infiammazione, il dolore, l’ipertermia e così via, esistono invece dei farmaci e delle terapie che
sono atte invece proprio a ostacolare il processo che porta poi all’infiammazione, soprattutto se vi è una
percezione da parte del nostro sistema immunitario e della nostra risposta infiammatoria verso uno stimolo
che non è di per sé lesivo, quindi per esempio nelle malattie autoimmuni oppure nel rigetto post trapianto.
Questi farmaci sono antireumatici o immunosoppressori e vengono detti “farmaci in grado di modificare il
processo di malattia”, in inglese DMARDS, e hanno un’azione lenta e comprendono alcuni farmaci
biologici, quindi fondamentalmente farmaci derivati da cellule, per esempio anticorpi monoclonali.
Tra questi troviamo di nuovo i glucocorticoidi, che come abbiamo detto, oltre ad avere un effetto
antiinfiammatorio hanno anche un effetto immunosoppressivo, ma troviamo anche moltissimi altri farmaci.
Abatacept
Ha una capacità inibitoria sui linfociti T, ma può portare indubbiamente a infezioni o anche in qualche caso a
cefalea.
Azatioprina
È un profarmaco della 6-tioguanina, che inibisce anche attraverso l’uccisione, in qualche caso, dei linfociti e
inibisce la sintesi di immunoglobuline e di interluchine 2. E’ un farmaco abbastanza utilizzato, soprattutto
nelle IBD, le malattie infiammatorie intestinali, come la malattia di Chron e la colite ulcerativa. Può avere
effetti sfavorevoli come infezioni, mielodepressione, alcune alterazioni gastrointestinali, la comparsa di
pancreatite, danno epatico e febbre. Si dà per os, quindi è un farmaco molto utilizzato.
Ciclofosfamide
Viene utilizzato prevalentemente come antitumorale per bloccare la proliferazione dei linfociti T e B, viene
dato per via orale ma ha molti effetti collaterali come infezioni, rischio emorragico, diversi disturbi
gastrointestinali, prevalentemente può dare infertilità ed ha un fortissimo effetto teratogeno.
Inibitori della calmodulina
Sono: ciclosporina e tacrolimus e sono in grado di bloccare al contempo sia attivazione che proliferazione
dei linfociti T. Vengono utilizzati entrambi per os ed entrambi possono dare effetti nefrotossici, ipertensione
e iperkaliemia, entrambi possono portare a comparsa di infezioni, ma la ciclosporina è un po’ più
caratterizzata per esempio da iperplasia gengivale, epatotossicità e irsutismo. Il tacrolimus, essendo più
attivo a concentrazioni inferiori, ed essendo un po’ più tollerato, è molto più utilizzato e considerato ormai
una sorta di farmaco di I linea.
Everolimus
Viene utilizzato un po’ come farmaco di II linea, agisce sui linfociti T ma tramite il blocco di una macchinasi
che si chiama mTOR: questo farmaco non è in grado di bloccare l’attivazione dei linfociti, ma solamente la
loro espansione clonale. Quindi da una parte porterà a meno effetto immunosoppressivo rispetto al
tacrolimus, ma dall’altra parte avrà un fortissimo effetto sul blocco dell’espansione clonale, quindi è molto
efficace da questo punto di vista ed è un pochino più difficile che l’everolimus porti alla comparsa di
infezioni opportunistiche rispetto al tacrolimus.
Idrossiclorochina
Inibisce la funzionalità dei linfociti T, molto utilizzato anche nell’artrite reumatoide, e agisce attraverso la
diminuzione della chemiotassi leucocitaria, la stabilizzazione di alcune membrane nei lisosomi e quindi
meno liberazione dei fattori di infiammazione e di ros, ed ha anche un effetto antiossidante, quindi un
controllo del danno tissutale. Viene assunta per bocca. Il suo principale effetto sfavorevole è proprio
una tossicità oculare mentre ulteriori effetti sfavorevoli sono a carico dell’intestino.
Le unomide
Agisce sempre sulla proliferazione dei linfociti T attraverso una riduzione della sintesi di RNA e riduce la
sintesi di immunoglobuline. Viene assunta anch’essa per bocca ed ha una emivita piuttosto lunga. Gli effetti
sfavorevoli principali sono la comparsa di diarrea, epatotossicità e alopecia.
fl

Metotrexato
È un antifolico, che agisce quindi attraverso la riduzione della chemiotassi dei polimorfonucleati, ovvero i
monociti neutrofili, e attraverso l’inibizione della proliferazione cellulare e la stimolazione dell’apoptosi.
Tuttavia ha molti effetti sfavorevoli, tra cui nausea, ulcere delle mucose, epatotossicità e tossicità polmonare
e per limitare questi eventi avversi può essere il caso di somministrare l’acido folico, siccome questo agisce
proprio attraverso il blocco dell’acido folico.
Micofenolato
Agisce attraverso il blocco dell’enzima inosinmonofosfato deidrogenasi e questo porta a inibizione della
proliferazione dei linfociti T e anche alla riduzione dell’adesione dei leucociti all’endotelio, quindi una
minore migrazione dei leucociti verso il sito infiammato. Viene assunto per os ed i principali effetti
sfavorevoli sono la mielodepressione e la comparsa di disturbi gastrointestinali.

Altri farmaci leggermente meno utilizzati sono penicillamina e Sali d’oro, che inibiscono per esempio la
fagocitosi, e la sulfasalazina.
Fra gli antireumatici ci sono anche gli anticorpi monoclonali, tra cui i più utilizzati sono l’adalimumab e
l’infliximab. Entrambi sono inibitori del TNFalfa, entrambi vanno a bloccarlo e a portare alla sua
eliminazione, tuttavia l’adalimumab è un anticorpo monoclonale completamente umano, di conseguenza è
meno stimolante per il sistema immunitario, di conseguenza è molto più difficile che si sviluppino degli
anticorpi antifarmaco, mentre per quanto riguarda l’infliximab, essendo un anticorpo monoclonale
chimerico fra immunoglobulina di umano e quella di topo, è molto più facile che si sviluppino degli
anticorpi antifarmaco e di conseguenza la durata dell’efficacia di questo farmaco nella terapia cronica può
essere molto inferiore rispetto a quella dell’adalimumab.
Esistono per entrambi degli eventi avversi, che possono essere comparsa di infezioni batteriche, riattivazioni
di infezioni batteriche o virali, ma anche l’aumentata incidenza di tumori; questo sempre perché vi è una
ridotta attivazione dei linfociti e di conseguenza con ridotta attività da parte del sistema immunitario c’è
anche un minore controllo sull’insorgenza di tumori. Un farmaco che invece è una sorta di derivato da
anticorpo monoclonale è l’etanercept e funziona in maniera analoga ai due farmaci appena sopra descritti.
Antigottosi
I farmaci detti antigottosi sono quelli indicati nel trattamento della gotta, che consiste nell’accumulo di
cristalli di acido urico nei tessuti, soprattutto a livello delle articolazioni, con conseguente infiammazione.
Nel trattamento della gotta devono essere utilizzati sia dei farmaci antiinfiammatori, tipicamente dei Fans
piuttosto potenti, ad esempio l’indometacina, e spesso glucocorticoidi.
Invece tra i farmaci che sono diretti più a bloccare l’attivazione immunitaria nella gotta troviamo la
Colchicina, che si lega alla tubolina e quindi inibisce la mobilità dei granulociti e di conseguenza ne blocca
anche la replicazione e la proliferazione, è in grado anche di inibire la sintesi e la liberazione dei leucotrieni
e di conseguenza riduce l’attivazione immunitaria nell’adulto.
Tra gli eventi sfavorevoli ci sono la comparsa di molti effetti collaterali a carico del sistema gastrointestinale,
tra cui diarrea, nausea, vomito e dolore addominale, ma anche ovviamente problemi a livello osseo, tra cui
neutropenia o anemia aplastica.
Altri farmaci antigottosi che sono più mirati alla riduzione dell’acido urico in eccesso sono gli uricosurici; tra
questi ci sono il probenecid, molto utilizzato, e il sulfinpirazone, che agisce a livello del tubulo renale
prossimale e quindi inibisce il riassorbimento dell’acido urico dall’urina finale. Questo però ha l’effetto
sfavorevole di favorire la comparsa di calcoli renali, o portare a una gastropatia o dare interferenze con altri
farmaci, tipico anche del probenecid perchè questi agiscono attraverso l’inibizione di alcuni trasportatori nel
tubulo prossimale, quindi ci possono essere dei farmaci che sfruttano gli stessi meccanismi di
riassorbimento che potrebbero avere per esempio un aumento dell’eliminazione.
Esistono poi farmaci antigottosi che inibiscono la produzione di acido urico; tra questi il più famoso è
l’allopurinolo, che è un inibitore della xantina ossidasi, che è un enzima chiave nella degradazione delle basi
puriniche che portano alla produzione di acido urico. Fondamentalmente l’allopurinolo viene dato per
bocca e può portare a ipersensibilità o alla comparsa di eruzioni cutanee, così come anche a disturbi
gastrointestinali. Non è efficace nell’attacco acuto di gotta ma è comunque in grado di bloccare la

produzione di acido urico e di fare eliminare le basi puriniche in eccesso attraverso la produzione di
allantoina oppure come?????? avremo direttamente per esempio l’eliminazione di adenina o di??????
Un altro farmaco che agisce in maniera analoga è il febuxostat, che però può portare epatopatia o disturbi
gastrointestinali.
Altri farmaci antigottosi invece portano proprio al catabolismo dell’acido urico, quindi proprio alla sua
degradazione diretta.
Tra questi ci sono l’urato ossidasi, che trasforma l’acido urico in allantoina, o il rasburicase, che è un urato
ossidasi ricombinante. Tutti e due devono essere dati per endovena, essendo delle proteine hanno una
massa molecolare troppo grande per poter essere assunti per bocca; sono particolarmente importanti
questi farmaci nei pazienti oncologici in trattamento citoriduttivo. Cosa significa questo: i pazienti
oncologici se prendono farmaci che portano a una massiva apoptosi e necrosi di tessuti tumorali avranno un
grande rilascio di basi puriniche nel sangue e di conseguenza sono particolarmente soggetti ad attacchi
acuti di gotta. Di conseguenza in questi casi l’importante è intervenire contro l’eccesso di acido urico.