IMMUNOPATOLOGIA

5-2. REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’ IMMEDIATA

Lo spettro delle reazioni IgE-mediate in risposta ad antigeni esogeni è riassunto nella Tabella
5.2.

Le reazioni di ipersensibilità immediata sono scatenate dall'interazione di un antigene con

anticorpi specifici di classe IgE legati per il frammento Fc dai recettori FcεRI espressi sulla
membrana dei mastociti, dei granulociti basofili e dei granulociti eosinofili attivati (Fig. 5.3).
I sintomi appaiono entro pochi minuti dal contatto con l'antigene (fase immediata) ed hanno una
durata piuttosto limitata, ma, in rapporto alla sensibilità individuale ed alla carica antigenica, i
sintomi possono ripresentarsi a distanza di alcune ore (reazione tardiva); a volte non sembra
esservi soluzione di continuità fra le due fasi (Fig. 5.4).
Mentre la reazione immediata è riferibile all'azione dei mediatori chimici preformati contenuti
nei granuli dei mastociti e dei basofili, la reazione di fase tardiva è dovuta a mediatori
mastocitari neosintetizzati ed alle conseguenze di un processo flogistico sostenuto da linfociti T
ed eosinofili reclutati ad infiltrare l'organo bersaglio. L'esposizione prolungata all'antigene
favorisce il consolidamento dell'infiltrato flogistico, l'innesco di meccanismi di auto-
mantenimento della flogosi, l'iperreattività aspecifica e più tardivamente un rimodellamento
anatomo-funzionale delle strutture tessutali interessate.
L'induzione delle reazioni di I tipo, dette più comunemente risposte allergiche IgE-mediate
avviene in tre tappe sequenziali: a) sensibilizzazione e risposta primaria con produzione di
anticorpi specifici di classe IgE, b) riesposizione all'antigene con legame a ponte (cross-linking)
delle IgE specifiche sulla membrana di mastociti/basofili e liberazione di mediatori chimici e c)
formazione di un focolaio flogistico per migrazione transendoteliale di linfociti T ed eosinofili
attivati.
Fig. 5.3

Fig. 5.4

I fattori che portano ad una risposta immune dominata da anticorpi di classe IgE non sono stati
ancora del tutto chiariti. Tali fattori includono:
• alcune proprietà intrinseche di certi antigeni che ne fanno dei potenziali allergeni
(Tabella 5.III),
• meccanismi che solo in alcuni individui portano a risposte di tipo Th2 (e quindi con
anticorpi IgE) nei confronti di alcuni allergeni e non di altri,
• le influenze sulla risposta linfocitaria T esercitate dal microambiente in cui avviene il
riconoscimento dell'allergene
• il contributo delle cellule effettrici della flogosi nel mantenimento e nell'amplificazione
delle risposte secondarie di classe IgE.

Vi sono certi antigeni e certe vie di penetrazione dell'antigene che favoriscono le risposte
IgE. Le attuali conoscenze sui meccanismi che influenzano la differenziazione T in effettori
Thl o Th2 suggeriscono che la presentazione di dosi molto piccole di certi antigeni in forma
solubile attraverso le mucose delle vie respiratorie o digestive favorisce l'espressione della
potenziale allergenicità di tali antigeni e risposte di tipo Th2 (Tabella III). Al pari degli
antigeni escretori/secretori degli elminti, che come è noto evocano risposte Th2, molti
allergeni sono proteine variamente glicosilate, hanno un peso molecolare generalmente
compreso fra 5 e 25 kD e sono spesso dotati di attività biologica (enzimi od inibitori
enzimatici). Alcuni importanti allergeni sono veicolati da particelle essicate (granuli di
pollini, feci di acari), ma grazie alla loro elevata idrosolubilità, sono facilmente eluiti e
diffondono a piccolissime concentrazioni nel film liquido che ricopre le mucose. Non è noto
se queste peculiarità di ingresso dell'allergene influenzano le APC che ne presentano i
peptidi, determinando condizioni di costimolo (ad es. mancata produzione di IL-12) che
favoriscono le risposte Th2. Va comunque ricordato che tale eventualità si verifica solo in
una limitata popolazione di soggetti, quelli cioè che ereditano la predisposizione genetica
all'atopia.
Molti dei meccanismi cellulari e molecolari responsabili della sintesi di IgE sono stati
identificati. La sintesi di questa classe Ig da parte dei linfociti B dipende dalla funzione
helper di cellule T allergene-specifiche capaci di secernere IL-4 ed eventualmente IL-13,
senza (o con minima) produzione di IFN-γ. Sebbene IL-4 ed IL-13 siano il primo segnale che
dà inizio alla commutazione di classe da M ad E ed alla trascrizione del gene Cε, è
necessario un secondo segnale costituito dall'interazione di membrana fra CD40 (su linfociti
B) e CD40L (sui linfociti Th attivati) affinche un mRNA maturo di Cε venga trascritto e le
proteine IgE vengano prodotte (Fig. 5.6). In alcune condizioni in vivo e/o in vitro la sintesi di
IgE viene viene inibita da IFN-γ, IFN-α, TGF-β, IL-8, IL-l0 ed IL-12. In occasione della
risposta primaria ad un allergene da parte di un linfocita T naive, il meccanismo di
presentazione dell'allergene e di attivazione linfocitaria T deve necessariamente verificarsi a
livello delle strutture linfatiche satelliti alle vie di ingresso dell'allergene ove peraltro
migrano le APC che hanno captato l'allergene a livello del suo sito di ingresso (cute o
mucose). Una volta che la risposta T ha prodotto cellule Th2 allergene-specifiche di tipo
memoria, l'attivazione cellulare T nel corso di risposte secondarie prevede un minor numero
di requisiti costimolatori e pertanto anche cellule non T, quali i mastociti ed i basofili, sono
in grado di aiutare i linfociti B a produrre IgE. Questa funzione helper svolta a livello delle
 mucose da parte di mastociti e basofili è resa possibile dal fatto che entrambe queste cellule
infiammatorie possono esprimere dopo attivazione sia CD40L che IL-4/IL-13 (Fig. 5.6).

Fig. 5.6

L'arruolamento e l'attivazione degli eosinofili completa il quadro della cosiddetta "flogosi

allergica" che, in forma più o meno marcata, rappresenta il comune denominatore di tutte le
forme cliniche a patogenesi allergica. Gli eosinofili sono direttamente responsabili delle
modificazioni strutturali dei tessuti ove vengono reclutati. Attraverso la liberazione della
proteina basica maggiore (MBP), delle proteasi e di radicali dell'ossigeno i granulociti eosinofili
inducono distacco dei desmosomi e danno epiteliale. Alcune citochine prodotte da macrofagi,
mastociti ed eosinofili inducono attivazione delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e dei
miofibroblasti. Anche le cellule epiteliali superstiti od in corso di riparazione vengono attivate a
produrre chemochine e citochine. La degradazione proteolitica delle membrane basali
dell'epitelio mucosale e la stimolazione dei miofibroblasti porta alla deposizione di collagene
interstiziale di tipo III e V con successivo rimodellamento fibrotico della struttura anatomica. Il
complesso delle alterazioni anatomiche irreversibili porta al rimodellamento delle strutture ed
alla cronicizzazione del processo che, giunto a questa fase, può divenire indipendente dallo
stimolo allergenico che a suo tempo lo ha indotto.
.