INFEZIONI VIRALI, MICROBIOMA

E PROBIOTICI

Le evidenze suggeriscono che il tratto gastrointestinale

e l’apparato respiratorio, con i rispettivi microbiomi, comunichino
e si influenzino a vicenda, una relazione ampiamente definita
come “asse intestino-polmone”.

Di particolare interesse è l'osservazione che le alterazioni del

microbioma gastrointestinale sembrano influire sull'immunità
polmonare alle infezioni virali.

I probiotici possono avere un impatto sulla prevenzione e/o

sul trattamento delle infezioni respiratorie, anche da Coronavirus.

Harper A et al. Front Cell Infect Microbiol 2021;10:596166

I PROBIOTICI SONO POTENZIALI AGENTI
IMMUNOMODULATORI E MIGLIORANO LA RISPOSTA
DELL'OSPITE ALLE INFEZIONI VIRALI RESPIRATORIE

I probiotici sono batteri vivi utili presenti

nelle persone e negli animali.

I ceppi di probiotici più utilizzati

appartengono ai generi Bifidobacterium,
Lactobacillus e Streptococcus.

Wahab S et al. Review. J Pers Med 2022: 12: 1292

L’ASSUNZIONE DI BATTERI BENEFICI COME I PROBIOTICI PUÒ CONTRIBUIRE
A RAFFORZARE O RECUPERARE UNA FUNZIONE IMMUNITARIA EFFICACE
NEL TRATTO GASTROINTESTINALE E INDIRETTAMENTE ANCHE NEL POLMONE

• Un microbioma intestinale sano offre

una protezione dalle infezioni
respiratorie, mantenendo la normale
risposta immunitaria. Ciò può avvenire
attraverso la segnalazione
inter-organo di varie sostanze
immunomodulanti di origine batterica,
quali i lipopolisaccaridi (LPS), il
peptidoglicano e gli acidi grassi
a catena corta (SCFA).

• La disbiosi gastrointestinale causata da

infezioni o da esposizione ad
antibiotici, ad esempio, può alterare
questi segnali generati dal microbioma
attraverso la circolazione sistemica
e potenzialmente compromettere
le risposte immunitarie antivirali
nel polmone.

Harper A et al. Front Cell Infect Microbiol 2021;10:596166

MECCANISMI DEGLI EFFETTI IMMUNOMODULANTI
DEI PROBIOTICI NELL’INTESTINO

Figura 7 • Interazione tra cellule dendritiche e probiotici

PROBIOTICI
PAMP
TLR

IL-10 Cellule T

Cellula T Cellule Th1

IFN-
IL-12 TNF-
Cellule dendritiche

IL-23 Cellule Th17

IL-17
IL-8
TNF-

I PAMP (Pathogen-associated molecular patterns) dei probiotici sono riconosciuti dai Toll-like receptors (TLR) sulle cellule dendritiche nell’epitelio
o nella lamina propria. I probiotici possono modellare il sistema immune della mucosa verso un atteggiamento non infiammatorio, tollerogenico,
attraverso l’induzione di cellule T con proprietà regolatorie. I probiotici possono anche diminuire la risposta Th1 ed inibire la produzione di citochine
proinfiammatorie, IL-12, TNF- , e IFN- da parte delle CD. Il profilo citochinico predominante dipende dalla natura dello stimolo e dal tipo di probiotico.

Mahooti M et al. Microb Pathog 2020;148:104452

Stagg AJ, et al. The dendritic cell: its role in intestinal inflammation and relationship with gut bacteria. Gut 2003; 52:1522-1529
INTERAZIONE DELLE CELLULE IMMUNITARIE
ATTIVE INNESCATE DAI PROBIOTICI CON I VIRUS
RESPIRATORI NEL POLMONE

In seguito all’infezione virale,

le cellule immunitarie delle vie aeree,
come le cellule dendritiche e i macrofagi,
secernono citochine per difendersi
dai virus. In un soggetto che assume
probiotici, l’elevata concentrazione
di citochine porta alla migrazione
delle cellule immunitarie nello spazio
polmonare attraverso l’asse intestino-
polmone; ne consegue un rapido
reclutamento di cellule T e B attivate
nel polmone che finiscono
per promuovere l’up-regulation
di immunoglobuline e citochine specifiche
per il virus nel soggetto che riceve
probiotici; per contro, in assenza di cellule
immunitarie attivate, il virus respiratorio
può causare gravi danni polmonari
a causa della mancanza di risposte
immunitarie immediate.

Mahooti M et al. Microb Pathog 2020;148:104452

IL CONSUMO DI PROBIOTICI MIGLIORA L’INFIAMMAZIONE
REGOLANDO LA RISPOSTA IMMUNITARIA NELL’INTESTINO
ATTRAVERSO VARIE VIE DI SEGNALAZIONE
E CONTRIBUISCE A MIGLIORARE LA DISBIOSI INTESTINALE,
CAUSATA DALLA SARS-CoV-2, ACCELERANDO IL RECUPERO
NEI PAZIENTI

La clearance virale si verifica nell’epitelio

polmonare e intestinale a seconda dello
stato immunitario dell’ospite.

Sundararaman A et al. Applied Microbiology and Biotechnology 2020; 104:8089–8104

ENTRO 72 ORE, QUASI TUTTI I PAZIENTI TRATTATI
CON I PROBIOTICI HANNO MOSTRATO UNA
REMISSIONE DELLA DIARREA E DEGLI ALTRI SINTOMI
RISPETTO A MENO DELLA METÀ DEL GRUPPO NON Front. Med. 2020; 7:389

TRATTATI CON BATTERIOTERAPIA • La somministrazione orale

dei probiotici si è associata
alla scomparsa della diarrea
entro 7 giorni in tutti i pazienti.

• È interessante notare che un’ampia

percentuale di soggetti OB+ (6/14,
42,9%) ha risolto la diarrea entro 24
ore e la quasi totalità (13/14, 92,9%)
entro 3 giorni (Figura A).

• Anche gli altri segni e sintomi - febbre,

astenia, cefalea, mialgia e dispnea -
considerati cumulativamente, hanno
presentato un andamento simile,
più evidente dal 2° giorno
di batterioterapia (Figura B).

• Meno della metà dei pazienti

non trattati con la batterioterapia
ha sperimentato la scomparsa della
diarrea o di altri sintomi entro 7 giorni.

D’Ettorre G et al. Front Med (Lausanne) 2020;7:389

Il rischio stimato di sviluppare un'insufficienza respiratoria
è inferiore nei pazienti sottoposti a batterioterapia orale.
Sia la prevalenza di pazienti trasferiti in unità di terapia intensiva
e la mortalità erano più elevate tra i pazienti non trattati
con la batterioterapia orale.
Questi risultati sottolineano anche l'importanza dell’asse
intestino-polmone nel controllo dell’infezione da COVID-19.
• È stata osservata una differenza significativa
nell’evoluzione degli esiti respiratori tra il gruppo
OB+ e il gruppo OB- (p<0,001).
• Dopo 7 giorni di trattamento, il rischio di evolvere
in un'insufficienza respiratoria (con necessità di
supporto rianimatorio) si è significativamente
ridotto di 8 volte nei pazienti OB+; ciò significa
che nei pazienti a cui è stata somministrata la
batterioterapia si riduce la necessità di
ventilazione prona ad ossigenazione extra-
corporea a membrana (ECMO), rispetto ai
soggetti OB-.
D’Ettorre G et al. Front Med (Lausanne) 2020; 7:389
I PROBIOTICI HANNO MIGLIORATO
I SINTOMI CLINICI E NORMALIZZATO
I LIVELLI DEI BIOMARCATORI INFIAMMATORI
NEI PAZIENTI CON POLMONITE

La durata della febbre è stata significativamente più breve

nel gruppo che ha assunto probiotici, il quale ha mostrato un
miglioramento delle condizioni generali.

Il gruppo trattato con probiotico ha anche mostrato migliori

caratteristiche delle feci secondo la scala Bristol (p = 0,009).

I livelli sierici di hs-CRP sono risultati significativamente più bassi

nel gruppo probiotico dopo 2 settimane di trattamento
(p = 0,015) e tutti i soggetti del gruppo ricevente il probiotico
hanno raggiunto livelli entro il range di normalità.

Lee CH et al. Sci Rep 2021;11(1):926

• La citometria a flusso è stata utilizzata
per analizzare le cellule T-helper 17 (Th17)
e le cellule T regolatorie (Treg).

• Le Treg hanno mostrato un aumento significativo

e il rapporto cellule Th17/Treg è stato soppresso
dopo 2 settimane di trattamento nel gruppo
che assumeva probiotici (p = 0,007 e 0,037
rispettivamente).

Il recupero precoce dell’infezione

e dell’infiammazione può essere imputabile
agli effetti immunomodulatori dei probiotici,
facilitando il sottoinsieme delle Treg e sopprimendo
il rapporto cellule Th17/Treg.

Lee CH et al. Sci Rep 2021;11(1):926

IL PROBIOTICO RIDUCE I SINTOMI
DEL RAFFREDDORE E DELL’INFLUENZA

• Nel gruppo che ha assunto

JCM5805* è stato osservato un
numero significativamente inferiore
di giorni con i sintomi di mal di gola
(p < 0,05) e tosse (p < 0,001)
rispetto al gruppo placebo.

• Il numero di soggetti con sintomi

gravi di mal di gola e tosse si è
ridotto rispettivamente della metà
e di 1/3.

*capsule contenenti ~100 miliardi

di cellule di Lactococcus lactis uccise
col calore.

Shibata T et al. J Function Foods 2016;24:492–500

L’ASSUNZIONE DEL PROBIOTICO HA STIMOLATO
L’IMMUNITÀ INNATA ANTIVIRALE PER MITIGARE
L’INCIDENZA DEI SINTOMI DEL RAFFREDDORE
E DELL’INFLUENZA
• Il livello di espressione dell’IFNA
è risultato più elevato nel gruppo
trattato con JCM5805 rispetto
al gruppo placebo dopo 12
settimane di assunzione (p<0,05).
Il livello di espressione di VIPERIN,
noto come fattore antivirale,
ha mostrato un potenziamento
nel gruppo JCM5805 dopo
il periodo di assunzione rispetto
al suo livello basale (p<0,001).

• Un livello significativamente
aumentato di espressione di
HLA-DR sulle cellule dendritiche
plasmacitoidi (pDC) è stato rilevato
solo nel gruppo JCM5805 dopo
il periodo di assunzione di 12
settimane rispetto al livello basale
(p < 0,05).

Shibata T et al. J Function Foods 2016;24:492–500

 Rispetto al gruppo di controllo, il numero
di persone con diagnosi di URTI acuta
e il numero di eventi URTI si sono ridotti
significativamente nel gruppo di
intervento (p=0,038, p=0,030,
rispettivamente).

URTI: infezione del tratto respiratorio superiore.

Pu F et al. Clin Interv Aging 2017:12 1223–1231

• La variazione della percentuale
di cellule CD3+ nel gruppo
di intervento si è rivelata
significativamente più elevata
rispetto al gruppo di controllo
(p=0,038).

• L’integratore orale a base di ceppi

probiotici selezionati può ridurre
il rischio di infezioni acute del
tratto superiore negli anziani.
Il potenziamento della difesa
immunitaria naturale, mediata
dalle cellule T, potrebbe essere
uno degli importanti meccanismi
alla base degli effetti antinfettivi
dei probiotici.

Pu F et al. Clin Interv Aging 2017:12 1223–1231

Il consumo di probiotici ha ridotto significativamente
l’incidenza di infezioni delle vie respiratorie superiori
(URI) (p < 0,023) e di sintomi influenzali con
T > 38°C (p<0,034) rispetto al gruppo placebo.

Zhang H et al. Synth Syst Biotechnol 2018;3:113-120

I soggetti che hanno assunto probiotici hanno mostrato:
• un livello più elevato di IFN-γ nel siero (p < 0,001) e di sIgA nell’intestino
(p<0,010) rispetto al gruppo placebo;
• un livello significativamente più elevato di IFN-γ nel siero (p < 0,001)
e di sIgA nell'intestino (p < 0,001) rispetto ai loro valori basali.

I probiotici sono risultati sicuri ed

efficaci per combattere il raffreddore
comune e le infezioni respiratorie simili
all'influenza, grazie al loro effetto
di rinforzo del sistema immunitario.

Zhang H et al. Synth Syst Biotechnol 2018;3:113-120

IL LACTOBACILLUS PLANTARUM STIMOLA
LA PRODUZIONE DI ANTICORPI DOPO
VACCINAZIONE ANTINFLUENZALE
NELL’ANZIANO
• È stato osservato un aumento significativo delle
IgG specifiche per l’influenza solo nel gruppo
che ha ricevuto la dose elevata di L. plantarum
CECT 7315/7316 (5x109 CFU/die; p= 0,023).

• Per quanto riguarda le IgA, l’aumento della loro

concentrazione è stato osservato in entrambi
i gruppi trattati con le 2 dosi di probiotico:
(gruppo A: 5x109 CFU/die; gruppo B: 5x108
CFU/die), ma non nel gruppo placebo (C)
(p = 0,008, 0,039 e 0,1 per i gruppi A, B e C).

• La concentrazione di IgM specifiche per

l'influenza non ha mostrato alcun aumento
significativo in nessun gruppo, ma è stata
riscontrata una tendenza all’aumento dei livelli di
IgM nel gruppo probiotico A (p = 0,054).

Bosh M et al. Nutr Hosp 2012; 27(2):504-509

Livelli di immunoglobuline tra individui infetti e non infetti da influenza

L. plantarum CECT7315/7316 ha un effetto

immunostimolante e potrebbe essere utilizzato
per migliorare la risposta alla vaccinazione
antinfluenzale negli anziani.

• Gli individui infettati dall'influenza hanno mostrato

una concentrazione di IgG specifiche per
l’influenza, dimostrando che la produzione di IgG
potrebbe essere un meccanismo di difesa contro
le infezioni influenzali.

• Per contro, non sono state osservate differenze

nei livelli di IgA e IgM.

Bosh M et al. Nutr Hosp 2012; 27(2):504-509

I probiotici:
• possono ridurre di circa il 24% il numero di persone
a cui è stata diagnosticata almeno una URTI;
• è probabile che riducano di circa il 41% il numero
di persone a cui sono state diagnosticate almeno 3 URTI;
• possono ridurre di circa il 18% il tasso d'incidenza
(numero di nuovi casi in un determinato periodo di tempo)
di URTI acute;
• possono ridurre di circa 1,22 giorni la durata media
di un episodio di URTI acuta;
• possono ridurre di circa il 42% il numero di persone
che hanno fatto uso di antibiotici per URTI.

URTI: infezione del tratto respiratorio superiore.

Cochrane Database of Systematic Reviews 2022, Issue 8. Art. No.: CD006895