I Facoltà di Medicina e Chirurgia

Scienze Infermieristiche

Le alterazioni dell’emostasi

A.A. 2009-2010
L’EMOSTASI è un processo fisiologico
che l’organismo mette in atto per
evitare perdite di sangue.

Una insufficente emostasi porta

all’emorragia

Un eccesso di attività emostatica

(incapacità di mantenere il sangue
fluido) porta alla trombosi
 EMOSTASI
Procoagulant Anticoagulant
Factors Factors • Prostaciclina
• PAF • Trombomodulina
• Tromboplastina • Adenosina
• Fattori della • Molec. eparino-
coagulazione simili
• vWF • ADP-asi
• PAI-1 • t-PA
• Endotelina • Urochinasi
• Ossido nitrico

Tutte le componenti che entrano in gioco nell’emostasi sono in costante

e continuo equilibrio dinamico tra di loro; qualsiasi causa alteri questo
equilibrio può portare all’emorragia, alla trombosi o, più raramente, alla
paradossale coesistenza di emorragie e trombosi.
 Elementi di sospetto di DIFETTI
della coagulazione

Storia familiare

Petecchie o ecchimosi (dimensioni, localizzazione, rapporto con traumi)

Ematomi (dimensioni, estensione in profondità, rapporto con traumi)

Emartri (frequenza, articolazioni coinvolte, limitazioni articolari, ecc.)

Epistassi (frequenza, durata, mono o bilateralità, interventi, traumi, ecc.)

Gengivorragie o, in generale, emorragie del cavo orale

Gastroenterorragie (frequenza, intensità, recidive, ecc.)

Ematuria (macro o microscopica, durata, recidive, ecc.)

Menorragie (durata e intensità dei cicli, ecc.)

Sanguinamenti in corso di estrazioni dentarie

Interventi chirurgici (tipo, durata e sede dell’emorragia, ecc.)

Rapporto con l’assunzione di farmaci (Aspirina o altri FANS, cortisonici)
 EMOSTASI
Il processo emostatico si svolge
attraverso l’intervento sincronizzato di
quattro sistemi fisiologici correlati tra
loro, che determinano quattro fasi
sequenziali:
1. Fase vascolare
2. Fase piastrinica
3. Fase della coagulazione
4. Fase fibrinolitica
 Emostasi

Endotelio

Proteine Piastrine
plasmatiche
 Hemostatic Plug Formation

PRIMARY

AGGREGATION

Platelet Clotting
aggregation
Hemostatic
clot

SECONDARY Fibrin

COAGULATION Thrombin

0 min 5 min 10 min

 Funzioni fisiologiche dell’endotelio
Struttura di contenimento dotata di capacità
antitrombotiche
Funzione regolatrice della funzionalità piastrinica
Funzione anticoagulante
Funzione procoagulante
Funzione regolatrice del sistema fibrinolitico
 Fattori in grado di indurre danno endoteliale

 Traumi diretti (ferite)

 Manovre invasive (cateterismi, by-pass,
angioplastiche..)
 Flusso ematico elevato o vorticoso
 Aterosclerosi
 Ipercolesterolemia
 Vasculiti (da immunocomplessi o altri)
 Virus e batteri
 Anossia
 Fumo
 Ipertensione
 Diabete
 Altri
Formazione del tappo piastrinico
 EMOCROMO
INTERVALLI DI RIFERIMENTO

• Leucociti (WBC) 4.800 – 10.800/μl

• Eritrociti (RBC) M>F 4 mil. – 6 mil./μl
• Emoglobina (Hb) F. 12-16 M. 14 – 18 g/dl
• Ematocrito (Ht) M>F 37 – 52 %
• Vol. Corp. Medio (MCV) 80 – 100 fl*
• Emogl. Corpusc. Media (MCH) 27 – 31 pg
• Concentr. Corp. Media (MCHC) 32 – 36 %
• Reticolociti 0.5 – 2,5 %
• Piastrine 150.000 – 400.000 μl
fl = femtolitri = 10-15 l; pg = μμg = 10-12 g
 Test in vivo per la fase piastrinica:
Tempo di emorragia
Viene eseguito con un dispositivo a scatto monouso
che produce un’incisione di dimensioni standard sulla
superficie volare dell’avambraccio, previa
applicazione al braccio di uno sfigmomanometro
gonfiato a 40 mmHg. Il sangue che fuoriesce dalla
incisione è assorbito a intervalli di 30 secondi con
carta da filtro. ll tempo necessario all’arresto del
sanguinamento viene definito “Tempo di
Emorragia”” (v.n. ≤ 7 minuti) e rappresenta il test di
Emorragia
screening della funzione piastrinica e dell’interazione
piastrine-parete vascolare.
 Difetti emostatici da alterazione della fase vasopiastrinica

Alterazioni congenite Alterazioni acquisite

Piastrinopenie Piastrinopenie
- Da deficit di trombopoietina - Immunologiche (m. di Werlof)
- Da agenti chimici e fisici
- Da infiltrazioni midollari
- Da aumentato consumo

Piastrinopatie
- Tromboastenia di Glanzman
- Difetti dello storage-pool
- Sindrome di Bernard-Soulier
- Malattia di von Willebrand
- Difetti aspirino-simili
Piastrinopatie
- In corso di nefropatie
- In corso di epatopatie
- In corso di cardiopatie
- Da farmaci (ac. acetilsalicilico
e altri antinfiammatori)
 EMOSTASI
Procoagulant Anticoagulant
Factors Factors • Prostaciclina
• PAF • Trombomodulina
• Tromboplastina • Adenosina
• Fattori della • Molec. eparino-
coagulazione simili
• vWF • ADP-asi
• PAI-1 • t-PA
• Endotelina • Urochinasi
• Ossido nitrico

Tutte le componenti che entrano in gioco nell’emostasi sono in costante

e continuo equilibrio dinamico tra di loro; qualsiasi causa alteri questo
equilibrio può portare all’emorragia, alla trombosi o, più raramente, alla
paradossale coesistenza di emorragie e trombosi.
 Danno vascolare
(esposizione del collagene sottoendoteliale)

Attivazione della Attivazione della Attivazione della

coagulazione coagulazione coagulazione
(appropriata) (eccessiva) (perpetuata nel tempo)

Formazione del Formazione di grossi Deposizione di

tappo piastrinico trombi macrofagi e lipidi

Normale processo Occlusione Formazione

riparativo vascolare dell’ateroma

Roma, aprile '07

 EMORRAGIE

Deficit di fase coagulativa

VIA INTRINSECA VIA ESTRINSECA
Chininogeno Tromboplastina Precallicreina
(“tissue factor”)
Fattore XII Fattore VII
Fattore XI
Fattore IX
Fattore VIII
VIA COMUNE
Fattore X
Fattore V
Fattore II
Fattore I

Fibrina instabile
+
Fattore XIII
FIBRINA STABILE
 Le reazioni della
Vecchia e nuova teoria coagulazione
della coagulazione coinvolgono una
serie di proteine
presenti nel sangue
sotto forma di
proenzimi inattivi
(fattori della
coagulazione) e
consistono
essenzialmente nella
trasformazione
consecutiva o a
catena (“cascata
coagulatoria”) di
ognuno dei
precursori in enzima
attivo.

Esse avvengono solo in presenza di adeguate

superfici rese disponibili a livello del danno vascolare.
 Alterazioni della fase coagulativa
Alterazioni congenite Alterazioni acquisite

Fattore I (a-ipofibrinogenemia) -S. da coagulazione intravascolare

Fattore II (a-ipoprotrombinemia) disseminata (CID)

Fattore V (paraemofilia) - Epatopatie

Fattore VII (a-ipoproconvertinemia) - Terapie con anticoagulanti

Fattore VIII (emofilia A)

Fattore IX (emofilia B) - Anticoagulanti circolanti

Fattore X (m. di Stuart-Power) - Difetti acquisiti dei singoli

Fattore XI (emofilia C ) fattori della coagulazione

Fattore XII (Hageman’s trait) - Mal. emorragica del neonato

Fattore XIII (deficit fatt. stabilizzante la fibrina)

Fattore Willebrand (m.di von Willebrand)

Fattore V + Fattore VIII (carenza combinata)

Chininogeno ad alto peso molecolare (m.di Fitzgerald)

Precallicreina (m. di Fletcher)
• PT: valuta la carenza/presenza dei fattori
Vitamina K-dipendenti (II,IX,X,VII)

v.n. INR = 0,8 - 1,2

• PTT: tempo di tromboplastina parziale

v.n. Ratio = 0,8- 1,2

• Fibrinogeno = 200 - 400 mg/100ml

Screening in vitro delle sindromi emorragiche
I test di screening sono detti anche globali in quanto
valutano complessivamente il processo coagulativo;
in pratica valutano il processo di fibrinoformazione

Per la fase piatrinica

• Conta delle piastrine (v.n. 150.000-400.000 mm3)
• Test atti a valutare difetti dell’aggregabilità e della adesività piastrinica

Per altre fasi

• Tempo di protrombina (PT)
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT)
• Fibrinogeno
 Possibili difetti dell’emostasi
(test di screening di primo filtro)
T. emorragia P.T. PTT Fase alterata Fattori
anormali
Normale Normale Normale Nessuna Nessuno

Anormale Normale Normale Piastrinica Piastrino-

penie/patie
Normale Normale Anormale Coagulazio- Fatt. XI, IX,
ne VIII
Normale Anormale Normale Coagulazio- Fatt. VII
ne
Normale Anormale Anormale Coagulazio- Fatt. X, V,
ne II, I
Anormale Normale Anormale Vasopiastri- M. di von
nica e coagul Willebrand
Anormale Anormale Anormale Vasopiastri- Difetti glob.
nica e coag. emostasi
 Meccanismi di controllo della coagulazione

• Meccanismi aspecifici:
a) Flusso ematico
b) Adsorbimento della trombina sulla fibrina
c) Sistema reticolo-endoteliale
• Meccanismi di autocontrollo:
Inibiz. della protrombinasi da parte dei peptidi di
attivazione della protrombina
• Meccanismi specifici:
INIBITORI FISIOLOGICI DELLA COAGULAZIONE
 Inibitori fisiologici della coagulazione
Denominazione Principale Emivita Conc. Principale funzione
luogo di plasm.
sintesi (µg/mL)
Antitrombina (AT) Fegato 65 150 Inibizione IIa e Xa

Cofattore eparinico Fegato - 50 Inibizione IIa

II (HCII)

Proteina C (PC) Fegato, 8 5 Inattivazione FVa e FVIIIa

vit.k-dip.

Proteina S (PS) Fegato, - 25 Cofattore della PCa

vit.k-dip.

Trombomodulina Endotelio - - Cofattore dello attivatore della PCa

(TM.)

TFPI ( o EPI o Fegato - - Inibiz. complesso TF/FVIIa

LACI)

Roma, aprile '07

Funzioni dell’antitrombina
Sistema della proteina C
 Patogenesi della trombosi
• La trombosi costituisce il risultato di una abnorme
attivazione del sistema emostatico all’interno
dell’apparato vascolare.

• In condizioni fisiologiche il sistema emostatico

impedisce lo sviluppo di manifestazioni emorragiche, e
nello stesso tempo non determina la formazione di
trombi intravascolari.

• Risulta pertanto evidente che anomalie di diversa natura

ed origine possono provocare una modificazione del
normale equilibrio emostatico nel senso della
ipercoagulabilità.
 Definizione di trombosi
Formazione intravitale di masse solide nelle
cavità cardiache e nel lume dei vasi arteriosi
o venosi a partire dai costituenti normali del
sangue (Welch, 1899)
 Differenze tra trombo e coagulo
Trombi
Deposizioni di ammassi di piastrine con
modesta quantità di fibrina sulla
superficie vasale sulla quale scorre il
sangue.
Coaguli
Rete di fibrina contenente vari
elementi del sangue nella loro
normale concentrazione.

Caratteristiche: Caratteristiche:
 Friabili, variegati, aderenti almeno in  Umidi, lucidi, lisci, di
parte alla superficie vasale
 Spesso con irregolarità della superficie colorito rossastro
che appare rugosa (strie di Zahn).  Ben staccabili dalla parete
 Specifica organizzazione strutturale vasale (perché non vi aderiscono)
(gli elementi cellulari del sangue sono
presenti in proporzione variabile perché  Mancanza di una struttura
il loro accumulo è in parte selettivo,
dipendendo dalle modalità di organizzata
formazione e di accrescimento del
trombo stesso)
 Trombi arteriosi
(bianchi)
• Aderenti ad una superficie
endoteliale lesa, spesso per
lesioni aterosclerotiche
• Sono costituiti inizialmente
da piastrine, che aderiscono
alla parete vascolare
modificata e tendono ad
aggregare tra di loro.
• Quasi contemporaneamente
l’attivazione del sistema
della coagulazione porta alla
formazione dei primi
filamenti di fibrina, che
danno poi luogo ad un fitto
reticolo.
Trombi venosi
(rossi)
• Si formano quasi sempre su
superfici endoteliali integre di
vene degli arti inferiori e,
molto più raramente , di altre
sedi, come il bacino
• Sono quasi sempre di tipo
occludente, hanno maggiore
consistenza rispetto ai trombi
arteriosi
• Sono formati da strati
sovrapposti di fibrina con un
elevato contenuto di eritrociti
 Differenze tra trombosi arteriose e
trombosi venose

T. arteriose T. venose
• Il trombo si sviluppa • Il trombo si forma su
su una parete una parete vascolare
vascolare gravemente apparentemente
lesa integra
• Il trombo è costituito
principalmente da • Il trombo è costituito
piastrine con un fine principalmente da
reticolo di fibrina fibrina e da eritrociti
• Il trombo può formarsi • Il trombo si forma
anche in presenza di spesso in
una normale velocità conseguenza di un
di flusso rallentamento del
flusso ematico
 Meccanismi patogenetici
della trombosi
Nel 1856 Virchow riassunse i fattori patogenetici
essenziali della trombogenesi
in tre punti (triade di Virchow):

 Modificazioni della parete vascolare

 Modificazioni locali del flusso ematico
 Modificazioni della composizione del sangue

Tale impostazione può essere considerata valida ancora

oggi, anche se va inquadrata nel panorama delle
attuali conoscenze sulla trombogenesi
 Modificazioni
Turbolenza
del flusso
ematico
Stasi
Il normale flusso laminare costituisce un importante fattore
antitrombogeno. Infatti esso permette:

 La circolazione delle piastrine nella zona periferica della colonna

centrale di sangue e, quindi, lontano dalle cellule endoteliali;

 L’immediata diluizione dei fattori della coagulazione, eventualmente

attivati in determinate sedi;

 Una continua disgregazione di piccoli aggregati piastrinici o di piccoli

trombi eventualmente formatisi
 Turbolenza
• Punti di diramazione delle arterie
• Segmenti arteriosi con brusche variazioni di diametro
• All’interno delle tasche venose
• Nelle sedi di confluenza delle vene emissarie
• Nei segmenti venosi dilatati
• Nei punti dove i vasi sono stenotici o compressi
Lo stato di turbolenza aumenta la forza tangenziale necessaria per far scorrere
l’una sull’altra le particelle che costituiscono il mezzo liquido (“shear
stress”)
• L’aumento dello shear stress comporta:
– Erosione dell’endotelio
– Attivazione del sistema piastrinico
 La stasi venosa
La stasi venosa (espressa da una ridotta velocità lineare del flusso
ematico e da una ridotta velocità del ritorno venoso) svolge un ruolo
patogenetico di rilievo soprattutto a livello del sistema venoso

Nelle vene varicose abnormemente dilatate si verifica:

- rallentamento marcato della velocità del flusso ematico*
e quindi:

– maggiore tendenza al contatto tra le piastrine e cellule endoteliali

– minore effetto diluente del flusso ematico sull’ADP (liberato dagli
eritrociti e dalle piastrine) e sui fattori attivati della coagulazione
– spiccato incremento della viscosità ematica
– successiva attivazione piastrinica
– più facile formazione di coaguli

* Le variazioni del flusso ematico non sono in grado da sole di causare lo

sviluppo di trombosi venose o arteriose.
Roma, aprile '07
La stasi venosa

Roma, aprile '07

 Modificazioni della composizione del sangue

Proteine plasmatiche
Eritrociti
Leucociti
Piastrine
Sistema della coagulazione
Sistema della fibrinolisi

Roma, aprile '07

 Piastrine e trombosi
• Trombocitosi
Patologie mieloproliferative • Trombocitemia essenziale
della serie megacariocitaria • Leucemia mieloide cronica

• Policitemia vera
• Emorragie
• Anemie emolitiche
• Malattie infettive acute
• Tubercolosi
Trombocitosi reattive • Decorso postoperatorio
• Cirrosi epatica
• Colite ulcerosa
• Vasculiti
• Artrite reumatoide
 Viscositàà ematica
Viscosit

Incremento della viscosità
ematica

Aumento immediato delle
resistenze periferiche
Alterazioni

Diminuzione della portata
a carico
cardiaca e della velocità del
degli eritrociti flusso ematico (max capillari
e di alcune e distretto venoso)
proteine
Maggior contatto tra le
plasmatiche piastrine, gli eritrociti e il
fibrinogeno

Ostacolo alla diluizione e
all’allontanamento dei fattori
attivati della coagulazione
(Xa e IIa)
 Cause di incremento della viscosità ematica

• Spiccato incremento degli eritrociti circolanti,

come in corso di policitemia o di poliglobulie
secondarie

• Spiccato incremento della concentrazione

plasmatica del fibrinogeno

• Elevate concentrazioni sieriche di macroglobuline

e/o crioglobuline, come in alcune gammopatie
monoclonali benigne.
 Leucociti e trombosi
• In corso di alcune leucemie (soprattutto in alcuni
casi di leucemia mieloide cronica con elevati
conteggi leucocitari) si possono realizzare nei vasi
più piccoli condizioni di vera leucostasi, con
rallentamento del flusso e possibile sviluppo di
trombosi, specialmente a livello cerebrale.
 Anomalie del sistema emostatico
• Variazioni della concentrazione di alcuni fattori
della coagulazione:

– Fibrinogeno
– Fattore VII
– Fattore VIII
– FvW
 Fibrinogeno e trombosi
Una iperfibrinogenemia spiccata costituisce una
condizione protrombotica, non tanto per
l’aumentata concentrazione in sé bensì perché il
fibrinogeno è una proteina ad elevato PM che
interviene nella regolazione della viscosità ematica
Esistono poi condizioni di disfibrinogenemia congenite
nelle quali anomalie molecolari rendono la proteina
abnormemente sensibile all’azione della trombina
e, di conseguenza, più facilmente convertibile in
fibrina.
 Trombofilia

Alterazione congenita o acquisita del

meccanismo emostatico che conferisce una
predisposizione alle trombosi = tendenza a
formare trombi nelle vene o nelle arterie.
 Trombofilie congenite
• Deficiency of Antithrombin
• Deficiency of Protein C
• Deficiency of Protein S
• Resistance to activated Protein C (Leiden mutation, Cambridge
mutation, Hong-Kong mutation, HR2 aplotype,..)
• 20210A Prothrombin mutation
• Hyperhomocysteinemia
• High levels of FVIII
• Deficiency of Heparinic Cofactor II
• Deficiency of Plasminogen
• Deficiency of t-PA
• ……….
 TROMBOFILIE ACQUISITE

• Malignancies
• Pregnancy, puerperium
• Use of oral contraceptive, hormon replacement therapy
• Nephrotic syndrome
• Myeloproliferative disorders
• Hyperdislipidemia
• Pancreathic Diabetes
• Arterial hypertension
• Atherosclerosis
• Venous stasis
• Post-operative course ...
• Anticorpi antifosfolipidi(lac.anticardiolipina anti-beta-2
glicoproteina I
 Tests to perform in case of suspected primary
thrombofilia
Venous Thrombofilia Arterial Thrombofilia

• Antithrombin • Fibrinogen
• Protein C • Factor VII
• Protein S • Homocysteine
• aPC Resistance • Antiphospholipid
• Homocysteine Antibodies
• G20210A mutation • (Leiden f. V)
• Antiphospholipid
Antibodies
• FVIII
MAA2
Valutazione del rischio trombotico
• Test globali

• Valutazione dei principali inibitori:

a) Antitrombina III, α2-globulina che neutralizza l’azione della
trombina e di alcuni fattori della coagulazione (IX,X,XI,XII) in
sinergismo con l’eparina
b) Proteina C
c) Proteina S
• Tempo di trombina (TT)
• Iperomocisteinemia
• APC resistence (resistenza alla proteina C attivata)
• LAC (Lupus Anti-Coagulant)
• Anticorpi anticardiolipina e anti-β2 GP I
Diapositiva 48

MAA2 Maria Antonietta Amendolea; 13/03/2006

 Fattori di rischio per la trombosi
T ro m b o si arterio sa T ro m b o si v en o sa T . arterio sa e v en o sa

A rterio sclero si O b esità E tà

S esso m asch ile A ss. O b esità
estro p ro g estin ici
Fum o V en e v arico se G ru p p o A
Ip erten sio n e In fez io n i A ss. estro p ro ge stin ici
D iab ete T rau m i Ip erm o cistin em ia
Ip erco lestero lem ia C h iru rg ia
A ss. G rav id an z a
estro p ro g estin ici
Ip erfib rin o g en em ia N eo p lasie
P o lig lo b u lia Im m o b ilità
L p (a) C a ren ze dRoma,
i aprile '07
in ib ito ri
 Trombofilia e gravidanza
• Il TEV è la più frequente causa di morte nelle donne gravide dei
paesi occidentali (Barbour ‘97); il rischio di eventi trombotici è pari a
5 volte rispetto alla donna di pari età non gravida ed è legato
soprattutto al periodo (3° trimestre e puerperio) e al taglio cesareo.

• Due studi epidemiologici (Conard ‘90 e De Stefano ‘94) hanno

dimostrato un significativo incremento del rischio trombotico nelle
donne gravide con trombofilia primaria, soprattutto nel puerperio.

• Non esistono, tuttavia, indicazioni allo screening delle trombofilie

primarie in gravidanza (Mc Coll ‘97).
Lo screening della trombofilia nelle donne che
assumono contraccettivi orali

Incidenza di TVP (per 100.000 per anno):

- 0,8 nelle donne che non assumono CO
- 3,0 nelle donne che assumono CO
- 5,7 nelle donne che non assumono CO ma sono Leiden +
- 28,5 nelle donne che assumono CO e FV Leiden +

Incidenza di TVP nei deficit di AT, PC e PS

Deficit CO users Controls

AT 27,5% 3,4%
PC 12,0% 6,9%
PS 6/17 5/17
Inflammation or activation of endothelial cells results in
a switch of an anticoagulant to a proagulant phenotype
OCCLUSIONE DELL'ILIACA, PRIMA E DOPO RICANALIZZAZIONE
Ischemia e necrosi del piede da trombosi arteriosa
TAC del S.N.C.: Estesa area di lesione da trombosi dall’art. cerebrale media
 Screening per le situazioni emorragiche di emergenza

• Tempo di emorragia (v.n.≤7min). E’ il test di screening della

funzione piastrinica e dell’interazione piastrine-parete vascolare

• Conta piastrinica per individuare un’eventuale piastrinopenia,

considerata tale se il numero delle piastrine è inferiore a
150.000/mmc

• Tempo di Trombina
• Fibrinogeno

• FDP (prodotti di degradazione del fibrinogeno): sono prodotti

dall’azione litica della plasmina sul fibrinogeno e sulla fibrina

• D-DIMERI: si formano per azione della plasmina sulla fibrina.

Sono espressione di recente formazione di fibrina e sono
strettamente associati a fenomeni trombotici (ed embolici).