Farmaci antin ammatori

Detta anche FLOGOSI, è un processo pato-fisiologico atto all’eliminazione di agenti, sostanze o stimoli
esterni o endogeni percepiti come dannosi con caratteristiche cliniche quali:
-Tumor: Gonfiore della zona interessata
-Rubor: la zona infiammata si arrossa.
-Dolor: Dolore nella zona interessata
-Calor: la zona infiammata aumenta di temperatura (ma questo può avvenire anche a livello sistemico, es.
febbre)
-Functio Lesa: Il tessuto interessato perde funzionalità. La portata di questo effetto dipende fortemente
dalla durata dell’infiammazione (ACUTA vs CRONICA)
L’infiammazione non è una patologia, ma una risposta aspecifica a diversi tipi di stimoli nocivi, che posso
essere veri o erroneamente percepiti come tali. Si passa dall’infiammazione a causa di un trauma, come
anche a causa di un’infezione, a causa di tumori, o auto-reazione (o rigetto) o allergia. Queste ultime due
sono infiammazioni dovute a stimoli non realmente dannosi.
I processi interessati nell’infiammazione sono:
1- Vasodilatazione
2- Fenestrazione dei capillari nell’area interessata che contribuiscono alla formazione di edema
3- Attivazione leucocitaria
4- Richiamo delle cellule effettrici dal flusso ematico (chemotassi)
5- Effetti sistemici (ipertermia, dolore, astenia)
Si parte da uno stimolo scatenante (quelli citati prima): si passa a una fase acuta, seguita da una fase
ritardata, poi ci sono due strade. La ‘restitutio ad integrum’, quindi la guarigione e la capacità del tessuto di
riprendere la sua normale funzione, oppure, se lo stimolo persiste, si arriva ad un’infiammazione cronica.
Fase cauta
Sono prevalenti vasodilatazione, aumento della permeabilità capillare e attivazione dei meccanismi
promuoventi l’estravasazione di leucociti e mediatori di origine plasmatica.
C’è produzione e liberazione di numerosi mediatori chimici (autacoidi), quali ad esempio istamina,
serotonina, bradichinina, fattori di attivazione piastrinica (PAF), eicosanoidi (prostaglandine e leucotrieni),
frammenti del complemento (fase umorale) e la modulazione dell’espressione di alcune molecole di
adesione (presenti sulle membrane plasmatiche delle cellule dei vasi) e dei loro ligandi (fase cellulare).
Durante la fase acuta, le cellule endoteliali attivate reclutano le cellule circolanti nel sito infiammatorio
SELECTINE (L-, P- ed E-ICAM-1): molecole espresse sulla cellula endoteliale attivate che riconoscono le
integrine espresse dai leucociti. Questa interazione, insieme all’attivazione linfocitaria da parte delle
chemochine e alla modulazione delle molecole di adesione giunzionale permette la cattura dei leucociti, il
loro rotolamento verso il sito infiammatorio, l’adesione all’endotelio e la trans-migrazione nel tessuto
infiammatorio (formazione dell’ESSUDATO).
Fase ritardata/subacuta
Si ha una massiccia infiltrazione tissutale di leucociti che corrisponde ad un’alta concentrazione di citochine,
derivati dell’ossido nitrico (NO) e altre sostanze pro-infiammatorie. I primi ad arrivare sono granulociti
neutrofili (i più rappresentati nel flusso ematico) e gli eosinofili. I neutrofili fagocitano microrganismi e li
uccidono tramite rilascio di radicali liberi ed enzimi proteolitici; inoltre sono in grado di rilasciare citochine
(es. TNFα, IFNα, IL-1), chemochine ed altre molecole pro-infiammatorie per il reclutamento di altre cellule
effettrici nel sito di infiammazione. Dopo alcune ore vengono reclutati i monociti che si differenziano in
macrofagi.
Essi, oltre a secernere citochine e sostanze pro-infiammatorie prodotte anche dai neutrofili, sono in grado di
produrre altri fattori, come NO (ossido nitrico), IL-2, fattori angiogenici.
Inoltre sono in grado di presentare l’antigene ai Linfociti T che raggiungono il sito infiammato (permettono
ai linfociti T di che natura è l’agente, se batterico, viralo o infettivo).
A loro volta i Linfociti T producono citochine specifiche in relazione alla loro differenziazione.
Linfociti T si dividono in CD4+, i quali differenziano in:

fi

 - Th1 (T-helper) che producono TNFα, IFNα, linfotossina e IL-10. Essi sono responsabili di una risposta
cellulo-mediata, con l’attivazione dei linfociti CD8+ (citotossici), richiamo di NK e tossicità diretta verso
cellule infettate da virus.
- Th2 producono IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, IL-21, IL-31. Queste interleuchine sono fondamentali per la
maturazione dei linfociti B a plasmacellule, e quindi la produzione di anticorpi.
- Th17 producono IL-17, IL-21 ed IL-22
Fase cronica
Se lo stimolo lesivo persiste i arriva a questa fase, con accumulo di linfociti e macrofagi nel tessuto leso che
portano alla continua produzione di citochine radicali liberi, che portano a continuazione di danno tissutale.
In particolare la citochina IGfbeta porta alla produzione di fibroblasti, quindi alla produzione esagerata di
collagene, che porta a fibrosi. Prendono il sopravvento i meccanismi responsabili della degenerazione
tissutale e della fibrosi. L’evoluzione dell’infiammazione verso la risoluzione o cronicizzazione dipende
dall’entità dello stimolo antigenico e dal tipo di citochine prodotte che condizionano la differenziazione e
l’apoptosi delle cellule del sistema immunitario (l’aspetto istologico è di un INFILTRATO ricco di linfociti e
macrofagi, con tessuto ricco di fibre collagene [fibroso]). Popolazioni linfocitarie e mieloidi con funzione
regolatoria (antinfiammatoria) possono portare a inibizione e/o completa risoluzione del processo
infiammatorio.

I mediatori dell’in ammazione

•Istamina: Vasodilatazione e fenestrazione dei capillari (formazione di edema e rallentamento del flusso
sanguigno)
•Serotonina: Vasodilatazione dei vasi periferici, in seguito a liberazione di serotonina da parte delle piastrine
(a livello dei grandi vasi intracranici, causa vasocostrizione)
•Bradichinina:
• Fase acuta: Stimolazione sintesi eicosanoidi e ossido nitrico (vasodilatazione). Ù

• Fase cronica: stimolazione dei nocicettori = DOLORE

•PAF: Fattori di aggregazione piastrinica, che intervengono nel determinare la formazione del tappo
ematico qualora ci sia lesione, nella vasodilatazione e nella chemiotassi.
Fra i mediatori dell’infiammazione più importanti ci sono le citochine, che sono interleuchine, linfochine,
interferoni. Sono di natura proteica, vengono prodotte da diverse cellule effettrici e sono in grado di
attivare diverse cellule effettrici. Sono importanti per la chemiotassi, e, per esempio l’IL-1, è importante per
la comunicazione del centro ipotalamico per il controllo della temperatura. Sono importanti anche gli
interferoni perché sono in grado di potenziare la risposta intrinseca cellulare alle infezioni virali e, per
quanto riguarda le citochine prodotti dai Th1, sono importanti per la risposta cellulo-mediata, mentre le
citochine prodotte dai Th2 sono essenziali per la risposta umorale. Altri fattori importanti sono gli
eicosanoidi, derivati dell’acido arachidonico, un composto di derivazione lipidico, e si dividono in
prostaglandine e trombossano, leucotrieni ed epossidi.
L’acido arachidonico è una sostanza di origine lipidica che deriva dalla fosfatidilcolina, tramite un enzima
che si chiama fosfolipasi A2. Questo composto è importante perché da qui derivano, tramite l’enzima ciclo-
ossigenasi (COX), la sintesi dei prostanoidi (prostaglandine e trombossano). Invece, attraverso l’azione delle
lipossigenasi, hanno origine i leucotrieni e tramite le epossigenasi hanno origine gli epossidi.
Prostanoidi e leucotrieni formano gli eicosanoidi, cioè derivati di acidi grassi instauri a 20 atomi di carbonio.
L’attivazione della fosfolipasi A2 avviene in seguito a stimoli fisiologici, come produzione di istamina,
bradichinina, vasopressina, angiotensina II, interleuchina, leucotrieni, ma anche stimoli fisici, come stress
meccanici, radiazioni e ustioni, o ancora in seguito a stimoli farmacologici.
In questa slide c’è uno schema che riassume la cascata di attivazione che porta alla sintesi degli eicosanoidi,
a partire dalla fosfatidilcolina, attraverso la fosfolipasi A2, e quindi dall’acido arachidonico per via di 3
possibili enzimi, che porta alla sintesi di leucotrieni, di prostaglandine e trombossano e di epossidi.
Fra i mediatori dell’infiammazione più importante su cui si può lavorare per la terapia antinfiammatoria ci
sono proprio le prostaglandine, quindi l’inibizione delle COX. Le prostaglandine si suddividono in due
grandi famiglie:

fi

 • I composti PGE2, PGI2 (detta anche prostaciclina, importante per la vasodilatazione dei vasi a livello
cardiaco), PGF2, che sono responsabili di vasodilatazione, dolore ed edema
• TXA2, cioè il trombossano, che porta all’aggregazione piastrinica (si forma unicamente nelle piastrine);
Le COX sono in realtà due isoenzimi: uno è la COX-1, l’enzima costitutivo. Questo è espresso in tutte le
cellule dell’organismo, ma soprattutto nei vasi, nello stomaco, nelle piastrine e nel rene. È importante
perché modula la secrezione di acido e di muco a livello dello stomaco, l’aggregazione piastrinica, la
funzionalità renale.
La COX-2 è un enzima inducibile, cioè un enzima che può essere stimolato da stimoli pro-infiammatori, che
possono essere per esempio citochine ed è prodotta in macrofagi, fibroblasti e cellule endoteliali dei vasi.
Non è presente a livello gastrointestinale e nelle piastrine.
Quindi la COX-1 è critica per la protezione gastrica e per la
funzionalità piastrinica, oltre che per la funzionalità renale, mentre la COX-2 è
responsabile dell’infiammazione e dell’iperalgesia.

cascata di attivazione delle prostaglandine→

Si definiscono farmaci ANTINFIAMMATORI tutti quei farmaci che, agendo a

qualsiasi livello del processo infiammatorio, lo inibiscono,
limitandone gli effetti locali e/o sistemici.
I farmaci antinfiammatori si dividono in due macrogruppi:
• Steroidei, quindi cortisonico;
• Non steroidei, cioè i FANS;

I FANS
•Gruppo di composti eterogenei dal punto di vista chimico.
• Hanno effetti antipiretici, analgesici, anti-infiammatori.
•Inibiscono la sintesi di prostanoidi, sia a livello periferico che centrale (con differenze da farmaco a
farmaco).
•Alcuni inibiscono la trasmissione del segnale
dolorifico a livello centrale (ex. Paracetamolo)
• Sono in grado di antagonizzare i sintomi
dell’infiammazione, ma non di bloccare i
processi alla base dell’infiammazione. Quindi
agiscono a livello dei sintomi.
Nello schema a dx si vede come i FANS
vanno a bloccare sia la ciclo-ossigenasi 1 o la
ciclo-ossigenasi 2 e poi avere effetti a cascata
su tessuti diversi, sulla base dei loro bersagli.
È importante considerare sempre quali sono
gli effetti fisiologici delle prostaglandine. In
particolare PGE2 e PGF2ᵧ:
•Aumento della sensibilità degli algorecettori
(percezione del dolore);
• Produzione di pirogeni;
• Aumento della permeabilità vasale (rossore e gonfiorevasoldilatazione);
• Stimolano la produzione di acido cloridrico e formazione di muco nello stomaco;
La PG2 (prostaciclina) è importante per l’azione aggregante e vasodilatante, mentre il trombossano A2 è
prodotto dalle piastrine con azione pro-aggregante.
Gli effetti farmacologici dei FANS sono relativi a cosa vanno a bloccare (quale COX), quindi possono avere
un effetto antinfiammatorio, dovuto all’inibizione dell’azione locale di PGE2 e PGF2ᵧ. Possono anche avere
un effetto analgesico, dovuto all’inibizione dell’azione locale di PGE2, ma anche a effetti centrali del

 paracetamolo. E ancora, possono avere effetto antipiretico, tramite l’inibizione della produzione di PGE2 a
livello ipotalamico.
Proprietà
• Biodisponibilità intestinale molto elevata
• Alta percentuale di legame con le proteine plasmatiche
• Generalmente eliminati per via renale
• Possono suddividersi in FANS con una emivita breve (<6 h) o lunga (>10 h)
• I FANS con emivita lunga includono
• Naprossene
• Salicilato
• Piroxicam
• Fenilbutazone
Classi cazione
Nella classificazione farmacologica i FANS si dividono in:
• Quelli che hanno principalmente effetto analgesico, soprattutto a livello centrale (e sono il paracetamolo e
il ketorolac);
• Quelli che hanno effetto analgesico e antinfiammatorio moderato (e sono farmaci derivati dell’acido
propionico, derivati dell’acido antranilico);
• Quelli che hanno un forte effetto sia analgesico e antinfiammatorio (e sono salicilati, derivati dell’acido
acetico, derivati dell’acido enolico, sulfonanilidi)
Non verrà chiesta all’esame, perché è una classificazione specifica dei farmaci
Classificazione farmacodinamica
Tutti i FANS sono in grado di competere con l’acido arachidonico per il legame all sito attivo con COX1 e
COX2, in modo da impedire la sintesi di prostaglandine, ma i meccanismi di interazione possono essere di
tipo diverso:
• Inibitori di CLASSE I, meccanismo competitivo semplice (ex. ibuprofene);
• Inibitori di CLASSE II, meccanismo competitivo tempo-dipendente, lentamente reversibile (ex.
indometacina, diclofenac e coxib);
• Inibitori di CLASSE III, meccanismo competitivo tempo-dipendente, irreversibile (ex. aspirina)
Inibitori di classe I
I farmaci di classe I sono i più comuni. Competono reversibilmente con l’AA per il legame al sito di
ancoraggio e formano un complesso enzima-inibitore facilmente dissociabile. Questo porta all’inibizione
dell’attività di COX-1 e COX-2. L’EFFETTO è REVERSIBILE E SORMONTABILE (se aumenta la
concentrazione di AA la produzione di PG ricomincia).
Fra gli inibitori di classe I di COX1 e di COX2 troviamo i derivati dell’acido enolico (fondamentalmente gli
Oxicam derivati). Essi hanno un’affinità preferenziale per i COX2 e vengono utilizzati prevalentemente per
l’artrite reumatoide e l’osteoartrite. Hanno un’emivita molto lunga, quindi possono essere somministrati
anche solo una volta al giorno, particolarmente indicati per contenere il dolore in patologie croniche.
Altri inibitori di COX1 e COX2 sono i derivati dell’acido fenamico (tra cui Fenilbutazone, Meclofenamato e
Mefenamato), che hanno una minore attività antinfiammatoria e una incidenza di effetti collaterali più alti
rispetto all’aspirina.
Fra i più utilizzati ci sono i derivati dell’acido propionico. Sono i più conosciuti (ibuprofene, ketoprofene,
flurbiprofene). Hanno proprietà farmacocinetiche molto diverse: ad esempio l’ibuprofene ha un’emivita
piuttosto breve quindi deve essere assunto più volte al giorno, mentre il naprossene, utilizzato per dolori
più importanti, ha un’emivita piuttosto lunga. Gli effetti collaterali sono un po’ meno marcati rispetto ad altri
farmaci, soprattutto a livello dello stomaco perché hanno un legame prevalente per COX2 rispetto a COX1.
Ci sono anche derivati non acidi, fra cui Paracetamolo e Nimesulide. Sono dotati di affinità più COX2
correlata, quindi potenzialmente meno gastro-lesivi, ma hanno un’attività anche centrale un po’ più forte.
Come effetti collaterali sono riportati cefalee e vertigini.
Parlando di Nimesulide (Aulin), è un inibitore preferenziale per la COX2, quindi veniva utilizzato molto come
farmaco da banco per la sua forte attività analgesica e antinfiammatoria. Ha una dose massima giornaliera
fi

 di 200mg. Ha un’emivita piuttosto breve. Il comune effetto collaterale era l’intolleranza gastrica. Tuttavia
sono stati riportati effetti collaterali anche a livello epatico e di conseguenza a causa di alcune reazioni
allergiche a livello epatico è stata poi cambiata la modalità di dispensazione (c’è bisogno della ricetta
medica).
Il paracetamolo è fra i più importanti FANS utilizzati tra i derivati non acidi. È un farmaco particolare perché
ha un’attività antinfiammatoria molto lieve, ma è utilizzato prevalentemente come analgesico non oppioide
e come antipiretico. Inibisce a livello centrale COX1 e COX2 e viene ipotizzata anche un’attività sull’iso-
forma COX3 ipotalamica e questo porta ad una riduzione della percezione del dolore a livello centrale. A
livello locale invece sarebbe anche in grado di agire come antinfiammatorio, se non che è facilissimo che il
paracetamolo di ossidi e quindi i livelli di idroperossidi a livello del tessuto infiammato portano alla sua
degradazione. Se si aumentasse la dose del farmaco si riuscirebbe a raggiungere anche l’effetto
antinfiammatorio (ma ciò porterebbe ad un aumento di effetti collaterali). Uno dei principali problemi del
paracetamolo è la potenziale formazione di accumulo di un metabolita minore, la N-acetil-p-
benzochinonimmina, che è molto tossica a livello del fegato e, di conseguenza soprattutto in pz che non
hanno grandi difese antiossidanti e in caso di sovradosaggio, si possono avere gravi effetti collaterali a
livello epatico.
Inibitori di classe II
I FANS di classe II hanno una dinamica di legame inizialmente irreversibile (se si aumenta la quantità di AA
si possono staccare dai COX), poi irreversibile con cambio di conformazione. Il potenziale per un’inibizione
prolungata è maggiore rispetto ai FANS di classe I.
Fra questi troviamo i derivati dell’acido acetico, Utilizzati soprattutto nel trattamento a lungo termine della
sintomatologia dell’artrite reumatoide, nell’osteoartrite, nella spondilite anchilosante, nelle patologie
muscoloscheletriche). Fra questi i più importanti sono i derivati degli acidi indolacetici, come Indometacina,
Sulindac (profarmaco) e l’Etodolac.
L'indometacina è un farmaco molto potente ma gli effetti collaterali ne limitano l’utilizzo; è altresì utilizzato
per promuovere la chiusura del dotto di Botallo aperto nei neonati. Utilizzato per l’attacco acuto di gotta, in
associazione con la colchicina. Studi sulla sindrome di Barter con placebo hanno dimostrato l’utilità di
indometacina nella remissione della sintomatologia clinica e normalizzazione anomalie biochimiche.
Fra i derivati dell’acido acetico troviamo anche i derivati degli acidi fenilacetici, che comprendono il
Diclofenac e il Ketorolac. Entrambi sono molto potenti a livello antinfiammatorio, possono essere utilizzati
per infiammazioni importanti. Mentre il Ketorolac viene utilizzato prevalentemente per il dolore
postoperatorio a livello intramuscolare. Il Diclofenac può essere utilizzato sia per dolore intenso ma anche
per dolore osteoarticolare (sottoforma di pomate, come il Voltaren).
Inibitori di classe III
Tra i farmaci di classe III troviamo solo l’acido acetilsalicilico (aspirina), che inibisce in maniera irreversibile
sia la COX-1 che la COX-2 attraverso un processo di acetilazione
Può avere diverse durate degli effetti:
• Alcune ore per l’effetto analgesico, antipiretico e antiflogistico;
• Alcuni giorni per l’effetto antiaggregante piastrinico (a basse dosi prevenzione cardiovascolare).
Quindi gli usi terapeutici:
• Per analgesia: nei dolori di lieve entità di diversa origine ma non di origine viscerale. Dose standard: 600
mg
• Per infiammazione: ad alte dosi viene usata nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’osteoartrite, della
febbre reumatica o nelle IBD. Dose: 3- 4 g
• Per effetto antipiretico: trattamento sintomatico della febbre. Dose standard: 600 mg
• Per effetto antiaggregante: per ridurre l’incidenza di trombosi. Bassa dose: 40- 300 mg
Acido Acetilsalicilico
Perché l’acido acetilsalicilico ha un effetto antiaggregante? Noi abbiamo visto che l’effetto degli inibitori di
classe III è stabile sia su COX1 che su COX2. Di conseguenza se abbiamo basse dosi di acido acetilsalicilico
otterremo in cellule come le piastrine, che non hanno il nucleo, un’inibizione persistente di COX1. Siccome
appunto le piastrine non hanno il nucleo, non sono in grado di produrre COX1, quindi questo blocco

 persistente non può essere superato. Di conseguenza non potremo avere la formazione di trombossano A2
e l’incapacità da parte delle piastrine di aggregarsi. Invece, a livello delle cellule endoteliali, dove si forma
ad opera della COX2 e della prostaciclina, quest’ultima è in grado di mediare la vasodilatazione, quindi
bloccarne la formazione avrebbe un effetto vaso-costrittivo. Tuttavia le cellule endoteliali possono produrre
nuova COX2. Di conseguenza l’inibizione verrà superata e l’effetto sarà poco rilevante dal punto di vista
clinico.
L’acido acetilsalicilico può essere utilizzato per ridurre l’incidenza di trombosi nel corso di interventi di by-
pass aorto- coronarico e per ridurre l’incidenza di attacchi ischemici in pazienti con ischemia cerebrale
transitoria o pazienti che hanno già avuto un infarto.
Per questo effetto l’aspirina è controindicata in pazienti con:
• Danno epatico grave (deficit di fattori della coagulazione)
• Ipoprotrombinemia
• Trombocitopenia
• Deficit di vitamina K
• Emofilia
Per ovviare ai problemi derivanti dalla ?? della COX1 sono stati sviluppati degli inibitori selettivi della COX2
che sono detti COXIB (es. celecoxib, rofecoxib, parecoxib…) derivati dell’acido sulfonico:
• possiedono una selettività circa 100 volte maggiore per la COX-2 rispetto alla COX-1
• hanno le stesse proprietà antinfiammatorie, antipiretiche e analgesiche dei classici FANS ma sono più
sicuri per quanto concerne gli effetti collaterali gastrointestinali, meno problemi per quanto riguarda la
possibilità di avere ulcere peptiche
• hanno effetti collaterali maggiori sul sistema cardiovascolare dando ipertensione e insufficienza cardiaca e
sul sistema renale dando insufficienza renale.
Celecoxib ed etoricoxib
Negli ultimi anni i COXIB sono stati anche utilizzati per scopi particolari ad esempio la capacità di Celecoxib
ed Etoricoxib di bloccare in maniera molto specifica COX-2 è stata utilizzata per il blocco selettivo in alcuni
tipi di cancro, in particolare nel cancro del colon retto, evidenziando un miglioramento della condizione in
quanto il cancro del colon retto ha bisogno di questa produzione di prostaglandine a livello locale.
Rofecoxib
Per quanto riguarda il Rofecoxib è stato utilizzato come alternativa al Naprossene nell’Artrite Reumatoide
siccome, essendo un inibitore selettivo della COX-2, ha meno complicanze gastrointestinali. Tuttavia,
rispetto al Naprossene, è più caratterizzato dalla possibilità di dare più complicanze a livello cardiaco, c’è
infatti maggior incidenza di infarto del miocardio.
Tossicità
Quindi parlando della tossicità dei FANS, questa dà reazioni avverse a carico del sistema gastrointestinale,
renale e cardiovascolare, ma sempre dipendenti da:
• Grado e durata di esposizione al farmaco
• Farmacodinamica specifica del farmaco, se è un inibitore maggiore di COX1, COX2 e se inibisce in
maniera più o meno costante
• Fattori di rischio individuali per patologie a carico di questi sistemi, es. un paziente cardiopatico avrà un
maggior rischio di avere effetti collaterali a livello cardiovascolare, così come un paziente con una storia di
ulcera peptica dovrà fare molta attenzione per evitare una recidiva di questa.
Tossicità cardiovascolare
Abbiamo visto che l’aspirina che è un inibitore di ??? unico è in grado di bloccare in maniera irreversibile la
produzione di trombossano a livello delle piastrine e in maniera soltanto transitoria la produzione di
prostaciclina a livello delle cellule endoteliali.
Quindi se noi blocchiamo in maniera irreversibile solo la COX1 blocchiamo l’aggregazione piastrinica, ma
se invece andiamo a bloccare la produzione di prostaciclina a livello delle cellule endoteliali ad esempio con
i COXIB o con farmaci FANS con una maggiore selettività per la COX2 andremo invece a bloccare la
produzione di prostaciclina che ha invece un effetto protettivo verso l’infarto del miocardio perché va a
determinare una vasodilatazione dei vasi quindi una minore possibilità di avere un infarto mentre andrà a

 dare un’inibizione solo transitoria della COX1 a livello delle piastrine e di conseguenza non avrà un effetto
antiaggregante sufficiente a controbilanciare questo effetto negativo sulla prostaciclina e di conseguenza
c’è un possibile aumento dell’aggregazione piastrinica e di rischio cardiovascolare.
Solo l’aspirina a basse dosi ha effetto cardioprotettivo, gli altri FANS invece sono associati ad ipertensione,
infarto miocardico, ictus cerebrale e insufficienza cardiaca. Questa tossicità sembra dipendere dall’inibizione
della biosintesi di PGI2 (prostaciclina) prodotta da COX-1 e COX-2 endoteliali. Questa PG ha un ruolo
protettivo perché promuove vasodilatazione e inibisce l’aggregazione e adesione piastrinica mediata da
trombossano.
Mentre ASA e i FANS non selettivi, inibiscono la produzione di entrambi, i COXIB inibiscono la sintesi di
prostaciclina nell’endotelio ma non il Trombossano A2 = possibile aumento dell’aggregazione piastrinica e
rischio cardiovascolare!!
Tossicità gastrointestinale
La tossicità gastrointestinale invece si può presentare tramite la comparsa di ulcerazioni, ostruzioni e
sanguinamenti. Avviene fondamentalmente in quanto la produzione di prostaglandine a livello dello
stomaco è fondamentale per la riduzione della secrezione acida e per la produzione invece di muco, quindi
sia il blocco della secrezione di acido sia la protezione verso la secrezione di muco protettivo intestinale. I
salicilati sono tra i FANS più gastrotossici, questo sia perché da un lato bloccano la COX1 in maniera
irreversibile a livello dello stomaco e di conseguenza ci sarà sempre iper secrezione di acido e ipo
produzione di muco, dall’altro perché, avendo un
effetto antiaggregante piastrinico, aumentano il
rischio di sanguinamento a livello dello stomaco e
di conseguenza le ulcere possono essere molto
più gravi se si utilizzano dei salicilati.
Si possono avere tre tipi di problemi da tossicità
gastrointestinale:
• Lesioni acute a livello della mucosa reversibili;
•Ulcere croniche gastroduodenali profonde
essendo un trattamento prolungato;
• Lesioni gravi, come perforazioni, ulcere ed
ostruzioni con emorragia, appunto per i salicilati o
farmaci infiammatori con emivite lunghe e molto
potenti.
Tossicità renale
Per quanto riguarda invece la tossicità renale
questa si esplica attraverso il blocco della produzione di IgE-2 a livello renale e questo è molto importante
perché le prostaglandine sono in grado di bloccare l’attività vasocostrittrice di Angiotensina II e delle
Catecolamine a livello dei vasi del rene, di conseguenza andare a bloccare la produzione di prostaglandine
a questo livello fa sì che ci sia una maggiore vasocostrizione dei vasi renali e di conseguenza una minore
filtrazione glomerulare e questo in alcuni casi estremi può portare addirittura all’insufficienza renale acuta.
Altre tossicità
Vi sono inoltre altre tossicità date dai FANS come quella epatica data soprattutto dal Paracetamolo con
aumento di transaminasi, epatomegalia, nausea, anoressia e ittero; quella a livello del sistema nervoso
centrale data ad esempio da Indometacina con cefalea, vertigini, sonnolenza, insonnia, confusione mentale,
nervosismo ecc Esiste poi l’asma
da FANS in quanto questi inibiscono solo la sintesi di prostanoidi e non di leucotrieni, potenti induttori di
broncospasmo.
Interazioni
I FANS possono interagire con altri farmaci, ad esempio:
• Possono ridurre l’efficacia di alcuni antipertensivi attraverso l’azione che esplicano ad es a livello renale;
• Possono bloccare l’azione di tutti i diuretici es. furosemide;

 • Possono ridurre l’escrezione renale per il meccanismo sopra spiegato di tossicità renale di farmaci molto
rischiosi come ad esempio il litio;
• Possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di fluconazolo e ketoconazolo;
• Possono aumentare l’effetto anticoagulante del warfarin fino ad aumentare il rischio di sanguinamento
grazie alla loro capacità antiaggregante;
• Se si associano ibuprofene + aspirina possono ridurre l’efficacia antitrombotica per interferenza
acetilazione da parte dell’aspirina.
Controindicazioni
Le principali controindicazioni ai FANS sono:
• Pazienti con ulcera peptica o sanguinamento gastrointestinale;
• Donne in gravidanza!! in quanto se somministriamo FANS bloccando la produzione di prostaglandine
porteremmo a una chiusura precoce del foro di Botallo nel feto e questo può creare gravi problemi di
ipossia;
• I COXIB sono assolutamente controindicati in pazienti con cardiopatia ischemica o ictus o patologie
coronariche in quanto possono aumentare la vasocostrizione a livello centrale e portare a un maggior
rischio di infarto del miocardio;
• Da non usare nel trattamento dell’asma bronchiale.

Ecco perché non bisogna usare i FANS nell’asma: se diamo dei fans andiamo a bloccare le COX, di
conseguenza riduciamo la produzione di prostaglandine e di per sé questo sarebbe un effetto benefico
anche nell’asma, tuttavia se blocchiamo la produzione di prostaglandine determiniamo una maggior
disponibilità di acido arachidonico che, a questo punto, potrà prendere la via della produzione dei
leucotrieni e di conseguenza si aumenta la produzione di leucotrieni e avremo così un peggioramento del
broncospasmo e quindi un pericolo di asma per il pz.

Farmaci antin ammatori steroidei (cortisonici)

A livello endogeno nella corticale della ghiandola surrenale noi produciamo due tipi di ormoni steroidei:
• Glucocorticoidi (chiamati così perché fondamentali nella regolazione del metabolismo dei carboidrati) che
comprendono cortisolo, cortisone e corticosterone.
• Mineralcorticoidi (chiamati così perché fondamentali per l’equilibrio degli elettroliti e per la gestione della
pressione arteriosa) che comprendono aldosterone e desossicorticosterone.
La cosa particolare degli ormoni steroidei prodotti dalla corticale del surrene è che sono soggetti a dei ritmi
circadiani e a dei meccanismi di feedback gestiti dall’ipotalamo quindi dall’adenoipofisi e anche da ormoni
dello stress.
Una cosa pratica visibile nella vita di tutti i giorni è che se ad esempio abbiamo la febbre, al mattino
quando abbiamo maggiori livelli di ormoni dello stress in circolo avremo una maggior produzione di
cortisolo e di conseguenza avremo una sintomatologia più lieve e tenderemo a sfebbrare la mattina, mentre
man mano che passano le ore della giornata calano i livelli di ormoni dello stress e verso la sera tenderemo
ad avere una minore produzione di cortisolo e di conseguenza un aumento dell’infiammazione. Ovviamente
ci sono anche stimoli proinfiammatori a livello sistemico che possono portare a una minore o maggiore
produzione di cortisolo, ad esempio le stesse citochine proinfiammatorie tendono a stimolare l’ipotalamo
per la produzione di fattori di liberazione della corticotropina (ACTH) quindi dall’adenoipofisi maggior
produzione di ACTH e di conseguenza una maggior produzione di cortisolo, questo per cercare di regolare
la produzione sregolata di citochine proinfiammatorie a livello sistemico.
I glucocorticoidi
I glucocorticoidi hanno diversi meccanismi d’azione:
• Essendo molto lipofili sono in grado di entrare all’interno del citoplasma e del nucleo delle cellule
bersaglio e di andare a regolare negativamente alcuni fattori trascrizionali e il fattore nucleare NFKB che
portano alla sintesi di proteine pro-infiammatorie e di conseguenza riducono la produzione di queste
proteine;

fi

 • Sono in grado di regolare in modo positivo invece la trascrizione da parte del nucleo di proteine come la
annessina e le fosfatasi e di conseguenza ridurre la proliferazione ad es. dei linfociti;
• Hanno anche un effetto rapido sull’infiammazione = i glucocorticoidi infatti possono andare a stimolare la
lipocortina-1 che a sua volta è in grado di andare a bloccare l’azione della fosfolipasi A2 (già vista per i
FANS, era a monte della produzione dell’acido arachidonico a partire dalla fosfatidilcolina). Di conseguenza,
invece di andare a lavorare solo sulla produzione di prostaglandine, è in grado anche di andare a bloccare
direttamente la produzione dell’acido arachidonico quindi gli effetti dal punto di vista infiammatorio
saranno vagamente simili a quelli dei FANS tuttavia si andrà a bloccare anche la sintesi di leucotrieni.
NB: A differenza di quanto detto in precedenza sui FANS che non possono essere usati nel trattamento
dell’asma bronchiale poiché stimolano la produzione di leucotrieni che portano broncospasmo, i
glucocorticoidi possono essere usati anche nell’asma e sono fortemente benefici in quanto riducono la
sintesi di acido arachidonico e di conseguenza di tutti gli eicosanoidi.
Effetti
Tra gli effetti biologici dei glucocorticoidi, siccome questi hanno diversi meccanismi di azione, a partire da
azioni all’interno delle cellule, all’interno di nuclei, passando anche poi all’azione sulle fosfolipasi A2,
possono avere degli effetti ad esempio sul fegato, con un aumento della sintesi del deposito di glicogeno e
con una maggiore conversione di aminoacidi a glucosio, processo che si chiama gluconeogenesi. Di
conseguenza questo aumento di produzione e di rilascio di glucosio predispone per esempio all’insorgenza
del diabete.
C’è anche effetto sul muscolo, con una riduzione della sintesi proteica e un aumento del catabolismo delle
proteine e quindi un maggior rilascio di aminoacidi, che poi potranno essere utilizzati dal fegato per la
produzione di glucosio; questo porta a una riduzione della massa muscolare.
Esistono poi effetti sul tessuto adiposo, con aumento della lipolisi da catecolamine e un aumento dei
depositi di grasso in posti ictopici, quindi possiamo trovare dei depositi di grasso in zone dove
normalmente non ci sono.
Effetti sul cuore e sui vasi, quindi tendenzialmente un aumento della risposta pressoria alle catecolamine,
quindi un aumento della forza di contrazione e del ritmo di contrazione.
Effetti sull’osso e sul connettivo, con una riduzione della sintesi di collagene e di tessuto osseo, ed anche
con un aumento del riassorbimento osseo, quindi fondamentalmente c’è una predisposizione per
l’osteoporosi.
Effetto sul rene, con un aumento della filtrazione e della clearance.
Effetto sul sistema nervoso centrale, con un aumento del riassorbimento e della secrezione del potassio e
sul sistema immunitario è molto importante la capacità immunosoppressiva.
Gli effetti anti-infiammatori dei glucocorticoidi passano attraverso l’inibizione della sintesi e del rilascio dei
mediatori dell’infiammazione di natura proteica, ma anche dal blocco della attivazione e della migrazione
delle cellule infiammatorie, e quindi una sorta di interferenza con la chemotassi, e poi una inibizione della
proliferazione e del differenziamento delle cellule dell’immunità, soprattutto per esempio dei linfociti T e
anche la stimolazione della loro apoptosi, quindi un vero e proprio effetto immunitario.
I glucocorticoidi possono essere indicati per esempio nella terapia sostitutiva in patologie surrenaliche,
quindi insufficienza surrenalica cronica (malattia di Addison), oppure in quella acuta o anche in quella
congenita, che porta un deficit congenito per la sintesi di corticosteroidi.
Inoltre sono indicatissimi per le malattie a patogenesi immuno-infiammatoria.
I glucocorticoidi appunto sono indicati per la terapia antiinfiammatoria-immunosoppressiva al contempo,
quindi per l’asma bronchiale, per esempio per bloccare l’infiammazione cronica a livello delle vie
respiratorie, usati per via inalatoria o anche sistemica;
per patologie infiammatorie della pelle, del naso, dell’occhio, dell’orecchio, per via topica, sono farmaci
tipicamente usati in dermatologia;
in stati di ipersensibilità, ad esempio in caso di reazioni allergiche;
o per le malattie autoimmuni, sono veramente molto importanti, soprattutto nella fase acuta per portare alla
remissione dei sintomi, quindi nelle connettiviti, artriti reumatoidi e così via.

 E poi per prevenire il rigetto di trapianti (organi e midollo); ovviamente in questo caso verranno dati per
poco tempo e soprattutto in caso di rigetto acuto oppure nella fase induttiva nei primi giorni dopo il
trapianto.
Inoltre i glucocorticoidi possono essere dati nelle malattie neoplastiche, per esempio in associazione a
farmaci citotossici nel trattamento di alcuni tumori, soprattutto nei linfomi e nelle leucemie, proprio perché
hanno una capacità di bloccare la proliferazione e indurre l’apoptosi nelle cellule del sistema immunitario,
quindi qualora ci sia un tumore che porta all’eccesiva proliferazione di queste cellule i glucocorticoidi
possono avere un reale ruolo terapeutico.
Poi per ridurre l’edema cerebrale in pazienti con metastasi o tumori cerebrali, e poi, siccome hanno anche
un lieve ruolo anti emetico possono essere dati come coadiuvanti nella terapia.
Quando vengono usati come antiinfiammatori o immunosoppressori, però, tutte le loro azioni metaboliche
sono da considerarsi come effetti collaterali, a differenza dei casi in cui vengono somministrati per esempio
per le terapie sostitutive, per esempio nella malattia di Addison.
Classificazione
Dal punto di vista cinetico i glucocorticoidi si distinguono in
• Glucocorticoidi a breve durata, che hanno una durata inferiore alle 12 ore:
• Cortisone

• Idrocortisone

• Glucocorticoidi a durata intermedia, tra le 18 e le 36 ore di azione, i più tipici:

• Prednisolone

• Metilprednisolone

Questi hanno una potente attività antiinfiammatoria, ma una attività mineralcorticoide piuttosto contenuta.
(Tutti i glucocorticoidi devono essere selezionati, per avere un’attività mineralcorticoide il più possibile
contenuta, in maniera da non portare a ipertensione arteriosa.). Quindi questi farmaci vengono utilizzati
come prima scelta per trattamenti cronici antiinfiammatori o immunosoppressivi.
• Glucocorticoidi a lunga durata, tra le 36 e le 54 ore, con un’attività mineralcorticoide ancora più bassa e
un’altissima attività antiinfiammatoria.
• Desametasone

• Betametasone

Questi sono utilizzati come farmaci d’elezione se è necessario un effetto acuto molto marcato e una durata
di azione, una protezione piuttosto lunga, quindi usati nello shock settico o nell’edema cerebrale.
Hanno anche la particolarità di essere assorbiti molto bene e molto rapidamente quando vengono
somministrati per via orale.
Il beclometasone dipropionato ( CLENIL)
Il Clenil è un tipico antiasmatico. Viene utilizzato in areosol o puf ed è molto attivo per via inalatoria, quindi
andando a bloccare la sintesi sia di prostaglandine che di leucotrieni, è molto efficace per la prevenzione di
attacchi asmatici o per la loro remissione.
Reazioni avverse
Le reazioni avverse che si possono avere con un trattamento di glucocorticoidi sono pochissime se il
trattamento è molto breve, quindi tipicamente meno di una settimana, mentre se vengono utilizzati per più
di due settimane si può determinare quella che si chiama “sindrome di Cushing iatrogena”.
Questa comprende dei segni che possono essere la comparsa di:
• Gobba, tipicamente dovuta a un deposito di grasso in un luogo ectopico,
• Ipertensione, quindi un aumento della pressione arteriosa,
• Comparsa di cataratta dovuta all’aumento delle concentrazioni di glucosio circolanti, così come anche il
glaucoma.
• Facies Lunaris, che tipicamente è una faccia rossa e rotonda.
• Gonfiore e l’aumento della circonferenza del girovita, quindi addome prominente, la comparsa di strie,
impotenza, la facilità nell’avere contusioni o ulcere;
• Cicatrizzazione ritardata, assottigliamento della cute e la maggiore facilità di riportare fratture (più
tipicamente negli anziani la frattura del femore).

 • Atrofia muscolare.
Classificazione eventi avversi
Effetti subacuti
Compaiono dopo poche settimane di trattamento, e si dividono in più frequenti: l’aumento del peso, la
comparsa di alterazioni del tono dell’umore, l’intolleranza al glucosio perché ne produrremo di più e
avremo più difficoltà a consumarne, così come anche la comparsa della soppressione surrenalica, che però
in questo caso è soltanto transitoria; e sporadici: l’aumento dei trigliceridi nel sangue, la comparsa di
pancreatite acuta e l’ulcera peptica per le stesse ragioni che si vedevano per i fans (quella della bassa
produzione di prostaglandine.)
Effetti ritardati
Avvengono dopo mesi o anni di trattamento, ed i più frequenti sono la comparsa dell’obesità del tronco, la
fragilità della cute che si assottiglia, miopatie dovute all’eccesso di catabolismo delle proteine nel muscolo,
osteoporosi, l’arresto della crescita e la soppressione surrenalica. Dal punto di vista sporadico si possono
avere necrosi asettica dell’osso, dovuta a un eccesso di riassorbimento, la cataratta, il glaucoma,
l’ipertensione e la comparsa di infezioni opportunistiche.
Infezioni opportunistiche
Queste possono essere le più disparate, che possono andare da quelle batteriche o alla riattivazione di
infezioni batteriche che erano tenute sotto controllo dal sistema immunitario, come per esempio la
tubercolosi e allo stesso modo alla riattivazione di infezioni virali anche queste controllate dal sistema
immunitario per esempio la varicella, l’Herpes Zoster e Simplex, o il Citomegalovirus, praticamente tutti gli
herpesviridae, oppure anche l’epatite B. Oppure anche nuove infezioni da miceti, quindi da funghi che
normalmente sono anche dei commensali, come ad esempio la candida, aspergillosi, criptococcosi,
nocardia.
E infine anche infezioni da parassiti, come per esempio la toxoplasmosi, la riattivazione della malaria, da
ameba o da pneumociti.
Interazioni
I glucocorticoidi possono avere interazioni con i più disparati farmaci, tipicamente se vengono associati a
Fans o anticoagulanti o anche all’alcool portano a un aumento del rischio di sanguinamento
gastrointestinale. Nel caso di utilizzo con i Fans abbiamo un effetto additivo e sinergico sulla riduzione della
produzione di muco a livello dello stomaco e un aumento della produzione di acido, per quanto riguarda
invece l’utilizzo con l’alcool è una questione di irritazione dello stomaco e invece per quanto riguarda
l’utilizzo con anticoagulanti è una questione di riduzione della coagulazione sanguigna e quindi un
maggiore rischio di sanguinamento.
Bisogna fare attenzione anche all’utilizzo di antiacidi e colestiramina perché possono ridurre l’assorbimento
di glucocorticoidi e quindi bisogna assumere i corticosteroidi a distanza di due ore.
Se vengono assunti con barbiturici, carbamazepina o altri farmaci che hanno un effetto induttivo su alcuni
citocromi, bisogna fare attenzione ad aumentare le concentrazioni e le dosi di glucocorticoidi, perché ne
aumenta l’eliminazione.
Bisogna stare attenti alla terapia anticoagulante perché possono cambiare i tempi di protrombina.
Nel caso di diabete bisogna cambiare completamente le dosi di antidiabetici e aggiustare le dosi di
insulina, perché si ha un aumento dei glucocorticoidi della glicemia.
Allo stesso modo bisogna aumentare le dosi di antiepilettici, perché c’è un abbassamento della soglia
convulsiva dopo trattamento con glucocorticoidi e bisogna anche fare attenzione al peggioramento della
ritenzione di sodio e perdita di potassio nell’edema polmonare e quindi aggiustare le dosi di beta-2
agonisti.
Inoltre i glucocorticoidi possono interagire anche con la ciclosporina, per esempio nella terapia
immunosoppressiva e questo porta un aumento dei livelli ematici di entrambi i farmaci, quindi c’è il rischio
della comparsa di infezioni opportunistiche.
Fare attenzione anche con contraccettivi orali, che possono portare a un aumento dei livelli ematici dei
corticosteroidi, e con il digitale o i diuretici: questo può portare a ipokaliemia e quindi a debolezza
muscolare e alla comparsa di aritmie cardiache.

Poi, se vengono dati con un pool di farmaci antiinfettivi come macrolidi, chetoconazolo, itraconazolo, si può
avere una riduzione dell’eliminazione dei corticosteroidi e quindi un loro aumento nelle emancipazioni
plasmatiche.
Particolarissima è la loro interazione con la liquirizia, che può portare a ipertensione, o con i Fans o farmaci
che contengono il sodio, che anche in questo caso portano a ritenzione idrica e ipertensione.
Un’ultima particolarità è l’interazione con antidepressivi, soprattutto i triciclici, perché può portare a un
peggioramento dell’agitazione e quindi a psicosi indotta da steroidi.
Controindicazioni
Le controindicazioni fondamentali per i glucocorticoidi sono nei pazienti con ulcera peptica, per le stesse
ragioni di cui avevamo parlato per i Fans, nei pazienti con cardiopatie e nei pazienti con ipertensione
arteriosa, anche qui per le stesse ragioni di cui avevamo parlato per i Fans.