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ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI T

CARATTERISTICHE GENERALI DELL’ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI T

Il riconoscimento di un peptide associato a una molecola MHC da parte di un linfocita T naive e


l’interazione dei suoi recettori costimolatori con la proteina B7, espresse dalle cellule dendritiche,
determinano l’attivazione del linfocita.

Il linfocita T che ha ricevuto sia il segnale 1, cioè ha riconosciuto l’antigene, sia il segnale 2
attraverso i recettori costimolatori comincia a produrre citochine e a esprimere recettori per
citochine.

La citochine interleuchina-2 (IL-2) costituisce un fattore autocrino che determina l’espansione


clonale del linfocita T attivati dall’antigene, e stimola anche la differenziazione dei linfocita T in
cellule effettrici e di memoria. Dopo l’attivazione, alcuni linfociti T attivati abbandonano gli
organi linfoidi ed entrano in circolo, alcuni CD4+ attivati rimangono invece all’interno dell’organo
linfoidi, pe interagire con i linfociti B e aiutarli a differenziarsi in plasmacellule.

I linfociti T di memoria comprendono una vasta popolazione di cellule T in grado di rispondere


rapidamente a un successivo incontro con l’antigene differenziandosi in cellule effettrici che
eliminano gli antigeni. in generale, l’attivazione dei linfociti T di memoria dipende solo dal legame
del TCR senza bisogno di secondi segnali costimolatori.

Le risposte T scemano a mano a mano che l’antigene viene eliminato dalle cellule effettrici, questo
declino è importante per ripristinare la condizione di riposo del S.I. La risposta T termina
principalmente a causa dell’apoptosi dei linfociti T attivati. Questo è dovuto al fatto che
l’eliminazione dell’antigene significa deprivazione dello stimolo di sopravvivenza.

ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI CD4+

L’Attivazione richiede che i CD4+ naive e gli antigeni si localizzano contemporaneamente nello
stesso tessuto linfoide.

I linfociti T naive migrano dal sangue negli organi linfoidi, da un organi linfoidi a un altro e
nuovamente nel sangue, fino a quando incontrano l’antigene per cui sono specifici. L’antigene
raggiunge il linfonodo attraverso il drenaggio linfatico e la milza attraverso il circolo ematico.

L’attivazione necessita la presentazione da parte di APC in associazione alle molecole MHC di


Classe II.

Le cellule dendritiche, in seguito al riconoscimento delle strutture microbiche, esprimono elevati


livelli di molecole costimolatorie, come le proteine B7-1 e B7-2, che forniscono il secondo segnale
necessario per l’attivazione ai linfociti T e producono citochine che stimolano la differenziazione,
come IL-12.

Espansione clonale dei linfociti CD4+

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La proliferazione dei linfociti T è dovuta principalmente a un circuito autocrino in cui i linfociti T
che si sono attivati producono il proprio fattore di crescita ed esprimono in membrana il relativo
recettore. Il principale fattore di crescita autocrino per i linfociti T è IL-2.
Il risultato della proliferazione dei linfociti T naive è l’espansione clonale, che a partire da un
piccolo numero di linfociti specifici, genera le grandi quantità necessarie per l’eliminazione
dell’antigene.

ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI T CD8+

Per proliferare e differenziarsi in cellule CTL effettrici, i linfociti T CD8+ naive devono
riconoscere peptidi antigenici presentati su molecole MHC-I oltre che le molecole costimolatorie
espresse dalle APC o i segnali generati dai linfociti T helper.

Affinché si possa attivare una risposta T CD8+, bisogna che l’antigene abbia accesso alla via di
presentazione su MHC-I delle cellule dendritiche, queste cellule sono dotate della particolare
capacità di catturare e ingerire cellule infettata da virus o cellule tumorali e di presentarne gli
antigeni ai linfociti T. Questo processo è definito cross-presentazione o cross-priming per indicare
che una certa cellula può presentare antigeni che derivano da un’altra cellula e innescare, o attivare,
linfociti T per questi antigeni.

Spesso i linfociti T helper forniscono il secondo segnale alle cellule CD8+. L’importanza di questo
segnale varia a secondo delle condizioni di attivazione, nel caso di una forte risposta innata a
microbi, il coinvolgimento dei linfociti T-h può essere superfulo, mentre è indispensabile per
risposte contro infezioni virali latenti, organi trapiantati e tumori, tutte condizioni che provocano
una blanda attivazione dell’immunità innata.

I CD4+ possono promuovere l’attivazione dei CTL in molteplici meccanismi:

- producono citochine che stimolano la differenziazione dei CD8+


- esprimono la proteina chiamata ligando CD40 che viene riconosciuta da CD40 espresso
sulla membrana delle APC e tale interazione rende le APC più efficienti nell’indurre la
differenziazione dei linfociti CD8+.

Espansione clonale dei linfociti T CD8+

In mancanza dell’incontro con l’antigene, la frequenza dei linfociti T CD8+ specifici per un certo
antigene e di 1 ogni 10(+5/+6) linfociti. In seguito al riconoscimento è di 1 ogni 10 linfociti.

Molte citochine possono agire da fattori di crescita e stimolare l’espansione clonale dei linfociti T
CD8+, tra questi ricordiamo :

- IL-12, IL-15, IL-17.

Differenziazione dei linfociti T CD8+ in CTL

La differenziazione dei linfociti T CD8+ in CTL comporta l’acquisizione degli strumenti necessari
per uccidere le cellule bersaglio. L’aspetto più caratteristico è lo sviluppo di granuli citoplasmatica
legati alla membrana che contengono proteine, tra cui perforino e i granzimi, dotati di attività
citotossica.
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Inoltre, i CTL sono in grado di produrre citochine, tra cui IFN-γ, linfotossina e TNF, che attivano
le cellule fagocitiche e promuovono la risposta infiammatoria, due eventi molecolari che
caratterizzano la maturazione dei CTL. I 2 fattori trascrizionali principalmente coinvolti in questo
processo sono T-bet e l’eomesodermina.

RUOLO DELLE MOLECOLE COSTIMOLATORIE NELL’ATTIVAIZONE


DEI LINFOCITI T.

Il secondo segnale per l’attivazione dei linfociti T è chiamato costimolazione.

La via di costimolazione meglio caratterizzata nell’attivazione dei linfociti T coinvolge la molecola


di membrana CD28, che lega le molecole costimolatorie B7-1 e B7-2 espresse dalle APC attivate.
CD28 trasmette un segnale che amplifica molte delle risposte dei linfociti T, quali la sopravvivenza,
produzione di citochine, e la differenziazione.

B7-1 e B7-2 sono glicoproteine di membrana a singola catena, costituite da 2 domini extracellulari
di tipo Ig.
L’espressione di molecole costimolatorie è finemente regolata e garantisce che le risposte dei
linfociti T siano attivate nel momento opportuno e nel luogo giusto.

L’espressione delle B7 da parte di APC professionali viene aumentata dai prodotti microbici che
legano recettori Toll-like, come endotossine o citochine. Inoltre i linfociti T attivati esprimono sulla
loro superficie una molecola chiamata ligando di CD40, che interagisce con il CD40 delle APC e
promuove l’espressione delle B7 sulle APC. L’incontro con l’antigene stimola l’espressione di B7
anche nei linfociti B.

Molti adiuvanti sono prodotti di derivazione microbica , o ne mimano l’attività, e una delle loro
principali funzioni è quella di stimolare l’espressione delle molecole costimolatorie sulle APC.
L’assenza dell’espressione di molecole costimolatorie sulle APC inattive, o a riposo, presenti nei
tessuti normali contribuisce al mantenimento della tolleranza verso gli antigeni self.

I linfociti T effettori e quelli di memoria sono meno dipendenti dalla costimolazione fornita dalla
via B7:CD28 rispetto ai naive.

Un aspetto cruciale della via di attivazione B7:CD28 è data dalla generazione di linfociti T
regolatori. Queste cellule sono linfociti T CD4+CD25+ in grado di inibire le funzioni dei linfociti
T effettori. L’espressione di queste cellule richiede l’espressione di B7 e CD28.

I segnali inviati da CD28 incrementano la produzione di citochine, soprattutto IL-2, mediante


l’aumento della trascrizione e stabilizzazione del suo RNA messaggero. Inoltre , l’ingaggio di
CD28 favorisce la sopravvivenza cellulare, in parte incrementando l’espressione di Bcl-x, una
proteina anti-apoptotica.

Le molecole costimolatorie B7:CD28 costituiscono l’interpretazione prototipica di una grande


famigli di recettori e ligandi in grado di inibire e stimolare linfociti T.

- ICOS: omologa di CD28 interagisce con un ligando simil B7 ed è importante per la


produzione di IL-10.

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- CTLA-4: omologa di CD28, lega B7 ed inibisce la risposta dei linfociti T.

L’interazione CD40L con CD40 aumenta l’attivazione dei linfociti T, probabilmente attraverso
l’induzione delle molecole B7 e aumentando la produzione di citochine che promuovono la
differenziazione, come IL-12.
TRASDUZIONE DEL SEGNALE DA PARTE DEL COMPLESSO
RECETTORIALE

La trasduzione del segnale del recettore dei linfociti T ha la funzione di attivare in modo coordinato
la trascrizione di geni che sono normalmente silenti nelle cellule naive e i cui prodotti sono
responsabili della risposta e delle funzioni del linfocita attivato.
Caratteristiche essenziali della trasduzione del segnale:

- l’attivazione del TCR è responsabile della specificità, mentre la costimolazione e le


citochine svolgono un ruolo chiave nell’espansione clonale e nella differenziazione
- il TCR non possiede attività enzimatica intrinseca, ma è associato al complesso del CD3 e
della catena ζ che legano enzimi che contengono domini ITAM. La fosforilazione delle
tirosine dei domini ITAM dà inizio alla trasduzione del segnale e all’attivazione di una
casacata di tirosine chinasi che fosforilato proteine adattatrici.
- I segnali provenienti dal TCR attivano in modo coordinato alcune vie biochimiche
importanti, tra cui la via della Ras-MAP chinasi, la via della proteina chinasi C (PKC) e
la via della calcineurina.

Eventi di membrana precoci: attivazione delle tirosine chinasi, reclutamento di


proteine adattatrici e formazioni della sinapsi immunologia

Il riconoscimento dell’antigene da parte del TCR innesca una cascata di segnali che portano
all’attivazione iniziale di proteine chinasi della famiglia Src, seguita dall’attivazione di vie di
trasduzione che coinvolgono la fosforilazione di specifiche proteine adattatrici. Alla fine, si osserva
l’interazione relativamente stabile tra i linfociti T e l’APC e questa interfaccia prende il nome di
sinapsi immunologia.

Attivazione delle tirosine chinasi

I primi eventi intracellulari successivi all’aggregazione del complesso del TCR consistono
nell’attivazione delle tirosine chinasi associate ai domini citoplasmatica del CD3 e dei corecettori e
nella conseguente fosforilazione delle catene ζ e CD3. Le porzioni citoplasmatiche del CD3 e delle
catene ζ contengono un totale di 10 sequenze conservate, ricche di residui di tirosina chiamati
ITAM. Quando il TCR lega i complessi peptide-MHC, il CD4 o il CD8 si lega
contemporaneamente a regioni non polimorfe presenti nelle molecole MHC di classe I o II
espresse dalle APC.

Lck, una tirosina chinasi della famiglia Src associata alle code citoplasmatiche di CD4 e CD8, si
avvicina pertanto alle sequenze ITAM presenti sulle catene del CD3 e sulle catene ζ. Lck attivata
fosforica le tirosine contenute nelle sequenze ITAM del CD3 e delle catene ζ.

Un’altra tirosina chinasi citoplasmatica fisicamente associata a CD3 nell’ambito del complesso del
TCR è Fyn, che si lega a CD3 e svolge in ruolo simile a quello di Lck

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Le sequenze ITAM fosforilate in tirosina della catena ζ diventano siti di ancoraggio per la tirosina
chinasi denominata ZAP-70 che contiene 2 domini conservati chiamati SH2, ognuno in grado di
legare una fosfotirosina. Ogni ITAM ha 2 residui tirosinici ed entrambi devono essere fosforilato
per formare un sito di ancoraggio per una molecola ZAP-70. Dopo essersi associati alla catena ζ,
ZAP-70 diventa un substrato per le molecole Lck a essa adiacenti, da cui viene fosforilato. Come
risultato, ZAP-70 acquisisce la propria attività tirosin-chinasica ed è in grado di fosforilare altri
substrati coinvolti nella trasduzione del segnale.

Un altro gruppo i proteine chinasi coinvolte nell’attivazione dei linfociti T è costituito dalla chinasi
PI-3, che fosforila fosfatidilinositoli bifosfati di membrana in fosfatidilinositoli trifosfato che
costituiscono un sito di acoraggio per secondi messaggeri. Attiva anche PDK1, responsabile
dell’attivazione ai una chinasi chiamata Akt, che svolge un ruolo cruciale nella regolazione della
sopravvivenza cellulare.

L’attività delle tirosine coinvolte nelle vie di trasduzione del segnale dei linfociti T viene regolata
da apposite tirosine fosfatasi, queste rimuovono gruppi fosfato da residui tirosinici delle chinasi e
delle proteine adattatrici. L’effetto può essere lo stimolo o l’inibizione delle funzioni.

- 2 fosfatasi reclutate al complesso del TCR sono denominate SHP-1 e SHP-2 e hanno il
compito di inibire la trasduzione del segnale.
- Un’altra fosfatasi che svolge un’azione inibitoria è SHIP per i fosfatidilinositoli.
- CD45 è una proteina di membrana che defosforila residui tirosinici presenti su proteine
della famiglia Src, e può pertanto contribuire all’attivazione di Lck e Fyn.

Formazione della sinapsi immunologica

La regione di contatto del linfocita T con l’APC è identificata con il nome di sinapsi immunologica
o SMAC. Le molecole che vengono rapidamente reclutata verso il centro della sinapsi includono il
complesso del TCR, CD4, CD8, i recettori per le molecole costimolatorie, proteine chinasi e
proteine adattatrici che si associano alle code citoplasmatiche dei recettori di membrana. In questa
regione della sinapsi, che prende il nome di central-SMAC, la distanza tra APC e linfocita è 15nm.

Le integrine rimangono nelle regioni periferiche della sinapsi, dove hanno il compito di stabilizzare
il legame del linfocita T all’APC formando la regione periferica p-SMAC.

Molte delle molecole coinvolte nella trasduzione del segnale si localizzano in regioni della
membrana citoplasmatica caratterizzate da un peculiare contenuto lipidico che vengono identificate
con il nome di raft lipidici o microdomini glicolipidici.

In questi microdomini ha inizio l’attivazione del TCR e dei recettori costimolatori che portano al
riarrangiamento del citoscheletro. Le sinapsi immunologiche assolvono al alcune funzioni durante
e dopo l’attivazione dei linfociti T:

- La sinapsi rappresenta una regione in cui l’ingaggio ripetuto dei TCR da parte dei pochi
complessi MHC-peptidi presenti sulla membrana APC è facilitato.
- La sinapsi permette il rilascio specifico di granuli secretori o di segnali all’APC o al
bersaglio cellulare specifico. Il rilascio vettoriale dei granuli secretori che contengono
perforino e granzimi da parte dei CTL alle cellule bersaglio avviene a livello della sinapsi.

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- La sinapsi rappresenta anche il sito preferenziale per la degradazione delle molecole
coinvolte nella trasduzione del segnale.

Reclutamento e attivazione di proteine adattatrici

Dopo l’attivazione, ZAP-70 fosforila numerosi substrati che fungono da proteine adattatrici per il
legame di altre molecole coinvolte nella trasduzione del segnale. Le proteine adattatrici servono a
localizzare gli elementi della trasduzione in compartimenti cellulari specifici e quindi a promuovere
le vie di propagazione dei segnali intracellulari.

Sia le proteine adattatrici di membrana sia quelle citoplasmatiche contribuiscono al rapido


assemblaggio degli elementi della trasduzione del segnale che si osserva nei linfociti T dopo il
riconoscimento dell’antigene. Un evento precoce di particolare importanza è rappresentato dalla
fosforilazione in tirosina della proteina adattatrice di membrana LAT a opera di ZAP-70. Le
tirosine fosforilate di LAT fungono da siti di ancoraggio per i domini SH2, mentre le regioni ricche
in prolina permettono a LAT di legare i domini SH3 presenti su altre proteine, della cascata della
trasmissione del segnale. Una volta attivata, LAT lega la fosfolipasi Cγ1, un enzima chiave
nell’attivazione dei linfociti T e coordina il reclutamento di numerose altre proteine adattatrici,
come SLP-76 e Geb-2. pertanto LAT serve a raggruppare componenti della trasduzione del segnale
nelle vicinanze degli attivatori collocati in prossimità del TCR.

Map chinasi nella trasduzione del segnale dei linfociti T

Ras appartiene a una famiglia costituita da proteine dotate di attività fosfatasica intrinseca per i
nucleotidi guaninici trifosfato (GTP). Queste proteine G sono coinvolte nell’attivazione di
numerose risposte cellulari. Nella sua forma inattiva, il sito di legame del nucleotide guaninico è
occupato da una molecola di (GDP), quando GDP è rimpiazzata da GTP, Ras viene attivata e può
reclutare o attivare numerosi enzimi.

L’attivazione di molti recettori, incluso TCR, induce l’attivazione di Ras. Proteine Ras mutate
costitutivamente attive sono associate a trasformazioni neoplastiche in molti tipi cellulari.

Il meccanismo di attivazione di Ras nei linfociti T coinvolge LAT e Geb-2. L’attivazione di ZAP-
70 induce la fosforilazione di LAT che lega Grb-2. Una volta associata a LAT, Grb-2 recluta uno
scambiatore GTP/GDP di Ras chiamato Sos, che catalizza lo scambio di GDP con GTP,
generando così la forma attiva di Ras, che a sua volta agisce come attivatore allosterico di una
famiglia di enzimi chiamati MAP chinasi.

I linfociti T possiedono almeno 3 principali tipi di MAP, il cui prototipo è l’enzima ERK, la cui
attivazione è indotta in modo sequenziale dall’attivazione ad opera di Ras-GTP, di almeno 3
diverse chinasi, ciascuna della quali fosforila l’enzima successivo della casacata. Infine, ERK viene
fosforilato da una proteina chinasi dotata di una duplice specificità che agisce su residui di treonina
e tirosina adiacente. Una volta attivato , ERK trasloca al nucleo e fosforila un proteina chiamata
Elk, che a sua volta stimola la trascrizione di Fos, un componente di un fattore di trascrizione noto
con il nome di AP-1.

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Parallelamente all’attivazione di Ras, le molecole adattatrici fosforilate dalle chinasi associate al
TCR reclutano e attivano una proteina di scambio GTP/GDP detta Vav, che agisce su un’altra
proteina G a basso peso molecolare chiamata Rac. Rac-GTP innesca una cascata enzimatica
parallela a quella attivata da Ras, che porta all’attivazione di una proteina della famiglia MAP
chiamata JNK o SAP. Una volta attivata, JNK fosforila c-Jun, il secondo componente del fattore
trascrizionali AP-1. Un terzo membro della famiglia delle MAP chinasi, è p38, che a sua volta ha il
compito di attivare fattori trascrizionali. Rac-GTP provoca anche la riorganizzazione del
citoscheletro ed è verosimilmente responsabile dell’aggregazione dei complessi del TCR, dei
recettori e di altre molecole di segnale a livello della sinapsi immunologica.

L’attività di ERK e JNK viene infine terminata dall’azione di fosfatasi a doppia specificità che
sono attivate nell’ambito di un meccanismo a feedback negativo delle risposte T.

Calcio e proteine chinasi C nella trasduzione del segnale dei linfociti T

PLCγ1, un enzima citoplasmatica specifico per i fosfolipidi che contengono inositolo, viene
reclutato nell’arco di pochi minuti dall’attivazione del TCR a livello della membrana plasmatica
da LAT nella sua forma fosforilata in tirosina. PLCγ1 viene fosforilato da ZAP-70 e altre chinasi, e
una volta fosforilato, catalizza l’idrolisi di un fosfolipide di membrana chiamato PIP2, con
formazione di 2 prodotti:

- inositolo 1,4,5-trifosfato (IP3)


- diacilglicerolo (DAG)

questi composti attivano 2 vie distinte di trasduzione nel linfocita T.

- IP3: generato a livello della membrana, diffonde nel citoplasma fino al reticolo
endoplasmatico, dove si lega a un recettore specifico e stimola il rilascio del calcio
immagazzinato all’interno di vescicole. Il rilascio di calcio determina un rapido aumento
della concentrazione di ioni Ca nel citoplasma, ciò attiva canali di membrana chiamati
CRAC, che promuove l’ingresso di Ca extracellulare attraverso la membrana plasmatici,
che permette ai linfociti T di mantenere livelli di calcio citoplasmatica elevati per un’ora. Il
Ca2+ citoplasmatica agisce da secondo messaggero legandosi alla calmodulina. Il
complesso calcio-calmodulina attiva numerosi enzimi, tra i quali la calcineurina,
importante per l’attivazione di fattori di trascrizione.
- DAG: attiva la proteina chinasi C (PKC), che partecipa anch’essa all’attivazione di fattori
trascrizionali, ed è coinvolta nell’attivazione e nella traslocazione al nucleo del fattore di
trascrizione NF-κB attraverso la formazione di un complesso proteico trimerico composto
da MALT1-Bcl10-CARMA1. Questo complesso è necessario per l’attivazione di NF-κB
Ciascuna di queste vie contribuisce all’espressione dei geni che codificano le proteine necessarie
per l’espansione clonale, la differenziazione e le funzioni effettrici dei linfociti T.

Attivazione dei fattori di trascrizione che regolano l’espressione genica nei


linfociti T.

Esistono tre fattori di trascrizione che sembrano svolgere un ruolo cruciale nella maggior parte delle
risposte T:

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- NFAT: è un fattore di trascrizione necessario per l’espressione dei geni di IL-2, IL-4, e
TNF, oltre che di altri geni per citochine. Esistono 4 tipi di NFAT, il tipo 1 e 2 sono le
forme espresse nei linfociti T. NFAT viene attivato dalla calcineurina, una volta nel nucleo,
si lega a sequenze consenso presenti nelle regioni regolatrici dei geni IL-2, IL-4 e altri geni
per citochine, solitamente in associazione ad altri fattori di trascrizione, come AP-1.
- AP-1: è un fattore di trascrizione attivato specificamente nei linfociti T da segnali trasmessi
dal TCR. Il fattore AP-1 meglio caratterizzato è composto dalle proteine Fos e Jun. Nei
linfociti T viene attivato a livello nucleare, e necessita della sintesi della proteina Fos e
della fosforilazione della proteina Jun. La trascrizione e la sintesi di Fos possono essere
stimolate dalla via di ERK, e dall’attivazione della PKC. JNK fosforila c-Jun e i complessi
AP-1 così attivati aumentano l’attività trascrizionali. AP-1 sembra associarsi ad altri fattori
trascrizionali, compreso NFAT.
- NF-κB: fattore di trascrizione essenziale per la sintesi di citochine, sono omodimerio o
eterodimeri composti da proteine omologhe al prodotto di un proto-oncogeno cellulare
detto c-rel; questo fattore svolge un ruolo importante per la trascrizione di numerosi geni.
Nei linfociti T NF-κB è presente nel citoplasma associato a proteine chiamate inibitori κB(I
κB). I segnali trasmessi dal TCR inducono la fosforilazione in serina di IκB e la sua
successiva degradazione.

Biochimica delle molecole costimolatorie

I segnali di costimolazione trasmessi da recettori come CD28 cooperano con i segnali trasmessi dal
TCR, potenziando l’attivazione dei fattori di trascrizione. L’ingaggio di CD28 porta all’attivazione
di una miriade di vie di trasduzione. La coda citoplasmatica di CD28 contiene residui di tirosina
che, in seguito a fosforilazione, reclutano la subunità regolatoria della PI-3 chinasi. Inoltre , CD28
contiene 2 motivi ricchi di prolina, uno dei quali lega la proteina chinasi Itk, mentre il secondo si
associa a Lck. L’aggregazione di CD28 causata dal legame di anticorpi o del ligando B7 attiva la
via della PI-3 chinasi e promuove l’attivazione sia della via Ras/ERM MAP chinasi sia della
chinasi Akt, porta poi anche all’attivazione di Vav e alla successiva attivazione della via ai
Rac/JNK.

ATTENUAZIONE DELLA RISPOSTA T: RUOLO DEI RECETTORI


INIBITORI E DELL’UBIQUITINA LIGASI

Le vie inibitorie dei linfociti T sono mediate da alcuni meccanismi che coinvolgono il reclutamento
di tirosine fosfatasi, come SHP-1, l’attivazione di recettori inibitori della famiglia di CD28 e il
reclutamento di proteine conosciute con il nome di ubiquitine ligasi E3, che hanno il compito di
indirizzare alcune proteine della trasduzione del segnale alla degradazione.

Recettori inibitori della famiglia di CD28

- CTLA-4, il prototipo dei recettori inibitori della famiglia di CD28. La maggior parte delle
molecole di CTLA-4 è racchiusa in vescicole intracellulari e da qui è rapidamente
mobilizzata alla sinapsi immunologica durante l’attivazione. Qui, CTLA-4 può inibire
completamente l’interazione di CD28 con le proteine B7 oppure può bloccare la
fosforilazione della catena ζ associata al TCR mediante il reclutamento di una fosfatasi
(SHP-2) nella sinapsi. Risulta quindi evidente che l’utilizzo da parte di un linfocita T di

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CD28 o di CTLA-4 per legare le molecole B7 espresse dall’APC determina il tipo di
risposta che avrà luogo.
- PD-1: espressa sia dai linfociti T che B e dai monociti in seguito all’attivazione cellulare,
ha 2 ligandi, PDL-1 e PDL-2, che sono omologhi a B7-1 e B7-2 e vengono espressi dalle
cellule dendritiche e dai monociti attivati. La coda citoplasmatica di PD-1 contiene domini
ricchi di tirosine che svolgono un ruolo inibitorio, come il dominio ITIM e ITSM, entrambi
contribuiscono all’inibizione della risposta T mediante il reclutamento di tirosine fosfatasi
come SHP-1 e SHP-2.

Degradazione delle molecole di trasduzione del segnale a opera dell’ubiquitina

Le ubiquitine ligasi E3 sono enzimi che attaccano residui di ubiquitine a specifiche proteine
bersaglio. Nei linfociti T, molte E3 sono ritenuti responsabili della degradazione specifica di
molecole coinvolte nel processo di attivazione. Il prototipo di queste ligasi è Cbl-b. La
fosforilazione in tirosina e il reclutamento al signalosoma delle proteine adattatrici LAT e SLP-76
avviene in associazione al reclutamento della ligasi Cbl-b. Il reclutamento di Cbl-b determina
l’ubiquitinazione, l’endocitosi e la degradazione lisosomiale del compelsso del TCR e questo
evento rappresenta un importante meccanismo di disattivazione della trasduzione del segnale del
TCR. I segnali generati in seguito all’attivazione di CD28, che coinvolgono Vav e Rac, bloccano
l’azione inibitoria di Clb-b e promuovono l’attivazione del TCR.

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