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Anestestici generali

Anestestici generali
Anestesia generale

Stato farmacologicamente
indotto, temporaneo e
reversibile, di ipnosi,
analgesia, miorisoluzione e
amnesia

Si riconoscono 4 stadi (distinguibili soprattutto per


anestetici con lento inizio d’azione centrale) dipendenti
da concentrazioni di anestetico utilizzato
Guedel’s signs for ether anaesthesia (1920)
Anestestici generali
Anestesia generale

Da un punto di vista temporale l’anestesia puo’ essere


distinta nelle seguenti fasi:
1) Valutazione preoperatoria
2) Medicazione preanestetica
3) Induzione
4) Mantenimento
5) Risveglio
Anestestici generali
Anestesia generale

Gli anestetici generali vengono somministrati per due


vie principali

Via inalatoria Gas (N2O, Xenon), liquidi volatili


(isoflurano, sevoflurano, desflurano)

Via e.v. Tiopentale, propofol, etomidato,


ketamina, midazolam
Anche

Via i.m. Ketamina (ambito pediatrico)


A. generali: effetti su SNC
Gli effetti degli a. generali sul SNC sono dovuti
principalmente all’inibizione della trasmissione sinaptica
(effetti su conduzione assonale probabimente non
importanti)

Sede azioni

Immobilita’ in risposta a incisione cutenea dovuta ad


azione a livello spinale
Perdita di coscienza (e analgesia) e’ dovuta ad azione a
livello delle vie talamo-corticali
Amnesia dovuta ad azione a livello ippocampale
Se concentrazioni elevate, “spegnimento” completo del
SNC
A. generali inalatori
A. generali inalatori
GAS ANESTETICI DI GAS ANESTETICI
INTERESSE STORICO ATTUALMENTE UTILIZZATI

Non alogenati Non alogenati


Dietiletere Protossido di azoto
Etilene
Ciclopropano Alogenati
Alotano
Alogenati Metossiflurano
Cloroformio Enflurano
Tricloroetilene Isoflurano
Fluoroxene Sevoflurano
Desflurano

Xenon: gas inerte con proprieta’ anestetiche (non e’


tossico ma bassa potenza e costi elevati)
PROFILO DELL’ANESTETICO PER INALAZIONE IDEALE

Induzione rapida e gradevole

Rapida variazione della profondità dell’anestesia

Soddisfacente rilasciamento muscolare

Ampio margine di sicurezza

Assenza di tossicità e di altri effetti collaterali alle usuali dosi


terapeutiche
A. generali inalatori
Meccanismo d’azione

A. generali inalatori non appatengono ad alcuna classe


chimica identificabile
Iperpolarizzazione neuronale e modulazione
trasmissione sinaptica (sinapsi inibitorie potenziate,
sinapsi eccitatorie inibite)

Effetti su conduzione assonale probabilmente poco


importanti
Varie ipotesi

Teoria lipidica (principio di Meyer-Overtom)

Effetti su proteine (es. canali di membrana)


“Teoria lipidica”

Ormai abbandonata
A possible mechanism for oleamide-induced closure of gap junction membrane channels. A mixture of
phospholipids (green circles) and cholesterol (yellow squares) are proposed to form a well-ordered lipid
annulus surrounding the gap junction connexon (blue). On treatment with oleamide (red triangles), this
lipid ring is fluidized and becomes disordered, promoting a conformational change in the connexon
oligomer that leads to gap junction channel closure

Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Dec 9;94(25):13375-7.


Potentiation Inhibition
significant Anche canali del potassio TREK (Two pore
domain), Kv e KATP possono essere attivati
little da alcuni anestetici inalatori

No effect

Non e’ pertanto possibile identificare nel SNC un “bersaglio specifico”


che sia responsabile di tutti i fenomeni legati all’anestesia
A. generali inalatori
Farmacocinetica

Induzione l’anestetico viene assorbito fino a


raggiungimento equilibrio alveolo-
sangue-tessuti

Mantenimento Equilibrio tra frazione anestetico che


lascia e che raggiunge i tessuti

Risveglio Progressiva riduzione di anestetico nei


tessuti per cessata sua erogazione

Induzione e risveglio determinati da proprieta’


dell’anestetico, sua concentrazione e propieta’ fisiologiche
A. generali inalatori
Variabili che influenzano la velocita’ alla quale si
raggiunge una data [anestetico] nel cervello
Proprieta’ degli anestetici
- Coefficiente di ripartizione sangue/gas (solubilita’ nel sangue)
- Coefficiente di ripartizione olio/gas (solubilita’ nel grasso)

Proprieta’ fisiologiche
- Ventilazione polmonare (frequenza e profondita’)
- Gittata cardiaca

Concentrazione anestetico

Velocita’ di flusso ematico polmonare


Gradiente di concentrazione atero-venoso
A. generali inalatori
Solubilita’ degli anestetici

Espressa come coefficiente di ripartizione (CR)

CR sangue/gas Induzione e recupero sono piu’ rapidi


se CR basso
A. generali inalatori
Henry's law
"At a constant temperature, the amount of a given gas that dissolves in a given type
and volume of liquid is directly proportional to the partial pressure of that gas in
equilibrium with that liquid.“
An equivalent way of stating the law is that the solubility of a gas in a liquid is
directly proportional to the partial pressure of the gas above the liquid

The anesthetic molecule interacts with water molecules in the blood and depending
on the anesthetic molecular structure, the drug will be relatively more or less soluble.

Lower anesthetic solubility in blood results in the "blood" compartment becoming


saturated with the drug following fewer gas molecules transferred from the lungs into
the blood.

Once the "blood" compartment is saturated with anesthetic, additional anesthetic


molecules are readily transferred to other compartments, the most important one of
which is the brain.
La BEE e’ estremamente
permeabile agli anestetici, per
cui la concentrazione di
anestetico nel cervello e’
molto simile a quella del
sangue arterioso

La cinetica di trasferimento
dell’anestetico dall’aria
inspirata al sangue arterioso
determina, quindi, le cinetiche
dell’effetto farmacologico

Diffusion rate = D x (A/l) x ∆P


Rate of Entry into the Brain: Influence of
Blood and Lipid Solubility
Le curve mostrano la concentrazione alveolare (che riflette la concentrazione
del sangue arterioso) in funzione del tempo durante l’induzione ed il
recupero
A. generali inalatori
Solubilita’ degli anestetici

Espressa come coefficiente di ripartizione (CR)

CR sangue/gas Induzione e recupero sono piu’ rapidi


se CR basso

CR olio/gas Determina potenza di un anestetico e


influenza la sua distribuzione nel
corpo
Maggiore sara’ la solubilita’ lipidica,
piu’ lento risultera’ il recupero
Per anestetici piu’ solubili, recupero
piu’ lento dopo anestesia prolungata
(20 % of body
volume)
Farmaci che deprimono ventilazione
polmonare (es. morfina) ritardano
induzione e recupero da anestesia
Pathway for General Anesthetics

Durante induzione fegato, cervello, reni, cuore e letto splancnico influiscono su


gradiente atero-venoso soprattutto per a. generali solubili in questi distretti

Anche se a. generali sono liposolubili, grasso esercita un’influenza minore su


gradiente atero-venoso durante induzione
MVR = mixed venous VRG = vessel-rich group FG = fat group
return
MG = muscle group VPG = vessel-poor group

Each group can be modeled as a container with a


particular capacity for anesthetic and a particular level
of blood flow delivering anesthetic

The capacity is the volume that the tissue would need


to contain all of its gas if the solubility of the gas in the
tissue were the same as that in the blood (this
definition is similar to that of the volume of distribution
of a drug)
A. generali inalatori
Farmacocinetica

La velocita’ equilibrio anestetico nel sangue


arterioso/anestetico nell’aria inspirata e’ una delle
caratteristiche + importanti

I polmoni sono l’unica via importante per ingresso (aria


inspirata) e uscita (flusso ematico) dal corpo
dell’anestetico inalato

Degradazione metabolica non significativa nel


determinare durata d’azione, ma puo’ avere un ruolo per
effetti tossici (soprattutto renali ed epatici)
A. generali inalatori
Cloroformio (obsoleto) causa epatotossicita’ per
formazione di radicali
Farmacocinetica
Metossiflurano (raramente utilizzato) causa tox. renale
per formazione
La velocita’ (50-70% met. epat.)
equilibrio fluoruri nel
anestetico e ossalati
sangue
arterioso/anestetico
Alotano puo’ generare nell’aria inspirata
tossicita’ epatica e’ una delle
(metabolizzato
caratteristiche + importanti
per il 30-40%, produzione di bromuro, trifluoroacetato e,
a bassa tensione di O2, radicale clorotrifluoroetilico)
I polmoni sono l’unica via importante per ingresso (aria
Attenzione ae tossicita’
inspirata) uscita secondaria all’inalazione
(flusso ematico) dal protratta
corpo
nel tempo diinalato
dell’anestetico basse concentrazioni di anestetico
(operatori sale chirurgiche)

Degradazione metabolica
tossicita’ epatica, non e malformazioni
leucemie, aborti significativa fetali
nel
determinare durata d’azione, ma puo’ avere un ruolo per
effetti tossici (soprattutto renali ed epatici)
A. generali inalatori
Posologia

Gli anestetici inalatori vengono dosati facendo


riferimento alla MAC
Minima concentrazione alveolare (MAC):
Concentrazione alveolare minima che alla pressione di 1
atm produce l’immobilita’ nel 50 % dei pazienti esposti
ad uno stimolo doloroso (incisione chirurgica)

Vantaggi:
• si puo’ misurare facilmente anestetico nel polmone
• all’equilibrio, p.parziale anestetico nel polmone e’
uguale a quella nell’encefalo
CARATTERISTICHE DELLA MAC

Scarsa variabilità interindividuale nell’ambito di una stessa


specie

Non viene modificata da sesso, altezza, peso corporeo del


paziente o durata dell’anestesia
Non è modificata da stimoli nocicettivi diversi

La dose somministrata di un gas anestetico puo’ essere


definita come multipli di MAC (per singoli paz. tra 0,5 e 1,5
MAC) – a 1.1 MAC, >95 % pazienti non responsivi a s. dolorosi

Le MAC dei diversi anestetici sono additive


MAC-risveglio (MAC “awake”)

Valore al quale i pazienti recuperano la coscienza (il


soggetto risponde ad un comando vocale); e’ compreso
tra il 55% ed il 67% del valore della MAC dei vari anestetici
MAC e AP50
AP50

Pressione parziale (concentrazione alveolare) alla quale il


50% delle persone trattate perdono la nocicezione

Analgesic index (AI) = Rapporto tra MAC e AP50


(MAC/AP50)

Maggiore e’ questo rapporto, minore sara’ la quantita’


(pressione parziale) di anestetico richiesta per indurre
analgesia rispetto a quella necessaria per un’anestesia
chirurgica. Es. portossido di azoto ha un elevato AI (buon
analgesico), a differenza dell’alotano
Indice terapeutico = LP50/MAC
A. generali inalatori: effetti
Sistema cardiocircolatorio

Diminuzione pressione arteriosa (alotano, enflurano,


sevoflurano, isoflurano, desflurano) e consumo
miocardico di O2
Nota: Ipercapnia libera catecolamine (contrasto caduta pressione) – diminuzione
pressione minore dopo 5 h di anestesia di quella indotta dopo 1 h

N2O aumenta [NA]plasmatiche e, se usato da solo, anche il


ritmo cardiaco e pressione sanguigna
In associazione ad altri a. inalatori, l’N2O puo’ ridurre il
loro effetto deprimente circolatorio

Alterazioni dell’autom. cardiaco (es. alotano puo’ indurre


bradicardia, mentre isoflurano e desflurano tachicardia)
A. generali inalatori: effetti
Apparato respiratorio

Depressione variabile funzione respiratoria (soprattutto


isoflurano e enflurano, N2O ha effetto minore) –
necessario controllo

Depressione funzione mucociliare (potenzialmente stasi


di muco esita in atelectasia ed infezioni post-operatorie)

Generalmente broncodilatazione (ma odore pungente di


isoflurano e desflurano li rende meno adatti in pazienti
con broncospasmo attivo)
A. generali inalatori: effetti
Cervello

Diminuzione metabolismo cerebrale (CMR; causa in


genere diminuzione flusso ematico cerebrale)
Provocano vasodilatazione (di meno N2O), ma effetto
netto su flusso ematico cerebrale (aumento, riduzione o
nessuna modifica) dipende da concentrazione

< 1 MAC – vasodilatazione, ma riduzione CMR e’


maggiore flusso ridotto
> 1 MAC – vasodilatazione maggiore di riduzione CMR
flusso aumentato
= 1 MAC – effetti si bilanciano non vi e’ variazione di
flusso
A. generali inalatori: effetti
Cervello

Diminuzione metabolismo cerebrale (CMR; causa in


genere diminuzione flusso ematico cerebrale)
Provocano vasodilatazione (di meno N2O), ma effetto
netto su flusso ematico cerebrale (aumento, riduzione o
nessuna modifica) dipende da concentrazione
Indesiderato in pazienti con elevata pressione
endocranica (es. tumore, emorragia cerebrale o trauma
cranico)
Evitare anestetico ad alte concentrazioni e, se possibile,
utilizzare iperventilazione (causa riduzione PaCO2 e
conseguente vasocostrizione cerebrale)
A. generali inalatori: effetti
Cervello

Diminuzione metabolismo cerebrale (CMR; causa in


genere diminuzione flusso ematico cerebrale)
Provocano vasodilatazione (di meno N2O), ma effetto
netto su flusso ematico cerebrale (aumento, riduzione o
nessuna modifica) dipende da concentrazione

N2O puo’ aumentare flusso ematico cerebrale e


pressione endocranica (attivazione simpatico)

Alterazioni EEG (a basse concentrazioni attivazione


EEG; con sevoflurano ed enflurano si possono
osservare profili epilettiformi isolati)
A. generali inalatori: effetti
Reni

Diminuzione flusso ematico renale, velocita’ filtrazione


glomerulare e diuresi

Muscolatura liscia uterina

Rilassamento (meno con N2O)


Alotano
Sempre meno utilizzato (preferiti altri come isoflurano)

Liquido volatile a RT (non e’ esplosivo o infiammabile)

CR elevato causa di induzione e risveglio lenti

Metabolismo epatico CYP-dipendente (anche 40%) porta


a sottoprodotti reattivi (epatite da alotano)

Effetti collaterali cardiovascolari: inotropismo negativo,


aritmie, ipotensione
In soggetti predisposti, alotano (ma anche altri a.
alogenati) puo’ scatenare ipertermia maligna
Effetti collaterali SNC: vasodilatazione (attenzione nei
traumatizzati cranici o con ipertensione endocranica)
Sevoflurano
Liquido volatile a RT (non e’ esplosivo o infiammabile)

CR sangue/gs basso - induzione e risveglio rapidi

Particolare attenzione va usata nell’erogazione di questo


anestetico (presenza di calce sodata nei circuiti di
erogazione per rimuovere CO2)

Reazione esotermica

Sviluppo CO

Formazione “Composto A” nefrotossico – idratare calce


Isoflurano
Anestetico volatile piu’ usato (simile all’enflurano ma
meno metabolizzato e non possiede sue propieta’
proconvulsivanti) – costi produzione elevati

Potente vasodilatatore coronarico – puo’ esacerbare


attacchi ischemici cardiaci in pazienti con CAD (“furto di
sangue”)
isoflurano
Ossido nitroso (N2O)
Gas inodore, non esplosivo

CR sangue/gs basso – induzione e risveglio rapidi

Bassa potenza (da solo) – 1 MAC > 100%

Spesso utilizzato al 70%, in associazione con altri a.


inalatori (minori concentrazioni)

Ha azioni analgesiche a concentrazioni molto inferiori


per un effetto anestetico (utile ad es. durante parto)
Ossido nitroso (N2O)
Durante recupero puo’ verificarsi ipossia da diffusione
transitoria (riduzione PO2 alveolare) – effetto importante
in soggetti con malattie respiratorie

Esposizioni prolungate (> 6h) possono causare


depressione midollo osseo (anemia, leucopenia) –
inibizione metionina-sintetasi perche’ prodotti di
degradazione di N2O (flora batterica) inattivano vit. B12

L’N2O tende a penetrare nelle cavita’ gassose corporee


(attenzione in caso di pneumotorace, embolo gass. vas.)
A. generali endovenosi
A. generali endovenosi
Sono composti aromatici o eterociclici, hanno elevata
lipofilia e dimensioni contenute

Non sono richieste particolari apparecchiature per


erogazione o strutture adeguate a smaltimento

Farmaci piu’ adoperati per indurre l’insorgenza di uno


stato anestetico nell’adulto (+ rapida rispetto a.g. e.v.)

Possono essere utilizzati da soli per brevi procedure


chirurgiche (potenza adeguata e rapida velocita’ di
recupero)
A. generali endovenosi
Farmacocinetica

Si distribuiscono rapidamente nel SNC (lipofilia e elevata


perfusione ematica alla base di effetto anestetico rapido)

La successiva fase di ridistribuzione ad altre regioni


meno perfuse (muscoli, visceri, adipe) abbassa
ulteriormente i livelli plasmatici
tiopentale
A. generali endovenosi
Farmacocinetica

Si distribuiscono rapidamente nel SNC (lipofilia e elevata


perfusione ematica alla base di effetto anestetico rapido)

La successiva fase di ridistribuzione ad altre regioni


meno perfuse (muscoli, visceri, adipe) abbassa
ulteriormente i livelli plasmatici

Gioca un ruolo principale per il recupero da anestesia


indotta da anestetici generali endovenosi

Differente velocita’ di recupero se anestetico


somministrato in bolo singolo o multiplo (es. con
tiopentale risveglio puo’ variare da 15 min a molte ore)
Potentiation Inhibition
Non e’ pertanto possibile identificare
significant nel SNC un “bersaglio specifico” che
little sia responsabile di tutti i fenomeni
legati all’anestesia
No effect
A. generali endovenosi
Barbiturici

Il tiopentale e’ il piu’ utilizzato (formulazione tamponate


con carbonato sodico)
Somministrato e.v. (in ambito pediatrico per via rettale)

Metabolizzato dal fegato ed escreto con le urine

Agiscono sul recettore GABAA (anche su recettori AMPA


e Kainato e su alcuni canali voltaggio-dipendenti)

Effetti: riduzione CMR O2 (utile durante ischemia) con


conseguente riduzione flusso ematico cerebrale (utile in
pazienti con edema), controllo crisi convulsive
A. generali endovenosi
Barbiturici

Effetti collaterali: riduzione pressione arteriosa e


tachicardia riflessa (a dosi elevate depressione
cardiaca), depressione respiratoria

Il tiopentale usato solo per induzione (20 sec) e non per


mantenimento anestesia (altrimenti anestesia e recupero
lunghi per accumulo e lento rilascio da siti di accumulo)

Il tiopentale (come altri barbiturici), puo’ far precipitare


un attacco di porfiria (induzione CYP e ALA sintetasi)
A. generali endovenosi
Propofol
Altamente liposolubile (formulazione con olio di semi di
soia, glicerolo e lecitina – potenziali risposte allergiche
in pazienti sensibili) – anche fospropofol

Distribuzione e ridistribuzione simile ai barbiturici, ma


risveglio + rapido anche dopo dosi multiple (clearance +
rapida) – utile anche per mantenimento anestesia

Metabolizzazione epatica ed extraepatica ed escrezione


renale – alto legame alle p. plasmatiche

Potenzia trasmissione GABAergica e glicinergica


A. generali endovenosi
Propofol

Effetti: riduzione CMR O2 (utile durante ischemia) con


conseguente riduzione flusso ematico cerebrale (
pressione endocranica); incerto controllo crisi
convulsive

Effetti collaterali cardiovascolari simili al tiopentale, ma


minore tachicardia riflessa all’ipotensione

Propofol infusion syndrome (infusione continua dosi


elevate – compromissione musc. scheletrica e cardiaca,
collasso cardiocircolatorio e a. metabolica)
A. generali endovenosi
Etomidato

Scarsamente idrosolubile (formulazione con


propilenglicole)
Comparsa effetti veloce (5-10 min)

Metab. epatica e plasmatica; escrezione renale

Agisce sul recettore GABAA

Effetti collaterali simili al tiopentale, ma minori effetti


cardiovascolari e respiratori

L’uso prolungato dell’etomidato puo’ sopprimere la


produzione di steroidi (attenzione in pazienti con
insufficienza surrenalica)
A. generali endovenosi
Ketamina
Ketamina
Ketamina
A. generali endovenosi
Ketamina
Derivato della fenciclidina (“polvere d’angelo”)
A. generali endovenosi
Ketamina
Derivato della fenciclidina (“polvere d’angelo”)

PCP – per la prima volta negli anni ’50 come anestetico


Insolita anestesia, caratterizzata da analgesia e stato di
trance (espressione facciale assente, occhi fermi o fissi,
mantenimento di tono muscolare) – sintomi simili non a
risposta anestetica da barbiturici ma a schizofrenia catat.

In alcuni casi risposta si manifestava con agitazione


marcata, allucinazioni, disorientamento, delirio
Nel 1967 uso di PCP diffuso negli USA – “pillola della
pace” a San Francisco tra i manifestanti contro guerra ne
Vietnam
A. generali endovenosi
Ketamina
Derivato della fenciclidina (“polvere d’angelo”)

Puo’ essere assunta attraverso tutte le v.d.s. (ora uso


veterinario)
A dosaggi sottoanestetici, individui riportano:
•Sensazioni di distacco dal loro corpo
•Vertigini o galleggiamento
Alla fine tutti i soggetti mostrano
•Intorpidimento disorganizzazione cognitiva, difficolta’
di concentrazione, eloquio esitante
•Stato sognante
•Negativismo/apatia/ostilita’ o euforia/simpatia vs altri
A. generali endovenosi
Ketamina
Derivato della fenciclidina (“polvere d’angelo”)

Elevate dosi di PCP inducono stato di coma o di stupore


della durata di 2-4 h (confusione e deficit cognitivi
possono permanere per 8-72 h)

Un massiccio sovradosaggio (> 1 g) puo’ portare a coma


e stupore (diversi giorni, possibili crisi epilettiche,
aumento pressione, depressione respiratoria) – anche 2
settimane per recupero (confusione che puo’ evolvere in
psicosi della durata di mesi)
A. generali endovenosi
Ketamina
Derivato della fenciclidina (“polvere d’angelo”)
Trattamento intossicazione da PCP

Mirato a ridurre livello sistemico di farmaco, a mantenere


il paziente calmo e sedato
• Riduzione stimoli sensoriali (ambiente tranquillo)
• Carbone vegetale per os (se ancora PCP da assorbire)
• Restrizioni fisiche precauzionali per evitare autolesioni
• Sedazione con BDZ (es. lorazepam) contro agitazione e
neurolettico atipico (es. ziprasidone, clozapina,
aripiprazolo)
A. generali endovenosi
Ketamina

Primo studio nel 1965 da parte di Edward Domino

Dosi subanestetiche provocano reazioni simili (meno


intense) a quelle osservate con PCP
Dosi anestetiche (1 mg/kg e.v.) provocavano analgesia e
“disconnessione ad occhi aperti” dall’ambiente
circostante – anestesia dissociativa
Esperienze soggettive riportate da consumatori di Ketamina

Sensazione di leggerezza e/o visioni di immagini colorate


Completa perdita del senso del tempo
Distorsioni bizzarre della forma o delle dimensioni del corpo
Percezione alterata della materia corporea (es. sentirsi di gomma, plastica o legno)
Sensazioni di galleggiamento o di sospensione senza peso nello spazio
Sensazioni di allontanamento dal corpo
Intuizioni improvvise sui misteri dell’esistenza o sull’intima natura di se stessi
Esperienze di essere un “tutt’uno” con l’universo
Visioni di esseri spirituali o soprannaturali

Delgarno & Shewan, 1996

• Esperienza “prossima alla morte” (Jansen, 200, 2001) – “K-Hole”


• Il “K-hole” e’ uno stato d’essere che puo’ risultare
sia spiritualmente edificante che terrificante

• Ketamina e PCP sono altamente rinforzanti in


differenti specie animali

• Ketamina aumenta frequenza di scarica di cell.


dopam. mesenc. ( librazione DA nella C.P.),
aumenta attivita’ nucleo accumbens (contribuisce
al rinforzo) – base del rinforzo
Ketamina
Ketamina
A. generali endovenosi
Ketamina
Derivato della fenciclidina (“polvere d’angelo”)
Solubile sia nei lipidi che acqua (e.v., i.m., p.o., r.)

Metabolizzazione epatica; escrezione renale e biliare

Utilizzato anche per mantenimento anestesia

Antagonista non competitivo recettore NMDA


Blocco del canale aperto con occupazione di un sito interno del canale
Legame ad un sito esterno recettoriale con riduzione frequenza apertura

NMDAR ampiamente distribuiti nel SNC (es. corteccia, ippocampo)

Disfunzione NMDAR nella patofisiologia della schizofrenia


From: Comparison of Ketamine-Induced Thought Disorder in Healthy Volunteers and Thought Disorder in
Schizophrenia

Am J Psychiatry. 1999;156(10):1646-1649.

Figure Legend:
Comparison of Total, Factor, and Individual Item Scores on the Scale for the Assessment of Thought, Language, and
Communication of Healthy Volunteers With Ketamine-Induced Thought Disorder and Patients With Schizophrenia

A. generali endovenosi
Ketamina
Derivato della fenciclidina (“polvere d’angelo”)
Solubile sia nei lipidi che acqua (e.v., i.m., p.o., r.)

Metabolizzazione epatica; escrezione renale e biliare

Utilizzato anche per mantenimento anestesia

Antagonista non competitivo recettore NMDA


Marcata analgesia (a differenza di altri A.G.E.)

Blocco NMDAR nel midollo spinale


Attivazione vie inibitorie discendenti
A. generali endovenosi
Ketamina
Derivato della fenciclidina (“polvere d’angelo”)
Solubile sia nei lipidi che acqua (e.v., i.m., p.o., r.)

Metabolizzazione epatica; escrezione renale e biliare

Utilizzato anche per mantenimento anestesia

Antagonista non competitivo recettore NMDA


Marcata analgesia (a differenza di altri A.G.E.)

Provoca “anestesia dissociativa”; risveglio con delirio,


allucinazioni (“fenomeni di emersione”)
A. generali endovenosi
Ketamina

Effetti collaterali:
•Aumento pressione (endocranica e arteriosa) per azione
simpaticomimetica (inibizione ricaptazione
catecolamine); anche gittata e frequenza cardiaca
•Aum. flusso ematico cerebrale; scarsi eff. su CMR O2
•Broncodilatazone per azione simpaticomimetica
•Allucinazioni, delirio (+ frequenti durante recupero)

No in pazienti a rischio di ischemia cerebrale e elevata


pressione endocranica
Usi: pazienti a rischio di ipotensione e broncospasmo
A. generali endovenosi
Ketamina

Ketamine is being intensively investigated as an antidepressant therapy. To date,


five short-term controlled studies and other open-label studies in patients with
unipolar or bipolar depression have demonstrated that intravenous ketamine is
safe and has a rapid and profound short-term effect on depressive symptoms,
including suicidal thoughts, even among patients considered treatment-resistant
to standard medications or electroconvulsive therapy. Before ketamine can be
incorporated into clinical practice, however, its long-term safety and effectiveness
need to be evaluated. Although the effectiveness of alternative routes of ketamine
administration (i.e., oral, intranasal, or intramuscular) needs to be determined,
intravenous ketamine could be conceptualized as a clinic-based procedural
therapy for treatment-resistant forms of depression.

J Psychosoc Nurs Ment Health Serv. 2013 Jan;51(1):11-4.


A. generali endovenosi
Midazolam

Benzodiazepina somministrata e.v., i.m., p.o.

Metabolizzazione epatica; escrezione renale

Azione GABA-facilitante conseguente legame a GABAA

Effetti collaterali: riduzione CMR O2 (utile durante


ischemia), contenuta riduzione pressione arteriosa, lieve
depressione respiratoria

Flumazenil utilizzato per accelerare recupero


Premedicazione anestetica
Finalita’:

•Potenziare una o piu’ componenti dello stato anestetico


(es. analgesia, amnesia, rilassamento muscolare, stato
di coscienza)

•Ridurre ansia e/o insonnia precedenti l’intervento

•Ridurre dosaggio anestetici generali

•Ridurre volume e acidita’ contenuto gastrico


Premedicazione anestetica
Benzodiazepine Farmaci ansiolitici, sedativo-ipnotici e
che danno amnesia (anche
miorilassanti e anticonvulsivanti)

diazepam, lorazepam, midazolam

Agonisti α2 Ipotensione, sedazione, analgesia

clonidina, dexmedetomidina

Analgesici Morfina, fentanil e congeneri

Bloc. neuromus. Rilassamento muscoli collo e


mandibola (intubazione) e altri musc.
Premedicazione anestetica
Atropinici Moderano le secrezioni a livello della
bocca, faringe, laringe, trachea e
bronchi
Riducono risposte vagali da
manipolazioni visceri

atropina

Anti H2, IPP, Contrastano rigurgito gastrico nelle


procinetici vie aeree
Neuroleptoanalgesia
L’uso combinato di droperidolo (antagonista
dopaminergico) con un analgesico oppiaceo (es.
fentanil) puo’ produrre uno stato di profonda sedazione
e analgesia

Se associati anche N2O (potenzia effetto amnesico) si


induce uno stato di neuroleptoanestesia.
Il paziente e’ in grado di rispondere a semplici domande
e comandi (assenza perdita di coscienza), ma non
percepisce dolore e non ricorda nessuna delle
procedure cui e’ stato soggetto

Utile durante procedure come endoscopia


Trattamento anestetico controllato

Anestesia locale + midazolam IV (o propofol) + oppioide


(o ketamina)

Sedazione cosciente

Anestetici IV (diazepam, midazolam) + analgesici


oppioidi (fentanil); disponibili antagonisti (vantaggio)