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rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (csibilla@libero.it)

Chiralit dei farmaci in anestesia

Cari amici, questo mese larticolo riguarda un argomento un po barboso: la chiralit. Mi sembrato doveroso trattare questo tema che ci illustra il comportamento dellindustria farmaceutica negli ultimi anni. Invece di proporre farmaci completamente nuovi (molto costosi da mettere a punto) lindustria ha percorso una via pi economica e sicura per disporre di nuovi brevetti di esclusivit: proporre vecchi farmaci chirali nellenantiomero pi efficace, meno tossico o con minori effetti collaterali. La messa a punto di tecniche in grado di separare i due enantiomeri di un farmaco chirale con costi contenuti ha reso possibile questa scelta industriale. Il primo farmaco di interesse anestesiologica comparso sul mercato come enantiomero puro levogiro(enantiomero S), stata la ropivacaina (farmaco peraltro sintetizzato tanti anni fa insieme alla bupivacaina), offerta nella sua forma levogira meno tossica ma anche meno potente della bupivacaina; rimane il dubbio se in dose equipotente alla bupivacaina racemica e levogira presenti un reale vantaggio clinico; stata poi la volta della bupivacaina levogira: in questo caso i vantaggi ritengo siano pi evidenti: a mio giudizio con la concentrazione allo 0,75% disponiamo di un farmaco con cui possibile ottenere unanestesia epidurale intensa e di lunga durata con la sicurezza della bupivacaina allo 0,5%. Forse attualmente non a tutti interessa la ketamina levogira; ma occorre ricordare che se usiamo la ketamina levogira occorre dimezzare la dose rispetto alla tradizionale preparazione della ketamina che era una miscela racemica. La ketamina levogira infatti tre volte pi potente della forma destrogira, ha una clearance pi rapida e maggiori effetti di tachicardia. Meno interessanti risultano dal punto di vista clinico le differenze tra i diversi enantiomeri degli anestetici volatili, per questo commercializzati ancora sotto forma di miscele racemiche dei due enantiomeri. Scusate ancora per la scelta dellarticolo e se a qualcuno interessa, buona lettura. Cosimo.

La chiralit
Pi di 1/3 di tutti i farmaci di sintesi sono chirali e commercializzati come miscele racemiche con un rapporto di 1:1 dei due tipi di molecole aventi la stessa composizione chimica e legami atomici ma con un diverso orientamento spaziale dei suoi costituenti atomici. I recettori dei farmaci hanno una diversa affinit per gli stereoisomeri in diversi modi; il legame tra la molecola del farmaco e lo stato dei recettori pu privilegiare una forma rispetto ad un'altra e con forza variabile; oppure gli stereoisomeri possono avere un effetto contrario, una forma pu comportarsi come agonista per un recettore mentre la sua immagine speculare avere un effetto antagonista. La stereoselettivit interessante sia dal punto di vista clinico che scientifico. Scientificamente le risposte stereoselettive forniscono informazioni relative ad ogni recettore che determina una risposta specifica ed informazioni relative alla struttura del sito di legame. Clinicamente luso di un solo stereoisomero di farmaci anestetici chirali ha recentemente ricevuto una crescente attenzione, allo scopo di ridurre gli effetti secondari e aumentare la sicurezza del farmaco.

Da: Drug Chirality in Anesthesia.Anesthesiology 97, 2002; 497-502

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In questa review diamo la definizione di molti termini fondamentali di stereochimica, introduciamo i termini usati per indicare i diversi stereoisomeri (enantiomeri), presentiamo i principi dellattivit stereoselettiva dei farmaci. E descriviamo i diversi contributi dei meccanismi di farmacocinetico e farmacodinamico. Per ultimo nel testo sono descritti 3 esempi di farmaci anestetici chirali.

Chimica
La formula chimica di un farmaco ci indica il numero dei diversi tipi di atomi che costituiscono la molecola. Isomeri sono composti con la stessa formula ma con diversa struttura molecolare. Gli isomeri costituzionale differiscono nella costituzione dei legami dei loro atomi. Sebbene gli isomeri costituzionali possono evidenziare propriet farmacologiche simili, essi sono costituiti da molecole completamente diverse, con diverse propriet fisicochimiche e spesso con propriet e specificit per i recettori completamente diversi. I tipi di stereoisomeri con importanza farmacologica sono gli stereoisomeri configurazionali che differiscono per qualche rotazione di singoli legami, che sono strutturalmente stabili e possono essere separati tra loro senza interconversione. Enantiomeri: sono coppie di stereoisomeri che nella loro proiezione tridimensionale sono legati tra loro come un soggetto con la sua immagine allo specchio, pertanto non sono sovrapponibili. Un tipico esempio di oggetti famigliari correlati in questo modo sono la mano destra e sinistra. Pertanto oggetti non sovrapponibili si dice che sono chirali. Lorigine pi frequente della chiralit la presenza di un atomo di carbonio asimmetrico, un atomo di carbonio saturo legato a 4 diversi sostituti. Gli enantiomeri hanno le stesse propriet fisicochimiche in un ambiente uniforme tridimensionalmente, come una soluzione acquosa. Tuttavia una soluzione contenente solo un enantiomero normalmente determina una rotazione misurabile del piano della luce polarizzata passante attraverso la soluzione, e questa rotazione ha lo stessa gradazione in direzione opposta (oraria e antioraria) per gli enantiomeri rispettivi. Pertanto si dice che gli enantiomeri sono otticamente attivi.

Terminologia
Il sistema di classificazione pi semplice degli enantiomeri basato sulle caratteriste ottiche, utilizzando il segno corrispondente che indica se il piano di rotazione della luce polarizzata che passa attraverso una soluzione del farmaco in senso orario (destro-rotazione D (+) o antiorario, levo-rotazione L (-)). Questi segni indicanti la rotazione D (+) e L (-) sono tuttavia confusi con lassegnazione D e L in accordo con la convenzione di Fischer diffusamente usata nella chimica dei carboidrati e delle proteine e dove la configurazione di un atomo assegnato dal confronto con uno standard (+)-gliceraldeide a cui assegnata la configurazione D. La convenzione che pu essere applicata pi rapidamente e senza ambiguit la classificazione della convenzione R/S di Cahn-Prelog-Ingold che indica la configurazione completa nel nome del composto. I quattro sostituti attorno al centro chirale sono assegnati con una priorit dipendente dal numero di atomi e delle masse atomiche. La configurazione R attribuita se guardando da sotto il legame tra il centro chirale al sostituto con la pi bassa priorit, gli altri sostituti sono ordinati dal pi alto al pi basso con priorit in direzione oraria; assegnata la configurazione S se questi sostituti sono ordinati in una direzione antioraria. Questo il metodo di indicare e identificare gli stereoisomeri dallUnione Internazionale di Chimica Pura e Applicata ed quello utilizzato in questo articolo.

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rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (csibilla@libero.it) Principi generali
Molte risposte farmacologiche sono mediate dai recettori. Lelemento critico che determina la specificit della risposta il riconoscimento della molecola del farmaco dalla molecola del recettore. Partendo da questo concetto le risposte stereoselettive ai farmaci sono considerate come una evidenza forte per uno risposta specifica mediata dai recettori. In generale i farmaci che si legano con maggiore affinit al loro recettore specifico, una caratteristica che di solito si associa ad una maggiore specificit, sono anche i farmaci che evidenziano la maggiore stereoselettivit. Le richieste strutturali necessarie ad una molecola per esprimere la stereoselettivit in un processo di legame farmaco-recettore sono minime. Nel 1933 Easson e Stedman suggerirono che tre dei gruppi legati ad un atomo di carbonio asimmetrico in un farmaco otticamente attivo (chirale) si correlano al punto di attacco del recettore specifico nel tessuto. In accordo a questo modello molto semplificato in un legame statico i gruppi sostituti dellenantiomero attivo o pi potente sono orientati in modo da essere complementari. In un modello pi dinamico, prendendo in considerazione il possibile cambiamento di struttura che si ha durante il processo del legame, lattacco a tre punti ad uno specifico recettore si pu immaginare indotto in modo selettivo da uno degli enantiomeri. In altre parole i gruppi corrispondenti nel loro orientamento ottico sono allineati in modo preferenziale per una interazione reciproca e mutuamente complementare durante il processo di legame, un esempio del fenomeno di attacco indotto che si ha in molti casi di legame proteina-legando. Il rapporto di stereoselettivit indica laffinit relativa o potenza tra due enantiomeri di una molecola. Questo rapporto pu variare da 3 a 4 ordini di grandezza, da 104 a meno di 10. Poich la stereoselettivit il riflesso di una specificit di un recettore, un alto rapporto di stereoselettivit per un farmaco chirale di solito interpretato come un legame forte ad un sito strutturalmente ben definito, normalmente costituito da una proteina. Tuttavia occorre cautela nella costruzione di una risposta stereoselettiva forte a supporto di recettori di una data proteina. Sia i fosfolipidi che il colesterolo che contengono un atomo di carbonio chirale e possono essi stessi mediare un effetto stereoselettivo, hanno evidenziato ad esempio una elevata stereoselettivit con le membrane lipidiche. Al contrario lassenza di stereoselettivit non implica necessariamente la mancanza di risposta recettoriale se il centro chirale posto in una zona del farmaco che irrilevante per il recettore (chiralit silente). E importante ricordare che leffetto clinico di farmaci fortemente influenzata dal processo farmacologico esso stesso stereoselettivo. Linterazione con il recettore solo un aspetto delleffetto complessivo.

Aspetti clinici della chiralit

Pi di 1/3 dei farmaci di sintesi sono chirali. Molti di questi tuttavia sono disponibili come miscela 1:1 di enantiomeri, dette miscele racemiche o racemati. Esempi di farmaci chirali usati in anestesia sono la ketamina, il tiopentone, lisoflurano, lenflurano, il desfurano, latracurio, la mepivacaina, la bupivacaina, il tramadolo, latropina, lisoproterenolo e la dobutamina. Se luso clinico di un singolo stereoisomero (farmaci omochirali) d importanti vantaggi dipende dalle propriet farmacocinetiche e farmacodinamiche dellenantiomero. Sfortunatamente spesso i profili farmacocinetici dettagliati degli enantiomeri dei farmaci racemici non sono noti. Generalmente linsieme dei processi sulla disposizione del farmaco determina il profilo farmacocinetico generale. Ciascuno di questi processi pu presentare preferenze stereoselettive diverse. Il metabolismo enzimatico e il legame proteico, per

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esempio, hanno potenzialmente una alta stereoselettivit, in quanto i processi come la diffusione o lassorbimento evidenziano stereoselettivit con minore probabilit. Di conseguenza anche se in diversi processi di farmacocinetica degli enantiomeri vi pu essere abbastanza stereoselettivit, la stereoselettivit complessiva pu essere modesta. Luso di un singolo enantiomero alla volta rende meno complessa la farmacocinetica. Nella valutazione farmacodinamica, la stereoselettivit di uno dei diversi effetti terapeutici, o la stereoselettivit di effetti secondari indesiderati risultanti dallinterazione con target diversi da quelli terapeutici, o entrambi, devono essere presi in considerazione. Teoricamente leliminazione di un enantiomero da un farmaco racemico che contribuisce meno allazione terapeutica pu aumentare lindice terapeutico. Se leffetto secondario stereoselettivo ed maggiore in un enantiomero meno potente o con la stessa potenza, la sua eliminazione pu ridurre favorevolmente gli effetti secondari. Ulteriori vantaggi delluso degli enantiomeri sono costituiti da un profilo farmacologico meno complesso e pi selettivo, o molto importante, una relazione concentrazione-risposta pi prevedibile.

Tre esempi di chiralit in anestesia

Anestetici locali: S-(levo)bupivacaina e ropivacaina La bupivacaina di uso clinico molto diffuso come anestetico locale potente di lunga durata. Tuttavia la sua tossicit potenziale per il sistema nervoso centrale e soprattutto cardiovascolare, ha stimolato la ricerca per nuovi farmaci pi sicuri, che hanno portato allintroduzione della ropivacaina (lenantiomero S omologo della bupivacaina, provvisto di una catena propyl al posto di una catena butyl sullamina terziaria) e alla levobupivacaina (S-bupivacaina). Bersaglio molecolare pi importante degli anestetici locali sono i canali del Na eccitabili delle membrane, che controllano la permeabilit degli ioni Na. Legando i canali del Na gli anestetici locali bloccano la loro funzione normale e di conseguenza bloccano il loro potenziale dazione. Il legame dipendente dal potenziale di membrana e dalla condizione di depolarizzazione; questo indica che modulato dallo stato o dalla conformazione dei canali del Na. I canali del Na attivati hanno unaffinit pi elevata per gli anestetici locali rispetto ai canali a riposo. Una variet di canali del Na simili, compresi quelli neuronali e cardiaci, sono stati studiati in relazione alla stereoselettivit della bupivacaina. Da questi studi si evidenziato che esiste una caratteristica comune dei canali del Na che evidenziano solo forte o moderata stereoselettivit verso gli enantiomeri della bupivacaina. La stereoselettivit inoltre sembra essere influenzata dallo stato dei canali. In condizione di inattivazione, lR-bupivacaina evidenzia una potenza di legame circa 1,5 volte pi alta della S-bupivacaina. Lo stato di riposo o lapertura dei canali non modifica la stereoselettivit. La forte stereoselettivit della bupivacaina il riferimento per tutti gli studi in vitro e in vivo che studiano le differenze stereoselettive della bupivacaina nei blocchi neuronali. La ropivacaina (un enantiomero S puro) meno potente della S-bupivacaina o della bupivacaina racemica nel bloccare i canali del Na. Non stato pubblicato nessuno studio sugli enantiomeri della ropivacaina. Studi clinici recenti hanno posto a confronto lazione anestetica della S-bupivacaina con la bupivacaina racemica. Uno studio che confronta la ropivacaina con la bupivacaina racemica nel blocco del nervo femorale evidenzia che entrambi i farmaci producono analogo blocco sensitivo e motorio alla stessa concentrazione. Tuttavia la ropivacaina extradurale produce un blocco significativamente meno intenso della bupivacaina racemica. Negli studi sulla minima concentrazione di anestetico locale per via

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epidurale tra ropivacaina e bupivacaina racemica per analgesia in ostetricia, la ropivacaina stata molto meno potente della bupivacaina, con un rapporto di potenza di 0,6. Gli studi animali sulla tossicit hanno evidenziato una tossicit sistemica del 50% pi alta della forma R rispetto a quella S della bupivacaina, attribuita alla cardiotossicit (effetto diretto nel miocardio o indiretto, mediato da effetti centrali, o entrambi) e tossicit del sistema nervoso centrale. Quando il collasso cardiovascolare stato indotto con la somministrazione endovascolare di anestetici locali nei cani, la rianimazione stata possibile pi facilmente con la S-bupivacaina che con la bupivacaina racemica, ma con esiti pi favorevoli con la ropivacaina. Un legame minore con le proteine plasmatiche della S-bupivacaina rispetto alla R-ropivacaina spiega la loro dose differenziale nel collasso cardiovascolare; per un dato livello tossico la concentrazione libera del plasma dei due enantiomeri uguale. La S-bupivacaina e la ropivacaina sono esempi di singoli farmaci enantiomeri che indicano un vantaggio clinico sulluso tradizionale della bupivacaina racemica ritenuta in grado di determinare un minore numero di effetti secondari. Tuttavia esistono due problemi che richiedono un ulteriore valutazione prima di dare un giudizio definitivo sul reale vantaggio del loro uso in anestesia clinica. Primo, sono necessari dati clinici di confronto tra le relative potenze della ropivacaina e della S-bupivacaina; se si evidenzia che la potenza della ropivacaina inferiore a quella della S-bupivacaina, lindice terapeutico pu deporre a favore della S-bupivacaina. Secondo, necessario aumentare lesperienza clinica per confermare che la sicurezza depone a favore della S-bupivacaina e della ropivacaina rispetto alla bupivacaina racemica. Ketamina La ketamina, derivato fenilciclidinico, un anestetico endovenoso che produce anestesia dissociativa caratterizzata da catalessi, amnesia e analgesia, riflessi laringei e tono dei muscoli scheletrici normale o debolmente aumentati, stimolazione respiratoria. La stimolazione simpatica del sistema nervoso centrale della ketamina di solito annulla il sue effetto diretto di depressione del miocardio. Gli effetti postanestetici eccitatori al risveglio, di origine centrale, limitano lutilit della ketamina come anestetico usato da solo. Clinicamente la forma S e R degli enantiomeri differiscono nei loro effetti farmacocinetici e farmacodinamico. La forma S della ketamina circa tre volte pi potente della forma R come azione anestetica e analgesica, mentre leccitazione postanestetica e le reazioni al risveglio sono simili per la forma racemica e gli enantiomeri. La S ketamina la forma che contribuisce principalmente alla stimolazione cardiovascolare avendo un meccanismo di inibizione di riassorbimento delle catecolamine liberate. La clearance plasmatica della S-ketamina significativamente maggiore di quello della R-ketamina, molto probabilmente basato su una selettivit enantiomerica degli enzimi microsomiali nel metabolismo epatico. La ketamina si lega in maniera stereoselettiva al sito recettoriale della fenilciclidina dellNmetil-D-aspartato (NMDA) del canale ionico del glutammato e quindi inibisce in modo non competitivo lazione di questo aminoacido neurotrasmettitore. Meccanismi molecolari diversi interessano i recettori oppioidi, recettori muscarinici e nicotinici dellacetilcolina. Sebbene vi sia una buona correlazione tra azione della ketamina sui recettori NMDA e la sua azione clinica, la rilevanza clinica di effetti di altri possibili recettori non evidente. Studi sugli enantiomeri della ketamina tuttavia possono indicare quali di questi altri recettori possono essere importanti per i vari end-point dellanestesia in vivo. Due altre azioni della ketamina, precondizionamento e neuroprotezione che possono essere importanti per gli esiti postoperatori sembra dipendano dai legami sui recettori NMDA. La ketamina un e-

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sempio di farmaco che evidenzia unazione stereoselettiva sia negli effetti principali che sui pi importanti effetti secondari, e pertanto pu presentare ulteriori vantaggi delluso stereoselettivo di questo farmaco. Leffetto secondario pi importante dellenantiomero meno potente rispetto alleffetto principale esemplifica il miglior equilibrio degli effetti di stereoselettivit per lazione di un anestetico. La S-ketamina promette di essere clinicamente vantaggiosa rispetto alla forma racemica della ketamina in quanto evita un sovraccarico di farmaco non necessario e migliora il recupero postoperatorio. Anestetici volatili: isoflurano. Gli enatiomeri degli anestetici volatili sono di minore interesse clinico ma sono stati usati per comprendere due vecchi quesiti relativi al meccanismo dazione di questi farmaci: innanzitutto, lalterazione del normale funzionamento dei canali ionici da parte degli anestetici volatili dovuto al loro legame diretto a queste proteine o un effetto secondario di alterazioni non specifiche dei lipidi di membrana? In secondo luogo: quali sono i siti specifici per il raggiungimento dei diversi end-point dellanestesia generale? Lazione stereoselettiva degli isomeri dellisoflurano stata per la prima volta dimostrata in alcuni canali ionici dei neuroni del SNC del mollusco. Contemporaneamente, gli isomeri dellisoflurano sono stati ugualmente efficaci nel modificare direttamente le propriet fisiche delle membrane lipidiche e distribuirsi equamente tra lo strato lipidico di fosfatidilcolina e lacido fosfatidico. Losservazione di stereoselettivit supporta lipotesi che leffetto funzionale degli anestetici volatili interessa il loro legame a proteine definite, quindi, ai canali ionici, piuttosto che alla struttura della membrana lipidica come indicato dalla teoria sulla perturbazione di membrana. I valore dei dati relativi allazione stereoselettiva degli anestetici volatili in vitro che essi possono offrire una base per distinguere i diversi punti attivi importanti per lanestesia in vivo. Se la stereoselettivit evidente in vivo non si manifesta ad un determinato target in vitro, allora meno probabile che il sito coinvolto nel processo danestesia pi di un sito che non evidenzia questa stereoselettivit. Tuttavia ci sono dati contraddittori relativi al fatto che lenantiomero dellisoflurano ha una diversa potenza anestetica. Recentemente, Dickinson et al. hanno riferito che la somministrazione endovenosa dell S-isoflurano stata circa del 40% pi potente dellR-isoflurano nel produrre la perdita del riflesso di erezione nei ratti. Inoltre lS-isoflurano produce un tempo di sonno di circa il 50% pi lungo dellR-isoflurano. Questa osservazione in accordo con la dimostrata stereoselettivit dellisoflurano basata sul tempo di sonno dopo liniezione intraperitoneale degli enantiomeri dell isoflurano nel topo. Tuttavia gli studi per la determinazione della MAC per gli isomeri dellisoflurano somministrati attraverso la convenzionale via inalatoria nei ratti hanno evidenziato che lS-isoflurano circa il 50% pi potente dellR-isoflurano o che gli enantiomeri differiscono sole leggermente nella loro potenza. Tre dati complicano linterpretazione di questi risultati. Primo: il piccolo numero che pu essere studiato, per cui la potenza di molti studi limitata dalla piccola quantit di enantiomero disponibile. Secondo: i diversi modi di somministrazione dellisoflurano pu incidere per differenti contributi farmacocinetico legati alla stereoselettivit. Terzo: target molecolari diversi possono essere interessati a diverso end point come definizione danestesia. Il secondo problema pu essere risolto con misurazioni dirette delle concentrazioni anestetiche nel sangue o nel cervello e nel midollo spinale nel momento degli end-point danestesia, sebbene questa sia un reperto difficile da ottenere per i tessuti di animali piccoli. La stereoselettivit pu fornire indizi per determinare gli obiettivi interessati nel pro-

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cesso danestesia. Tra i canali ionici i pi sensibili agli anestetici sembrano i canali ionici rapidi neurotrasmettitori localizzati a livello delle sinapsi, specialmente i recettori tipo A dellacido gamma-aminobutirrico (GABAA), glicina, 5-HT3, e recettore Ach neuronale nicotinico. Molto lavoro stato rivolto al recettore GABAA. Il GABA il pi importante neurotrasmettitore inibitore nel cervello. Gli anestetici volatili e molti altri anestetici generali come i barbiturici, benzodiazepine, propofol e anestetici steroidei rafforzano tutti la corrente inibitoria postsinaptica determinata da basse concentrazioni di GABA in vitro. Il grado con cui questi effetti in vitro determinano un potenziamento della trasmissione sinaptica inibitoria in vivo, e cos, determinando lanestesia generale, rimane da evidenziare. Tuttavia il supporto per importanti coinvolgimenti funzionali dei recettori GABAA si evidenzia nella correlazione tra il grado di stereoselettivit dellisoflurano osservato in queste analisi farmacologiche e quelli evidenziati in molti studi danestesia sugli animali. I canali ionici a voltaggio non sono pi da tempo considerati come obiettivi dellanestesia generale in quanto apparentemente sono necessarie concentrazioni pi alte per la loro inibizione, trascurando la loro capacit di essere coinvolti in un legame del farmaco statodipendente (come discusso in precedenza). Studi recenti hanno evidenziato linibizione dei canali del Ca+ e del Na+ in concentrazioni clinicamente importanti. Studi sperimentali relativi allazione stereoselettiva degli anestetici volatili sui canali ionici a voltaggio possono offrire dati utili per determinare se e quali di questi obiettivi si realizzano nei diversi end-point dellanestesia generale. I vantaggi clinici degli anestetici generali chirali sono poco probabili. Lisoflurano un esempio di questi farmaci che, stando alle nostre conoscenze, evidenzia solo modeste azioni stereoselettive sugli effetti principali, se non in tutti. Sebbene luso del S-isoflurano pu avere limitate applicazioni nei casi in cui gli effetti secondari sono particolarmente critici, i vantaggi reali sono abbastanza limitati. Di solito lazione stereoselettiva dellisoflurano di interesse scientifico.

Conclusioni
Luso clinico degli anestetici chirali come miscele con rapporto di 1:1 tra i suoi enantiomeri una pratica corrente accettata durante tutta la storia dellanestesia. Questo avvenuto in parte per una iniziale ignoranza del ruolo della chiralit in farmacologia e successivamente per il notevole costo per la separazione degli stereoisomeri su larga scala. Con laumento delle conoscenze relative ai vantaggi della stereoselettivit sono state messe a punto metodiche semplificate per separare e preparare gli stereoisomeri. In risposta alle crescenti conoscenze relative alle implicazioni mediche e legali della tossicit dei farmaci, in futuro molti farmaci chirali potranno essere da subito preparati e somministrati nella singola forma enantiomerica pi potente o meno tossica. Tuttavia i vantaggi clinici del singolo enantiomero devono essere controbilanciati dal maggiore costo nelluso di questi farmaci sensibilmente pi costosi. Sebbene vi siano pochi argomenti scientifici per continuare a somministrare farmaci come miscele chirali se i singoli e puri stereoisomeri sono pi sicuri e pi potenti, devono essere tuttavia considerati i fattori economici nella scelta dellanestetico. La decisione sui farmaci da usare nella pratica clinica deve prendere in considerazione sia i risultati a lungo termine nel postoperatorio che la sicurezza nellimmediato perioperatorio.

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