Complesso o Sistema Maggiore di Istocompatibilit MHC

Il Complesso o Sistema Maggiore di Istocompatibilit MHC (Major Histocompatibility

Complex) un grande locus genico (3500 kb) localizzato sul braccio corto del cromosoma 6 (cr. 17
nel topo), poligenico perch costituito da ~ 200 geni e polimorfo perch costituito da pi varianti
dello stesso gene.
Il sistema MHC nelluomo viene chiamato anche HLA o Antigeni Leucocitari Umani (Human
Leukocyte Antigen) perch fu scoperto valutando la presenza di differenze antigeniche nei
leucociti (globuli bianchi) di individui diversi.
Il Locus MHC comprende vari geni:
geni MHC di classe I, cio i geni HLA-A, B e C che codificano per la catena .
geni MHC di classe II, cio i geni HLA-DR, DQ e DP che codificano per le catene e .
Il cluster HLA-DR contiene un gene extra- che pu accoppiarsi con la catena DR, per cui 3 set
di geni diversi possono dare luogo a 4 tipi di molecole MHC-II.
I geni per la 2-microglobulina e per la catena costante Ii sono localizzati su cromosomi diversi.
I geni MHC-I e II codificano 2 proteine strutturalmente distinte ma omologhe tra loro, cio:
molecole MHC di classe I espresse sulla maggior parte delle cellule nucleate che presentano i
peptidi antigenici ai linfociti T nave CD8+ (Ag virali).
molecole MHC di classe II espresse sulle cellule APC, cio cellule dendritiche, macrofagi,
linfociti B, cellule endoteliali e cellule epiteliali timiche, che presentano i peptidi antigenici ai linfociti
T nave CD4+.
Per cui il ruolo delle molecole MHC di legare i frammenti peptidici derivanti dai patogeni ed
esporli sulla superficie delle cellule APC in modo che vengano riconosciuti da linfociti T Agspecifici favorendo luccisione delle cellule infettate dai microrganismi.
Nel Locus HLA-II sono stati identificati vari geni in stretta associazione tra di loro:
geni LMP: codificano per alcune proteasi citoplasmatiche che formano un complesso
enzimatico multicatalitico detto proteasoma che degrada le proteine citosoliche in peptidi e
geni TAP1 e TAP2: codificano per le proteine TAP1 e TAP2 o trasportatori associati alla
processazione dellAg (Transporter associated with Antigen Processing) cio proteine ATPdipendenti appartenenti alla famiglia ABC (ATP-binding cassette) caratterizzate da un dominio
idrofobico transmembrana rivolto verso il lume del R.E. e un dominio delle cassette leganti
lATP (ABC) rivolto verso il citoplasma.
Le proteine TAP-1 e 2 formano un eterodimero sulla membrana del R.E. dove favoriscono il
trasporto dei peptidi dal citoplasma nel lume del R.E. dove i peptidi sono assemblati alle MHC-I
neosintetizzate.
gene TAPBP: codifica per la tapasina che si lega sia alle proteine TAP che alle molecole
MHC-I vuote.
Gli IFN stimolano la trascrizione dei geni per la catena dellMHC-I, la 2-microglobulina, il
proteasoma, la tapasina e le proteine TAP, consentendo alle cellule di processare le proteine
virali in peptidi che sono presentati sulla superficie cellulare.
geni HLA-DM e DM: codificano per un eterodimero non polimorfo simile alla MHC-II,
detto HLA-DM, che catalizza il legame del peptide alle molecole MHC-II.
I geni MHC di classe II (HLA-DR, DQ e DP), i geni DM e DM, e i geni per la catena costante
Ii sono regolati in modo coordinato.

La trascrizione di questi geni, cio lespressione delle molecole MHC, viene regolata da
citochine prodotte durante la risposta immunitaria innata e adattativa, in particolare dallIFN-
prodotto dalle cellule NK durante la risposta immunitaria innata, dai linfociti TH1 attivati
dalle cellule NK e dai linfociti T citotossici durante la risposta immunitaria specifica, che
stimola lespressione delle molecole MHC-II sulle APC, come i macrofagi e cellule dendritiche,
favorendo lattivazione dei linfociti T CD4+, per cui limmunit innata stimola la risposta
immunitaria specifica.
Inoltre, lIFN- attiva il fattore di trascrizione CIITA o induttore di trascrizione della classe II
(MHC class II transactivator) che regola la sintesi delle molecole MHC-II.
Lassenza del CIITA causa una grave immunodeficienza.
geni MHC di classe III: codificano per alcune componenti del complemento, come C2, C4
(C4A e B) e fattore B, per alcune citochine, come il TNF, linfotossina (LT) e (LT) e per le
proteine da shock termico (proteine da stress).
geni MHC-I simili: localizzati nel locus MHC-I, tra i locus HLA-A e C, codificano per
proteine simili alle molecole MHC-I, caratterizzate da un basso grado di polimorfismo, come i
geni MHC-Ib che codificano per le molecole MHC di classe Ib (MHC-Ib) che agiscono da ligandi
che attivano o inibiscono le cellule NK, infatti tra i geni MHC-Ib abbiamo:
geni MIC: la trascrizione dei geni MIC viene indotta in risposta a stress cellulari, come i
geni MIC-A e MIC-B che sono espressi nei fibroblasti e cellule epiteliali nelle risposte
immunitarie innate o nella induzione delle risposte adattative quando gli IFN non vengono
prodotti. Questi geni codificano per le proteine MIC-A e MIC-B che agiscono da ligandi per il
recettore attivatore NKG2D espresso sulle cellule NK, linfociti T e linfociti T citotossici CD8
che, attivate, uccidono le cellule bersaglio.
proteine RAET1 o UL16: codificate da geni non appartenenti al locus MHC ma correlati in
parte ai geni MHC-I. Anche queste proteine agiscono da ligandi per i recettori NKG2D e sono
espresse in condizioni di stress cellulare, per cui possono attivare NKG2D sulle cellule NK,
linfociti T e linfociti T citotossici CD8 che eliminano le cellule bersaglio.
geni HLA-E: codificano per la molecola HLA-E capace di legare una sottopopolazione di
peptidi non polimorfi; il complesso peptide/HLA-E viene riconosciuto e legato dal complesso
NKG2A/CD94 espresso sulle cellule NK, inibendo le cellule NK dato che il recettore NKG2A
di tipo inibitorio, per cui le cellule che esprimono HLA-E non sono uccise dalle cellule NK.
le molecole HLA-F e HLA-G (MHC-Ib) possono inibire le cellule NK, in particolare la molecola
HLA-G espressa dalle cellule placentari di derivazione fetale che espimono molecole MHC-I
classiche e non possono essere riconosciute dalla cellula T CD8 , ma non vengono uccise
neanche dalle cellule NK. Infatti, la molecola HLA-G si lega ad un recettore inibitorio espresso
sulle cellule NK, cio il recettore leucocitario tipo immunoglobulina della sottofamiglia B, membro
1, LILRB1 o LIR-1, che impedisce alle cellule NK di uccidere le cellule placentari.
geni CD1: sono geni MHC-I simili localizzati al di fuori della regione MHC e sono espressi
dalle cellule dendritiche, monociti e alcuni timociti.
Grazie alla poligenia e polimorfismo del locus MHC e allespressione codominante dei geni MHC
ogni individuo pu esprimere sulla superficie cellulare numerose molecole MHC differenti.
Infatti, il polimorfismo incrementa il grado di variabilit gi determinato dalla poligenia ,
mentre lespressione codominante degli alleli MHC consente di esprimere entrambi i prodotti
degli alleli sulla superficie cellulare che sono in grado di presentare gli Ag alle cellule T.
Le varianti alleliche di alcuni geni MHC-I e II sono pi di 400 ed ogni allele presente su
entrambi i cromosomi con una frequenza relativamente alta nella popolazione , per cui difficile
che il locus MHC corrispondente su entrambi i cromosomi di un individuo abbia lo stesso
allele.
La maggior parte degli individui eterozigote per i geni MHC, cio sono portatori di 2 alleli
diversi di uno stesso gene, uno per ogni cromosoma, ereditati uno dal padre e uno dalla madre,

che costituiscono laplotipo MHC, dove ogni allele viene designato con dei numeri, ad es. HLADR3, HLA-B5