La rx imm adattativa deve essere regolata tramite: tolleranza al self (sist innato non ha questo problema) e controllo della

rx (sia impedendone l'attivazione sia rallentando i suoi meccanismi effettori).

Tolleranza: mancata responsività dell'immunità adattativa agli ag indotta da una precedente esposizione allo stesso ag che porta all’inattivazione o alla morte dei linfociti specifici. Gli ag che generano tolleranza
sono detti tollerogeni, i linfociti vengono invece definiti tollerizzati se hanno ricevuto istruzioni per diventare tolleranti verso quel determinato ag. La tolleranza periferica al self è di vitale importanza in quanto
impedisce l'attivazione dei linfociti autoreattivi che sono sfuggiti ai meccanismi di tolleranza centrale. I lT, ad esempio, venivano eliminati se potenzialmente autoreattivi. Tuttavia qualche linfocita autoreattivo
può sfuggire. Se un linfocita incontra un immunogeno abbiamo proliferazione e poi differenziazione. La toll ha come esito l'anergia (non responsività funzionale), l'apoptosi o l’ignoranza (un ag per il momento
non è immunogenico per vari motivi tra cui conc e distretto in cui si trova, e il linfocita non darà rx). Di norma i microbi sono immunogeni, gli ag self sono tollerogeni o vengono ignorati. Ignoranza clonale: alcuni
linfociti sfuggono alla selezione e sono autoreattivi, anche se di solito non sono attivati dall'ag o perché hanno rec a bassa affinità oppure perché l'ag è presente in concentrazione troppo bassa. Questi linfociti
ignoranti, ma autoreattivi, possono essere coinvolti nelle rx autoimmuni se lo stimolo è sufficientemente forte, per es durante un'infezione, quando la conc di ag aumenta notevolmente, e così si attivano. Una
situazione particolare nella quale i l ignoranti possono essere attivati è quando i loro autoag sono anche ligandi per i rec toll-like. Potenziali autoag sono le sequenze CpG non metilate del DNA che sono
riconosciute da un TLR dei lB, in particolare TLR-9, che si trova nelle vescicole. Il CpG non metilato è molto comune nel DNA batterico e ridotto in quello dei mammiferi. Tuttavia la sua concentrazione aumenta
nelle cellule che vanno incontro ad apoptosi, le lB specifiche per i componenti della cromatina possono internalizzare il DNA attraverso il loro rec BCR. I frammenti di DNA vengono riconosciuti, si ha il cross-
linking del rec e internalizzazione. Quindi, sebbene i lB con forte affinità per il DNA siano eliminati nel midollo osseo, alcune lB DNA specifiche con affinità molto bassa sfuggono e persistono in periferia, ma non
sono attivate. Se presente TLR-9, si ha un segnale di attivazione. Il lB comincia a secernere ab contro queste sequenze diventando autoreattivo. Caratteristiche della tolleranza: Specificità: mancata rx verso un
determinato ag, ma capacità di rispondere ad altri ag. Memoria: “non rx secondaria” solamente verso lo stesso ag, ma non verso altri ag. Induzione: si ottiene dopo un adeguato periodo di latenza in seguito
all'esposizione ad uno specifico ag (la tolleranza può essere indotta nella vita neonatale se l’Ag viene continuamente presentato).
L'immunodeficienza è una qualsiasi condizione in cui ci sia deficienza nella funzionalità dell'immunità umorale o cellulo-mediata non specifica per un ag. È una deficienza funzionale.
L'immunosoppressione invece è la soppressione della rx immunitaria. Può essere ottenuta con mezzi fisici o chimici. Utilizzata spesso in seguito a trapianti d'organo.
TOLLERANZA AL SELF: La t centrale viene indotta durante le fasi di maturazione nei ol primari. La t periferica è indotta a carico dei T regolatori nei linfociti maturi per supplire agli errori avuti nella t centrale.
~ TOLLDEI CD4: Le CD4+ controllano la rx immune alle proteine. La mancata tollerizzazione dei T helper agli ag del self può portare ad autoimmunità per attivazione dei T o sintesi di ab specifici per proteine self.
TOLL CENTRALE: Il gene AIRE (autoImmune Regulator) promuove, nelle cellule epiteliali midollari timiche, l'espressione di geni organo specifici, presentate alle lt in via di sviluppo. I timociti che riconoscono
queste proteine subiscono selezione negativa. Mutazioni di questo genere portano a disordini autoimmuni come la sindrome poliendocrina autoimmune, perché vanno in circolo linfociti potenzialmente
autoreattivi. Tuttavia la tolleranza centrale non può spiegare la non responsività ad ag presenti solo nei tessuti periferici.
TOLL PERIFERICA: lT maturi che riconoscono ag self nei tessuti periferici, divengono incapaci di rispondere ad un successivo incontro con questi stessi ag. È indotta ai lT maturi che in periferia riconoscono Ag self,
ripiego che previene lo sviluppo di autoimmunità quando la toll centrale non funziona correttamente. A lv di efficacia è più impo la periferica, a lv numerico la centrale. funziona grazie a tre meccanismi:
• anergia periferica: inattivazione funzionale dei lT che riconoscono il loro ag specifico in assenza di livelli adeguati segnali di costimolazione. I naive proliferano e differenziano solo in presenza del segnale 1 e
segnale 2. Il segnale 1 riguarda la specificità, mentre il segnale 2 riguarda la costimolazione. Questi segnali sono espresse da APC professionali ad esempio nella rx ai microbi. Si pensa che le APC dei tessuti e
degli organi linfoidi periferici siano quiescenti ed esprimano poche molecole costimolatorie quali B7-1 e B7-2. La loro espressione aumenta tramite l'attivazione dei toll-like, quindi durante le infiammazioni ad
esempio. Quindi la cellula APC deve fare due cose: endocitare Ag e attivare toll-like che invia dei segnali tramite cascate di reazioni che attivano i fattori di trascrizione nucleari, che servono tra l'altro a
potenziare la rx infiammatoria, ed aumentare l'espressione di molecole di costimolazione e di molecole MHC II per la presentazione dell'ag. Quindi segnale 1 è dato dal TCR che riconosce peptide-MHC, mentre il
segnale 2 è dato dall'interazione tra B7-1 E B7-2 col CD-28.Una rx immunitaria innata è essenziale per una rx immunitaria acquisita: adiuvanti che potenziano la rx immunitaria in modo da renderla efficace. Le
molecole costimolatrici sono essenziali per l'attivazione dei linfociti ag specifici. Macrofagi non stimolati inducono anergia, se stimolati inducono rx. Se non sono presenti segnali di pericolo una DC immatura non
viene indotta a maturare; quando una dc acquisisce un ag in assenza di segnali di pericolo e incontra il linfocita specifico per il complesso peptide mhc la dc sviluppa una capacità tollerogenica nei confronti di
quella lt: dc immatura o tollerogenica. Se noi abbiamo la presentazione del peptide ma non l'interazione col CD28 perché manca B7-1 e B7-2, la cellula diventa anergica. In assenza di infezione la cellula
dendritica non è matura, è tollerogenica, può presentare peptidi self visto che non sono presenti peptidi estranei (ricordate che se un MHC non esprime peptidi nella sua tasca, viene degradato, quindi devono
essere sempre presenti dei peptidi). Se incontra un linfocita specifico per un peptide self, la lt non si attiva, ma viene indotta la tolleranza. Un lt anergizzato sopravvive ma è inattiva e non può produrre cellule
effettrici. Se avviene un secondo incontro col complesso peptide-MHC agco, la cellula anergica NON è in grado di rispondere anche se il complesso è presentato da una cellula dendritica completamente matura
e che esprime le molecole di costimolazione adeguate. Nell'anergia abbiamo il blocco della trasduzione del segnale dal TCR grazie a una fosfatasi (che defosforila le ITAM) o una ubiquitin ligasi (Cb-Ib, promuove
la ubiquitinazione di CD3 e ZAP70) [Mentre con l'attivazione avevamo produzione di IL-2, se non abbiamo CD-28 attivato, per una serie di blocchi, viene impossibilitato il gene per IL-2 essenziale per la
proliferazione dei lT. NFAT, in assenza di AP1 (che manca per inefficienza del CD28), stimola l'espressione di Cbl-b e di altre ligasi, che andranno a legare con l'ubiquitina non solo ZAP-70 e CD3. Quindi l'anergia è
data sia dalla carenza di IL-2, sia dalla ubiquitinazione e degradazione delle molecole di trasduzione del segnale di attivazione] oppure possiamo avere anergia per attivazione dei recettori inibitori, come
esposizione prevalente di CTLA4 su lT (che normalmente è confinato in vescicola intracell che poi si fondono con la mb quando la sua espressione aumenta) [CTLA-4 o direttamente sul linfocita oppure attraverso
l'impegno dei lT regolatori, induce inattivazione funzionale. Inizialmente la APC presenta il B-7, e dall'altra parte sulla naive, il CD28. Il CD28 amplifica il segnale di sopravvivenza tramite l'espressione di proteine
antiapoptotiche e permette la differenziazione di cellule effettrici e di memoria. Il CTLA-4 viene espresso in seguito e rappresenta un segnale negativo, va a bloccare l'attivazione indotta da CD28 legandosi a B7-1
e 2, blocca quindi il secondo segnale. CTLA-4 su lT lega B7 su APC con avidità maggiore di CD28 e invia segnali inibitori ai lT attivati. Stimola la produzione di tgfbeta nell’apc che inibisce sia apc che lT. Legandosi
da solo a B71 e 2 determina la produzione di indoleamina 2,3 deossigenasi, in grado di inibire l’utilizzo del triptofano da parte del lT che va incontro a morte e infine provoca endocitosi di B71,2 cosicchè non si
possano legare al rec cd28 e inibisce l’attivazione del lT. CTLA-4, ha più aff per cd80 (B7-1) che per cd86 (B7-2) ma sempre maggiore che per CD28. E' associato attraverso una tirosina non fosforilata ad un
complesso proteico adattatore AP-2 (AP2M1 ovvero AP-2 complex subunit mu). Nella forma defosforilata è associato anche ad una proteina fosfatasi 2 inattiva detta PP2A. Quando la tirosina è fosforilata, in
attivazione, può reclutare delle fosfatasi inibitrici chiamate SHP1 e SHP2 con conseguente rimozione dei gruppi fosfato dalle tirosin chinasi ITAM. Quindi CTLA-4 possiede delle sequenze ITIM, (ovvero dei motivi
inibitori del rec basati sulla tirosina) nelle code citoplasmatiche. Come conseguenza si ha l'inibizione della produzione di citochine e arresto del ciclo cellulare. Una differenza tra CTLA-4 e PP1: CTLA-4 riconosce
B7, mentre PP1 riconosce miliardi di ligandi. B7 sta sulle APC, i ligandi di PP1 stanno su altri tipi cellulari(spesso espresso sulle tumorali). Il ligando per PP1 è espresso in fase effettrice.
• apoptosi La delezione clonale dei lT maturi si verifica per la persistenza della stimolazione da parte dell'ag: morte cellulare indotta dall'attivazione (AICD) e potrebbe avvenire nella embriogenesi. Questo è
possibile per la persistenza degli ag self nell'organismo. All'innesco della rx immunitaria, tra i vari meccanismi messi in atto, si assiste anche alla produzione di proteine con funzioni anti-apoptotiche (della
famiglia Bcl-2 quali Bcl-2 e Bcl-xL). Di contro, l'incontro con l'ag self, può indurre l'attivazione di proteine pro-apoptiche. Le lt che riconoscono ag self (in assenza di segnali costimolatori o in assenza
dell'attivazione dell'immunità innata segnali che di per sé permettono l'espressione di proteine antiapoptotiche) esprimono la proteina pro-apoptica Bim attivante la via mitocondriale dell'apoptosi. Altra via
dell'apoptosi è quella del Fas-FasL: Fas=CD95). L'interazione di Fas con FasL (della stessa cellula o di un'altra) determina la trasduzione del segnale con attivazione delle caspasi (enzimi citosolici che attivano
l'apoptosi). Il complesso Fas-FasL ligando è anche implicato nella regolazione della attivazione: in seguito all'attivazione si può avere il rilascio del FasL solubile e l'interazione con il Fas espresso della cellula
attivata determina apoptosi della cellula. L'esaurimento clonale per anergia si realizza per assenza del segnale di costimolazione e da una prolungata esposizione all'ag: ciò forza le lt a continuare a proliferare e
a generare effettori così rapidamente che si estinguono senza dar vita a lt della memoria. Un meccanismo non esclude l'altro: possono essere presenti contemporaneamente.
• soppressione regolata dai T reg Alcune CD4 autoreattive che incontrano l’ag self nel timo e li riconoscono a affinità intermedia non sono eliminate ma diventano T regolatrici, che non diventano autoreattive e
possono differenziarsi anche negli organi linfoidi periferici grazie all’induzione del tgf beta da solo. (lt regolatrici indotte): tale fatto è importante indipendentemente dal fatto che un linfocita sia sfuggito ai
sistemi di selezione al livello centrale. Se invece c’è anche il6 (via di stat3), il21 (regolatore autocrino), e il 23 (secreta dalle dc), si stimola il differenziamento in th17, che produrranno il 17,22 e che sono
infiammatorie. La funzione dei lT regolatori è quella di sopprimere le rx immunitarie e mantenere la tolleranza al self. Per quanto riguarda le caratteristica fenotipiche dei lT regolatori, esprimono FOXP3, molto
importante per il loro sviluppo e mantenimento, e inoltre esprime costitutivamente marcatori di superficie quali: CD25 (la catena α del rec dell'IL-2) viene espressa a concentrazioni basse tali da non essere
efficace sulla cellula naive ma è espresso invece costitutivamente dalla lt regolatrice; grazie a il2 quindi questa popolazione si espande. CTLA4 costitutivamente; GITR costitutivamente è un rec correlato
implicato nell'espressione del FoxP3: un lT a livello timico o periferico in determinate situazione diventa una cellula regolatrice quando viene attivato FoxP3 sul linfocita e che ha ligando sulla dc. Esprime poi TLR.
Citochine prodotte in seguito ad attivazione: TGFβ; IL-10. Un lt reg quando lascia il timo è già completa. Il concomitante impegno del TCR CD3 e TGF-β porta all'attivazione di FoxP3. FoxP3 servirà ad attivare geni
espressi nella lt reg e per andare a inibire altri fattori di trascrizione che vengono utilizzati nell'attivazione (come NFκB). Un altro rec presente al livello della lt reg importante è il TLR (importante per il
riconoscimento di profili molecolari). La presenza del rec Toll, all'inizio dell'infezione, serve per la proliferazione delle T regolatrici: in questa fase iniziale dell'infezione si ha riduzione dell'attività soppressoria di
queste cellule. Verso la fine dell'infezione la popolazione espansa di lt ritrova la sua capacità soppressoria e spegne la rx delle lt contro il patogeno. Se lt reg incontra il proprio ag su una APC essa secerne in
maniera paracrina citochine (TGFβ e IL-10) che inibiscono tutte le cellule autoreattive circostanti a prescindere dalla loro specificità agca. L'induzione dell'attività soppressoria delle lt regolatrici è ag specifica ma
la funzione effettrice non è ag specifica. L'azione delle lt reg è limitata alle lt autoreattive: se il riconoscimento TCR-peptide agco/MHC II è forte viene superata l'azione della lt regolatrice mentre se è debole
(come nel caso delle lt autoreattive) l'azione della lt non viene superata. I lT regolatori sono in grado di inibire le rx immunitarie (e mantenere la toll al self) a diversi lv: durante l'attivazione dei lT negli organi
linfoidi ma anche durante la loro fase effettrice al livello dei tessuti. I lreg sono in grado di modulare le rx:
•tramite contatto cellulare diretto; Il CTLA4 è espresso costitutivamente sulla T reg e può svolgere immediatamente la sua funzione: il contatto di CTLA4 con B7-1 e B7-2 det l'attivazione di indoleamina 2,3
diossigenasi (IDO) che va a bloccare il metabolismo triptofano. Siccome la lt vede essenziale per la sua attivazione W il blocco del metabolismo di W blocca la lt. inoltre ctla4 riduce la disponibilità di ligandi (Treg
ha tanti ctla4 e a lT non ne restano liberi per essere attivata), fa l’endocitosi di cd80-86, quindi non ne rimangono per la costimolazione (endocita sia b7 che ctla4) e produce citochine inibitorie.
•secrezione di citochine. TGFβ agendo in maniera paracrina impegna sulla lt il suo rec e questo favorisce l'induzione di CTLA-4 con inibizione successiva della lt, conseguente riduzione della costimolaz delle APC.
TGF β originariamente identificato come una proteina secreta dai tumori in grado di favorire la sopravvivenza delle ltumorali in vitro. I TFGβ sono una famiglia di citochine strettamente correlate sintetizzate a
partire da geni distinti ne fanno parte TFGβ1 (la principale) , TFGβ2 e TFGβ3. La principale funzione del TFGβ è quella di inibire la proliferazione e l'attivazione dei lT e di altri leucociti per blocco della produzione
di il2. Viene sintetizzato e secreta dai lT attivati, specialmente dai lT reg, e dai macrofagi attivati da LPS e dai macrofagi M2. Il TFGβ tramite una serie di passaggi: inibisce la proliferazione e le funzione effettrici
delle lt e dell'attivazione dei macrofagi M1; regola la diff di lT; stimola la produzione di IgA (lo scambio isotipico è guidato da citochine e dall'interazione CD40/CD40L); inibisce la NK.
IL-10 è una citochina che, inibendo i macrofagi attivati e le DC, è implicata nel controllo delle rx innate e dell'immunità cellulo-mediata. Fa parte delle citochine eterodimeriche ed entrambe le sue catene
contengono ciascuna sei domini a elica. Tale citochina è secreta da lT regolatori e da M1. Meccanismo di feedback negativo: inibisce le cellule che la producono. Inibisce la produzione di IL-12, importante per la
produzione di INF-γ il quale a sua volta è un potente attivatore dei macrofagi; inibisce l'espressione delle molecole costimolatrici e delle MHC II sui macrofagi e sulle DC; inibisce l'attivazione dei lT e inibisce le
reaz di citotossicità. Le T reg prevengono le reaz contro microbi commensali.
~TOLL DEI CD8 PERIFERICA È probabile che divengano anergiche quando riconoscono i peptidi presentati da molecole MHC I in assenza di segnali di costimolazione o di cooperazione da parte dei lT helper.
~TOLL DEI LB centrale I lBimmaturi igM+IgD- che riconoscono con elevata affinità il self nel midollo osseo sono eliminati o indotti a modificare la loro specificità. Editing recettoriale. Il riconoscimento degli ag
self presenti ad alte concentrazioni nel midollo e soprattutto degli ag multivalenti, determina il cross-linking dei recettori per i lB e l'innesco di un forte segnale di attivazione. In queste condizioni le lB riattivano i
geni RAG1 e RAG2 e procedono a una nuova ricombinazione VJ nel locus della catene leggera delle Ig. Una nuova catena leggera Ig viene espressa dotata di nuova specificità. Inizialmente il riarrangiamento
interessa la catena κ e se nemmeno questo è produttivo si procede al riarrangiamento su λ. Delezione. Se il processo di editing fallisce, i lBimmaturi autoreattivi vengono eliminati per apoptosi. Anergia. il
legame dell'ag da parte del lB immaturo debole (come nel caso degli ag solubili che non sono in grado di indurre il cross linking).
Periferica Se l'ag self viene riconosciuto ad alta affinità la lB va incontro a: delezione; anergia (poi apoptosi in 3-4 giorni). Se il lB ha riconosciuto l'ag self (primo segnale) nei tessuti periferici, il blocco di segnali
trasdotti dal TCR conduce ad anergia. In assenza di segnale di pericolo la th specifica sarà già stata anergizzata e non ci sarà attivazione della lB. Anche se il pericolo è presente se la lt ag specifica è stata
eliminata, la B non si attiva. Il secondo e terzo segnale dipendono infatti dalla ltH effettrice ag specifica. Oltre alla delezione e all'anergia si può anche avere esclusione follicolare: viene inibita alla lB la possibilità
di migrare verso il follicolo dove si ha la attivazione e la differenziazione delle lB. Si ha una parziale attivazione. Probabile maccanismo: l'esposizione cronica a un ag det una riduzione dell'espressione del CXCR5
coinvolto nel reclutamento dei lB naive nel follicolo. Inoltre lB self reattive ripetutamente stimolate richiedono più alti livelli di fattori di crescita (BAFF) nei follicoli rispetto alle cellule naive specifiche per il non
self: di conseguenza vengono eliminate più facilmente. Se l'ag self viene riconosciuto a bassa affinità la lB va incontro a: impegno dei recettori inibitori: tra essi è presente CD22, associato al rec: in caso di
debole segnale si ha la fosforilazione di CD22 che recluta SPH1 che defosforila tutti i fosfati che sono stai aggiunti nella cascata dell'attivazione (apoptosi), se il segnale è forte questo non avviene.
SITI IMMUNOLOGICAMENTE PRIVILEGIATI: siti in cui avviene molto difficilmente l’attivazione immunitaria come la camera anteriore dell’occhio, cervello, testicoli e placenta. Qui ag sono tollerati perché la rx è
inibita da citochine o altre molecole immunosoppressive o da rx delle ltreg. Ad es, un ag dalla camera anteriore dell’occhio viene trasportato da una cd nella milza, presentato ai lT naive inducendo la
differenziazione di ltreg specifiche. L’inibizione avviene anche grazie a barriere anatomiche, citochine come tgfbeta che regolano l’attività immunosoppressiva, neuropeptidi e FasL che se attivato manda in
apoptosi la lt attivata che potrebbe attaccare il tessuto. Ci sono due possibilità: i L che arrivano nei sip vengono soppressi dalla tolleranza periferica oppure le T specifiche per gli ag nei sip sono in ignoranza
clonale. Il danno a un tessuto immunologicamente privilegiato può indurre una rx autoimmune. Nell’oftalmia simpatica il trauma a un occhio induce la liberazione nei tessuti circostanti degli ag segregati
nell’occhio, rendendoli accessibili ai lT. Le cellule effettrici che si generano attaccano l’occhio traumatizzato e anche quello sano per simpatia.
Tolleranza verso ag proteici non self molte sono le caratteristiche che determinano l'immunogenicità e la tollerogenicità di un ag. Estraneità: se un Ag è estraneo all’organismo induce la rx (non tutti gli ag
estranei tuttavia sono immunogeni – coniugazione ad aptene); Alto peso molecolare: in generale sostanza con basso peso molecolare (inferiore a 1000 Da) non sono immunogene, tra i 1000 e i 6000 gli Ag
possono essere o meno immunogeni e sostanze con PM superiore a 6000 sono immunogene; Complessità chimica: si accompagna all’immunogenicità: molecole semplici non sono immunogene (tutt’al più
possono indurre cross-linking dei lB). Gli ag corpuscolati sono più immunogeni dei solubili. Degradabilità: un buon immunogeno deve essere sufficientemente stabile ma deve essere suscettibile ad una parziale
degradazione durante il processamento dell’ag. Quantità: devono essere ottimali e variano da ag. In genere dosi alte (indurrebbe anergia o delezione per elevato impegno di TCR, assenza di adeguata
costimolazione e espressione di Fas) e basse (porterebbero a inattivazione per soppressione da parte di citochine secrete da lT regolatori che interpreterebbero la situazione come reazione al self) inducono
tolleranza; Persistenza: la persistenza prolungata (ripetute interazioni con l'Ag) rende tollerante l’Ag mentre la persistenza breve rende Ag immunogeno. Vie di ingresso: la via di ingresso sottocutanea,
intradermica (assenza negli organi linfoidi primari) rende l'ag immunogeno, intravenosa, per via orale (presenza negli organi linfoidi primari) lo rende tolleranza. Costimolatori: alta presenza di molecole
costimolatrici favoriscono la rx imm mentre la bassa conc di molecole costimolatrici favorisce la tolleranza.
Tolleranza orale alle proteine alimentari La somministrazione per via orale di un ag proteico porta spesso a soppressione della rx immunitaria in seguito a una seconda introduzione dello stesso ag. La tolleranza
orale deve essere indotta, è importante per prevenire rx immunitarie verso gli ag alimentari. Se si traferiscono le cellule di un animale tollerizzato in un altro non trattato: se al secondo si somministra Ag non si
nota alcuna rx (trasferimento della tolleranza mediante trasferimento delle cellule). La somministrazione orale induce un'attiva rx immunitaria mediata dalle lt: attiva nel senso che si ha una rx ma questa è
inducente tolleranza e non immunizzazione. I meccanismi utilizzati dal sist imm per il mantenimento della tolleranza orale sono gli stessi utilizzati per il mantenimento della tolleranza periferica. Il GALT può
essere diviso in un sito di induzione (del quale fanno parte le Placche di Payer e linfociti isolati) e la lamina propria ove avvengono le funzioni effettrici. La lamina propria viene anche usato come sito di cattura
dell'ag tramite cellule M o tramite altri meccanismi. Gli ag di provenienza alimentare (piccoli composti solubili o piccoli composti corpuscolati) possono penetrare nel nostro organismo per vie diverse. Quelli di
dimensioni maggiori o corpuscolati penetrano preferenzialmente per transcitosi tramite le cellula M. Al livello della lamina propria piccoli composti solubili possono passare tramite tre meccanismi: quelli di
dimensioni molto piccole possono passare attraverso le giunzioni strette: via paracellulare: vi sono inoltre DC peculiari CX3CR1 che si insinuano tra le cellule epiteliali e catturano l'ag presente nel lume
intestinale. Queste cellule non sono in grado di lasciare la lamina propria (possiedono il rec CCR6, vengono trattenute in modo particolare dalla chemochina CCL20 secreta dalle cellule epiteliali) ma tramite
meccanismo di contatto lo trasmettono ad altre DC CD103+ che saranno in grado di migrare. Questi ag possono essere veicolati o da cellule dendritiche oppure possono essere assunti direttamente attraverso la
via ematica o la via linfatica. Attraverso la vena porta o attraverso la linfa il contenuto dell'intestino attraverso il sangue arriva al fegato. Il passaggio così rapido al fegato è un vantaggio perché in esso ci sono
diverse sottopopolazioni di cellule presentati l'ag capaci di indurre tolleranza: sono le cellule sinusoidali epatiche e le cellule di Kupfer. La vitamina A sotto l'azione della RALDH si trasformava in acido retinoico e
in questo modo venivano espressi α4β7 e CCR9, impiegati per MadCAM e CCL25 in questo modo i lT tornavano nella lamina propria. L'ag, arriva anche al linfonodo mesenterico, la cellula dendritica, in
combinazione tra TGFβ e acido retinoico abbiamo la possibilità di dar vita a delle lt reg in grado di esprimere Foxp3, α4β7, MadCAM1 per il quale questa lt regolatrice tornerà nella lamina propria dove potrà
svolgere la sua funzione. TGFβ proviene dalle cellule epiteliali presenti a livello della lamina propria e in parte anche dalla lt reg.
IPERSENSIBILITÁ Il nostro organismo genera una reazione eccessiva e inappropriata in grado di danneggiare l'ospite perché non regolata: particolari ag o particolari complessi la determinano. Non tutti gli
individui mostrano ipersensibilità verso det ag. Le reazioni di ipersensibilità differiscono dalle rx immunitarie protettive solo per il risultato finale perché i meccanismi molecolari e cellulari sono =. Quindi in base
al tipo di rx imm e al meccanismo effettore messo in atto distinguiamo 4 diversi tipi di ipersensibilità. In alcuni libri di testo 7, ma tre di questi possono essere inseriti nei 4 previsti dalla visione classica.
Tipo I È l'ipersensibilità immediata o allergia che è mediata da IgE (ig poco rappresentate nel sangue perché nel momento stesso in cui vengono prodotte si legano a mastociti e basofili). Un mastocita ha dei
recettori per le IgE quindi ha la possibilità di legare IgE. Se la specificità di questa IgE è rivolta verso questo ag osserveremo come il cross-linking del rec sia responsabile della degranulazione dei mastociti.
L'ipersensibiltà di tipo I è immediata perché sono presenti le IgE e il mastocita che contiene granuli. Tempo di insorgenzada 1 a 30 min, l’ag è detto allergene ed è in forma solubile, le cellule più coinvolte sono
th2, mastociti e basofili nella reaz immediata e eosinofili nella tardiva. Abbiamo poi dei fenomeni che si sviluppano anche dopo ore ma i danni peggiori possono essere quelli causati immediatamente: lo shock
anafilattico, che può portare anche alla morte, si sviluppa in tempi rapidissimi. Ci sarà anche infiammazione mediata da citochine perché vengono richiamati eosinofili e neutrofili.
Tipo II È l'ipersensibilità citotossica (perché il bersaglio è la cellula su cui si è formato il complesso ag-ab) mediata da IgG e IgM. Tempo di insorgenza 5-8 h. L'ag non è solubile ma lo troviamo sulla superficie di
cellule o sui componenti della matrice extracellulare. La prima conseguenza è l'attivazione del complemento. Un'altra reazione è ADCC che corrisponde alla citotossicità cellulare ab-dipendente, un meccanismo
di citotossicità in cui l'ab fa da ponte tra la cellula bersaglio e la cellula che svolgerà la funzione effettrice. L'ab con la sua porzione variabile riconosce l'ag espresso sulla superficie della lBersaglio, mentre per la
cellula che svolgerà funzione effettrice è presente un rec per la porzione Fc. Il tempo di insorgenza è più lungo perché non abbiamo il mastocita che degranula immediatamente. Possiamo avere opsonizzazione e
fagocitosi: se la cellula è stata opsonizzata (quindi abbiamo attivazione del complemento e deposizione del C3b in seguito all'attivazione del complemento) il fagocita con il suo rec sia per l'Fc che per il C3b può
essere anche in grado di inglobare la cellula. Possiamo in alternativa avere un'infiammazione mediata dal complemento e dal rec per l'Fc, reclutamento e attivazione di neutrofili, citotossicità ab-dipendente e
danno tissutale. Questo sist può essere di vantaggio ma se sfugge al controllo provoca danni.
Tipo III tempo di insorgenza 4-6. È l'ipersensibilità mediata da immuno-complesso, non sulle mb delle cellule ma in circolo e che si depositano soprattutto a lv della mb basale dei vasi che filtrano grazie alla
barriera di ultrafiltrazione, mb sinoviale ecc.. È sempre mediata da ab, ma in questo caso non abbiamo l'ab isolato ma l'immuno-complesso che è un complesso formato da ag ed ab in concentrazione ottimale
che attiva il complemento e danneggia il tessuto. Ha a disposizione tante porzioni fc alla giusta distanza per poter attivare la via classica. La rimozione inefficiente o l'espansione incontrollata di complessi ag-ab
può contribuire alla formazione di reticoli molecolari ag-ab. Quindi abbiamo reclutamento e attivazione dei leucociti da parte del complemento e dei recettori Fc.
Tipo IV tempo di insorgenza24-72h. È l'ipersensibilità di tipo ritardato, cellulo-mediata. Non intervengono ab, ma linfociti e macrofagi e citochine. Le citochine secrete dal lT attivano il macrofago che svolgerà poi
la sua reazione. Come l'infiammazione cronica. Due tipi principali di cellule: tcd4 (dal contatto con questi ag si sviluppano principalmente in direzione di th1 che a un successivo contatto con l’ag cominciano a
produrre soprattutto ifngamma che va a attivare i macrofagi. Il danno deriva proprio dall’eccessiva attività macrofagica con conseguente rilascio in sede di ros e enzimi litici) e t cd8 (prima sono attivati dal
contatto con l’ag e poi distruggono le cellule periferiche che presentano espresso nel contesto dell’mhcI quell’ag). Il ritardo è dovuto al tempo richiesto per l'attivazione e il differenziamento delle lt.
Ipersensibilità di tipo I immediata o allergia È una anomala reattività dell'organismo verso sostanze eterologhe (che chiamiamo allergene) innocue per i soggetti normali. La maggior parte della popolazione non
è allergica anche se il numero di individui allergici sta aumentando, soprattutto nei bambini. Per poter avere questo evento scatenante la reazione allergica ci deve essere stato un momento in cui l'individuo si è
sensibilizzato: rx primaria. Nella rx secondaria, la seconda volta (terza o quarta, ecc) che l'individuo entra in contatto con questo stesso allergene, si ha la fase effettrice. Due fasi: sensibilizzazione (rx primaria) e
effettrice (rx secondaria). Fase di sensibilizzazione L'individuo viene a contatto per la prima volta con l'allergene, si sensibilizza ma gli effetti si vedono solo in un secondo momento. L'ag viene detto allergene
perché provoca allergia in determinati individui. Fonti comuni di allergeni possono essere: -sostanze inalate: polline, forfora di animali domestici, muffe, feci di piccoli animali (acaro della polvere) -sostanze
inoculate: veleni di insetti, vaccini, farmaci, proteine somministrate a scopo terapeutico -sostanze ingerite: cibo, farmaci somministrati per via orale Tutti questi composti sono accomunati da alcune
caratteristiche: possono stimolare la rx TH2 orientandola verso la produzione di IgE. Gli allergeni sono proteine dato che soltanto le proteine inducono la rx delle lt che è indispensabile perché deve esserci lo
scambio di classe verso le IgE. Se l'allergene di per sé non è una proteina può diventare allergene coniugandosi con una proteina che da ag lo trasformerà in immunogeno. Molti allergeni è stato visto che
svolgono attività enzimatica, possono spesso essere proteasi. La bassa dose di ag favorisce l'attivazione delle lt CD4 che producono IL-4 quindi la bassa dose andrà a spostare l'equilibrio da TH1 verso TH2. Un
basso peso molecolare consente di diffondere facilmente attraverso ad es la mucosa bronchiale e intestinale; l'ag diffonde fuori dalle particelle del muco in cui è intrappolato. Se viene rilasciato diventa un ag.
L'elevata solubilità fa si che l'ag sia facilmente eluito dalle particelle. Può persistere anche in parti essicate, è più stabile. Contiene peptidi che legano gli ag MHC di classe II dell'ospite ovviamente necessario per
la stimolazione delle lt. Le IgE legano i rec Fc dei mastociti, sono l’elemento di riconoscimento dell’ag e responsabili della sensibilizzazione. Gli individui atopici producono alte ige in rx ad allergeni ambientali, i
soggetti normali producono altri isotipi IgM e IgG e solo poche IgE. La sintesi di IgE dipende dall’attivazione dei lTh2 e dalla conseguente produzione di Il4 e IL13. Gli allergeni vengono captati dalle dc e
trasportate ai linfonodi, processati e presentati sottoforma di peptidi a lTnaive che si differenziano in Th2. Mastociti e eosinofili e lT producono IL-4 che va a attivare, attraverso STAT6, Gata 3 che poi sarà quella
responsabile di IL-4: amplificazione. Questa IL-4 l'abbiamo visto anche nel momento dell'attivazione quindi abbiamo una reazione a feedback positivo e abbiamo produzione di ltH2, le ltH2 che secernono IL-4,
IL-5 e IL-13. IL-4: differenziazione TH2, scambio isotipico IgE IL-5: crescita, differenziamento e attivazione eosinofili (intervengono nella fase tardiva) IL-13: stimola le cellule epiteliali a secernere muco. Anche la
linfopoietina stromale timica è importante per il diff dei T in Th2. Le ige sono prodotte a lv del linfonodo ma anche della cute e del malt. Nella fase di sensibilizzazione vengono prodotte per la prima volta le IgE
specifiche per quel determinato allergene. Le IgE vanno a legarsi al rec per esempio su mastociti e basofili. Il vantaggio e lo svantaggio di questo rec FCepsilonRI ad alta affinità è che può legare l'ab anche
quando non è legato all'ag, quindi noi ritroveremo un mastocita in cui i rec sono tutti occupati dalle IgE. Se si tratta di un individuo allergico per un determinato allergene svilupperà tante IgE con quella stessa
specificità. Quando entrerà un'altra volta ci sarà la fase effettrice. Gli individui non allergici hanno anche loro le IgE ma non hanno tutte la stessa specificità. Il rec presenta delle sequenze ITAM, è costituito da
una catena α (media il legame con il ligando, la catena alfa ha nella sua porzione extracell due domini ig che formano il sito di legame per le IgE), da una catena β (attraversa la mb 4 volte e possiede una
sequenza itam) e da due catena γ (legate a un ponte disolfuro, ogni catena ha un domini itam). Quando ci sarà la sua attivazione le sequenze ITAM si potranno fosforilare e ciò provocherà la trasduzione del
segnale per attivare i mastociti e i basofili. Esiste un altro tipo di rec cd23 o FCepsilonRII con affinità molto più bassa che è presente sui lT, macrofagi e eosinofili che si pensa serva per l’attivazione degli eosinofili
Fase effettrice seconda esposizione all'allergene. Le IgE specifiche preformate sono presenti sui mastociti e sui basofili. Due fasi: reazione immediata: si osserva nel giro di 2-30 minuti, si estingue in un’ora e ha
picco dopo 20 min, predominano le rx vascolari e muscolari lisce dovute al rilascio dei mediatori, può portare alla morte. abbiamo i mastociti, degranulazione mastociti, congestione vascolare ed edema perché i
mastociti rilasciano le amine vasoattive. Reazione tardiva: sono responsabili gli eosinofili, predominano il reclutamento dei leucociti e l’infiammazione. Si sviluppa nell'arco di 4-16 h. Talvolta non si manifesta: la
fase immediata può essere fatale:anafilassi. Abbiamo la comparsa di eosinofili perché sono state rilasciate citochine che reclutano anche eosinofili.
DEGRANULAZIONE DEI MASTOCITI/BASOFILI: Una IgE da sola non è in grado di attivare la degranulazione dei mastociti ma serve il cross-linking del rec. Quindi serve che ci siano più IgE con la stessa specificità.
Se ho diverse IgE e specificità diversa non posso avere cross-linking. I basofili fanno come i mastociti. La degranulazione avviene in modo immediato, non ci deve essere proliferazione o differenziazione delle
cellule. Quindi mastocita quiescente, IgE legate, attivazione del mastocita e degranulazione. Se ho un individuo allergico nei confronti di un particolare allergene e un'ampia quota di IgE legata ai mastociti e
specifica. Nei soggetti non atopici le IgE associate ai mastociti sono specifiche per ag diversi e quindi nessun ag sarà in grado di effettuare l'aggregazione di un numero sufficiente di IgE e dei loro recettori e non
abbiamo la degranulazione. I mastociti possono essere CONNETTIVALI (contengono nei loro granuli eparina e sono in grado di produrre grandi quantità di istamina) e MUCOSALI (triptasi e assenza di atre
proteasi nei loro granuli). Esistono indipendentemente dall'allergia altri meccanismi che possono provocare la degranulazione dei mastociti. Per esempio: -Legami cross-linking per composti chimici o dovuti a
farmaci -Ab anti-isotipo che riconoscono un isotipo IgE e agiscono come l’ag specifico, utilizzati sperimentalmente -Ab anti-idiotipo -Ab anti-recettori diretti contro il rec delle ige. Si chiama degranulazione
pseudoallergica: non è presente la specificità per quel det ag. Altri componenti che scatenano la degranulazione dei mastociti sono C3A, C4A e C5A perché sono presenti dei recettori a livello dei mastociti che
ne provocano la degranulazione. Conseguenze: tutto parte da PIP2, che si scinde in DAG e IP3 grazie a una PLC. Attraverso segnali della fosfolipasi A attivata dall’aumento di calcio dato da IP3 si avrà liberazione
di a arachidonico e del PAF. Dag attiva la PKC che va a fosforilare le molecole di miosina cellulare inducendo degranulazione→ esocitosi dei granuli. La via ras cascata map chinasi → attivazione della trascr dei
geni delle citochine → produzione di citochine e secrezione, inducono una rx infiammatoria, sono prodotte nella rx tardiva. Amine vasoattive e mediatori lipidici possono cominciare ad essere liberati, abbiamo
una reaz immediata nel giro di pochi minuti. I preformati inducono permeabilità vascolare, broncocostrizione e ipermotilità intestinale, i neosintetizzati, ovvero derivati lipidici e citochine, concorrono all’infiamm,
fase tardiva, anche se i der lipidici anche immediata.
REAZIONE IMMEDIATA: è immediatamente caratterizzata dalla degranulazione dei mastociti sensibilizzati a livello del tessuto bersaglio. I mastociti sono particolarmente numerosi nella cute, nel tessuto
connettivo lasso che circonda i vasi sanguigni, i nervi e i dotti ghiandolari, nella mucosa. Particolarmente presenti in posizione perivascolare per agire direttamente sui vasi. Nei polmoni i mastociti sono
localizzati prevalentemente intorno ai vasi, nel tessuto connettivo bronchiale e negli spazi alveolari. Molto spesso i fenomeni allergici riguardano le vie aeree. Contenuto dei granuli dei mastociti e basofili -Amine
vasoattive (istamina e serotonina) -Enzimi (triptasi, chimasi, idrolasi acide, catepsine G e carbossipeptidasi A) -Proteoglicani, GAG (eparina e condroitinsolfati) nei granuli nel tessuto connettivo sono presenti,
oltre alle triptasi, anche le chimasi, le carbossipeptidasi e la catepsina G. Lo sviluppo dei mastociti del tessuto connettivo è indipendente dai lT, lo sviluppo dei mastociti delle mucose è invece dipendente. Dopo
la degranulazione, l'azione dei vari enzimi sulla membrana plasmatica contribuisce alla formazione del fattore attivante le piastrine (PAF), dei leucotrieni e delle prostaglandine. Se facciamo a un individuo
allergico un’iniezione intradermica dell’allergene il sito di inoculo si arrossa a causa della vasodil locale e quindi si rigonfia rapidamente: pomfo. Successivamente i vasi sanguigni ai margini del pomfo si dilatano e
appaiono congestionati per la presenza di gr: eritema. Attraverso la cox si formano le pg che da PGH2, attraverso la sintasi, si forma PGD2. La lox forma i leucotrieni A4 che con una idrolasi vanno a leucotrieni B4.
EFFETTO DELLE SINGOLE SOSTANZE CONTENUTE NEI GRANULI:
-Le amine biogene vasoattive provocano vasodilatazione (stimola la produzione di prostaglandine e NO), contrazione della muscolatura liscia di intestino e bronchi (contribuisce all’aumentata peristalsi
intestinale e al broncospasmo, associati all’ingestione di allergeni alimentari o all’inalazione di quelli aerogeni) e contrazione dell’endotelio (aumentano gli spazi interendoteliali e quindi la permeabilità
endoteliale). Nei mastociti il principale è l’istamina, che deriva dalla istidina grazie alla istidina decarbossilasi. Dopo essersi legata ai rec innesca eventi intracell come degr del PIP con formazione di IP3 e DAG.
- enzimi dei granuli: Le serin proteasi neutre, triptasi e chimasi, sono le più abbondanti: le triptasi è in tutti i mastociti umani, la chimasi in alcuni. La triptasi degrada il fibrinogeno e attiva la collagenasi causando
danno tissutale, la chimasi può convertire l’agI in AgII, degradare la mb basale dell’epidermide e stimolare la secrezione di muco. provocano danno tissutale.
-Le citochine (ad es TNF) provocano infiammazione (reclutamento leucocitario); l'effetto non sarà immediato ma tardivo.
- i proteoglicani matrici di immagazzinamento per amine, proteasi e altri mediatori carichi positivamente e prevengono il loro accesso al resto della cellula.
- mediatori lipidici: diversi effetti su vasi sanguigni, muscolatura liscia bronchiale e leucociti, i più impo sono i metaboliti dell’acido arachidonico, generati dalle cox e lox. PG D2: det vasodil e broncocostrizione (si
lega a rec specifici espressi sulla superficie di cellule muscolari lisce), chemiotassi dei neutrofili e loro reclutamento nel focolaio infiammatorio (reaz tardiva). LEUCOTRIENI: soprattutto LTC4 (prodotto da basofili
e mastociti mucosali) e i suoi prodotti di degradazione LTD4 e LTE4. Det prolungata broncocostrizione, principali mediatori dell’asma. PAF: Nei mastociti e nei basofili è sintetizzato mediante una fosforilcolina, a
sua volta derivata dall’idrolisi dei fosfolipidi di mb da parte della fosfolipasi A2. Induce broncocostrizione diretta, retrazione delle cellule encoteliali, rilassamento della muscolatura liscia vascolare, attivazione dei
leucociti infiammatori \reaz tardiva). È estremamente idrofobico e viene degradato solo dalla paf idrolasi. Mediatore dell’asma: deficit genico della PAF idrolasi
REAZIONE TARDIVA A distanza di circa 4-6 ore dall'inizio della reazione, conseguenza del reclutamento di altre cellule effettrice (TH2, eosinofili e basofili). Mastociti e basofili producono differenti citochine che
svolgono un ruolo importante nella reazione tardiva aumentando l’espressione di molecole di adesione come la e selectina e icam 1 che favoriscono il reclutamento dei leucociti nei tessuti. La reazione tardiva
può verificarsi anche senza una precedente e conclamata reazione di ipersensibilità immediata come nell’eczema o nell’asma. Anche i lTh2 producono alcuni di questi fattori: TNFα alcuni sostengono che sia
immagazzinato in granuli preformati, altri che venga neosintetizzato; promuove l'infiammazione per attivazione endoteliale che significa aumento dell'espressione delle molecole di adesione come E-selettina e
ICAM-1, che insieme alle chemochine servono per l’infiltrazione di neutrofili e monociti. IL-1 e IL-13 servono per la stimolazione e l'amplificazione della rx delle ltH2 Il4 prodotta dai th2 aumenta l’espressione di
molecole di adesione. Altre citochine che osserviamo sono IL-3, IL-5 e il fattore di crescita delle colonie dei granulociti e monociti GMSCF che promuovono la produzione e maturazione degli eosinofili da
precursori mieloidi. Il tipo cellulare presente nella reazione tardiva è l'eosinofilo che può essere anche reclutato dall'eotassina CCL11 che è prodotta dalle cellule epiteliali e lega il rec CCR3. Altri fattori stimolano
la chemiotassi sono C5a, PAF e LTB4. Gli eosinofili devono arrivare nel sito dove è stato riconosciuto l'ag perché l'eosinofilo svolge un'azione protettiva, è capace, attraverso il rilascio del contenuto dei suoi
granuli, di andare ad uccidere ad esempio dei parassiti o comunque degli ag che non possono essere fagocitati. Gli eosinofili esprimono recettori per le IgG, IgA e IgE. Le interazioni con i complessi allergene-Ig
provoca la loro degranulazione (sembra in realtà che sia coinvolta solo il5) e l'aumento tissutale di leucotrieni, PAF e altri mediatori specifici. Gli eosinofili producono enzimi e proteine tossiche. Le proteine sono
tossiche per i parassiti ma anche per le cellule dell'uomo perché stimolano il rilascio di istamina e mastociti. Ci sono la proteina basica maggiore (stimola anche i rilascio di istamina dai mastociti), proteine
cationiche, proteine neurotossiche. Contengono enzimi come perossidasi che producono acidi tossici per i parassiti e collagenasi che provocano anche il rimodellamento del tessuto connettivo. Nella reaz tardiva
c’è un edema maggiore dovuto al rilascio dei mediatori di eosinofili. Inoltre nei granuli vi sono chemochine come il8, fattore chemotattico per eccellenza, oltre ai vari mediatori lipidici già visti.
ESEMPI Gli effetti delle reazioni allergiche IgE mediate variano in relazione alla via di entrata dell’ag a al sito di attivazione dei mastociti. Le vie di ingresso sono: 1 endovenosa (dose elevate o no) 2 sottocutanea
3 inalazione 4 ingestione. Questi ag una volta penetrati devono incontrare dei mastociti che precedentemente erano stati ricoperti con delle IgE. La porzione libera per riconoscere l’ag è volta verso l’esterno.
1• endovenosa: puntura di un insetto, assorbimento attraverso una superficie epiteliale come cute o mucosa intestinale o tramite iniezione, ma l’individuo deve essere esposto però allo stesso ag quindi deve
essere già sensibilizzato. L’ag raggiunge il capillare per cui dopo essere stato nel circolo sanguigno raggiunge i tessuti e attiva i mastociti, contemporaneamente si ha l’attivazione di mastociti in diverse aree del
nostro organismo. Si parla a questo punto di conseguenze generalizzate, sistemiche che possono provocare la morte. Sia la degranulazione dei mastociti che la liberazioni di mediatori flogicistici agiscono a livello
del cuore, dei vasi, dei capi muscolari e a livello del tratto gastrointestinale, tutto questo contemporaneamente. A livello del cuore e dei vasi: aumento di permeabilità vascolare e del flusso ematico, edema dei
tessuti, inclusa la lingua, ipotensione, ipossia, irregolarità del battito cardiaco, il tutto può arrivare a shock anafilattico che può essere mortale e perdita di coscienza. A livello del tratto respiratorio: abbiamo
contrazione della muscolatura liscia, dispnea, tosse ed espettorato. A livello del tratto gastrointestinale: abbiamo contrazione della muscolatura liscia con conseguenti crampi addominali, vomito, aumento della
secrezione intestinale e diarrea. Lo shock anafilattico può succedere e può essere mortale. La sindrome viene definita anafilassi sistemica, gli allergeni più comuni oltre al veleno di insetto possono essere
farmaci, siero, alimenti. Le via d’ingresso intravascolare è per via diretta o per via orale, anche perché attraverso l’intestino può distribuirsi a tutto l’organismo e successivamente viene assorbito in circolo.
L’anafilassi la possiamo definire come una reazione di ipersensibilità mediata di tipo sistemico, caratterizzata da edema diffuso, costrizione delle vie aeree superiori ed inferiori e caduta della pressione in seguito
a vasodilatazione. La terapia: somministrazione di adrenalina che contrasta la caduta pressoria, interrompe gli effetti broncocostrittori e vasodilatatori e migliora la gittata cardiaca. Anche gli antistaminici.
2• sottocutanea L’ag attiva i mastociti nelle immediate vicinanze, degranulazione e vasodilatazione, edema e quindi avremo arrossamento e gonfiore localizzato. Stesse conseguenze di prima ma a lv locale.
_ orticaria acuta (gonfiore e rossore). Reazione pomfoide acuta indotta dai mediatori dei mastociti, può durare diverse ore. Gli allergeni più comuni sono peli di animali, punture di insetti ma anche le prove
allergiche. La via di ingresso è cutanea, si ha aumento locale del flusso sanguigno e della permeabilità vasale. La reazione è mediata soprattutto dal rilascio di istamina (gli antistaminici bloccano quasi
completamente questa risposta). Ricorda la reazione all’ortica, sui cu sono presenti piccoli peli che al minimo contatto si rompono e rilasciano liquido contenente istamina(reazione cutanea non mediata dalle
igE). Test cutaneo delle prove allergiche con ago sterile viene iniettato ag sospetto e poi si vede la reazione positiva con arrossamento e gonfiamento, vengono messi insieme degli allergeni, i più comuni, e si
nota la reazione. Viene messa anche istamina come controllo per vedere che effettivamente avvenga la reazione. Anche con un test cutaneo si può creare shock anafilattico. La reazione allergica all’interno della
cute è evidenziata come dermatite allergica o orticaria atopica. Inizia sotto forma di arrossamento per fenomeni di vasodilatazione e di iperemia, formazione di pomfi, causato dalla formazione di essudato. Il
prurito e il dolore sono dovuti alla stimolazione delle terminazione nervose. Si può arrivare alla dermatite allergica o all’orticaria anche tramite alla cronicizzazione per perseverante presenza di allergene:
_ eczema, causata probabilmente dalla reazione ritardata dovuta alla produzione di citochine che agiscono a lv dell’endotelio delle venule promuovendo l’infiammazione. non è inibita dagli antistaminici mentre
può essere bloccata dal trattamento con corticosteroidi in grado di impedire la sintesi delle citochine.
_ angioedema: gonfiore più profondo per aree edematose nel derma profondo e nel sottocutaneo, può interessare le mucose.
3• Via per inalazione L’ag inalato penetra attraverso la mucosa e attiva i mastociti mucosali. A livello delle vie aeree vi sono mastociti sensibilizzati, l’attivazione porta aumento della permeabilità vascolare e
attivazione dell’epitelio. Le conseguenze nelle vie respiratorie possono essere a livello delle vie aeree superiori abbiamo la rinite causata da iperproduzione di muco e irritazione nasale, edema della mucosa
nasale e starnutazione. Gli eosinofili passano dal sangue al muco presente nel naso. Se vengono interessati i mastociti delle vie aeree inferiori avremo asma. Allergeni coinvolti: pollini, acari.
_Nelle vie aeree inferiori invece abbiamo l’asma dovuta alla contrazione della muscolatura liscia bronchiale e aumento della secrezione di muco (Produzione di muco che non si osservava nella reazione cutanea).
L’asma data da forfora del gatto, pollini e feci di acari della polvere. Si ha infiammazione delle vie aeree. La reazione acuta, è l’asma allergico, evolve verso inf cronica delle vie aeree mediata da lTH2. I più impo
mediatori coinvolti sono leucotrieni e paf. Reaz cronica con infiltrazione di cellule per chemiotassi, produzione di citochine, danni tessutali causati da attivazione di eosinofili, macrofagi e polimorfonucleati.
L’asma è una malattia bronco ostruttiva caratterizzata da ripetute inalazioni immediate e di fase tardiva. Le conseguenze sono episodi intermittenti e reversibili di ostruzione delle vie aeree ma possiamo avere
anche infiammazione bronchiale cronica con eosinofilia e produzione di muco (il 13). Il 70% è dovuto a ipersensibilità immediata IgE mediata, il 30% a stimoli non immuni come farmaci, basse T o esercizio fisico.
_Per la rinocongiuntivite stagionale (la febbre da fieno) causata da: polline dei pioppi, dei pini anche le graminacee. Si ha edema della mucosa nasale, eosinofilia, ipersecrezione di muco, tosse e difficoltà
respiratorie, infiammazione delle prime vie respiratorie, starnutazione. Trattati con antistaminici L’attività enzimatica di alcuni allergeni permette di superare le barriere epiteliali. Alcuni allergeni infatti sono degli
enzimi. Le giunzioni strette sigillano la barriera epiteliale delle vie aeree, l’enzima derp1 è una cisteina proteasi presente nelle feci dell’acaro. Questo enzima scinde l’occludina nelle giunzioni strette, quindi
questo ag è captato dalle cellule dendritiche che migrano verso i linfonodi e lo presentano a ltH2 stimolando anche la produzione di IgE. Le IgE specifiche per der p1 si legano ai mastociti.
4• Via orale I mastociti attivati rilasciano istamina che agisce su epitelio dei vasi sanguigni e della muscolatura liscia. Siamo nell’epitelio intestinale, perché possiamo osservare orticaria se si fa ingestione di un
alimento? Questo perché l’alimento diffonde attraverso il sist circolatorio e arriva ai mastociti che sono presenti in altre sedi e si presenta orticaria. Abbiamo anche la contrazione della muscolatura liscia che
provoca vomito e diarrea e aumento della secrezione intestinale. Si parla di noci, crostacei, il latte, uova, pesci, soia, grano, l’allergene non è il latte ma allergeni contenuti nel latte. Si ha anafilassi raramente.
Che cosa rende atopico un individuo? Quali sono i motivi per cui un individuo può sviluppare delle allergie? I primi fattori sono i determinanti genetici, c’è una predisposizione genetica autosomica, questi fanno
riferimento ad alcuni alleli di geni codificanti HLA di classe II, geni codificanti citochine Th2 con aumento di il4, geni coinvolti nella rx proinfiammatoria e geni coinvolti nella degranulazione dei mastociti. La
predisposizione genetica fa riferimento alla presentazione dell’ag perché abbiamo geni coinvolti nella presentazione, nella rx e nella degranulazione. Sono cluster di geni che si trovano sul cromosoma 5 per le
citochine IL-5 IL-4 e IL-13, CD14, recettori beta adrenergici, molecole MHC di classe II che normalmente troviamo sul cromosoma 6 e la catena beta che troviamo sul cromosoma 11 del rec per le IgE. CD14 è un
componente del complesso recettoriale per l’LPS che interagendo con TLR4 può modulare l’equilibrio tra le rx TH1 e TH2, i recettori beta adrenergici regolano la contrazione della muscolatura liscia bronchiale.
Tra le molecole MHC di classe II, alcune possono regolare la capacità dei lT di rispondere agli allergeni. Ad es gene 5LOX con variazioni nella produzione di leucotrieni, locus alfa del rec delle lt con esaltato
riconoscimento dei peptidi. Determinanti ambientali: -igiene eccessiva -trattamenti antibiotici -vaccinazioni dell’infanzia -ridotta esposizione di ag presenti in campagna (i bambini che vivono in campagna sono
esposti ad ag che provocano rx th1) -appartenenza a famiglie poche numerose -presenza di inquinanti. Ipotesi dell’igiene Se vengono a mancare i fattori che spingono verso la linea TH1 si va verso la linea TH2. I
fattori che predispongono la linea TH1 sono quei fattori che possono essere di origine microbica o altri fattori che vanno a stimolare un’imm innata. Le citochine secrete da TH1 vanno ad inibire TH2 e viceversa.
Secondo l’ipotesi non ci sarebbero allergie se si va verso i TH1, quindi si parla di una vita agreste, la presenza di fratelli. Sebbene questa ipotesi sia affascinante presenta alcuni limiti. È stato visto infatti che le
infezioni da elminti che si osservano prevalentemente nelle aree in via di sviluppo promuovo una forte rx di TH2 ma non sono associate ad una aumentata tendenza di allergie né ad una diminuzione delle
patologie immuni. Altra ipotesi: alcuni immunologi sostengono che l’esposizione ai patogeni in età precoce non stimoli soltanto le rx TH1 TH2 e TH17 ma promuova anche le rx regolatrici mediate dai linfociti reg.
Quindi se c’è un’antigiene e pochi patogeni ci sarebbe sia l’attivazione di TH1 sia di TH2, dove TH1 può provocare autoimmunità e TH2 allergia, mentre con una dose giusta, non eccessiva, di questi agenti ci
sarebbe anche la stimolazione efficace di lT reg che andrebbero a regolare sia TH1 sia TH2. Un eccessiva igiene non sarebbe uno spostamento verso TH2 ma sarebbe la mancanza di T reg. La mancanza di un
numero adeguato di lt reg non permette il controllo delle patologie mediate dai TH1 e TH17 e delle atopie mediate dalle TH2 (le patologie autoimmuni e le allergie sono in aumento nei paesi industrializzati).
Fattori che predispongono allo sviluppo del fenotipo atopico: riacutizzazione di malattie croniche, esposizione a infezioni acute, stress, fluttuazione dei lv ormonali, deficit nutrizionale e inquinanti.
Terapie: hanno come obiettivi la profilassi e il controllo dell’infiammazione con il rilassamento delle cellule muscolari lisce degli epiteli respiratori.
-antistaminici sostanze che bloccano il rec dell’istamina prima che arrivi l’istamina. Si ritiene che peggiori l’asma perché anticolinergici: peggiorano la ostruzione delle vie respiratorie per aumento di muco.
-antagonisti della lipossigenasi che diminuiscono la sintesi di leucotrieni
-broncodilatatori che bloccano la degranulazione dei mastociti (teofillina, inibitore della fosfodiesterasi e adrenalina per rilassamento muscolatura liscia)
-sodio cromoglicato (stabilizzatore di membrana, riduce la degranulazione dei mastociti)
-OmalizuMabs, ab monoclonali che impedisce che la ige si leghi al mastocita.
-desensibilizzazione: sposta la reaz da th2 a th1 dando quantità piccole e crescenti di ag per via sottocutanea: diminuzione di ige e aumento di igg: blocca l’allergene e ne impedisce il contatto con le ige.
Il ruolo protettivo delle IgE. Le rx mediate da ige hanno un ruolo protettivo verso i parassiti, elminti, troppo grandi per essere fagocitati e presenti nella mucosa intestinale. Le ltH2 producono interleuchina 13
che induce la riparazione e la secrezione di muco che previene l’adesione e accelera la perdita del parassita e aumenta il turnover della cellule epiteliali e del movimento aiuta la caduta delle cellule epiteliali
contro i parassiti, eliminandoli. Il muco previene l’adesione ed accelera la perdita del parassita. Gli eosinofili devono intervenire con i loro granuli, le proteasi e sostanze tossiche in grado di uccidere il parassita. L’
interleuchina 5 prodotta dalle ltH2 recluta ed attiva gli eosinofili che producono la MBp, proteina basica maggiore che uccide i parassiti. Essi possono anche mediare l’ADCC (citotossicità ab dipendente) perché
gli eosinofili possiedono recettori per IgE e IgG. I mastociti stimolati producono e secernono mediatori che aumentano la permeabilità vascolare, reclutano i leucociti e tutto questo contribuisce a creare un
microambiente ostile per il parassita. Th2 inducono i lB a produrre igE tramite il4 capace di sensibilizzare il mastocita e mediare la reazione di degranulazione. L’aumento del turnover delle cellule epiteliali anche
se rende più difficile la vita per il parassita compromette la funzione intestinale perchè le cellule epiteliali di nuova produzione sono immature e meno competenti nell’attività di assorbimento e di digestione. Gli
aspetti più efficienti della rx immunitaria protettiva possono anche produrre effetti deleteri nell’ambiente locale.
Ipersensibilità di II tipo causate da ab che riconoscono ag di membrana espressi su cellule di diversi tessuti o ag assorbiti dalla superficie cellulare, ag che sono o sulla superficie della cellula o nella matrice
extracellulare. Si attiva il complemento e anche se non si distrugge l’ag si ha un danno. Quando un gr viene coperto da un ab, l’attivazione del complemento genera lisi del gr e un meccanismo di difesa diventa di
danno. Se la cellula bersaglio ha un ag riconosciuto da un ab possiamo avere una reazione di citotossicità ab dipendente (la cellula coperta dagli ab viene eliminata per fagocitosi o attivazione del mac con
anemia emolitiche e trombocitopenia), o attivazione del complemento che può provare lisi oppure l’attivazione di C3b che può portare alla fagocitosi da parte di un macrofago. L’ab può essere veicolato al fegato
o alla milza dove può servire o essere distrutto. Gli ab o il complemento opsonizza le cellule con conseguente fagocitosi delle cellule stesse mediata da fc e c3. Gli ab reclutano leucociti con conseguente rilascio
di prodotti ad azione chemiotattica e quindi infiammazione. Gli ab possono indurre rx fisiologiche anomale. L’ag riconosciuto può essere sia una molecola estranea bloccata sulla superficie cellulare sia un autoag.
La penicillina si lega alla transpeptidasi batterica quando si apre il suo anello beta lattamico, e la inattiva, ma la penicillina si può legare anche all’gr. I gr a cui si è legata la penicillina vengono ricoperti dal C3b per
attivazione del complemento provocata dall’agente infettivo al quale è stata somministrata la penicillina. Possiamo avere dei gr ricoperti da C3b e da penicillina che vengono fagocitati dai macrofagi che
presentano gli ag derivati dal coniugato penicillina-proteina e attivano i lT CD4, th2, i lB. Le plasmacellule producono IgG specifiche per la penicillina che legano gli gr modificati. Una volta che l’gr con la
penicillina è ricoperto dall’epitopo, i gr sono così più suscettibili alla lisi mediata dal complemento o alla fagocitosi. Nel caso di autoag gli ab sono autoab che si legano ad epitopi self. Abbiamo una cellula
normale ma l’epitopo self viene riconosciuto dall’ab. Gli autoab possono essere attivati dal complemento e possono provocare lisi cellulare. La vittima maggiore è il gr.
_Le anemie emolitiche autoimmuni si verificano quando un individuo produce ab diretti contro epitopi presenti sugli gr. Le anemie emolitiche le possiamo osservare anche per trasfusione di sangue o patologie
da Rh. I gruppi sanguigni vengono distinti in base alla presenza o meno sul gr di determinati ag e di determinate agglutinine plasmatiche. Le agglutinine sono ab capaci di agglutinare i gr contenenti ag di gruppo
diverso tramite agglutinazione. Nell’agglutinazione l’ag è corpuscolato, nella precipitazione è solubile. Le isoagglutinine son ab igm diretti verso agglutinogeni, si formano poco dopo la nascita in rx a ag presenti
nella flora batterica intestinale e hanno in comune sia epitopi con agglutinogeno A che B. Gli ag a e b sono gruppi carboidrati legati a lipidi che sporgono dalla mb dei gr, la specificità degli ag è basata sullo
zucchero terminale del gruppo di carboidrati. Ogni individuo indipendentemente dal gruppo sanguigno produce una glicoproteina precursore contenente N-acetilglucosammina e galattosio a cui vengono
aggiunti zuccheri da una serie di enzimi. Ogni individuo esprime anche l’enzima fucosio trasferasi detto enzima H a cui sono attaccati uno o due zuccheri terminali. La forma della glicoproteina che risulta
dall’aggiunta del fucosio ad opera dell’enzima H è chiamato sostanza (ag) H (che contiene quindi tre molecole di zuccheri, ovvero galattosio, n acetilglucosammina e fucosio, legati insieme.). Il gene A codifica per
la produzione di una galattosamina-trasferasi che aggiunge una N-acetil galattosamina all’ag H. Il gene B codifica per la produzione di una galatossil-transferasi che aggiunge all’ag H il d-galattosio. Alcuni
individui sono di gruppo 0 altri A altri B. Un individuo A risulta tollerante per il gruppo A e sviluppa ab per il B. Un individuo B tollera il gruppo B ma sviluppa ab per A. I soggetti AB risultano tolleranti agli ag A e B
di origine batterica e non formano ab. I soggetti di gruppo sanguigno 0 conoscono come estranei gli ag di origine batterica. Nel sangue di tipo A abbiamo ab anti-B nel sangue di tipo B abbiamo ab anti-A, nel
sangue di tipo 0 abbiamo ab anti-A e anti-B perché non è presente nessun ag. Il donatore universale è di tipo 0, potenziale donatore perché non avendo ag gli ab presenti nel ricevente non lo possono attaccare.
_Malattia emolitica del neonato Un individuo rh- non ha ab antirh ma deve prima essere sensibilizzato da un contatto con un rh+ (ag d). Si evidenzia quando la madre Rh negativa porta un bimbo Rh positivo.
Durante la prima gravidanza soprattutto al momento del parto ci può essere un contatto tra il sangue del bimbo e la madre. Delle emazie Rh positive possono venire a contatto con la madre che è Rh negativa e
quindi la madre potrebbe attivare una rx imm producendo ab anti-Rh. Un individuo Rh- se non viene a contatto con individuo Rh+ non ha ab anti-Rh, questi ab sono di tipi IgG e quindi possono attraversare la
placenta a differenza delle altre che erano IgM e non potevano attraversare la placenta. Durante la seconda gravidanza la madre ha presente in circolo degli ab anti-Rh capaci di attraversare la placenta perch igg,
e se il bimbo è Rh-positivo il bimbo soffrirà di una patologia chiamata eritroblastosi fetale, con distruzione dei gr del feto e forte ematuria. Si può prevenire dando alla madre degli ab subito dopo il parto, ab
neutralizzanti Rh (ig antiD) in modo tale da impedire alla madre di sensibilizzarsi. In questo caso il secondo figlio non corre rischio (profilassi= uso di un farmaco allo scopo di prevenire l’insorgere di potenziali
patologie). L’effetto dura solo alcuni mesi quindi il trattamento deve essere ripetuto dopo e durante ogni gravidanza con iniezione in muscolo o vena. A differenza del sist AB0 le persone Rh-negative sviluppano
un ab specifico solo in seguito a contatto con l’ag D. Generalmente tutte le donne incinte con rh neg e senza ab per l’ag D devono sottoporsi alla profilassi con l’ig antid: una sola iniezione tra la ventottesima e la
trentesima sett di gravidanza o due iniezioni alla ventottesima e alla trentesima: profilassi prenatale di routine. Dopo il parto il sangue del neonato viene analizzato e se è rh positivo alla madre verrà fatta
un’altra iniezione di ig anti d entro tre giorni dal parto: profilassi postnatale. Poiché la densità di ag rh è bassa gli ab non sono in grado d determinare la agglutinazione o la lisi diretta dei gr che sono opsonizzati
e distrutti dai fagociti del sist reticoloendoteliale con progressiva riduzione di gr del neonato con conseguenze patologiche come ridotto trasporto di o2 e ittero (bilirubina in eccesso non coniugata con acido
glucuronico nel fegato fetale del neonato, è liposolubile e può attraversare la barriera ematoencefalica e infiltrare i neuroni dando origine a una grave sintomatologia neurologica) e anemia emolitica. La
presenza degli ab presenti si valuta tramite il Test di Coombs. Test diretto: Il sangue è Rh-positivo, gli ab hanno ricoperto il gr. Aggiungiamo degli ab anti-ig e se il test è positivo, si avrà agglutinazione Test
indiretto: Prendiamo un campione di sangue rh- con ab anti-Rh, si avrà il riconoscimento degli ab, aggiungiamo ab anti-immunoglobuline e abbiamo agglutinazione se è positivo. Usato per cercare ag anti rh nel
siero di donne rh-. Il risultato è una progressiva riduzione degli gr fetali o del neonato.
_Trombocitopenia se piastrine sotto 150mila ma effetti patologici solo se sotto 50mila. La porpora trombocitopenica autoimmune è la forma più comune di piastrinopenia acquisita è causata dalla presenza di
auto-ab diretti contro strutture della membrana piastrinica. La porpora trombocitopenica negli adulti in genere deriva dallo sviluppo di un ab diretto contro un ag strutturale piastrinico (un auto-ab). Nei bambini
si pensa che un ag virale scateni la sintesi di un ab che può reagire con un ag virale associato con la superficie piastrinica.
Ipersensbilità di secondo tipo causate da ab che riconoscono ag di membrana Il legame di un auto-ab ad un rec può stimolare o bloccare la stimolazione indotta dal suo ligando naturale. L’ab contro il rec TSH,
stimola il rec anche in assenza del suo ligando, l’altra situazione invece vede un ab contro un rec dell’acetilcolina nella giunzione nm e questo impedisce il legame del ligando al rec. Nel primo caso si ha
secrezione di ormoni tiroidei in eccesso, malattia di Graves. Gli ormoni tiroidei vengono regolati tramite l’ipofisi che secerne TSH che agisce sulla tiroide inducendo il rilascio degli ormoni tiroidei. Gli ormoni
tiroidei agiscono sull’ipotalamo con meccanismo di feedback negativo. Nel secondo caso invece si ha blocco della trasmissione. Nella miastenia l’ab bloccante impedisce l’attività dell’acetilcolina con il suo rec.
Questi recettori successivamente vengono anche endocitati e così viene ridotto il numero dei recettori espressi sulla superficie.
–Sindrome di Goodpasture: l'ag colpito è un dominio delle proteine della mb basale glomerulare, si accumulano molti ab, focolai infiammatori perde la funzionalità al glomerulo; glomerulonefrite.
–Penfigo volgare: ab contro caderine dell'epidermide, si formano ic, parte la reaz di tipo II, trasformando la cute in un focolaio infiammatorio con bolle su tutto il corpo (come ustioni di 2 grado).
–Febbre reumatica acuta: caso di mimetismo molecolare in cui l'ag della parete cellulare dello streptococco induce la reazione immunitaria, ma somigliano a proteine del muscolo cardiaco e gli ab vanno anche
sui miocardiociti; ne risulta una miocardite, e reazioni anche verso i connettivi fibrosi, quindi artrite, cicatrizzazione tardiva dei lembi delle valvole cardiache (dolore acuto).
Ipersensibilità di III tipo Definizione: ab specifici di IgG che legano ag solubili formano dei complessi immuni. Ci sono dei meccanismi nel nostro organismo che provvedono alla eliminazione. Si ha ipersensibilità
se questi ic non sono eliminati, se sfuggono all’eliminazione o sono prodotti in grande quantità. I complessi immuni attivano il complemento e i neutrofili dando danno all’individuo in cui si depositano.
L’intensità della reazione dipende da: •quantità di ic che si formano in un periodo di tempo; •distribuzione nell’organismo. Per cui potremo avere reazioni localizzate o sistemiche. Ic: struttura composta da
complessi ag-ab interconnessi tra loro. Possono reagire contemporaneamente un discreto numero di ab con ag che non è stato eliminato immediatamente. È una struttura macromolecolare che si forma quando
ab e ag sono presenti in fase liquida e in concentrazioni ottimali. Abbiamo quindi questo ag solubile, circolante, non adeso a una superficie cellulare e allo stesso tempo abbiamo degli ab, sempre in circolo. La
formazione avviene quando c’è una quantità adeguata di ab almeno bivalenti e una quantità adeguata di ag almeno bivalenti. Le dimensioni degli ic variano a seconda del rapporto quantitativo tra molecole
agche e anticorpali. La possibilità di formare ic che poi precipitano viene spesso utilizzata in laboratorio per esempio la reazione di immunodiffusione radiale. Il punto di precipitazione è il punto di equivalenza.
Si possono avere situazioni in cui abbiamo eccesso di ag o di ab. Gli ic di piccole dimensioni spesso non vengono fagocitati e tendono più facilmente a depositarsi nei vasi. Inoltre l’IC che si forma nella zona di
eccesso di ag è più solubile. Le patologie da IC sono caratterizzate da una evoluzione in tre fasi: formazione degli IC circolanti, deposizione, lesione tissutale. Una volta che l’ic è formato abbiamo 2 possibilità:
•viene rimosso e non crea problemi In una rx anticorpale contro qualunque ag si ha la formazione di ic che però vengono normalmente rimossi dal circolo. Esiste una enorme efficienza della rimozione degli ic
che avviene da parte dei gr che sono degli ottimi veicoli per trasportare gli ic nei posti dove vengono rimossi–> fegato e milza. I gr per trasportare gli ic si possono fare aiutare dal complemento: l’ic ha collocato
alla giusta distanza due porzioni Fc in grado di attivare il complemento, non sarà un’attivazione eccessiva ma sufficiente a far depositare sull’ic il C3b, che viene riconosciuto da CR1 sul gr e in fegato e milza potrà
cedere l’ic al fagocita. Il rec del complemento di tipo 3 CR3 sui macrofagi lega iC3b che è generato dalla proteolisi di C3b. viene quindi ulteriormente favorita la rimozione degli ic. I piccoli complessi immuni
possono interagire tra loro formando complessi che possono precipitare dando origine a processi patologici; il complemento impedisce la formazione di un grande IC e ne facilita la solubilizzazione. Il legame del
complemento alle Ig inoltre può inibire stericamente le interazioni fra i frammenti Fc limitando quindi la formazione di nuovi complessi immuni o disgregando quelli già formati. È stato visto infatti che se noi
abbiamo del siero fresco che contiene il complemento o del siero inattivato (il complemento viene inattivato se lo scaldiamo a 56° per 30 minuti), con il siero fresco si ha la solubilizzazione degli Ic.
Solubilizzazione ic: ic troppo grandi o troppo piccoli o in grosse quantità possono provocare dei danni. Complessi immuni–> complemento–> solubilizzazione–> complessi più piccoli che però per il complemento
sono stati osponizzati e quindi possono essere riconosciuti dagli gr e poi possono essere trasportati ai macrofagi epatici o alle cellule della milza per essere eliminati.
•si deposita in qualche distretto dell’organismo e crea delle patologie quando gli ic si formano in quantità eccessiva o quando la loro rimozione risulta inefficiente. Questi ic circolano e possono depositarsi nei
tessuti creando delle patologie. Abbiamo due tipi di reazioni possibili: Reazione locale di arthus: indotta dall’inoculo sottocutaneo di un ag in un animale precedentemente immunizzato o in cui siano stati
somministrati endovena ab per quell’ag. L’ag reagirà con l’ab formatisi nella sensibilizzazione e si formano IC in grado di attivare complemento e mastociti e si genera infiammazione con edema e possibile
occlusione vasale per attivazione della coagulazione. Questo edema è diverso da quello dell’ipersensibilità di tipo 1 perché questa non è una reazione immediata in quanto si devono formare gli ic. Gli ic quindi
precipitano e rimangono intrappolati nei canali più stretti del circolo ematico, quelli più grossi vengono più facilmente trasportati. Si ha deposizione di ic nell’endotelio e l’ic viene intrappolato attivando il
complemento e i neutrofili richiamati per chemiotassi grazie a anafilotossine, che rilasciano enzimi che danneggiano l’endotelio. Fase 2: sui neutrofili ci sono i recettori per la porzione Fc del complemento e
quindi possiamo avere anche una reazione di citotossicità ab dipendente. I neutrofili sono attratti al sito dai prodotti del complemento ma non possono fagocitare il complemento (fagocitosi frustrata).
Rilasciano all’esterno gli enzimi lisosomiali che vanno a procurare ulteriore danno alla parete vascolare. Fase 3: infiammazione e danno. Le piastrine legate provocano microtrombi sul collagene esposto dalla
membrana basale dell’endotelio. Possono essere liberati dal C3a, C5a, C4a anche i mastociti che aumentano la permeabilità vasale e quindi richiamano sul luogo di deposito degli ic cellule NK, macrofagi
(intervenuti come monociti), altri neutrofili e tutti possono ulteriormente provocare dei danni tissutali mediante il rilascio di mediatori litici. Quindi la reazione si è trasferita dal vaso sanguigno al tessuto. 1-
attiva attraverso il C5a i mastociti, sensibilizzati a rispondere agli ic, provoca una rx infiammatoria. Gli ic precipitano in loco e attivano sia il complemento che i fagociti e i mastociti. 2- C5a agisce con il C3a e
aumenta la permeabilità dei vasi favorendo il passaggio di neutrofili che completano il quadro infiammatorio. tempo di reazione 5-12 h.
-diffusione dell’epitopo un ag è riconosciuto da un lT e B. una lB riconosce una porzione di ag e un altro lB riconosce un’altra porzione di ag. Quando l’ag viene endocitato e processato quello che viene
presentato al lB è lo stesso epitopo. Quindi abbiamo un ag che contiene diversi epitopi e abbiamo un danno maggiore perchè avremo più ab contro lo stesso ag. Quindi la diffusione dell’epitopo avviene quando
lB specifici per vari componenti di un ag complesso sono stimolate da una Th autoreattiva specifica per uno di essi. Le patologie autoimmuni sono spesso accompagnate da una malattia da ic.
Artrite reumatoide: determinata dalla comparsa di auto-ab (IgM e IgG) definiti fattori reumatoidi diretti verso il frammento Fc delle IgG. Reazione sistemica: articolazioni, vasi e glomeruli renali sono molto
suscettibili a deposizione di ic: artrite, vasculite e glomerulonefrite. Deposito di C3b sugli ic e sull’endotelio, può provocare in una cellula tissutale la formazione, continuando l’attivazione del complemento, di
MAC andando a provocare l’eliminazione. Se si sono depositati, il complemento che viene attivato va a depositarsi in tutto quello che trova intorno (non solo sull’ic). Gli ab che formano ic possono essere di
origine esogena o diretti contro le molecole self. Spesso si tratta di ag ambientali o farmaci. L’esposizione persistente all’ag può indurre la deposizione di ic e la cronicizzazione del processo infiammatorio.
Malattia da siero un tempo capitava più spesso come conseguenza di un trattamento con siero ottenuto da animali. Manifestazioni cutanee generalizzate e con lesioni vascolari, cardiache e renali, che
generalmente si risolvono nell’arco di alcuni giorni. Veniva somministrato in grosse dosi siero. All’inizio abbiamo una situazione in cui l’ag è libero ed è in grande quantità, non abbiamo ab perchè non c’è ancora
stata la rx primaria. Mano a mano che gli ab si formano (7-10 giorni), tutto l’ab che si forma si lega all’ag: inizialmente ci sono ic in eccesso di ag–> situazione peggiore: non vengono eliminati dal circolo perché
non fissano il complemento perchè non abbiamo adeguata distanza dell’ic. Mano a mano che procediamo si forma una fase intermedia di equivalenza di ab e ag che possono precipitare, attivano il
complemento e ci sarà sempre un danno ma vengono anche eliminati dal circolo. Nella fase finale abbiamo un eccesso di Ab, perchè l’ag è stato eliminato, in questa situazione il complemento può sempre
essere attivato e quindi vengono eliminati. Abbiamo la malattia nel periodo in cui si iniziano a formare ic, che si depositano e provocano il danno come glomerulo nefriti e artriti. Attualmente si può osservare la
malattia da siero come complicazione dell’immunoterapia passiva dopo l’inoculo di sieri eterologhi contro il veleno di serpenti o somministrazione di ab monoclonali (umanizzati) nelle terapie tumorali.
lupus eritematoso sistemico: si producono quantità significative di autoab contro DNA, istoni, ribosomi, snRNP, scRNP; consegue glomerulonefrite, vasculite, rash, anche sulla cute del volto, e infiammazione.
Ipersensibilità di IV tipo ipersensibilità ritardata perché presuppone l’attivazione dei lT che avviene con una certa latenza. I lT precedentemente sensibilizzati dall’ag devono infatti attivarsi e produrre varie
sostanze che richiamano o attivano i macrofagi. In questo tipo di rx intervengono lT cd4 th1 e cd8 e macrofagi. Sono scatenate da ag resistenti all’eliminazione da parte del sist imm come parassiti o batteri che
vivono all’interno delle cellule dove non possono avere accesso gli ab. Possono essere costituenti di microrganismi intracellulari, composti di origine vegetale, molecole secrete da insetti, agenti chimici (es nichel
e cromo), agenti di istocompatibilità (rigetto dei trapianti). AZIONE DEI THELPER: th1viene sensibilizzato dall’ag e si chiama linfocita dell’ipersensibilità di tipo 4 e diventerà una cellula della memoria. Quando
incontrano una seconda volta lo stesso ag si attivano (fase effettrice). Anche il12 e 18 macrofagiche sono impo per l’attivazione del th1. Lt effettrici che vanno ad attivare il macrofago. Quindi th1 comincia a
secernere citochine, chemochine e composti tossici. Chemochine per richiamare i macrofagi dove c’è l’ag, ifngamma per attivare i macrofagi che liberano mediatori dell’infiammazione, tnf det danno tissutale e
aumentare espressione di molecole di adesione vascolare, induce quindi rx infiammatoria, IL3/GMCSF che stimola la produzione di monociti da parte di cellule staminali midollari. Quando i macrofagi arrivano i
lT producono altre chemochine per impedir l’allontanamento dei macrofagi, sono trattenuti e th1 secerne anche citochine con sintesi di mhcII che aumentano attivazione lT, sintesi rec per tnf per attivazione
macrofagi e sintesi ros e no. Il macrofago arrivato in situ det danno tissutale per produzione enzimi litici, ros e nos. La rx infiammatoria diventa cronica ad es nel granuloma. Una reazione di ipersensibilità di IV
tipo è la reazione alla tubercolina. Oltre al lT CD4 possiamo anche avere direttamente un’azione citotossica mediata dai CD8 e quindi citolisi–> danno e uccisione delle cellule mediante reazione citotossica.
SENSIBILIZZAZIONE: Attraverso le cellule del Langherans arrivano e migrano al linfonodo dove presenteranno l’ag al lT che si sensibilizza. Sensibilizzazione e formazione di ab specifici contro un determinato ag.
Fase effettrice Una successiva esposizione allo stesso ag scatena la fase effettrice. Effetti sui macrofagi: il macrofago attivato con tutte le citochine prodotte dal lT aumenta la sintesi di molecole MHCII e aumenta
anche l’attivazione di altri lT, sintesi dei recettori per TNF, sintesi di ROS, sintesi di ossido nitrico. L’ag è introdotto nel tessuto sottocutaneo e elaborato dalle APC, il lTh1 riconosce ag e rilascia citochine attive
sull’endotelio vascolare che reclutano altri lT, fagociti, componente fluida e proteica nel sito di introduzione dell’ag, provocano una lesione visibile. Arrivano monociti che diventano macrofagi che vengono
attivati e arrivano altri neutrofili e altri lT sensibili per quell’ag che saranno ulteriormente attivati produrranno altre citochine. Ci vuole questo tempo perchè occorre dare il tempo a tutte le componenti di
arrivare nel punto di iniezione dell’ag. AZIONE DEI T CITOTOSSICI: ad es per proteine virali che hanno effetto citopatico mediante replicazione e altri che causano danno tissutale solo per attivazione dei cd8, ad
es alcune forme di epatite virale. Reazione per la tubercolina: per vedere se un individuo è sensibilizzato viene iniettata sottocute e dopo 24-48h si guarda la reazione: è positiva quando l’individuo è stato
precedentemente sensibilizzato con arrossamento, gonfiore e indurimento per la numerosa presenza cellulare: infiltrato di monociti-macrofagi. Invece per ipersensibilità di tipo 1 erano eosinofili. Ag patogeni e
cellula dell’ospite–> presentazione a una cella Th di memoria che era stata precedentemente sensibilizzata–> il macrofago attivato che secerne IL-12 e 18–> produzione e aumento delle lt–> produzione di IFN-
gamma e chemochine che vanno ad attivare il macrofago. La cute sopra il sito di infiammazione si arrossa e si infiamma. Se la rx persiste i macrofagi possono diventare iperattivi e indurre la formazione del
granuloma, focolaio di infiammazione cronica costituito da un aggregato microscopico di macrofagi trasformati in cellule epitelioidi circondati da leucociti mononucleati ma i linfociti sono presenti in quello
immunologico ma non in quello da corpo estraneo. Lt proliferazione, Th1 che secerne IL-3, GM-CSF, IFN-gamma e linfotossine–> attivazione–> macrofago attivato e trasformazione in cellule epitelioidi che
possono fondere formando cellule giganti. TNF e IFN-gamma servono una per attivare l’endotelio l’altra per l’attivazione del fagocita.
_dermatite da contatto rx immunitaria secondaria verso molecole chimicamente attive di piccole dimensioni che si legano in modo covalente a proteine self negli strati superiori della pelle. Non è una reazione
allergica perchè non intervengono le IgE e ci vuole più tempo e le cellule che intervengono sono diverse. Agenti sensibilizzati per contatto penetrano nella pelle e legano proteine del self che vengono captate
dalle cellule del Langherans. Quindi molto spesso questi agenti sensibilizzanti da contatto sono degli apteni e hanno bisogno di una porzione proteica per diventare immunogeni. Le cellule del Langherans
presentano i peptidi propri associati con questi agenti alle lth1 che secernono IFN-gamma e altre citochine come IL-1 e TNF-alfa e chemochine che servono tutti a richiamare monociti e dei macrofagi. I prodotti
dei cheratinociti e delle lth1 attivano i macrofagi che rilasciano i mediatori dell’infiammazione. Si ha formazione di vescicole e bolle. Si attivano anche i T citotossici che danneggiano direttamente le cellule
epiteliali e secernono ifn gamma che attiva basofili, macrofagi, mastociti che incrementano il danno. Quindi le differenze con le altre ipersensibilità, in particolare quella di tipo 1 sono tipo di ag, assenza di ab, i
linfociti arrivano in situ dove vengono riattivati e vengono richiamati anche basofili e monociti. Un esempio è l’edera velenosa del Canada (toxicodendron radicans), ma anche nichel e veleno di alcuni insetti.
Pericolosa perchè secerne composti liposolubili che possono penetrare tramite la cute integra, sensibilizzano l’individuo e a un secondo contatto la lt della memoria riconosce l’ag presentato da una cellula del
Langherans e in questo caso svolge un ruolo più importante il lT citotossico rispetto al linfocita CD4, che va a danneggiare le cellule soprattutto stimolandole ad esprimere il Fas che con il Fas ligando provoca
l’apoptosi della cellula. Inoltre la secrezione di IFN-gamma va ad attivare basofili e mastociti che secernono proteasi, TNF, chemochine, prodotti che provocano vasodilatazione e quindi richiamano altri T
citotossici della memoria, basofili e monociti. Il composto chimico presente nell’edera velenosa è l’urisciolo, che contiene molti catecoli. Il pentadecacatecolo può penetrare tra le cellule.
–diabete mellito insulino-dipendente: ag delle cellule β pancreatiche, che comportano la continua attivazione di lT nei loro confronti e fanno sì che le medesime cellule siano distrutte.
–Artrite reumatoide, solo in alcune fasi della malattia.
–encefalomielite autoimmune sperimentale (imita da vicino i danni della sclerosi multipla): l'animale viene vaccinato per scatenare una reazione immunitaria contro la proteina basica delle mieline, una
proteina dei proteolipidi, e glicoproteina oligodendrocitica della mielina; ne risulta una invasione cerebrale da parte dei lT CD4 auto-reattivi nel sist nervoso centrale, con conseguente distruzione dei neuroni.
IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI Il trapianto è la procedura che prevede il prelievo di tessuti e organi essi stessi chiamati trapianti da un individuo ed il loro reimpianto in un individuo solitamente diverso.
Donatore: soggetto che fornisce il soggetto da trapiantare ricevente: soggetto che riceve il trapianto Abbiamo quattro tipi di trapianti: Autologo quando il trapianto avviene nell'ambito di uno stesso individuo.
Ad esempio un lembo di pelle che viene trasferito da una parte all'altra dello stesso individuo nell’ustionato Singenico tra individui geneticamente identici (raro) riguarda i gemelli omozigoti, il tessuto è
tollerizzato e non c’è rigetto. Più diffuso e praticato è Allogenico tra soggetti diversi che appartengono alla stessa specie. La diversità dei complessi mhc presenti nei due individui fa avvenire il rigetto nel giro di
10-12 giorni. Facendo un secondo trapianto allo stesso individuo il tempo di rigetto si accorcia, quindi si può parlare di rigetto primario e rigetto secondario. I trapianti possono essere fatti anche tra specie
diverse, allora parliamo di trapianto Xenogenico. Il primo donatore è stato il babbuino ora cerchiamo di usare più animali e quello più studiato è il maiale. il trapianto però non sempre hanno successo all'inizio, i
primi venivano rigettati. È stato grazie proprio al rigetto dei trapianti che è stato scoperto il sist MHC. Se prendiamo due individui che appartengono alla stessa specie e sono anche geneticamente identici, hanno
anche lo stesso MHC (HLA). Se invece trasferiamo un lembo di cute tra due animali che pur appartenendo alla stessa specie, differiscono per MHC, il trapianto è rigettato. Le molecole che sono riconosciute
come estranee nell’allotrapianto soni dette alloag, mentre i linfociti che reagiscono sono detti alloreattivi. Possiamo avere tre tipi di rx del donatore ad un trapianto: accettato (susseguono rivascolarizzazione,
guarigione della ferita e risoluzione; se c’è rigetto è coinvolto il sist immunitario), rigetto primario e rigetto secondario. Il tempo di rigetto è di 10-12 giorni. Se facciamo la stessa operazione con lo stesso
donatore e con lo stesso ricevente, cioè questo animale ha ricevuto il primo trapianto e il secondo trapianto vediamo che il rigetto è accelerato a 5-7 giorni. Possiamo trasferire dall'animale che è stato
precedentemente sensitivizzato (cioè ha ricevuto un trapianto) dei lt a un altro animale che non ha ricevuto un trapianto, e in seguito trasferiamo anche un lembo di cute dallo stesso donatore, i tempi di rigetto
sono accelerati, come se fosse il secondo trapianto. Tutto questo ci porta a dire che il rigetto dei trapianti è una rx immunitaria mediata principalmente dai lT. Se facciamo un trapianto tra individui allogenici
abbiamo inizialmente dei processi di vascolarizzazione ma poi non abbiamo guarigione ma osserviamo un infiltrato cellulare. Questa infiltrazione, a cui segue apoptosi e necrosi, è il tessuto che viene rigettato.
Se un trapianto viene rigettato non viene riproposto lo stesso donatore. Tutti questi sono modelli sperimentali serviti a dimostrare come il trapianto sia una rx immunitaria: Coinvolgimento dei linfociti. La rx è
specifica sottoponendo lo stesso animale a trapianti di cute proveniente da due ceppi donatori. Incremento della rx dal secondo trapianto a tempi più rapidi. Memoria linfociti già sensibilizzati abbiamo trasferito
linfociti già sensibilizzati. Rigetto primario– rx lenta (cellule naive) il tessuto è rigettato dopo 14-10 giorni, caratterizzato da rivascolarizzazione, infiltrato cellulare e trombosi e necrosi della cute trapiantata.
secondo rigetto – veloce (cellule di memoria) è in via sperimentale. Reazione analoga alla precedente ma si ha mancanza di rivascolarizzazione, sono coinvolte le cellule di memoria. Le molecole del complesso
MHC sono responsabili della maggioranza delle reazioni di rigetto. Ci sono anche delle altre che sono ag minori di istocompatibilità. La possibilità di accettare un trapianto dipende dalla condivisione da parte del
ricevente di tutti i geni di Istocompatibilità del donatore. Sono geni polimorfi ereditati da entrambi i genitori e espressi in modo codominante. Basi molecolari del rigetto degli alloag:
Riconoscimento diretto Abbiamo un APC che proviene dal donatore e che presenta l’ag a una lt del ricevente. I recettori delle lt del ricevente riconoscono direttamente le molecole MHC del donatore. Sappiamo
che il linfocita riconosce residui aa del peptide con interazioni non covalenti. Una mhc del donatore lega i peptidi self del donatore ma le lt del ricevente interpreta questo complesso come estraneo. Nel timo i
linfociti riconoscono MHC self. Come è possibili che possano riconoscere un MHC non self? Il riconoscimento dell'ag da parte del lT è limitato dalle molecole MHC e la restrizione per il self. Se si ha un
riconoscimento crociato: il lT riconoscerebbe un mhc self che presenti un peptide agco, ma può per un mimetismo strutturale riconoscere un mhc non self che leghi un qualunque peptide self. Circa 1-2 % dei
nostri linfociti sono in grado di riconoscere MHC non self. Le rx delle lt alle cellula allogeniche sono molto più intense di quelle verso agenti patogeni: l'APC del donatore potrà presentare contemporaneamente
tanti peptidi differenti. Quindi la possibilità che i linfociti possano riconoscere tutti questi complessi peptidi-MHC è molto più alta rispetto al self normale che presenta solo alcuni peptidi dell'agente patogeno.
Un attacco da parte di un patogeno determina la presentazione di una serie relativamente piccola di una serie di peptidi che stimola comunque la rx dei lT. mediamente troviamo 1/10000 di lT in grado di
riconoscere quell'agente patogeno. Per l'MHC allogenico il numero si abbassa notevolmente, possiamo avere fino a 1 clone di lT/ 100 lT.
Riconoscimento indiretto succede che la APC del ricevente presenta peptidi del donatore. Quali sono le molecole più polimorfe tra due individui della stessa specie? Le MHC. Saranno proprio le molecole MHC
che presentano il peptide che verranno presentate. La maggior parte delle proteine del donatore è codificata da geni monomorfi all'interno di una specie. I peptidi derivanti sono riconosciuti come self. Piccole
differenze sono quelle delle molecole MHC perché hanno un livello estremamente alto di variabilità. Quindi se abbiamo le molecole APC del donatore che possono essere rilasciate, vengono catturate da una
APC del ricevente, le processa, va nell'endosoma e vengono espresse come molecole MHC di classe seconda del ricevente con un peptide del donatore e quindi ci sarà attivazione perché questo peptide viene
riconosciuto come estraneo o non self e quindi si ha attivazione. Si può avere la presentazione sia di molecole di classe prima che per seconda. Per la presentazione delle molecole di classe prima ci sarà il cross
driving quando a livello della vescicola endosomiale, parte del contenuto rilasciato nel citoplasma. Liberati sia linfociti CD4 che CD8 attraverso la presentazione o cross presentazione.
ag minori di istocompatibilità all'interno di una specie, ma anche al di fuori dei geni MHC, coesiste la variazione genica. Piccole differenze che non interferiscono con la funzione della proteina. Responsabili del
rigetto ma in tempi più lunghi perché vengono presentati numericamente meno peptidi. Il gene infatti genera solo un num limitato di peptidi e forma solo alcune strutture che le T del ricevente riconoscono
come non self. Un MiHLA espresso da una cellula del donatore genera un numero limitato di peptidi minori H e forma solo alcune strutture pMHC che le lt del ricevente riconoscono come non self. La
proporzione di lt del ricevente che risponde ad un MiHA solitamente non è superiore a quella che risponde ad un patogeno. Un gruppo di proteine che inducono rx minori di istocompatibilità sono codificate sul
cromosoma maschile Y. Le rx indotte da queste proteine sono note complessivamente come HY. Quando abbiamo una ricevente donna che non possiede proteine che son codificate dal cY.
TIPIZZAZIONE esistono tanti test il cui risultato, a parte il fatto di essere positivo o negativo, da altre informazione. Cominciamo per stabile se il donatore e ricevente sono diversi come MHC. Abbiamo le cellule
del donatore e del ricevente, aggiungiamo un ab contro un determinato allele HLA che sappiamo essere nel donatore. L'ab si legherà alla cellula del donatore, se nel ricevente o in un'altra cellula, non è presente
l'ab non si legherà. Se l'ab è legato possiamo aggiungere il complemento e questo verrà attivato attraverso la via classica. Ci sarà un danno alla superficie alla cellule che permetterà l'ingresso di un colorante. La
cellula che ha un determinato allele si colorerà di blu perché nella provetta sarà aggiunto il colorante dye tripan blu. Test rapido, utilizzato in caso di trapianti d’urgenza. Se vogliamo definire l'intensità della rx
dei T di un paziente verso l’organo trapiantato. REAZIONE LINFOCITARIA MISTA richiede dei giorni. Si prendono delle cellule, linfociti, monociti, cellule che presentano l'ag di un donatore e quelle del donatore
vengono irradiate in modo da non poter proliferare. Le mettiamo a contatto con quelle del ricevente, a questo punto se ci sono degli ag che il ricevente riconosce come estranei vengono presentati e ci sono
tutte le condizioni perché loro possano proliferare in 4-7 gg. La proliferazione viene valutata come incorporazione di timidina triziata che è aggiunta dopo 5 giorni e si vede dopo 16-20h. Con la timidina triziata
valuto la rx dei CD4. Possiamo anche valutare con metodi differenti la concentrazione delle cellule citotossiche: le cellule bersaglio del donatore erano state marcate con cromo51: valutiamo il rilascio del clone
marcato dalla cellula bersgalio. SAGGIO DI DILUIZIONE AL LIMITE dà la fr dei linfociti specifici per quel det allele: num di cellule presenti per un certo ag.
RIGETTO TRAPIANTI (MODALITA') Si parla di rigetto quando il sist imm di un paziente che è stato sottoposto a trapianto attacca il nuovo organo riconoscendolo come non self. L'inizio del rigetto di un trapianto
comporta la migrazione di cellule presentati l'ag dal trapianto ai linfonodi locali. Dobbiamo avere la fase di sensibilizzazione. Un organo è stato trapiantato, sono presenti: una cd del donatore con mhc del
donatore che potrà attraverso la via linfatica arrivare al linfonodo dove vi sono dc del ricevente con le mhc del ricevente. Presentazione diretta potrà incontrare direttamente un linfocita al quale presentare
l'MHC con il suo peptide self. lTCD8 ucciderà la cellula bersaglio e cd4 che vanno a th1 secernono citochine che scatenano una reazione di ipersensibilità ritardata verso il trapianti. Si ha anche la modalità di
riconoscimento indiretto. I lT attivati ritornano attraverso la circolazione linfatica e sanguigna nell'organo trapiantato e attivano cd4 che attivano macrofagi e citochine. Si pensa che il ric diretto sia responsabile
del rigetto acuto e quello indiretto del cronico, ma no distinzione assoluta. Tempi del rig: iperacuto da minuti a poche ore, acuto da giorni a settimane o mesi fino a 1 anno, cronico da alcuni mesi a diversi anni.
RIGETTO IPERACUTO Presenza nel ricevente di ab preformati che riconoscono ag sulle cellule endoteliali dei vasi all'interno dell'organo trapiantato. Ecco perché parliamo di minuti o 1 ora. Gli ab possono
derivare da gruppi sanguigni da trasfusione quindi incompatibilità dei gruppi sanguigni oppure da MHC non self per ab derivati per incontro con MHC non self in seguito a trapianti e gravidanze. Rene: ab
preesistenti nel momento in cui viene riattivata la circolazione, gli ab entrano nell'organo che è stato trapiantato. riconoscono gli ag presenti nell'endotelio attivano il complemento, richiamo neutrofili, rilascio di
enzimi e si ha un danno a livello di endotelio con occlusione vasale, attraverso il rilascio di CD3a eCD5a (parafilotossine) processo infiammatorio, rilascio di enzimi litici e aggregazione piastrinica e trombosi.
RIGETTO ACUTO citotossicità mediata da lT che attivano i macrofagi e producono e rilasciano citochine infiammatorie, e mediata anche da alloab contro alloag, che si formano perché la reazione avviene in
tempi più lunghi e questi ab autoreattivi contribuiscono al danno vascolare e infiltrazione leucocitaria dell’organo trapiantato e infiammazione dei vasi, danno finale è necrosi nel parenchima. Le citochine
interessate sono TNF, IL 1 e 2 ,interferone gamma. Abbiamo un danno da parte dei lT CD8+ reattivi per alloag sulle cellule endoteliali parenchimali che mediano il danno verso questi tipi cellulare.
RIGETTO CRONICO può essere considerato un caso particolare di ipersensibilità di tipo 4. I trapianti vascolarizzati vanno spesso incontro a una lenta occlusione arteriosa che risulta dalla proliferazione delle
cellule muscolari lisce dell’intima e vanno incontro a perdita di funzione a causa del danno ischemico: colpisce più spesso cuore e rene. Detta arteriosclerosi accelerata del trapianto. Con il progredire delle
lesioni arteriose dovute a questo processo il flusso sanguigno all’organo viene compromesso e il parenchima viene progressivamente sostituito da tessuto fibroso non funzionale: fibrosi. È multi fattoriale sia
meccanismi immuni (Ab e cellulo-mediata) sia non immuni. Ci può essere anche una tossicità da farmaco, ischemia cronica oppure da ripetuti attacchi di rigetto acuto. CD4 e macrofagi sono le cellule che
intervengono. Le lt attivate inducono i macrofagi e le cellule endoteliali dei vasi del trapianto a produrre fattori di crescita e numerose citochine queste molecole guidano sia la proliferazione delle cellule
muscolari lisce, sia la sintesi della proteina ECM. Queste lesioni sono causate da variazione cronica di tipo ritardato verso alloag delle pareti dei vasi.
PREVENZIONE E TRATTAMENTO DEL RIGETTO DEI TRAPIANTI la terapia con immunosoppressori con soppressione della rx imm del ricevente ha aumentato la sopravvivenza post-trapianto riducendo il rischio di
rigetto acuto. Rimangono numerose complicazioni soprattutto per la conseguente aumentata suscettibilità alle infezioni. I farmaci per la immunosoppressione classificati in base al loro meccanismo di azione:
1-inibizione delle vie di segnalazione delle lt Ciclosporina e TACROLIMUS messa in commercio all'inizio degli ani 80. dopo questa sono stati sintetizzati altri farmaci alcuni più specifici di altri, alcuni con effetti
collaterali meno gravi, fino alla terapia monoclonale che si cerca di attuare a oggi. 36 mesi 60 -70% contro il 25% prima dell'introduzione della ciclosporina di morti. La sola ciclosporina aveva già determinato un
aumento della sopravvivenza del trapianto intervengono a livello di trasduzione del segnale inibizione della produzione di IL2. Rx di lB e T attenuata. La calcineurina si lega alla calmodulina che ha riconosciuto
gli ioni calcio e la calcineurina, cosi attivata, può attivare è una fosfatasi che defosforila il NFAT che raggiunge il nucleo e attiva i geni per la produzione di interleuchina 2. la ciclosporina può inibire questa
defosforilazione: Normalmente nel citoplasma è presente L'immunofillina si può legare alla ciclosporina e crea un complesso che inibisce l'attivazione della calcineurina da parte della calmodulina.
RAPAMICINA Lega l'FKB che si lega a mTOR (target of rampamicyn) una serina/treonina chinasi necessaria per la trasduzione delle proteine che inducono la proliferazione cellulare indotta dalla il2.
AB MONOCLONALI Se termina come vomab è completamente murino e utilizzabile una volta sola perché poi posso trovare degli ab contro l'ab che ho utilizzato. ximab l'ab è di origine chimerica soltanto la
porzione variabile è di origine murina tutto il resto è umano. Quindi viene ridotta la rx immunitaria contro la proteina estranea. zumab è stato umanizzato, è di origine murina, esistono soltanto le regione che
determinano la complementarietà. Umab tutto umano e quindi dovrebbe essere accettato dal ricevente. Possiamo usare daclizumab o zenapax basiliximab o simulect tutti questi bloccano il rec per l'il2 e
inibisco la proliferazione cellulare. Se unisco la ciclosporina con un monoclonale ho un azione potenziata vado a inibire sia la sintesi di interleuchina 2 sia l'eventuale IL2 che è stata sintetizzata non agisce per il
blocco del rec. Posso andare a usare dei farmaci che a vanno a bloccare il CD3. Ab si chiama OKT3 o antiab che vanno a bloccare molecole responsabili della trasduzione del segnale. Posso usare ancora degli ab
CTLA4. Queste immunoglobuline danno rx normale con attivazione e riconoscimento del primo segale e secondo segnale. Va a bloccare la trasduzione del secondo segnale.
2-Farmaci anti infiammatori corticosteroidi stimolano la produzione di IKB che è il promotore di NFKB impedendo la traslocazione nel nucleo di NFKB. Riduce l’espressione delle molecole di adesione e quindi la
migrazione dei linfociti nell’organo. Viene inibita la produzione di citochine quelle proinfiammatorie inibita la produzione di NOS inibita la produzione di fosfolipasi A e monossigenasi e aumento di endonucleasi
3-Farmaci citotossici prevengono la divisione cellulare inibendo una isoforma specifica dell'enzima inosina monofosfato deidrogenasi necessario per la sintesi dei nucleotidi che contengono la guanina. Es
mofetil micofenolato non ha effetto fino a che la cellula non entra in replicazione. Azatropina, Ciclofosfamide, inibiscono la proliferazione dei linfociti interferendo con la sintesi del DNA.
4-INIBITORI DELLA MIGRAZIONE LEUCOCITARIA la sfingosina 1P è un rec che regola l'entrata e l'uscita dal linfocita dal linfonodo. L'espressione sui linfociti naive del rec è normalmente bassa perché l'elevata
concentrazione ematica della sfingosina1P causa interiorizzazione del rec. fingolimod blocca i rec per la sfingosina 1 P: si ottiene il sequestro dei linfociti nei linfonodi.
GVHD (graft versus host disease) LT del donatore cominciano a riconoscere gli ag minori di istocompatibilità e reagiscono contro di esse, anche grazie all’azione delle APC del ricevente. Questo fenomeno si
presenta quando il ricevente ha subito un trattamento con chemioterapici e radioterapici prima del trapianto: producono un processo infiammatorio e quindi la lt del donatore avrà tutte le molecole
costimolatorie necessarie per attivare una reazione autoimmune, con produzione di citochine e reclutamento di PMN e cellule NK: alla fine i tessuti verranno danneggiati tramite i meccanismi di FAS, perforina e
TNF. La GVHD si manifesta più di frequente tra non familiari in trapianti di midollo, ma può manifestarsi anche tra familiari, quando abbiamo differenze tra Ag minori di istocompatibilità. Si distinguono due
forme: acuta si registra nei primi 100 giorni dopo il trapianto, con un’intensità molto elevata (spesso mortale). Il danno tissutale è molto diffuso, ma principalmente abbiamo morte cellulare a livello di fegato,
cute, mucose e tratto intestinale e gastrico. Questo può sfociare anche in una grave inf a livello intestinale che causa perdita delle cellule della mucosa e emorragie, diarrea, nausea e vomito. cronica si attiva
dopo 100 giorni dal trapianto e in genere non è letale. Vengono colpiti gli stessi organi della forma acuta ma in questo caso non abbiamo morte cellulare acuta ma fibrosi e atrofia di uno o più di questi organi.
Questa forma può anche coinvolgere i polmoni e provocare obliterazione delle piccole vie aeree. Nella sua forma più grave determina insufficienza funzionale completa dell’organo interessato e quindi può
essere fatale. Il trapianto di cellule staminali emopoietiche si usa per correzione di deficit acquisiti nel sist emopoietico o nel sist immunitario poiché i gr e i linfociti derivano da una cellula staminale comune e
correzione di deficit o anomalie ereditarie di enzimi o altre proteine attraverso il trapianto di cellule staminali normali in grado di rinnovarsi. Le cellule staminali trapiantate derivano da cordone ombelicale,
midollo osseo, sangue periferico dopo trattamento con citochine che stimolano la formazione di cellule staminali. Vengono congelate e conservate nella banca del sangue e nel frattempo il ricevente viene
preparato con radiazioni e chemioterapia per immunosoppressione. 5 fasi. 1-trattamento radioterapico di condizionamento pre-trapianto del midollo (una lt del donatore si attiva senza segnale di
infiammazione (citochine e chemochine). Può determinare un danno tissutale, lasciando libere delle nicchie nel midollo osseo per permettere alle cellule staminali di stabilirvisi. 2- attivazione della rx contro le
proteine dei tessuti danneggiati da parte dei linfociti del donatore attivati 3- proliferazione dei T e richiamo di altre cellule inf 4- i TLC attaccano e causano danno tissutale 5-distruzione delle cellule dell'ospite. Se
si ha incompatibilità di un allele, 75%di possibilità di rigetto, aumenta all’aumentare del n di alleli incompatibili.
Resistenza Ibrida Riguarda le cellule NK che determinano rigetto del trapianto. Le nk possono uccidere la cellula bersaglio tramite esocitosi di granuli particolari. I recettori possono essere inibitori o eccitatori.
Quando sono interessati entrambi la cellula non viene uccisa, se sono interessati solo gli attivatori si attiva e uccide la cellula bersaglio. La resistenza ibrida è dovuta alla reattività delle Nk del ricevente contro i
precursori midollari che non esprimono le molecole MHC I espresse invece nel ricevente e riconoscibili dai recettori inibitori e quindi la cellula NK diventa alloreattiva.
LE IMMUNODEFICIENZE sopravvengono quando i geni coinvolti nel sist imm presentano mutazioni e il sist imm non risponde adeguatamente agli stimoli. Possiamo differenziare le immunodeficienze in:
•primarie causate da mutazioni in qualsiasi gene della rx immunitaria, si manifestano come accresciuta suscettibilità alle infezioni, riguardano imm innata, stadio di maturazione dei linfociti e rx imm.
• secondarie o acquisite: sono una conseguenza di altre malattie, non sono congenite e insorgono per effetto di fattori ambientali (uno dei fattori principali è la malnutrizione), oppure per effetti collaterali di
terapie farmacologiche, oppure per altre patologie ambientali, trattamenti con farmaci ad azione immunosoppressiva o infezioni a carico delle cellule del sist imm.
IMMUNODEFICIENZE GRAVI COMBINATE SCID: Quando l’id coinvolge vari stadi della maturazione linfocitaria non possiamo parlare di una singola patologia (blocchi in punti cruciali dello sviluppo dei lT o B), ma
dobbiamo descriverne alcune che vanno sotto il nome di id combinate gravi (SCID). Sono id primarie, combinate perché riducono imm umorale e cellulo mediata.
FINO AL PRO-T Sindrome di Di George E’ causata dal un difetto congenito degli organi che derivano dalla terza e dalla quarta tasca faringea come timo, paratiroidi. La presenza di lt varia a seconda della gravità
del difetto del timo, ma son sempre diminuite, mentre i b nella norma e i livelli sierici di ig normali o diminuiti. Per quello che riguarda il lT, il danno maggiore sta soprattutto nella delezione di un certo numero di
geni presenti sul c22. Il danno può coinvolgere un numero maggiore o minore di geni. Il gene più interessato a causa della sua delezione è TBX1 che codifica per un fattore di trascrizione. Anche se è coinvolto un
solo cromosoma c’è un’insufficienza di compensazione della carenza da parte dell’altro cromosoma. Quindi le caratteristiche e il risultato della sindrome variano ampiamente e possono colpire vari organi e
sistemi tutti ricollegabili alle regioni anatomiche di testa, collo e mediastino. Si osserveranno: -anomalie faciali -irregolare sviluppo di grossi vasi e difetti cardiaci -assenza di paratiroidi con conseguente
ipocalcemia e anomala contrattilità muscolare -immunodeficienza T: i lT del sangue sono assenti o molto ridotti e quelli presenti non rispondono ai classici attivatori policlonali dei lT. può però migliorare nel
tempo. La produzione di ab T dipendente e l’immunità cellulomediata sono compromesse. Di solito per ipoplasia o agenesia del timo.
SCID legata al cromosoma X Diminuzione marcata dei lT, numero normale o aumentato di lB; riduzione dei livelli sierici di Ig, Mutazione della catena γ comune del rec per citochine, deficit della maturazione T
dovuto alla mancanza di segnali da parte dell’IL-7 e il15. Il numero di B è nella norma perché non sono sensibili a il7 come le T. è legata a mutazioni del gene IL2RG sul cX. Nella famiglia delle citochine ci sono
delle catene del rec che sono in comune, altre invece sono specifiche. Per quello che riguarda le interleuchine 2-4-15-7-9 e 21 hanno tutte questa catena γ in comune. Trasmissione: JAK e1 e JAK 2, fosforilazione
di STAT che dimerizzava e come fattore di trascrizione traslocava nel nucleo dove andava ad attivare i geni per quella citochina. La trasduzione del segnale può essere inibita anche se viene a mancare JAK 3 che
non un gene presente sul cromosoma X quindi la patologia è AR. IL-7 è importante per promuovere la crescita e la maturazione delle lt e delle NK IL-15 rappresenta un potente stimolatore della proliferazione
delle NK. Il4 e 21 intervengono nell’attivazione dei LB e sono essenziali per la produzione di cellule della memoria. Se viene a mancare la catena γ o JAK3 viene ad essere ridotto nella sua funzionalità il lT e la
cellula NK. Se invece manca la catena α dell’IL-7, il numero delle cellule NK è normale. Nelle femmine un cX viene inattivato casualmente e quindi in un’eterozigote portatrice sana l’allele normale che codifica
per la catena gamma funzionale mancherà nella metà dei precursori linfocitari e queste cellule non potranno completare la maturazione. La maggior parte delle B naive IgM positive di femmine portatrici XSCID
hanno inattivato il cromosoma X difettoso: lo sviluppo dei lB è influenzato ma non completamente dipendente dalla catena γ. Invece, le B di memoria che sono andate incontro allo scambio di classe hanno
inattivato sempre il cX difettoso: IL-4 e IL-21 sono fondamentali nella produzione di c di memoria.
SCID associata a deficit del catabolismo delle purine: autosomica recessiva dovuta a deficit di ADA o PNP Diminuzione progressiva del numero dei lT(soprattutto) e B, riduzione dei livelli sierici di Ig nel deficit
di ADA, numero di lB e livelli sierici di Ig normali nel deficit di PNP. Il deficit di ADA o PNP porta all’accumulo di metaboliti tossici nei linfociti. Ereditarietà AR per mutazioni nella catena alfa ad alta specificità del
rec per il7 o per la chinasi jak3, T-B+NK+. ADA o adenosina deaminasi è un enzima che converte la adenosina e la 2-deossiadenosina rispettivamente in inosina e 2’-deossinosina. In caso di mancato
funzionamento di questo enzima si ha un accumulo di deossiadenosina e dei suoi precursori (come la deossiguanosina trifosfato) che esercitano effetti tossici come inibizione sintesi del DNA. Il numero dei
linfociti è solitamente normale alla nascita ma diminuisce velocemente nel primo anno di vita. PNP fosforilasi nucleosidica purinica catalizza la tappa successiva, convertendo l’inosina in ipoxantina e guanosina
in guanina. Il deficit di PNP porta ad accumulo di deossiguanosina e deossiguanosina trifosfato, che esercitano effetto tossico principalmente sui lT immaturi.
DA PROT A PRET SCID associata a deficit della ricombinazione VDJ AR. La ricombinazione VDJ interessa la catena β del lT. E’ data da mutazioni dei geni che codificano per: RAG1 e RAG 2, proteine coinvolte nei
processi di taglio della ric VDJ e ARTEMIS, l’endonucleasi che processa la struttura a forcina posta all’estremità codificanti dei segmenti VDJ. Arresto della maturazione di T e B. Ci si ferma allo stadio proT. Le
cellule NK non hanno nessun problema perché non ricombinano i segmenti VDJ. Alcuni bambine hanno delle mutazioni ipomorfiche del gene per rag1 e 2, con ridotta funzione, producono una piccola quantità
di proteina funzionante e permettono ric VDJ limitata. Il più delle volte questi linfociti sono rivolti contro il self, si attivano in modo massiccio. Detta Sindrome di Omen, in cui abbiamo parziale ric, quindi un
certo numero di lT e B con specificità ridotta viene prodotto, ma immunodeficienza e mancata regolazione dell’autoimmunità. È possibile che questa discrasia immunitaria, in cui l’immunodeficienza coesiste con
attivazioni immunitarie abnormi e autoimmunità, possa riflettere l’assenza di lT regolatori.
DAL DOPPIO POSITIVO AL SINGOLO POSITIVO: Deficit di espr di MHC II: Sindrome del linfocita nudo Gruppo eterogeneo di malattie rare AR. Dalla corteccia siamo passati alla parte midollare del timo dove
abbiamo un numero molto ridotto di linfociti CD4 e CD8. Mancano dall’inizio i CD4. Abbiamo mutazioni a carico dei geni che codificano per proteine di trascrizione che regolano la trascrizione di molecole MHC II
in particolare il transattivatore di classe seconda CIITA e i geni del complesso di trascrizione RFX5. Ridotta o assente espressione di HLADP, DQ o DR sul C6 e quindi ridotta espressione di MHCII sulle apc. i
pazienti comunque esprimono livelli normali o lievemente ridotti di mhcI e beta2 microglobulina. Selezione positiva deficitaria.
Deficit di espressione di molecole MHC I Trasmissione autosomica recessiva. Riguardano spesso mutazioni a carico dei geni che codificano per le subunità TAP1 e 2 del complesso TAP, deputato al trasporto dei
peptidi agci nel re dove vengono associati alle MHCI in via di assemblaggio. Carenza di MHCI e cellule CD8. Questa deficienza è caratterizzata da lesioni necrotizzanti della cute, all’estremità del corpo e sulla
parte centrale del viso, dovute forse alla eccessiva attivazione delle NK, responsabile dell’assenza di gravi infezioni virali. Infezioni batteriche ma non virali con inf cronica delle vie respiratorie e della cute.
Immunodeficienze da mancata attivazione dei lT Deficit di STIM-1 E ORAI-1 Nell’attivazione del lT dobbiamo valutare il ruolo del calcio, che viene rilasciato dal RE in seguito alla attivazione della fosfolipasi C,
che determina la produzione di inositolo-3- fosfato: questo interagisce con il suo rec sul RE, determinando rilascio di calcio nel citosol. L’aumento di Calcio determina a sua volta l’attivazione della calcineurina. La
diminuzione di calcio nel reticolo attiva i recettori STIM-1 che vanno ad interagire con ORAI-1 (che fa parte del CRAC, cioè il complesso di canali per il calcio che permettono a questo l’ingresso nella cellula).
ORAI-1 da dimero diventa tetramero, il canale si apre e il calcio entra nella cellula. Ovviamente mutazioni in questi geni impediscono una normale omeostasi del calcio e quindi una corretta attivazione dei lT.
Sindrome di Wiskott-Aldrich La patologia è causata da un gene difettoso che codifica per la proteina WASP espressa su cellule midollari. Questa proteina ha un ruolo nella trasmissione di segnali alle strutture
del citoscheletro. Attiva il complesso ARP 2-3 coinvolto nella polimerizzazione dell’actina; il citoscheletro è infatti molto importante nella sinapsi immunologica perché permette il rilascio delle citochine e
sviluppo e della funzione dei linfociti e delle piastrine. Può causare: -eczema -trombocitopenia -altre malattie molto gravi come immunodeficienza e autoimmunità, maggiore suscettibilità ai tumori, ridotta rx
anticorpale verso polisaccaridi e ridotta rx T cellulare; quindi avremo aumentata suscettibilità a batteri extracellulari e capsulati. E’ una patologia legata all’X caratterizzata da un’immunodeficienza B e T.
Inizialmente gli affetti presentano incapacità di produrre ab diretti contro gli ag polisaccaridi T indip. Col progredire dell’età i pazienti presenteranno sempre meno linfociti circolanti e immunodef più grave.
Sindrome Linfoproliferativa legata all’X impossibilità di eradicare infezione da EBV (virus di Epstein-Barr), situazione spesso in prima infanzia e che può causare l’insorgenza di mononucleosi fulminante e/o
sviluppo di linfomi a lB associati a ipogammaglobulinemia. SAP è una proteina di membrana citoplasmatica in grado di legare SLAM e 2B4, molecole di membrana dei lB e lT, coinvolte nell’attivazione dei linfociti
natural killer e dei lT stessi. In carenza di SAP il meccanismo di controllo dell’infezione può venir meno con deficit di attivazione di NK e lT, aumentando la suscettibilità alle infezioni virali.
Linfoistocitosi Emofagocitica Familiare Gruppo di id spesso fatali, incontrollata attivazione di ctl e macrofagi per problemi nella formazione e esocitosi dei granuli da ctl e nk. Le infezioni virali sfuggono al
controllo. Una caratteristica che si manifesta tardivamente è la fagocitosi dei GR da parte dei macrofagi (emofagocitosi). E’ causata da un difetto della proteina citotossica perforina e da mutazioni in geni che
codificano per proteine cellulari coinvolte nell’esocitosi dei granuli. Si osserva un accumulo di lT nei tessuti in associazione con macrofagi emofacogitici attivati (attivazione dei macrofagi tale che cominciano ad
inglobare in modo rapido e ossessivo i GR). Il difetto riguarda la proteina RAB 27a Viene praticamente impedita la fuoriuscita di perforina e di granzimi. Si ha l’ancoraggio, si ha l’attivazione ma non si ha il rilascio.
Deficit anticorpali: Immunodeficienze date da mancata attivazione e maturazione dei lB il difetto principale riguarda la sintesi di ab e in alcuni casi anche deficit dell’attivazione di macrofagi e apc.
Agammaglobulinemia X-linked Diminuzione dei livelli sierici di tutti gli isotipi Ig; riduzione numerica dei lB. Blocco della maturazione oltre lo stadio pre-B causato da delezione o mutazioni del gene che codifica
per l’enzima tirosin chinasi di burton btk, coinvolto nella trasduzione del segnale del rec pre bcr necessario alla sopravvivenza e differenziazione dei linfociti preB. Un deficit di btk impedisce che vengano inviati
il segnale da parte del pre rec e completamento della maturazione. Gli individui in questa condizione sono più suscettibili a batteri extracellulari o a virus. Sono soggetti a infezione di batteri extracellulari per via
della mancanza degli ab. Mancato sviluppo dei centri germinativi nei linfonodi e assenza di plasmacellule nei tessuti. FEMMINE PORTATRICI: Tutte le cellule hanno attivato il cromosoma X con il gene deficitario.
Immunodeficienza selettiva di IgA una delle immunodeficienze meno gravi e più frequente, 1:700 nella popolazione caucasica. Ci troviamo in periferia, quindi il lB è maturo e possiede IgM e IgD, però ha dei
problemi a sintetizzare IgA (i geni per la catena pesante α, così come l’espressione di IgA di membrana sono normali).I livelli di IgM e IgG sono normali o addirittura elevati. Di solito non abbiamo anomalie nel
numero, fenotipo e rx funzionale da parte dei lT. Caratteristiche cliniche estremamente variabili: da asintomatici a occasionali infezioni respiratorie e diarrea. In alcuni pazienti mutazioni dei geni per TACI
transmembrane activator and calcium modulator and cycliphillin livand interactor, uno dei tre rec per le citochine BAFF B cell acrivatinf factor e APRIL A proliferation inducin ligand che servono a promuovere la
differenziazione e sopravvivenza dei lB e formazione del centro germinativo. Intervengono in vari stadi sia per lo scambio isotipico che per la trasformazione in plasmacellule. Mancata attivazione per igA perché
sono quelle sensibili ai fattori BAFF e APRIL che vengono prodotti da monociti e macrofagi, cellule dendritiche a altri lB. Siamo a livello dell’intestino, la mancanza di IgA porterà a danni a carico del MALT perché
non viene permessa la secrezione di IgA che passano con un meccanismo di transcitosi legato a un rec specifico. Abbiamo anche infezioni respiratorie.
Id variabile comune CVID gruppo eterogeneo di disordini caratterizzati da ipogammaglobulinemia, cioè riduzione di IgM, G e A ed è compromessa la funzione di lT e B. in genere inefficiente rx anticorpale alle
infezioni e alle vaccinazioni e aumentata suscettibilità alle infezioni da batteri extracell, non è gravissima e talvolta la diagnosi è formulata in età adulta. Data da una mutazione a livello di ICOS. Il ruolo di ICOS è
quello di interagire per far trasformare le lt Helper in lt follicolari che a loro volta avrebbero mutato la lB nel suo meccanismo di scambio di classe. La mancanza di ICOS limita i lT e B. I livelli di lB maturi in circolo
sono di solito normali, ma la plasmacellule sono assenti. Le cause di ciò possono essere: anomalie intrinseche al lB, alterazione della funzione dei lThelper, eccessiva attività delle cellule soppressive.
Sindrome da iper- IgM legata all’X E’ un deficit raro di scambio isotipico dei lB con prevalenza di IgM perché si impedisce lo scambio isotipico verso iga e igg. La malattia è causata da mutazioni del gene che
codifica per CD40L che perde la capacità di legarsi al CD40 del lB e quindi per il lB viene a mancare lo stimolo per lo scambio isotipico fornito dal Th. I pazienti quindi, oltre a presentare un’aumentata
suscettibilità alle infezioni di batteri extracell, presenteranno anche deficit dell’immunità cellulo-mediata (perché CD40L è coinvolto anche nell’attivazione dei macrofagi da parte dei lT) Esistono rari casi di
sindrome iper igm a trasmissione AR come mutazioni di NEMI (detta EDA-ID in cui si hanno difetti delle strutture ectodermiche oltre a iper igm) e mutazioni di aid (deaminasi dall’attivatore, coinvolta nei
processi di scambio isotipico e di mutazione somatica). manca il12 e ifn gamma da parte delle lt e nk. Nemi: non si potrà fosforilare l’ikb e si avrà un conseguente blocco della trascrizione.
Alcuni alleli delle molecole MHC comportano un maggiore rischio di sviluppare malattie autoimmuni. Il rischio di sviluppare una malattia autoimmune in individui che ereditano certi alleli HLA rispetto a soggetti
che non li esprimono, è ad esempio del 90-100% per l'allele B27 che causa spondilite anchilosante. L'artrite reumatoide ha un rischio relativo del 4% per l'allele DR4; il diabete mellito insulino-dipendente, per
l'allele DR3-DR4 ha un rischio relativo del 25%; infine, per il penfigo volgare, il rischio relativo per l'allele DR4 è del 14%. La perdita di tolleranza può avvenire anche in seguito a un'infezione, poiché il microbo
può indurre l'APC a esprimere segnali co-stimolatori, e viene espresso il B27 per errore insieme al self, formando dei cloni auto-reattivi; si ha quindi una citotossicità contro i tessuti.