Le Treg o Tsuppressor sono una sottopopolazione specializzata di
linfociti T capaci di sopprimere lattivazione del sistema immunitario regolandone lomeostasi e la tolleranza verso auto-antigeni. Modelli murini sperimentali dimostrano che lazione immunodeprimente di queste cellule potrebbe essere utilizzata per trattare malattie autoimmuni, facilitare la tolleranza al trapianto o essere selettivamente eliminate per potenziarelimmunoterapia del cancro. Le Treg, sopprimendo le risposte effettrici di altre cellule, sono un importante self-check insito nel sistema immunitario, capace di prevenire reazioni eccessive una volta che lantigene ! stato eliminato limitando cos" il danno tissutale. Le Treg derivano da diversi tipi cellulari, alcune esprimono la glicoproteina di membrana #$%,altre #$& #$'( e )o*p+ ,fattore di trascrizione fondamentale per la differenziazione aTreg-, altre si differenziano da tipi a funzione suppressor come T./, Th+,#$%0#$'%-,e quelle ristrette per 1a-/ ,2L3-4 per la specie umana-. 5on avendo marker fenotipici caratteristici si riconoscono per le maggiori citochine prodotte ,T6)beta, 7L-/8, per la scarsa attitudine proliferativa, per una bassa produzione di citochine linfotrope ,in particolare 7L-' e 75)-9- e per la capacit: di sopprimere la produzione di queste citochine anche in cellule effettici attivate come #$%0 ,#TL-, #$&0,a funzione Th/ o Th'- ,5;, cellule dendritiche e macrofagi. . La sola produzione di 7L-/8 e T6)-b da parte delle cellule Treg non sembra per< essere sufficiente a produrre un effetto soppressivo ottimale,cosa che si osserva, invece, quando le cellule effettrici e quelle regolatorie sono in diretto contatto, suggerendo il coinvolgimento di molecole di superficie che fino a oggi non sono state ancora ben definite. 7l timo ha un ruolo importante nella generazione delle Treg come dimostra lautoimmunit: prodotta dalla timoctomia neonatale a tre giorni nei ratti.Tutte derivano da cellule progenitrici del midollo osseo che poi migrano nel timo come #$&- #$%-T#.-,fase di doppio negativo $5-.5el timo ogni singola cellula riarrangia i geni per il T#. per formare ununica molecola funzionale. 7 timocici con T#. gamma delta, a differenza di quelli con T#. alfa beta, non subiscono selezione positiva e negativa. =e il T#. alfa beta lega con bassa specificit: il complesso M2#-3g-self espresso dalle cellule epitelio-reticolare della corticale timica, le Tcell verranno selezionate positivamente ricevendo segnali proliferativi e saranno risparmiate dalla morte per apoptosi ,selezione positiva, restrizione per M2# autologo-.7n questa fase esprimono contemporaneamente #$& e #$% ,doppio positivo $>-. 7 timociti sopravvissuti alla selezione positiva subiranno successivamente una selezione negativa che assicura la tolleranza agli antigeni self legati all M2# ,tolleranza centrale-. La selezione a Treg avviene attraverso il legame del T#. con molecole M2#-77 espresse dalle cellule dendritiche e macrofagi e dai corpuscoli di 2assal nella zona midollare timica e a seconda del diverso signall?ng esprimeranno in misura maggiore #$& o #$% ,singolo positivo-.3lla fine della fase di singolo positivo esprimono )o*p+ e si differenziano come Treg. 7n un primo tempo si pensava che i T#., espressi dalle Treg,avessero una tasca recettoriale pi@ grande e che riuscissero a legare antigeni glico-lipidici similmente a 5;To 9A T. =tudi recenti dimostrano,invece. che esso ! simile a quello delle cellule effettrici ma con una capact: di riconoscimento spostata verso peptidi self. 7l processo esatto di selezione aTreg ! ancora sconosciuto anche se sembra essere determinato dallaffinit: di interazione con il complesso M2#-peptide-self, processo detto 6oldilocks. =e le cellule T ricevono segnali molto forti andranno in apoptosi, se deboli sopravviveranno e saranno scelti per diventare cellule effettrici, ma se una cellula T riceve un segnale intermedio diventer: una cellula regolatoria. 3 causa della natura stocastica del processo di attivazione delle cellule T tutte le popolazioni di Tcell alla fine avranno una miscela di T#., tipoTeff e Treg,e le proporzioni relative saranno determinate dall affinit: delle cellule T per il peptide-self-M2#. 7n modelli murini con T#. transgenico, selezionati con specifici antigeni espressi dalle cellule stromali si evidenzia che la cancellazione o la conversione dei due tipi non ! mai completa. La generazione di T )o*p+ 0 nel timo ! ritardata di alcuni giorni rispetto alle cellule Teff e non raggiunge i livelli dellBadulto nel timo o negli organi linfoidi periferici fino a circa tre settimane dopo il parto poichC sembra che per la differenziazione a Treg sia necessaria una co-stimolazione attraverso il legame #$'% ,sulla cellula T- e DE.' ,sulla $# o macrofago- la cui espressione ! in gran parte limitata alle cellule presenti nella zona midollare timica. 7noltre per la funzionalit: dei Treg timici non ! importante lazione del T6) beta come verificato su topi T6)F-.-77-$5 negativi, cosa fondamentale, invece, per la differenziazione a #$% o #$&. .esta da capire come lBattivit: Treg moduli la risposta immunitaria perchC se da una parte previene lo sviluppo di malattie autoimmuni,dallaltra non ! auspicabile durante la risposta a microrganismi patogeni o in corso di neoplasie. Le ipotesi attuali suggeriscono che lincontro con microrganismi infettivi produrrebbe una inibizione diretta delle Treg o indiretta attraverso altre cellule del sistema immunitario per facilitare lBeliminazione dellBinfezione.5onostante tutto, prove sperimentali dimostrano che alcuni agenti patogeni si siano evoluti per manipolare le Treg, immunosopprimendo lospite per potenziare la propria sopravvivenza. 7nfatti lBattivit: Treg aumenta considerevolmente in infezioni da retrovirus come per 27G, da micobatteri, in varie parassitosi comprese Leishmania e >lasmodium. 7noltre T6) beta e 7L-/8 sono le maggiori citochine presenti nellambiente e*racellulare tumorale. 7n origine, per identificare e monitorare le Treg si usavano 3b monoclonali per rivelare con tecniche di citometria o immunoistochimica, unalta espressione di #$& e #$'( ,recettore per 7L-'-, ma nel corso di una risposta immunitaria ad un agente patogeno anche i LT #$&0 maturi a funzione helper lo sovraesprimono. >oi si ! pensato di monitorare )HI>+ fattore di trascrizione della famiglia genica )orkhead ,)orkhead bo* >+- necessario per lo sviluppo delle cellule Treg perchC controlla un programma genetico che specifica questa differenziazione. 7nfatti. )HI>+ mutato, ! responsabile di una grave sindrome autoimmune sistemica con esito fatale nel primo anno di vita nota come 7mmuno-disregulation >ol?endocr?nolog? 4nterophat? I Linked 7>4I. >urtroppo )HI>+ ! espresso transitoriamente anche in cellule T effettrici attivate. $i conseguenza, alcuni gruppi di ricerca hanno pensato di usare come marker lBassenza o il basso livello di espressione della proteina di superficie #$/'E , recettore dell7LE- in combinazione con la presenza di #$& e #$'(. $iversi altri marker sono stati descritti, ad esempio, alti livelli di #TL3-& ,c?toto*icT-l?mphoc?te associated molecule-&- e 67T. , glucocorticoid-induced T5) receptor- espressi sulle Treg ma il significato funzionale non ! ancora completamente definito. Hltre alla ricerca di una nuova proteina marker, un metodo diverso per analizzare e monitorare pi@ selettivamente le Treg ! stato descritto in letteratura.1uesto metodo si basa sullanalisi della metilazione del $53. =olo in cellule Treg e non in qualsiasi altro tipo di cellule T effettrice anche attivata, una certa regione allBinterno del gene )HI>+ ,T=$., T reg $emetilated .egion- si trova demetilata, consentendo di monitorare le cellule Treg attraverso una reazione di >#. o altri metodi basati sul $53. 3ntonietta )oglia antonietta.fogliaJgmail.com .eferences Sakaguchi S: et Al: Immunology Rev. 2001 Aug;182:18-32. McHugh R.S. et Al Immunity. 2002 1!:311"323. #ontenot $.% et Al. Immunity. 200& 22:32'"3(1. Shevach )M et Al Annu Rev Immunol. 2000;18:(23-('.