DIABETE MELLITO (Rotella)

Def. Disordine del metabolismo glicidico causato da assenza di insulina o da inadeguata secrezione
insulinica associata a insulino-resistenza, da cui deriva iperglicemia.

Diagnosi (ADA 1997 - WHO 1998)

 NGT (Normale tolleranza al glucosio): glicemia basale < 110 mg/dL (in America < 100 mg/dL);
 DM (Diabete mellito): glicemia basale ≥ 126 mg/dL, oppure glicemia > 200 mg/dL a 120' dell'OGTT;
 IGT (Impaired Glucose Tolerance - Intolleranza ai carboidrati): glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dL
a 120' dell'OGTT;
 IFG (Impaired Fasting Glucose): glicemia basale compresa tra 110 e 126 mg/dL e glicemia < 140 mg/dL
a 120' dell'OGTT.
Nella IGT predomina l'insufficienza di secrezione insulinica, nella IFG l'insulino-resistenza.

Classificazione
 Diabete tipo 1
- Forma autoimmune 1A: malattia autoimmunitaria delle β-cellule del pancreas;
- Forma idiopatica 1B: riscontrata nei neri americani e in una minoranza di caucasici, non c'è
documentabile attività autoimmunitaria, ma riduzione dell'attività di tutto il pancreas (come in una
pancreatite);
 Diabete tipo 2
- Obeso;
- Non obeso;
 Altri specifici tipi di diabete
- Difetti genetici di funzione della β-cellula (mai visti dal prof);
- Difetti genetici di azione insulinica;
- Patologie del pancreas esocrino: come la pancreatite, che distrugge tutto il pancreas, o un tumore, che
porta a DM tipo 1 aggravato dalla mancanza delle altre cellule endocrine pancreatiche;
- Endocrinopatie: come il feocromocitoma;
- Farmaci e agenti chimici (che ora non si usano più);
- Diabete legato a malnutrizione (Africa);
- Infezioni gravi;
- Forme autoimmunitarie meno comuni;
- Altre sindromi genetiche associate al diabete;
 Diabete gestazionale (GDM): distinto dalla donna diabetica in gravidanza, e dal diabete sviluppato in
occasione della gravidanza; è una alterazione del metabolismo glicidico che inizia al terzo mese di
gravidanza e sparisce col parto, dopo qualche mese si fa la OGTT perché la paziente è a rischio;

 Intolleranza ai carboidrati (IGT);

 Impaired Fasting Glucose (IFG);
 Classi di rischio statistico: il soggetto non ha il diabete, ma alto rischio di svilupparlo, quindi è
necessaria una sorveglianza:
- Pregressa alterata tolleranza ai carboidrati (Prev-AGT): ad esempio nel morbo di Cushing, con
assunzione di GC che causano diabete: all'interruzione della terapia il diabete scompare;
- Potenziale alterata tolleranza ai carboidrati (Pot-AGT): soprattutto per il DM tipo 2, in soggetti con
familiarità per il DM, con rischio aumentato a seconda del numero di parenti diabetici.
Fattori di rischio: ipertrigliceridemia, ipertensione, obesità, PCOS.

Eziopatogenesi e clinica del DM tipo 1

Def. Disordine del metabolismo glicidico causato da una progressiva e selettiva distruzione, su base
autoimmunitaria, delle cellule β del pancreas endocrino in soggetti geneticamente predisposti.
Suscettibilità genetica
Non c'è una marcata ereditarietà (concordanza del 35% nei gemelli monozigoti): non si eredita la
predisposizione al diabete, ma allo sviluppo di patologie autoimmunitarie (come tiroidite di Hashimoto o
morbo di Basedow-Graves). Probabile coinvolgimento del sistema HLA sul cromosoma 6, in particolare
HLA-DR (DR3 e DR4 rischio aumentato, DR2 rischio diminuito); l'aumentato rischio per HLA-DR3 e 4
sembra legato a un linkage disequilibrium con alcuni aplotipi DQ (alterazione del legame di alcuni geni al
DNA):
- Aplotipo HLA-DQ-B1: aplotipi ad alto rischio hanno in posizione 57 della catena beta del DQ un residuo
diverso dall'acido aspartico (57 non Asp); aplotipi a basso rischio hanno un residuo di acido aspartico (57
Asp); è una delle più frequenti condizioni genetiche;
- Aplotipo HLA-DQ-A (meno importante): aplotipi ad alto rischio hanno una arginina in posizione 52 (52
Arg) della catena alfa del DQ; aplotipi a basso rischio hanno un residuo diverso (52 non Arg)
Si potrebbero fare analisi genetiche nei centri di Medicina, ma sono troppo costose per diventare routine.
Fattori dietetici
Poco importanti nella nostra popolazione. Meccanismo di mimetismo molecolare (molecole simili sono
confuse) tra ICA69 e il peptide ABBos dell'albumina sierica bovina: nei paesi del Nord veniva dato latte
vaccino ai neonati al posto del latte materno, mentre da noi si dà caprino o di asina per evitare questo
inconveniente.
Fattori ambientali
Includono: Coxsackievirus B, virus rosolia, alcuni enterovirus. Meccanismo di mimetismo molecolare:
Antigene pancreatico Antigene estraneo
Insulina Proteina p73 di retrovirus endogeno di topo
GAD Proteina PC2 di Coxsackievirus
38K CMV
52K Virus rosolia
Storia naturale
Un soggetto ha i geni alterati, e un evento scatenante (90% virus) provoca liberazione di citochine
infiammatorie che causano lisi delle cellule β, e quindi esposizione di antigeni intracellulari che vengono
presentati dalle APC: dopo 2-3 mesi iniziano i sintomi del DM tipo 1.
Quadro clinico del DM tipo 1
- Soggetti normopeso; - Poliuria, polidipsia, polifagia (brusco e improvviso);
- Insorgenza prevalentemente infanto-giovanile; - Disidratazione;
- Esordio acuto (compare col coma); - Chetoacidosi di grado variabile fino al coma;
- Perdita di peso notevole; - C-peptide indosabile (indice di secrezione endogena).

Eziopatogenesi e clinica del DM tipo 2

Def. Disordine metabolico causato dalla contemporanea presenza di insulino-resistenza ed inadeguata
secrezione insulinica, che induce iperglicemia.
Epidemiologia
In Italia ~ 6% conclamato. Prevalenza molto alta negli indiani Pima, perché il governo USA li ha relegati
nelle riserve e alimentati con carboidrati e carni grasse da allevamento: l'80% è obeso e il 60% diabetico.
Secrezione di insulina
-> Picchi di secrezione insulinica a inizio pasto: il pasto comporta
rilascio di Glucosio (Alanina) e GLP-1 e GIP, e questi di insulina.
Picco di secrezione insulinica <-
ancora prima dell'assorbimento,
dovuto al GLP-1: nell'insulino-
resistenza il primo picco è
deficitario.
L'insulina induce attivazione, nella cellula, di diversi pathway, tra cui
GRB2 -> Ras -> MAPKK -> sintesi lipidica.
Insulino-resistenza
Def. Condizione di una cellula, di un tessuto o di un organo legata alla necessità di maggiori quantità di
insulina per ottenere risposte normali.
Viene determinata con:
- Clamp euglicemico-iperinsulinemico (gold standard, ma è complesso, non serve in clinica);
- Insulinemia basale (poco precisa, perché è molto variabile di giorno in giorno, ma si fa comunque perché
può indicare un'alterazione, ~ 6 in un soggetto magro normale);
- OGTT-IR (costoso);
- Modello HOMA (non serve al singolo individuo, ma per l'epidemiologia): [FPG (mmol/L) x ins base
(μU/mL)]/22.5.
Attribuzione del rischio
Età, BMI e familiarità. Il soggetto con molto tessuto adiposo produce moltissimi ormoni e citochine, ma
solo alcuni sono correlati all'insulino-resistenza: RBP-4 (Retinol Binding Protein-4), IGF-1, Amiloide A,
adiponectina, TNF-α.
L'insulino-resistenza dipende sia da fattori genetici, sia da fattori ambientali (adiposità viscerale,
sedentarietà, iperglicemia).

L'inadeguata secrezione di insulina

è più evidente ai pasti.

L'insulino-resistenza è connessa
con:
- genotipo;
- età;
- peso corporeo;
- attività fisica.

Se aumenta il BMI, ma in maniera

non uniforme (ad esempio obesità
"a pera" nelle donne) non c'è
rischio di DM.

Quadro clinico del DM tipo 2

- Insorgenza in età adulta; - In fase conclamata perdita di peso di lieve entità (se presente);
- Non tendenza alla chetoacidosi; - Disidratazione di modesta entità (per l'esordio subdolo);
- Poliuria, polidipsia; - 80-90% dei pazienti è sovrappeso o obeso;
- Esordio subdolo e per lungo tempo asintomatico (IFG, IGT).
Sindrome metabolica
 Obesità addominale: > 102 cm ♂, > 88 cm ♀;
 Trigliceridi ≥ 150 mg/dL;
 HDL < 40 mg/dL ♂, < 50 mg/dL ♀;
 PA ≥ 130/85 mmHg;
 Glicemia a digiuno ≥ 110 mg/dL.
Non è predittiva dello sviluppo di diabete, ma c'è rischio di eventi CV.

Complicanze del diabete mellito

Il timing e l'evoluzione delle complicanze sono stati studiati soprattutto nel DM tipo 1, perché il tempo di
latenza tra iperglicemia e diabete è poco, mentre nel tipo 2 è maggiore, ma sono valide per entrambi i tipi.
1) Complicanze acute

 Ipoglicemia;  Coma chetoacidosico;

 Coma ipoglicemico;  Coma iperosmolare.
 Chetoacidosi diabetica;
I segni di ipoglicemia e coma ipoglicemico sono neuroglicopenia (il cervello risente della carenza di
glucosio), sudore algido, tremore, fame, fino all'agitazione psicomotoria (per attivazione del simpatico), poi
stato soporoso e coma (raramente, solo se non si interviene).
La chetoacidosi diabetica è data da attivazione del metabolismo lipidico: tipica dei soggetti che non si
curano, rara nel tipo 2.
Il coma iperosmolare è caratteristico di soggetti con DM tipo 2 anziani, mai trattati con insulina, con
patologia intercorrente che fa perdere acqua (febbre, nausea con vomito, diarrea): l'osmolarità è data da
un'aumentata [Na+], e la terapia consiste nella somministrazione di acqua distillata.
2) Complicanze croniche

 Retinopatia diabetica;  Macroangiopatia diabetica;

 Nefropatia diabetica;  Piede diabetico;
 Neuropatia diabetica;  Turbe della vis.
Fattori determinanti
 Iperglicemia cronica: una buona terapia non fa precipitare le cose;
 Genetica: alcuni soggetti non le sviluppano, altri dopo dieci anni sì;
 Fattori ambientali: soprattutto dietetici (ad esempio il mangiare proteine determina nefropatia diabetica).
Meccanismi patogenetici
 Glicazione non enzimatica di proteine strutturali ed enzimi: il glucosio tende a legarsi agli -NH2 delle
proteine, e se c'è iperglicemia cronica il legame diventa stabile: i prodotti avanzati della glicosilazione
(AGE: prodotti di Amadori e basi di Schiff) generano tendenza nelle proteine glicate (es. albumina) al
cross-linking. I macrofagi hanno RAGE (recettori per gli AGE), quindi inducono infiammazione di basso
grado, con rilascio di citochine e richiamo di neutrofili.
 Attivazione della via dei polioli ed accumulo di sorbitolo: l'aldoso reduttasi riduce il glucosio a
sorbitolo, con richiamo di acqua e alterazione degli scambi gassosi.
 Attivazione (secondaria all'iperglicemia) della sintesi di proteine della membrana basale:
normalmente determina uno spessore uniforme tra il subendotelio e lo stroma dell'organo: perdita di
GAG, che sono carichi negativamente e quindi respingono le proteine plasmatiche.
 Possibili effetti trofici dell'insulina: ipertrofia e iperplasia, potenzialmente cancerogena.
Aspetti anatomo-clinici
 Microangiopatia: arteriole, venule, capillari;
 Macroangiopatia: arterie di medio e grosso calibro, forma di aterosclerosi vascolare accelerata e
aggravata dall'iperglicemia;
 Neuropatia: somatica e autonomica.
Principali organi bersaglio: rene, occhio, SNP, cuore, arterie, piede, apparato uro-genitale (altri: encefalo,
cute, apparato muscolo-scheletrico, respiratorio, ecc).

Retinopatia diabetica (RD)

Classificazione
 Assenza di RD;
 RD non proliferante: lieve, moderata, avanzata;
 RD proliferante: con o senza:
- Maculopatia edematosa: rischio maggiore di alterazioni della vista: cecità legale (perché è ridotta la
visione distinta);
- Maculopatia ischemica;
 Oftalmopatia diabetica avanzata.
Lesioni retiniche
Si vedono con l'occhio in midriasi:
 Assenza di RD: assenza di lesioni.
 RD non proliferante (lieve o moderata): microaneurismi e/o emorragie retiniche puntiformi, essudati
duri (espressione della perdita di MB con accumulo di proteine e lipidi); nella moderata, rari noduli
cotonosi (zone di necrosi) non associati ad altre lesioni della retinopatia non proliferante grave.
  RD non proliferante grave (preproliferante): emorragie retiniche numerose; noduli cotonosi numerosi
(vanno bruciati col laser); IRMA (anomalie microvascolari intraretiniche); irregolarità del calibro venoso;
anse venose.
 RD proliferante: neovasi della papilla ottica o della retina, emorragie pre-retiniche, membrane fibro-
gliali (il fibrinogeno uscito dai vasi diventa fibrina, i piccoli filamenti rimangono attaccati alla retina
posteriore e laterale -> fenomeno di retrazione con distacco della retina).
 Oftalmopatia diabetica avanzata: distacco della retina da trazione o lacerazione, rubeosi dell'iride,
glaucoma neovascolare.
Le lesioni microangiopatiche sono date da: lesioni da effetto osmotico, polioli, glicazione delle proteine ed
effetto degli AGE, alterazioni dei componenti della membrana basale con alterazione della permeoselettività,
perdita dei periciti, neoproliferazione vascolare, alterazioni della coagulazione.
Prevenzione e terapia
 Visione del fundus in midriasi almeno una volta all'anno, più frequentemente se c'è interessamento
maculare;
 Fluorangiografia retinica: si inietta un colorante per vedere i vasi a tutto spessore;
 Terapia con ACE-i (effetto benefico), PKC-i (ancora non usati);
 Fotocoagulazione con Argon-Laser: per distruggere la necrosi;
 Vitrectomia e terapia del distacco di retina;
 Nell'edema maculare iniezioni intravitreali di cortisone o anticorpi monoclonali contro il VEGF.

Macroangiopatia diabetica
Lesione di carattere aterosclerotico, che interessa i vasi arteriosi di medio e grosso calibro:
 Coronaropatia: miocardiopatia ischemica e infarto miocardico;
 Vasculopatia cerebrale: ictus ischemico;
 Vasculopatia periferica: arteriopatia obliterante degli arti inferiori.
Le lesioni sono morfologicamente simili nei soggetti diabetici e non diabetici. Nei soggetti diabetici c'è
incidenza maggiore e comparsa più precoce (5°-6° decade di vita) rispetto alla popolazione generale,
interessamento frequente dei vasi arteriosi più distali (gambe, sotto il ginocchio), spesso con carattere
multisegmentario, più frequente nel sesso femminile, specie dopo la menopausa (ruolo protettivo degli
estrogeni).
Fattori di rischio non modificabili
 Predisposizione genetica;  Sesso (♂ > ♀);
 Età;  Durata della malattia diabetica.
Fattori di rischio modificabili (metabolici)
 Iperglicemia cronica;  Disordini emoreologici in senso protrombotico;
 Disfunzione endoteliale;  Insulino-resistenza;
 Dislipidemia;  Ipertensione arteriosa.
Fattori di rischio modificabili (ambientali)
 Sedentarietà;
 Disordini nelle abitudini alimentari, in senso qualitativo e/o quantitativo;
 Tabagismo, potus.
1. Cardiopatia ischemica
Lesioni più estese, spesso multisegmentarie, coinvolgenti i tre vasi ("malattia dei tre vasi"); episodi infartuali
più estesi, multipli; IMA silenti per innalzamento della soglia dolorifica dovuta alla neuropatia viscerale;
comparsa di aritmie anche mortali per interessamento del sistema di conduzione da parte della neuropatia
autonomica.
2. Vasculopatia cerebrale
Più spesso dovuta a fenomeni di natura tromboembolica, oltre che all'ipoafflusso conseguente
all'aterosclerosi carotideo-vertebrale. Episodi ischemici transitori (TIA) od ictus ischemici con tendenza alla
recidiva.
3. Arteriopatia periferica
Interessamento prevalente delle arterie distali di minor calibro (aa. tibiali, peroneali, rami arteriolari del
piede) in maniera multisegmentaria e bilaterale. Possibile interessamento anche delle arterie di maggior
calibro (aa. femorali, iliache) con ischemia critica dell'arto. Claudicatio intermittens, assenza dei polsi
periferici, cute fredda, pallida e/o cianotica, alterazioni distrofiche della cute e degli annessi, dolore a riposo
(specie notturno), tendenza alla formazione di ulcere, facilità alla sovrammissione infettiva, gangrena delle
estremità.
Strategie di prevenzione
 Controllo glicometabolico adeguato: HbA1c < 0.7%, glicemie a digiuno < 120 mg/dL, glicemie
postprandiali < 140 mg/dL;
 Correzione della dislipidemia: c-LDL < 100 mg/dL in assenza di fattori di rischio associati, < 70 mg/dL
con fattori di rischio aggiuntivi, trigliceridi < 150 mg/dL; con regime alimentare ipolipidico, o con
impiego di statine, fibrati, ω-3 ad alte dosi, acido nicotinico;
 Riduzione dei valori pressori: PAD < 80 mmHg, PAS < 130 mmHg;
 Riduzione dello stato di sovrappeso: BMI < 27 kg/m2, circonferenza della vita < 88-102, mediante un
regime dietetico ipocalorico ed un programma di attività fisica adeguati;
 Abolizione dell'abuso di tabacco e alcolici;
 Trattamento del diabete con dietoterapia, eventualmente associata a terapia antidiabetica orale
(metformina, sulfaniluree, acarbose, tiazolidinedioni, GLP-1 an. o DPP4 in) e/o insulinica;
 Correzione dei disordini emocoagulativi, con farmaci anticoagulanti e/o antitrombotici (attenzione perché
l'aspirinetta aumenta il rischio di sanguinamento gastrico e quindi di gastrectomia);
 Monitoraggio ECG periodico: sotto sforzo in caso di sospetto, approfondimento invasivo se ischemia, ma
non è detto si debba fare la coronarografia;
 Misurazione periodica della PA;
 Esecuzione di ecodoppler carotideo-vertebrale, specie se coesiste dislipidemia;
 Esecuzione di doppler arterioso degli arti inferiori, specie in presenza di segni e/o sintomi indicativi di
arteriopatia obliterante.

Neuropatia Diabetica
La più frequente e insidiosa complicanza cronica del DM. Epidemiologia estremamente variabile perché solo
di recente sono state standardizzate le tecniche di rilevazione.
Caratteri clinici
 Dolori acuti trafittivi e profondi ad arti inferiori;
 Sindromi da intrappolamento agli arti superiori (STC: tunnel carpale);
 Ipoestesie, disestesie, ridotta sensibilità termo-dolorifica agli arti inferiori (piede diabetico);
 Ipotensione ortostatica, alterata FC, denervazione cardiaca, ischemie cardiache silenti (dead in bed
syndrome);
 Deficit della vis, disfunzioni vescicali;
 Alterata motilità gastro-esofagea (gastroparesi) e intestinale (incontinenza);
 Alterate risposte oculari alla luce.
Classificazione (da Dyck)
 Polineuropatia simmetrica distale (>80%): sensitiva, motoria, mista, autonomica;
 Neuropatia simmetrica prossimale:
- Craniale; - Mononeuropatie multiple;
- Truncale (radicolopatia); - Neuropatie da intrappolamento (STC);
- Mononeuropatia o neuropatia dei plessi.
 Neuropatia asimmetrica.
Patogenesi
 Eccesso di sorbitolo (via dei polioli);
 Deficit di mioinositolo e della pompa ATPasi Na +/K+ con ridotti trasporti assonali;
 Glicazione di proteine substrato (mielina);
 Macroangiopatia (vasa nervorum): ischemie;
 Ridotto trasporto assonale di NGF (riduzione del tropismo);
 Danni assonali da autoimmunità.
Diagnostica
 Anamnesi;
 Misurazione della sensibilità pallestesica (diapason e/o biotensiometro), tattile (monofilamento) e
termica;
 Valutazione riflessi rotuleo e achilleo;
 EMG/ENG arti superiori/inferiori;
 Test autonomici: postural hypotension test, deep breathing, lying-to-standing, standing-to-lying,
manovra di Valsalva, hand-grip sustained test;
 Misurazione intervallo QT in ECG a riposo;
 Analisi spettrale di FC (Heart Rate Variability: HRV) su ECG a riposo o su ECG Holter.
Terapia
È quella che si cura peggio: FANS e antidolorifici, acido α-lipoico, gabapentin e carbamazepina nelle fasi
intermedie, capsaicina, inibitori dell'aldoso-reduttasi (ancora non disponibili), NGF ricombinante
(miglioramento della rigenerazione nervosa), migliorare il controllo glicemico.

Nefropatia Diabetica
Porta a una IR terminale, è puramente microangiopatica. Evoluzione:
 Assenza di nefropatia;
 Iperfiltrazione con assenza di microalbuminuria;
 Microalbuminuria con PA normale;
 Microalbuminuria con PA alterata;
 Proteinuria con PA alterata;
 Insufficienza renale end-stage.
Classificazione clinica (Mogensen)
 1° stadio (ipertrofia, iperfunzione renale): aumento della clearance della creatinina e del volume renale;
 2° stadio (danno anatomico glomerulare): MB ispessita, filtrato glomerulare aumentato, microalbuminuria
(20-200 μg/min), può durare tutta la vita;
 3° stadio (Nefropatia Diabetica incipiente): filtrato normale, macroalbuminuria, aumento della PA; può
durare diversi anni;
 4° stadio (Nefropatia Diabetica conclamata): filtrato glomerulare ridotto (< 30 mL/min),
macroalbuminuria, ipertensione;
 5° stadio (Insufficienza Renale terminale): filtrato glomerulare < 10 mL/min, glomerulosclerosi,
riduzione della proteinuria, ipertensione.
Farmaci a disposizione
ACE-i e sartani (bloccano la proteinuria), diuretici (nelle fasi più avanzate), β-bloccanti, Ca 2+-antagonisti, α-
bloccanti (per l'ipertensione). Associazioni più indicate nel paziente diabetico: ACE-i e/o sartani + α-
bloccanti e Ca2+-antagonisti.

Piede Diabetico
Def. Insieme di lesioni del piede (che diventa quadrato) la cui insorgenza è favorita dal diabete.
 Deformità osteoarticolari (neuropatia);
 Ulcere e gangrene (neuropatia e arteropatia);
 Infezioni fungine (disturbo metabolico);
 Infezioni batteriche complicanti le ulcere.
Classificazione delle ulcere: neuropatiche, arteriopatiche e miste (DD con esame clinico e indagini
strumentali).

Deficit erettile
 Vascolare: lesioni del microcircolo;
 Neurologico: neuropatia autonomica o somatica;
 Psicogeno;
 Misto.
Screening delle complicanze croniche del diabete mellito
 Microalbuminuria notturna;  Elettromiografia arti inferiori;
 Creatininemia, clearance creatinina;  Doppler arterioso arti inferiori;
 Visita oculistica con esame del fundus;  ECG.
 Tests neurologici;
Una diagnosi precoce consente di evitare molti degli effetti delle complicanze.

Terapia del DM tipo 1

Essendoci un deficit assoluto di insulina, si basa sulla somministrazione di insulina esogena, ormone
proteico, per via parenterale (sottocutanea). Si utilizzano soprattutto analoghi dell'insulina (per sostituzione
di un AA) con caratteristiche migliori (assorbimento più rapido o più lento, più riproducibile). LysPro e
Aspart sono gli analoghi rapidi, mentre Glargine è lento, quindi ha durata d'azione più lunga, senza picco e
quindi rischio di ipoglicemia. I rapidi vanno somministrati prima dei pasti, i lenti la sera prima di dormire.

Terapia del DM tipo 2

La secrezione insulinica tende a peggiorare e la sensibilità all'insulina diminuisce con il progredire dell'età: la
terapia è molto più complessa; la risposta insulinemica è elevata all'inizio della malattia.
Ipoglicemizzanti orali
 Farmaci insulino-sensibilizzanti: metformina, tiazolidinedioni;
 Farmaci stimolatori della secrezione insulinica: sulfaniluree, derivati dell'acido benzoico;
 Farmaci inibenti l'assorbimento dei glucidi: inibitori α-glucosidasi.
1. Metformina: unica biguanide, riduce la glicemia mediante inibizione della gluconeogenesi epatica e
aumento della glicolisi muscolare, e l'insulinemia, migliorando la sensibilità all'insulina; non agisce sul
pancreas.
Meccanismo d'azione: in parte sconosciuto, comprende la stimolazione della secrezione di GLP-1; ha anche
azione sui fattori di rischio CV.
Dose: 1500-3000 mg/die in 2-3 somministrazioni.
Effetti collaterali: GI gravi, acidosi lattica (per blocco del metabolismo glicidico, rarissima).
Controindicazioni: IR, SC classe III-IV, insufficienza respiratoria grave.
2. Pioglitazone: della classe dei tiazolidinedioni.
Indicazioni: in associazione a metformina nei pazienti obesi non controllati solo da met; in associazione a
sulfaniluree in pz non controllati con le sole SU, con controindicazioni o intolleranza alla metformina; in
monoterapia in caso di controindicazioni o intolleranza agli altri due farmaci.
Meccanismo d'azione: riduzione glicemia e insulinemia, per aumento della sensibilità insulinica epatica e
muscolare; attivazione del recettore nucleare PPAR-γ; riduzione trigliceridi e PA.
Effetti collaterali: epatotossicità grave, ritenzione idrica e edemi periferici (soprattutto donne anziane),
aumento di peso (causa riduzione della compliance del paziente, ma è adipe sottocutaneo e non viscerale),
aumento di c-LDL.
Controindicazioni: SC classe II-IV, grave IR.
3. Sulfaniluree: farmaci secretagoghi, agiscono stimolando direttamente la cellula β-pancreatica: aprono i
canali del K+ determinando uptake di glucosio, con brusca riduzione della glicemia indipendentemente dal
suo valore.
Effetti collaterali: ipoglicemia (< 60 mg/dL), aumento di peso (variabile), ritenzione idrica, forse tossicità
miocardica, raramente epatotossicità.
Controindicazioni: DM tipo 1 (non c'è secrezione di insulina), epatopatie, insufficienza epatica, alcolismo,
IR (per pericolo di accumulo).
4. Repaglinide: derivato dell'acido benzoico, ha lo stesso meccanismo ma agisce più rapidamente: miglior
controllo della glicemia postprandiale, meno efficace nella glicemia a digiuno.
5. Acarbosio: inibisce l'α-glucosidasi intestinale, rallentando l'assorbimento postprandiale dei carboidrati.
Dose: 50-100 mg 1-3 volte/die.
Effetti collaterali: meteorismo (per fermentazione batterica), dolori addominali (frequenti).
Controindicazioni: malattie GI in atto.
6. GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1): enterormone attivato nel periodo postprandiale dai carboidrati,
rafforza la secrezione insulinica, è ridotto nei pazienti diabetici. Quando entra in circolo è rapidamente
idrolizzato da enzimi (DPP-IV): si possono somministrare analoghi sc a emivita maggiore, o inibitori delle
DPP-IV.
Il primo farmaco che si usa è la metformina, ma è difficile scegliere il secondo. La soglia di aggiustamento
terapeutico è la HbA1c al 7% (ridurla al 4-6%). Attualmente si somministra subito metformina alla diagnosi
di DM.

Ipoglicemia
Ci sono pazienti con una strana sintomatologia (vertigini, riduzione PA): devono fare uno stick glicemico, e
l'ipoglicemia può essere a digiuno o post-prandiale. Nel 95% dei casi è post-prandiale, causata da una
iperreattività β-cellulare.
Sintomi
Sudorazione fredda, tachicardia, vasocostrizione periferica (pallore), tremore, aumento PA, stato d'ansia e
aggressivo.
Terapia
Pasti piccoli e frequenti (anche 5 al giorno) e con alimenti a basso indice glicemico.