Sbobina 2 – Farmacologia – Prof.

Cattaneo– 9/3/2022

Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) Therapeutic drug monitoring

(La prima parte della lezione riprende i concetti visti in quella scorsa, si tratta di una ripetizione, li inserisco
per completezza ma dovrebbero essere già stati trattati).
Questi concetti sono spiegati su qualsiasi libro di testo ma in questa prima parte vediamo quali sono quelli
su cui dovrete concentrarvi poiché vi saranno utili nella clinica. Il prof ricorda che esistono dei programmi e
delle app che possono aiutarci con il calcolo dei parametri farmacologici.

Parametri farmacocinetici

- Ct = concentrazione basale/di valle (trough): concentrazione misurata appena prima della

somministrazione della dose di farmaco. È il parametro che più si utilizza nella pratica clinica, e
mi simboleggia la concentrazione più bassa tra due somministrazioni consecutive del farmaco;
- Cmax = concentrazione massima/picco del farmaco, ovvero la concentrazione più alta raggiunta
tra due somministrazioni in seguito all’assorbimento da parte dell’apparato digerente;
- Tmax = tempo che intercorre tra Ct e Cmax Cmax

Il grafico riportato mostra il variare delle concentrazioni di farmaco nella matrice biologica, al variare del
tempo (per comodità si sceglie come matrice di analisi il sangue ma potrebbe essere qualunque altra).
Dunque, in figura viene rappresentata la concentrazione plasmatica del farmaco nel tempo a seguito di una
somministrazione orale (OS), in figura è mostrato un andamento tipico. La somministrazione orale viene
monitorata partendo da una Ct seguita da una fase di crescita fino a raggiungere la Cmax nel tempo Tmax,
questo perché il farmaco somministrato OS impiega del tempo per essere assorbito dall’organismo, secondo
le caratteristiche viste nella scorsa lezione. In clinica questi grafici sono usati per catturare il tempo che deve
intercorrere tra due somministrazioni orali successive per avere la migliore azione della terapia, per fare ciò
infatti si attende che il pz sia tornato alla Ct prima di somministrare una seconda dose. La Tmax può assumere
valori diversi a seconda delle caratteristiche del farmaco (dipende ogni quanto è richiesta l’assunzione, ad
esempio ogni 6h, 8h, 12h, 24h… spesso è preso in considerazione per la somministrazione degli antibiotici).
Per verificare che la concentrazione di un farmaco sia tornata ai parametri di base, si può verificare, tramite
prelievo, che il paziente sia tornato alla sua Ct 5-10 minuti prima della successiva assunzione della terapia.
Questo prelievo è possibile effettuarlo alla mattina o alla sera in un paziente di reparto, prima della successiva
dose o al mattino presto in un paziente ambulatoriale, proprio come se stessi campionando dei parametri
endogeni ad esempio il colesterolo. Molti antibiotici hanno indicazioni rigide che appunto rispecchiano la
logica che sta dietro questi parametri per garantire una copertura antimicrobica efficace.
I farmaci somministrati per via endovenosa (EV/IV) non possiedono il Tmax poiché viene immesso
direttamente nel torrente ematico.

Per i farmaci somministrati 2 vv/die l’AUC di riferimento è calcolata da 0 a 12 ore.

AUC=∑1/2(Cn + Cn+1) (T -T)

n+1 n

1
AUC: area sottesa la curva concentrazione-tempo è il parametro gold standard della farmacocinetica. È il
miglior predittore dell’esposizione giornaliera al farmaco, ovvero quantifica quanto un singolo paziente è
esposto al farmaco che sta assumendo in tutto il tempo a cui è esposto o tra due somministrazioni.
Viene calcolata come integrale delle concentrazioni di farmaco nel tempo o più banalmente posso stimarla
nella mia pratica quotidiana calcolando l’area dei trapezoidi su una serie di prelievi (∑ h(a+b)/2 h=tempo che
intercorre tra i prelievi, a;b= concentrazioni diverse riscontrate tra un prelievo e l’altro). È quindi una somma
di aree, non si limita ad una sola.
Mi permette di calcolare la dose a cui è sottoposto il paziente tra una somministrazione e l’altra.
Ø Supponendo che ogni tot si faccia un prelievo al paziente, per ogni prelievo si avrà una
concentrazione precisa di farmaco e due prelievi conseguenti andranno a definire un trapezio le cui
basi corrispondono a due concentrazioni successive di farmaco al prelievo, mentre l’altezza al tempo
di intervallo tra i due prelievi: la sommatoria delle aree così calcolate quantifica l’AUC. In commercio
ci sono dei software di farmacocinetica che permettono di stimare l’AUC. Base maggiore + Base
minore (prima concentrazione somministrata + seconda concentrazione somministrata) x altezza
(intervallo di tempo tra 2 somministrazioni) / 2
*per farmaci somministrati 2 volte/die, l’AUC di riferimento è calcolato da 0 a 12 ore.

L’AUC è un indice che viene utilizzato per calcolare la biodisponibilità di un farmaco

Biodisponibilità = quantità di farmaco che arriva alla

circolazione sistemica e che quindi è in grado di
esercitare la sua attività dopo le fasi di assorbimento,
distribuzione e metabolismo: è importante da
conoscere quando bisogna passare da un farmaco in
una data somministrazione ad un’altra. La si calcola
ponendo sempre come riferimento la
somministrazione endovenosa in quanto con
quest’ultima immetto tutto il farmaco all’interno del
torrente ematico. Se la biodisponibilità è del 100%, vuol
dire che l’AUC orale è uguale all’AUC iniettato per via
endovenosa in cui si parte da una Ct coincidente con la
Cmax (poiché non vi è assorbimento). La
biodisponibilità è calcolabile per qualsiasi via di somministrazione, infatti a numeratore posso sostituire l’AUC
os con qualsiasi AUC di un’altra via di assorbimento: intramuscolare, transmembrana, rettale….
il calcolo della biodisponibilità è fondamentale quando bisogna passare da una va di somministrazione ad
un’altra.

Per esempio: un paziente ospedalizzato per un’infezione è trattato con un antibiotico per via endovenosa. I
conseguenti miglioramenti mi permettono di dimettere il paziente, il quale però dovrà comunque continuare
la terapia. L’antibiotico è presente anche in una formulazione che permette di somministrarlo per via orale;

2
dunque, è possibile optare per questa via ma bisogna valutare la
diversa biodisponibilità. Se il paziente prendeva 100 mg per via
endovenosa, ed il farmaco ha una biodisponibilità del 100% dovrà
prendere sempre 100 mg per via orale. Se invece la biodisponibilità
è del 50%, dovrà prendere 200 mg per via orale.
È possibile valutare una biodisponibilità relativa tra due forme di
somministrazione differenti che non includano quella endovenosa
come, ad esempio, la via orale e quella intramuscolare.

Volume apparente di distribuzione = rappresenta il volume

“apparente” nel quale si ipotizza sia sciolto il farmaco. Non si riferisce necessariamente ad un volume
fisiologico identificabile o reale, ma semplicemente al volume di liquido che sarebbe necessario per
contenere tutto il farmaco presente nell’organismo alla stessa concentrazione in cui si trova nel sangue o nel

plasma.
Ø Se è basso, significa che il denominatore è molto alto e quindi che il farmaco circola soprattutto nel
sangue e all’interno degli organi molto vascolarizzati. Quindi i farmaci con un denominatore alto sono
indicati per terapie che puntano a organi vascolarizzati come fegato, cervello, reni, cuore…
Ø Se è alto, significa che il farmaco non si trova in concentrazioni elevate nel sangue, ha un
denominatore basso, ma piuttosto in tessuti meno vascolarizzati (muscolo, osso, adipe).
Questo valore quindi mi permette sulla carta di capire dove più frequentemente si troverà il farmaco ed in
quale tessuto voglio che il farmaco abbia effetto.

ATTENZIONE: è importante nel paziente in terapia intensiva, in cui variano moltissimo i volumi corporei. Se il
Vd è basso e quindi il farmaco dipende prevalentemente dal volume ematico, nel momento in cui al paziente
vengono somministrati liquidi dall’esterno, è necessario aumentare le dosi di farmaco, altrimenti l’aumento
di liquido determina una diluizione del farmaco stesso.

Clearance = La clearance di un dato farmaco è un parametro costante, e rappresenta la velocità di

eliminazione attraverso tutte le vie, normalizzata alla concentrazione di un farmaco in un dato liquido
biologico. In via approssimativa, la clearance totale sistemica può essere calcolata come:

Il suo calcolo risulta fondamentale nei pazienti che sono sottoposte a pratiche particolari che determinano
un’alterazione della clearance rispetto ad un gruppo di riferimento. Ad esempio, un paziente in cura dialitica
avrà una clearance alterata, dunque necessiterà di aggiustamenti alla dose di farmaco per avere l’efficacia

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terapeutica desiderata. Oppure ancora un paziente in terapia intensiva si trova in una situazione tale per cui
tutti i trattamenti a cui è sottoposto possono influire sulle capacità metaboliche dei sistemi dell’organismo;
dunque, il calcolo della clearance è fondamentale per aggiustare la dose della terapia.

Per un farmaco ad eliminazione renale, si usa, invece:

Si usa per capire se individuo sta eliminando troppo o troppo poco un farmaco ad eliminazione renale, ad
esempio nel caso di paziente iper-filtrante, come un diabetico.

Tempo di dimezzamento (emivita o t 1/2) = ogni emivita è il tempo necessario affinché la concentrazione
plasmatica o la quantità di un farmaco nell’organismo si dimezzi, riduzione del 50%. È un parametro
fondamentale per conoscere la durata degli effetti di un trattamento, per definire la posologia di ogni
farmaco e per determinare la frequenza con la quale dovrò somministrarlo. Mi dice ogni quanto evo
somministrare il farmaco, ogni quanto questo rimane attivo, e in caso di sospensione, dopo quanto posso
verificare che non c’è più il farmaco.

Dopo 1 emivita il farmaco si dimezza, dopo 2, diventa il 25% e così via. Sulla base dell’emivita e quindi della
frazione di farmaco rimanente si capisce quando somministrare la dose successiva. Se, ad esempio, ho un
farmaco con emivita di 2h, dovrò somministrarlo molte volte nell’arco della giornata; un farmaco con emivita
di settimane o mesi verrà somministrato meno frequentemente.
ATTENZIONE: sono necessarie 10 emivite per eliminare il 99.9% del farmaco dall’organismo. Una volta
sospeso il farmaco, ci vorrà del tempo, in relazione alla sua emivita, affinché esso sia eliminato
definitivamente. A fronte di effetti indesiderati in una terapia che ne richiedono la sospensione, più lunga è
l’emivita e per più tempo sarà necessario dover gestire quegli effetti (ovvero dovrò aspettare sempre 10
emivite affinché la probabilità di eventi avversi sia scemata al punto tale che posso affermare che il paziente
non ne avrà più poiché il farmaco non sarà presente). Un farmaco con una emivita di 2 h richiederà 20 h
affinché non si presentino più eventi avversi, uno con una emivita di 24 h ne richiederà 240 h e così via…

Lo stato stazionario (steady state) identifica uno stato Lo steady state si raggiunge dopo 5 emivite
d'equilibrio ottimale che si raggiunge quando la
quantità di farmaco somministrata corrisponde alla
quantità di farmaco che viene eliminata. Therapeutic window

Quando si somministra un farmaco, la concentrazione

plasmatica dello stesso, nel tempo, subisce oscillazioni
Blood drug concentration

che diventano minime dopo un certo periodo di

assunzione. Dopo un certo numero di
somministrazioni la quantità di farmaco eliminata
corrisponde a quella introdotta per ogni
somministrazione: a questo punto il sistema è appunto
in steady state. Time
Questa situazione si raggiunge dopo un periodo di Doses administerd

tempo pari a 4-5 volte l'emivita del farmaco (ad

esempio un farmaco che ha un'emivita di 2 ore arriverà allo steady state dopo 8-10 ore).
Bisogna ricordare che il monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) si effettua allo stato stazionario.
Il monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) deve essere svolto allo steady state. All’inizio della terapia
viene moltiplicata l’emivita del farmaco per 4-5, così si ricaverà il tempo necessario prima di dover iniziare la
misurazione della concentrazione del farmaco alla quale poi attribuire un significato clinico. Se si inizia la
misurazione troppo presto, è possibile evidenziare concentrazioni troppo basse, che però non giustificano un

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incremento di dose. Bisogna aspettare lo steady state sia quando si somministra un farmaco de novo, sia per
fare delle valutazioni una volta che si aumenta o si diminuisce la dose del farmaco stesso.
Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM)
Consiste nella misura delle concentrazioni di farmaco in una matrice biologica facilmente accessibile (la più
immediata è quella ematica, ma è possibile farla in qualsiasi fluido corporeo) e nell’eventuale variazione della
posologia sulla base di tali risultanze. Dunque, se a seguito di prelievo la concentrazione del farmaco risulta
essere inefficace per ottenere un risultato viene da sé che bisogna aumentare la posologia per avere un
effetto (tenendo a mente i rischi e le complicanze che questo può portare).
Ovvero consiste in un aumento o riduzione delle dosi
o della frequenza di somministrazione a seconda delle No medicine is perfect!
concentrazioni di farmaco rilevate e in relazione Categoria terapeutica Efficacia
all’intervallo di riferimento. Utile per capire la
Pillola anticoncezionale 97%
frequenza di somministrazione, la concentrazione
Antiinfiammatori 80%
utile e i range di tossicità di una determinata terapia. Antiasmatici 60%
Antiaritmici 60%
È utile, tenendo comunque conto del fatto che Antidepressivi 60%
nessuna medicina in commercio è perfetta. Se tutti i Antidiabetici 55%
farmaci avessero efficacia del 100%, non ci sarebbero Farmaci per l’emicrania 50%
Antivirali 45%
problemi di posologia, ma nella vita reale nessuna
Farmaci per l’Alzheimer 30%
molecola è così efficace. Antitumorali 25%
Il rovescio della medaglia è che non solo i farmaci non
sono efficaci nel 100% dei casi, ma
possono anche dare degli importanti
effetti collaterali.
In uno studio statunitense pubblicato nel
’98 su JAMA, dove si sono analizzate tutte
le cause di decesso negli USA (pop 250
mln), si è evidenziato che, oltre ad eventi
cardiovascolari, tumori e fumo di
sigaretta, tra le principali cause di morte
al quarto o quinto posto vi era il non
corretto utilizzo dei farmaci, circa
100.000 pz annui. Si stravolge il significato del farmaco: si era partiti dal concetto di farmaco come un
qualcosa con un’azione terapeutica, poi si è arrivati a capire che il suo scorretto utilizzo può essere letale.
Dunque, fu necessario porre le basi per lo sviluppo della farmacovigilanza.
Per questo motivo, si inizia a parlare di farmacovigilanza. A distanza di 3 anni è stato ripetuto lo studio per
valutare se non fosse stato un errore, non solo il dato si è confermato, ma si è visto che era sottostimato.
Nel mondo quotidianamente quindi muoiono tantissime persone per eventi avversi legati alla terapia
farmacologica.

LE REAZIONI AVVERSE AD UN FARMACO, GRAVI O LETALI, SONO CAUSATE DA:

- Tossicità del farmaco: ad esempio i primi antiretrovirali o antitumorali da un lato erano molto
tossici, ma dall’altro, senza somministrarli, l’alternativa era la morte; bisogna sempre bilanciare
correttamente i costi/benefici.
- Allergia e ipersensibilità al farmaco: anche a farmaci estremamente comuni come l’aspirina, o i
beta-lattamici oppure l’amoxicillina. Una reazione avversa a questi è imprevedibile, infatti la
tossicità si evidenzia nel momento in cui viene assunto per la prima volta il farmaco, il margine di
prevenzione è molto ristretto. Nel mondo ci sono dalle 10 alle 50 persone che quotidianamente
muoiono per una reazione da ipersensibilità nei confronti dell’aspirina. La causa di ciò è una
predisposizione genetica;

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 - Tossicità su base genetica: un deficit di enzimi metabolizzanti, vi sono persone che su base genetica
nascono senza questi enzimi; se il soggetto è un omozigote mutato che non esprime geni per un
determinato enzima implicato nel metabolismo dei farmaci, se viene somministrato un farmaco,
ad esempio azatioprina, si può andare incontro a tossicità e decesso. Ogni individuo risponde
diversamente ad una terapia in virtù del diverso background genetico;

Cause su cui posso intervenire

- Errori nella scelta della posologia: che determinano anche gravi reazioni di farmacotossicità;
- Errori nella frequenza di somministrazione: come il punto prima causano episodi di
farmacotossicità;
- Interazioni tra farmaci;

Le ultime tre cause sono quelle che vengono controllate proprio grazie al TDM, che permette di capire se
stiamo utilizzando la dose adeguata, la frequenza di somministrazione adeguata o se si possono prevenire
interazioni farmacologiche; in tutti gli altri casi di fatto non è possibile effettuare interventi preventivi.

Utilizzo del TDM nella pratica clinica:

Non è possibile fare il TDM in maniera indiscriminata per le molecole di tutti i farmaci in commercio, vi sono
dei requisiti affinché esso venga applicato. Vi sono 4 criteri che devono essere esauditi per poter fare TDM:

1) Primo: deve essere stato dimostrato che esiste una relazione tra risposte terapeutiche e/o
tossiche di un farmaco e le concentrazioni del farmaco stesso in un sito accessibile. La TDM
nacque storicamente proprio per il monitoraggio delle tp antiretrovirali e dei farmaci
antirigetto, proprio per controllare strettamente questi pazienti estremamente fragili e
scongiurare effetti collaterali o fallimenti nella cura.

• Applicazione del TDM nella tp antiretrovirale per HIV

Atazanavir: farmaco antiretrovirale, inibitore della proteasi dell’HIV. La storia della malattia è
cambiata radicalmente quando è stato introdotto in commercio. Si era capito che l’utilizzo poteva
essere ottimizzato a favore dell’efficacia mantenendo le concentrazioni all’interno di una specifica
finestra terapeutica, quindi fu sottoposto a TDM. A concentrazioni < 150 ng/ml la probabilità di avere
una risposta virologica è del 37%, se superiori > 150 ng/ml la risposta era all’81%. Stesso farmaco ma
diversa posologia. Si è quindi iniziato a somministrare a dosi maggiori per arrivare alle concentrazioni
corrette, ma, quando queste raggiungevano valori > 850 ng/ml, si verificava come effetto collaterale
nel 60% dei casi una iperbilirubinemia (la probabilità di avere l’effetto collaterale è del 30% per
concentrazioni < 850 ng/ml). Il TDM in questo caso ha permesso di individuare la finestra terapeutica
per Atazanavir: le concentrazioni, dunque, devono rimanere superiori a 150 ng/ml per avere risposta
efficace, e sotto 850 ng/ml per ridurre la probabilità di effetti collaterali. Si parla di ng/ml, ovvero che
sono concentrazioni minime.

*Total bilirubin >2.5 mg/dL

** <50copise/mL or >2-log drop in

viral-load

• TDM applicato nella medicina del trapianto e dei farmaci immunosoppressivi:

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 Acido micofenolico, farmaco
immunosoppressore utilizzato per i
trapianti. Questo farmaco risulta di
fondamentale importanza
considerando la scarsità di donatori
d’organo e il rischio di rigetto correlato
al trapianto. A seconda dell’AUC e della
concentrazione di acido micofenolico
che si riesce a raggiungere, il rischio di
rigettare l’organo trapiantato cambia in
maniera importante: a basse
concentrazioni (22 mg h/l) si ha rigetto
in circa il 25% dei soggetti, con un’AUC
più elevata (64 mg h/l) meno del 5% dei pazienti rigetta il trapianto. Il TDM in questo caso permette
non solo di ottimizzare la scelta del corretto farmaco, molto limitata in questo ambito, ma anche di
massimizzarne l’efficacia individuando la corretta posologia.

• Un altro esempio riguarda un TDM eseguito per i

farmaci antipsicotici. È stato fatto uno studio su pz
psichiatrici in cui è stato suddivisa una popolazione
in due gruppi: chi veniva curato con una posologia
suggerita dai risultati del monitoraggio e chi invece
assumeva una terapia senza essere sottoposto ad
un regime di monitoraggio terapeutico. Si evince
che nei pazienti monitorati la risposta alla terapia
aumentò e l’incidenza di eventi avversi venne
dimezzata. Nonostante il TDM però, si arrivò (Drug-related adverse events 18% (brown) vs 38% (green) (p<0.01)
comunque ad un’efficacia del farmaco del
50%, per cui il monitoraggio è utile, ma non
risolve tutti i problemi. Questo studio ci fornisce due informazioni fondamentali: un miglioramento
dell’efficacia in chi ha effettuato il TDM rispetto a chi no, un minor numero di effetti collaterali nel
primo gruppo rispetto al secondo.

• Vancomicina: questo studio dimostra la relazione

tra la nefrotossicità nei pazienti ospedalizzati
rapportato ai profili terapeutici iniziali
concentrazione-tempo della Vancomicina. Se
in un paziente degente, al quale si cura una
infezione, la concentrazione ematica di
Vancomicina risulta essere molto elevata
>20mg/L, questi ha una probabilità del 33% di
andare incontro ad eventi nefrotossici. Se la
concentrazione, tuttavia, risulta essere bassa
<10mg/L la terapia non darà effetti collaterali
ma neanche risultati.

• Linezolid: la problematica di questo farmaco

è strettamente correlata alla sua
sovresposizione. L’ospedale Sacco è un centro di riferimento per il monitoraggio di tale farmaco.

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 L’effetto collaterale principale di questo antibiotico consiste nell’insorgenza di una importante
trombocitopenia. Quindi risulta fondamentale il monitoraggio per evitare una tossicità ematologica.
The issue of drug overexposure:
the case of linezolid…

Thrombocytopenia
p = 0.01
20 associated with
18 [linezolid] >7 mg/L
16
[Linezolid], mg/L

14
12
10
8
6 - Pea, JAC 2012 -
4
2
0
Hematological No hematologic
Toxicity Toxicity Thrombocytopenia
associated with
- Cattaneo, Int J AntimicrobAgents 2013 - [linezolid] >8.2 mg/L

- Matsumoto Int J AA 2014 -

È possibile fare TDM su circa 100-150 farmaci. Esistono database appositi.

2) Il secondo criterio: per fare TDM è che deve essere presente elevata variabilità
interindividuale e bassa variabilità intra-individuale delle concentrazioni plasmatiche del
farmaco.

• Linezolid: antibiotico visto

precedentemente in quanto L’esperienza ü 50 patients given linezolid 600 mg b.i.d.
ü wide range (from 0.8 to 23.6 mg/L)
presenta una correlazione con linezolid….
dimostrata tra risposta e/o 25,0

tossicità e concentrazioni.
Generalmente viene 20,0

somministrato ad una dose

Linezolid (mg/L)

fissa di 600 mg due volte al 15,0

giorno. Presenta una bassa

variabilità intrapaziente 10,0

(30%) ed un’elevata
variabilità interpaziente Linezolid viene 5,0
(63,7%). Per un farmaco con solitamente
queste caratteristiche ha somministrato alla 0,0
senso fare un TDM. dose fissa di 600
Al di sotto della fascia verde mg bid… ü interpatient variability: 63.7%
vi sono i pazienti che non ü intrapatient variability: 30.6%
rispondo bene alla posologia
standard, mentre al di sopra vi sono quelli che rispondono molto bene se non meglio rispetto alla
media. Grazie al TDM è possibile adattare la posologia per paziente. Se questi risultano essere
sovradosati si può abbassare la posologia, viceversa se questi risultano essere sottodosati gliela si
alza.

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Ci deve essere una bassa variabilità intraindividuale:
Raltegravir e Atazanavir sono due farmaci antiretrovirali che vengono somministrati entrambi con la stessa
dose in tutti pazienti con HIV: Raltegravir (400 mg/12h) e Atazanavir (300 mg/12h)

• Atazanavir: misurando i parametri farmaco-cinetici si evidenziano nei diversi pazienti concentrazioni

basali e AUC molto variabili. La Ct per Atazanavir varia da 53 ng/ml in alcuni pazienti a 2856 ng/ml in
altri, l’AUC vede invece variazioni anche di 20 volte il proprio valore tra i vari pazienti. Il TDM è molto
utile in casi come questo caratterizzati da una elevata variabilità intra-individuale. Se quest’ultima
fosse molto bassa, tutti gli individui a cui è stata somministrata la stessa dose di farmaco sarebbero
esposti alle stesse concentrazioni rendendo inutile qualsiasi tipo di monitoraggio. Si cerca in questo
modo di ovviare il rischio di fallimento della terapia, a causa di una mancata risposta nei pazienti con
concentrazioni basali troppo basse, o da fenomeni di tossicità nei pazienti in cui si misurano
concentrazioni più elevate. Per quanto riguarda le misurazioni effettuate sullo stesso paziente a
distanza di 1 giorno, esse risultano abbastanza confrontabili. Questo vuol dire che vi è una bassa
variabilità intra-individuale. Si può procedere quindi con il TDM.

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 10000 10000
Pt. 011 (1 day interval) Pt. 013 (1 day interval)
ATAZANAVIR, ng/mL

ATAZANAVIR, ng/mL
8000 8000

6000 6000

4000 4000

2000 2000

0 0
0 60 120 180 240 0 60 120 180 240
Time, min Time, min

• Raltegravir invece risulta

molto variabile a livello 10000

Il TDM è fattibile!
10000
Pt. 014 (1 day interval)
intra individuale. Il paziente 8000
8000
Pt. 006 (1 day interval)

che un giorno assorbe

RAL, ng/mL

RAL, ng/mL
6000 6000

molto bene il farmaco, il 4000 4000

giorno dopo mostra un 2000 2000

assorbimento molto 0 0
ridotto. Non ha quindi 0 60 120
Time, min
180 240 0 60 120 180 240
Time, min
300 360

senso eseguire un TDM

perché in due prelievi 10000 10000

eseguiti in due giorni 8000

Pt. 008 (1 day interval)
8000
Pt. 002 (1 day interval)

differenti si osserverebbero
RAL, ng/mL
RAL, ng/mL

6000 6000
comportamenti 4000 4000
farmacocinetici 2000 2000
completamente diversi, 0
0
senza avere indicazioni circa 0 60 120 180 240 0 60 120 180 240
Time, min Time, min
l’esposizione al farmaco.

3) Terzo requisito: per poter effettuare TDM è conoscere quando deve essere eseguito il
prelievo, ovvero identificare una finestra di campionamento affidabile che predica
l’esposizione giornaliera del paziente al farmaco.

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L’AUC, il parametro gold standard per la farmacocinetica, è molto utile ma al contempo difficile da eseguire
nella pratica clinica. Ad esempio, la stima dell’AUC per un farmaco assunto ogni 12h richiede l’esecuzione di
non meno di 10-15 prelievi nell’arco della giornata, con un ricovero di almeno 12 ore, di un sovraccarico di
lavoro per il personale infermieristico, che dovrebbe eseguire un prelievo ogni mezz’ora, e di un sovraccarico
per il laboratorio che si troverebbe a processare 15 campioni per un solo paziente. La misura dell’AUC
completo, dunque, non è fattibile nella pratica clinica quotidiana.

Si predilige la valutazione della Ct allo steady state, su cui Quando devo fare il prelievo??
infatti si basano tutte le linee guida, con campioni di sangue Nella pratica clinica si esegue il dosaggio della concentrazione “trough”: il
prelevati immediatamente prima della somministrazione campione di sangue deve essere prelevato immediatamente prima della
somministrazione successiva di un farmaco (solitamente al mattino…) in
successiva, di solito al mattino. Alcuni farmaci, come abacavir condizioni di steady state (che si raggiunge ad un tempo corrispondente
a 5 emivite del farmaco)
o lopinavir, che hanno una bassa emivita, rispettivamente di • t abacavir: 2h
1/2

2h e 6h, mi permettono di effettuare un prelievo valido dopo • t lopinavir: 6h

1/2 sampling dopo 1-2 giorni!
• t amprenavir: 9 h 1/2
circa uno o due giorni (perché lo steady state è 4/5 x emivita • t raltegravir: 9h
1/2

farmaco, dunque se il farmaco ha una emivita di 2-6 ore • t atazanavir: 12 h 1/2

• t darunavir: 15 h
posso effettuare il prelievo anche dopo due giorni, se questa • t nevirapina: 27 h
1/2

1/2

invece risultasse essere di 48 ore devo ritardare il • t etravirina: 40 h 1/2

• t efavirenz: 45 h sampling dopo 8-9 giorni!
campionamento anche fino a 9 giorni), altri, invece, avendo 1/2

un’emivita di durata maggiore, richiederanno molto più

tempo per raggiungere lo steady state e permettere una misurazione valida della Ct. Non ha quindi senso
effettuare prelievi prima che si sia raggiunto l’equilibrio in quanto i risultati non avrebbero alcun valore
diagnostico.
Lo studio accanto esplicita i range ottimali di steady state affinché la terapia risulti essere efficace con il
minimo rischio di effetti collaterali.

Theapeutic range
Drug
(ng/mL)
Aripiprazole 150 – 300
Clozapine 350 – 600
Olanzapine 20 – 80
Quetiapine 70 – 170
Risperidone 20 – 60
Ziprasidone 50 – 120

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In alcuni casi, però, non basta la semplice
misurazione delle Ct. In due pazienti a cui è stato
somministrato lo stesso farmaco alle stesse dosi si
possono osservare due concentrazioni basali
identiche per poi vederle differire enormemente
nella restante parte della curva concentrazione-
tempo. Quindi si rischierebbe una valutazione
errata dei due farmaci classificando i pazienti
come isoesposti al farmaco. Potrebbe poi
verificarsi che uno dei due pazienti vada incontro
ad un evento avverso; dunque, risulterebbe
difficile da spiegare la causa di ciò basandosi su
due Ct identiche. Di conseguenza il paziente in
questione deve essere seguito molto
strettamente da un personale specialistico che tracci dei profili concentrazione-tempo per verificare il grado
di assorbimento del farmaco da parte del paziente.
In alcuni casi può essere quindi importante eseguire dei profili
farmacocinetici troncati (per esempio per le prime 4 ore) per
cercare di ottenere informazioni più dettagliate
sull’esposizione del paziente al farmaco, utilizzando però
approcci fattibili. Questo approccio è più mirato per misurare
come il paziente sta assorbendo il farmaco, andando a
valutare le tempistiche e le concentrazioni.
Quindi in prima battuta si raccolgono dei prelievi basali, poi il
dato ottenuto non correla con il quadro clinico, si eseguono
dei profili farmacocinetici troncati in quanto richiedono un
numero di prelievi minore, una degenza meno lunga e un minor sovraccarico per i laboratori. Si applica anche
in questo caso la regola dei trapezoidi (in figura), i quali saranno ridotti rispetto ad un calcolo competo, ma
comunque mi daranno un numero di informazioni maggiore rispetto al singolo prelievo basale, le quali
potranno essere usate per attuare modifiche circa la gestione clinica del paziente.
La misurazione si fa in casi selezionati.
Ad esempio, nel caso il quesito clinico prevede l’indagine di un pz con sospetta tossicità basale si fanno profili
di AUC troncate. La tossicità dipende dal background genetico che aumenta l’assorbimento del farmaco da
parte del paziente.
Qualora dovessi avere farmaci ad infusione continua come
ad esempio gli antibiotici, vancomicina, il processo è ancora
più semplice perché la figura di riferimento non è più in
trapezio ma un rettangolo e di conseguenza l’AUC
corrisponderà alla moltiplicazione tra base (tempo) ed
altezza (concentrazione). Avendo una concentrazione
costante, basta un solo prelievo eseguito in un qualunque
momento della giornata e moltiplicato per le 24h per
calcolare l’AUC. Ovviamente è una stima, quindi non è
preciso effettivamente al 100%

12
A lato la foto del questionario per la richiesta
delle concentrazioni a valle del Sacco risulta
un mezzo di indagine quindi le richieste
devono essere specifiche scandite da
tempistiche ben definite su dei pazienti
selezionati.

4) Quarto criterio: ci deve essere la disponibilità di una formulazione di farmaco che permettano
una regolazione fine della dose in base al TDM (esempi:)

- Ciclosporina: farmaco immunosoppressore, usato

per le terapie antirigetto disponibile in commercio
in formulazioni da 25, 50, 100 mg. È possibile
combinare le posologie diverse per avere una Ct
ottimale per paziente. Questa immagine dimostra
come vi sia un’elevata variabilità interindividuale
nelle concentrazioni di ciclosporina.L’obbiettivo è
di raggiungere delle Ctrough di farmaco comprese
tra 100-300 ng/ml. Avere in commercio diverse
formulazioni permetterà di combinarle tra loro
ottenendo una modulazione molto fine delle
concentrazioni e rendendo molto più semplice il
raggiungimento della finestra terapeutica indicata.

- Tenofovir: antiretrovirale (HIV pos),

presente in una singola formulazione da
300mg in capsule che non si possono
rompere. I dati dell’ospedale Sacco circa
questo farmaco dimostrano la presenza di
una importante variabilità
interindividuale circa le concentrazioni cui
i pazienti sono esposti. Non è possibile
attuare una modulazione fine avendo solo
una compressa monodose con film
rivestito (quindi non posso spezzare la
pastiglia). Per cui, se c’è sovra o sotto-dosaggio, è un problema. Nella pratica clinica l’unica cosa
che si può fare è attuare un approccio empirico, modificando la frequenza di somministrazione. Più
che sulle dosi si agisce sul tempo di somministrazione (ad esempio, si amplia nel caso di sovra-
dosaggio per ridurre il rischio di accumulo. Tale azione è importante in chi ha patologie renali e nei
dializzati in cui addirittura si aspetta una settimana prima della somministrazione successiva), ma
è una regolazione molto meno fine e piuttosto grossolana. In sostanza, più posologie ho in
commercio e migliore è la mia regolazione. Per inciso anche un paziente che assume IPP deve
vedere aggiustata la terapia, poiché ha un pH diverso dal normale.

Riassumendo, il TDM si utilizza:

- In assenza di una risposta terapeutica a dosi standard di farmaco;

13
 - In presenza di effetti collaterali a dosi standard di farmaco; il TDM è quindi uno strumento utile
anche per giustificare, nell’ottica della medicina difensiva, il fatto di aver variato la dose indicata
dalle linee guida. Evita la farmacotossicità da sovradosaggio
- Quando si sospetti un’interazione farmacologica,
- Per verificare l’aderenza (compliance) del paziente alla terapia; ATTENZIONE: da studiare sempre
con prelievo a sorpresa. Quasi 1/10 non prende correttamente la terapia; quando il paziente viene
in ambulatorio per ritirare la terapia si fa quindi il prelievo senza preavviso, che può giustificare il
fallimento in atto. Spesso accade quando il paziente sta bene cessi la terapia in questione, ad
esempio accade che spesso un pz HIV+ in terapia antiretrovirale interrompa l’assunzione del
farmaco quando sta bene poiché ha letto che tra i possibili effetti collaterali c’è scritto che può
causare quel fastidioso colorito giallognolo.
- Nei pazienti complessi ovvero a rischio o nella popolazione fragile come: anziani, bambini, pazienti
con insufficienza d’organo o in generale le categorie in cui la cinetica è variabile; per loro non
possono essere usati i modelli di riferimento che fanno a capo ad una popolazione generale, di
conseguenza è richiesto un monitoraggio più peculiare.

Condizioni che influenzano la posologia: Lo stato degli organi emuntori può alterare le concentrazioni
ematiche in modo non predicibile.
II-Pharmacokinetics of in a novel carbapenem subjects
with various
III-Tigecycline degree of renalinfunction
pharmacokinetics subjects with various
1) Funzionalità renale: tanto più un farmaco è
idrofilo e tanto più verrà eliminato attraverso i degree of renal function. In this case there’s no dosage
adjustment in pts with renal impairment!
reni (vedi esempio del carbapenem), e in un
paziente con una ridotta funzionalità renale
tenderà ad accumularsi nell’organismo. Nei
pazienti con insufficienza renale si modifica
principalmente la farmacocinetica dei farmaci
più idrofili. Di conseguenza nel caso di pazienti
con una forte compromissione renale vi sarà un
aumento delle concentrazioni di farmaco di
giorno in giorno, proprio perché tenderanno ad
accumulare il farmaco.
Un farmaco lipofilo invece, con una clearance
renale molto bassa, avrà una cinetica che non
risentirà assolutamente in nessun modo del
fatto che il paziente sia sano o in dialisi. Questo discorso si applica per la maggior parte degli
antibiotici idrofili a differenza di quelli lipofili per i quali non si effettua un controllo circa la
funzionalità renale prima della somministrazione. Nell’immagine accanto si può osservare l’esempio
della tigerciclina le curve dei soggetti di riferimento coincidono con quelle dei pazienti affetti da una
compromissione del filtro renale, indi per cui non è richiesto un aggiustamento della terapia.

Antibiotico Clearance del farmaco Clearance del farmaco

nel volontario sano nel paziente critico

Cefpirome 102 mL/min 158 mL/min

Ceftriaxone 19.8 mL/min 41 mL/min
Ceftazidime 116 mL/min 125 mL/min

14
 Vi sono poi delle tipologie di Piperacillin 188 mL/min 396 mL/min
pazienti (diabetici non
controllati iperfiltranti, Ertapenem 29.5 mL/min 200 /min
pazienti con shock settico o
pazienti
in terapia intensiva con una fase iperdinamica acuta) nei quali si può osservare un aumento della
velocità di filtrazione glomerulare con una clearance della creatinina, e quindi dei farmaci idrofili, che
può addirittura superare i 300ml/min. Se non venissero compensati dal punto di vista posologico e
diuretico si vedrebbe un sotto dosaggio massivo e la somministrazione risulterebbe praticamente
come se fosse nulla, poiché non tratterebbero nulla.

2) Insufficienza epatica: poiché spesso questi pazienti

presentano ascite, si assiste in questi ad una
ridistribuzione errata del farmaco nei volumi corporei.
Ad esempio la Sertralina, antidepressivo di solito
utilizzato a dose fissa di 50 o al massimo 100 mg/die. Se
però questa dose viene somministrata ad un paziente
cirrotico, si ha un’AUC che aumenta di 4 volte (effetto
cumulativo). Sapendo quindi la reale esposizione si
opta per riduzione a 25 mg/die;

3) Tra le condizioni fisiologiche che 10

Lipids, g/L

+40%
ridistribuiscono i liquidi nel corpo troviamo la

plasma volume, L
7.5 4.0

+60% 5.0 3.5

gravidanza: che altera la farmacocinetica di 2.5 3.0

numerose terapie. A seconda del trimestre si 0 2.5

3 4 5 6 7 8 9m
0

associa a variazioni importanti, associate ad

w20 w30 w40
Gestational weeks

un’alterazione del profilo ormonale, di:

• Discesa dell’albumina (-30%): controllo dei
farmaci fortemente legato alle proteine
plasmatiche in quanto la carenza di proteine
Extracellular water, Kg

6.0 woman with edema

50

può portare ad accumulo del farmaco;

Albumin, g/L

woman without edema

4.5
45
+800% 3.0

• Aumento dei livelli dei lipidi (+60%): -30%

40

35 1.5

controllo dei farmaci lipofili, che si 0

3 4 5 6 7 8 9m
0
w20 w30 w40

accumulano nel tessuto adiposo;

Gestational weeks

• Aumento dei volumi plasmatici, per modifica del Vd (+40%);

• Modifica dell’espressione degli enzimi metabolici varia di molto durante la gravidanza:
o Aumentata attività di CYP3A4, 2D6, 2A6 e UGT1A4, 2B6
o Diminuita attività di CYP1A2 e 2C9
o Alcune attività cataboliche o metaboliti che possono essere alterate dai diversi livelli di
estrogeni e progesterone

15
Risulta fondamentale quindi sapere quale pathway viene utilizzato durante il metabolismo del farmaco
poiché l’espressione di alcuni citocromi risulterà aumentata, mentre quella di altri ridotta, per cui bisogna
sapere se si rischia la tossicità o il sotto-dosaggio di un
Variazioni delle concentrazioni plasmatiche
farmaco che trova la sua via metabolica alterata. dei farmaci antiepilettici ( III° trimestre verso
post-gravidanza)
Ad esempio, se una donna sotto terapia antiepilettica farmaco concentrazione concentrazione
decide di affrontare una gravidanza, in media vedrà, totale libera
durante il terzo trimestre, una riduzione di circa il 50% Fenobarbital -50-55%
Primidone -70%
o più della concentrazione della maggior parte dei Fenitoina -55-61% -18-31%
farmaci antiepilettici rispetto alla fase di post- Carbamazepina -42%-0% -28-0%
gravidanza. Non tenere conto di questo aspetto Valproato -28-0% -29-0%

potrebbe portare la donna ad avere una crisi durante lamotrigina -30-75% -30-75%
Levetiracetam -40-50% -40-50%
la gravidanza con possibili conseguenze sulla vita del Oxcarbazepina -30-50% -30-50%
feto. Tendenzialmente si fa TDM almeno 1-2 volte al Topiramato -30-35% -30-35%
mese e su questo si adegua continuamente la Tomson e Battino Clin Pharmacokinet 2007
posologia a seconda della fase in cui ci si trova.

Al giorno d’oggi una donna siero-positiva, se

assumesse la terapia antiretrovirale in gravidanza,
avrebbe una probabilità molto vicina al 100% di
avere un figlio siero-negativo. Nel 2004, infatti,
nacque il Nelfinavir, ossia un farmaco antiretrovirale
molto efficace che consentiva il mantenimento della
gravidanza in donne siero-positive; tuttavia, in uno
studio retrospettivo, si è visto che molte pazienti che
assumevano la terapia avevano comunque figli siero-
positivi. Perché? Il 63% delle donne che assumevano
il farmaco lo faceva in dosi sub-ottimali perché non si
considerava il fatto che la gravidanza alterava la
farmacocinetica.

4) L’età influisce in maniera significativa sull’efficacia dei farmaci:

Anche l’età è un fattore fisiologico che può
influenzare significativamente la farmacocinetica di
diversi prodotti terapeutici:

A. Neonato: articolo NEJM 2003 è una

review che spiega come
fisiologicamente si modificano le
diverse vie metaboliche dei farmaci.

Durante le prime 24 ore di vita la capacità metabolica

è praticamente nulla per ipoespressione enzimatica.
Arriva poi una fase, intorno ai 10-12 anni, associata
ad un’iperespressione degli enzimi rispetto ad un
individuo adulto (fino a +160%) e si ha quindi
problema di sotto-dosaggio.
Nel neonato le modifiche degli enzimi metabolizzanti
sono molto veloci e imprevedibili, il pediatra

16
neonatologo deve gestire con molta attenzione la terapia. Il TDM ha quindi un’altissima applicazione
compensatoria nella pediatria, poiché la variabilità è molto alta.
I Fattori età-dipendenti per l’assorbimento di un
farmaco sono molteplici: Biodisponibilità di alcuni farmaci nel neonato
rispetto all’adulto

o A livello gastrico: Farmaco Assorbimento orale

Acetaminofene Diminuito
• Ridotta produzione di HCl. Il pH dello stomaco Fenobarbital Diminuito*
è più alto dell’atteso, è importante per il Fenitoina Diminuito
controllo dei farmaci con assorbimento pH- Diazepam Normale
dipendente. Si stima che il pH sia 3, ovvero Digossina Normale
Sulfamidici Normale
come quello di un pz che assume IPP (inibitori
di pompa protonica) Ampicillina Aumentato
• Alterato svuotamento gastrico Penicillina G Aumentato**

• L’assorbimento risulta essere ridotto * acido debole

**labile a pH acidi

• Alterata motilità intestinale

• Lunghezza intestinale ridotta: può influire sui farmaci che richiedono tempi di assorbimento lunghi
• Alterazione di flusso sanguigno a livello splancnico
• Cambiamenti
nell’attività dei
trasportatori di flusso
Alterata secrezione di
acidi biliari;
• Alterata espressione di
enzimi metabolizzanti,
fonte di un’elevatissima
variabilità, soprattutto
se la nascita avviene
pretermine, dove non
sono quasi mai espressi.
È molto elevato quindi il
rischio di accumulo.
• Reflusso gastroesofageo

Minore
o espressione delle
proteine plasmatiche
(successivamente aumentano) quindi un minor
numero di legami e sistemi di trasporto della
terapia. La morfina, ad esempio e il fenobarbital
formano nel neonato un numero di legami
farmaco-proteici inferiori del 20%; il legame con le
pt è estremamente diverso da neonato che adulto.
Se ho un dubbio posso fare un prelievo per
conoscere la concentrazione delle proteine in quel
determinato momento e dunque aggiustare la tp.

17
 o Maggiori volumi corporei:
Comparando i volumi d’acqua corporei extracellulari e plasmatici vediamo che tra un adulto ed un bambino,
la distribuzione risulta essere sproporzionata sul versante extracellulare. Quindi un bambino avrà la
componente extracellulare più rappresentata di un adulto e di conseguenza ciò inciderà sulla posologia.
Dunque, non si può basare la terapia farmacologica solo sul peso corporeo dell’infante.
(soprattutto il neonato pretermine ma anche i nati a termine nei
primi mesi di vita hanno una composizione di acqua corporea
molto maggiore rispetto all’adulto); se posso scegliere, scelgo
quindi un farmaco che ha un elevato volume di distribuzione, un
neonato avrà più grasso di un adulto, e che risentirà quindi poco
di queste modifiche, se non posso devo stare attento alla
correzione della posologia suggeritami dal TDM per compensare
questo aspetto di diluizione;

o Attività metabolica alterata

L’isoforma più importante del citocromo il
CYP3A4, risulta avere una sintesi quasi nulla alla
nascita. Solo inn seguito l’organismo inizierà a
produrlo in quantità sufficienti per riuscire a
svolgere un’attività metabolica sufficiente. Se
questi sistemi non funzionano, il farmaco si
accumula senza essere processato, convertito o
elimminato dall’organismo.

o Alterata clearance renale sviluppo

postnatale della funzione renale
La nefrogenesi termina alla 36a settimana. Dunque, I neonati
soprattutto quelli nati pretermine, potranno avere difficoltà
nello smaltimento dei farmaci. La filtrazione glomerulare si
stabilizza al primo anno, mentre la funzione tubulare è molto
variabile nel tempo e si stabilizza dopo il primo anno di età.
Ad es. la gentamicina, antibiotico, nel prematuro ha
un’emivita di 11h (la si dà ogni 1-2 giorni), dopo 1 settimana
diventa 4.5 h e dopo 2 settimane di 2.5 h. Si necessitano
modulazioni fini di giorno in giorno, se non addirittura di ora
in ora, e dunque indispensabile il TDM per evitare accumulo o sotto-dosaggio;

18
 La clearance renale dei farmaci idrofili è più
lenta nel neonato rispetto all’adulto, con un
aumento dell’emivita plasmatica …

neonato

prematuro <7 gg 7-14 gg >14 gg adulto

Ampicillina 5.1 4 2.8 1.7 1.2
Penicillina G 3.8 2.6 1.7 1.4 0.7
Carbenicillina 5.5 4 2.5 1.5 1.3
Gentamicina 11 4.5 4 2.5 2.5
Meticillina 2.5 3 2 2.5 0.5
Tobramicina 9.5 4.6 nd 1

Emivita, h

ATTENZIONE: molti dati farmacocinetici nel neonato sono assenti perché non ci sono molti studi a riguardo.

La letteratura fornisce equazioni per misurare e correggere

queste variazioni spesso basandosi sul peso del bambino
I metodi a nostra disposizione si basano su formule che
adattano le posologie dell’adulto a quelle dei bambini.
Si basano principalmente su:
1. Regimi di dosaggio età dipendenti
2. Regimi di dosaggio peso dipendenti
3. Regimi di dosaggio basat sull’area di superficie
corporea
4. Scale allometriche

Qualora non fosse possibile applicare i TDM, esistono dei metodi alternativi che permettono di stimare le
dosi per i neonati, tutti basati su quelle per adulto. Alcuni schemi posologici si basano sull’età (poco
frequenti), altri sul peso o sulla superficie corporei
Le capacità di questi metodi di stimare la precisione nei
bambini sono abbastanza scarse. Nello studio
sottostante è stato analizzato l’impatto degli esponenti
allometrici, del peso corporeo e dell’età. Questi fattori
sono stati introdotti in 5 equazioni per la predizione
della clearance e della dose di 6 farmaci nei bambini. Lo
studio ha misurato l’imprecisione delle equazioni e si è
visto che in alcuni casi è però troppo elevata (in alcuni
casi l’imprecisione è del 600%): queste infatti hanno
il limite di essere basate sul fatto che esiste una
relazione lineare tra età, altezza, peso e superficie
corporea (secondo l’uso di valori medi su cui si basa
il concetto di percentile), ma non sempre è così. Ad
esempio, un bambino che devia molto nel percentile
per peso medio, età media e superficie media (un
bambino che cresce più precocemente rispetto ad
altri).
Per questi casi, dunque, si procede inizialmente con
un approccio empirico seguito da un TDM per avere
un dosaggio ottimale del farmaco.

19
Il problema del prelievo nel neonato pretermine è stato superato dal fatto che non è più necessario
raccogliere 1-2 ml di sangue, ma 10-20 μl grazie alle nuove tecniche.
Meglio dunque fare TDM continuo.
Ad esempio, prendiamo il placebil, un farmaco inventato dal professore (non esiste) questo bassa la
posologia su: peso corporeo, area di superficie corporea. PLACEBIL®
“sono consigliate dosi comprese tra 0,3 e 0,4 mg/kg di peso corporeo oppure 12-16 mg per m2 di superficie
corporea”
0,35 mg x 10 Kg = 3,5 mg
14 mg x 0,6 m2 = 8,4 mg
È evidente l’incongruenza, dunque inizio con una somministrazione e poi effettuo il TDM dal basso verso
l’alto per controllare l’infezione.

Caso di pz HIV pediatrico Il TDM può quindi essere uno strumento utile per
l’ottimizzazione della terapia nel paziente pediatrico

• HIV pediatric patients

Nelfinavir Efavirenz
100 80
% pts with viral load>50 c/mL

80% 69.4

75 60

AUC (mg*h/L)
43.5**
50 40
29%**
25 20

0 0
<800 >800 <400 >400
NVF trough (ng/mL) HIV RNA

- Burger, J Pediat 2004- - Fletcher, Clin Pharmacol Ther 2008-

B. Anziano:
L’età media sta aumentando sempre di più e sarà
sempre più frequente trattare pazienti anziani,
anche di 80- 90 anni. Anche nel soggetto anziano si
hanno alcune alterazioni:
- Aumento del rapporto massa
grassa/massa magra;
- Ridotta clearance renale;
- Minore funzionalità epatica;
- Alterazioni dei volumi corporei;
Vi è quindi una tendenza generale ad accumulare
farmaci.

Es. Il Linezolid è un antibiotico la cui dose fissa è di

600 mg due volte al giorno per tutti gli individui che assumono il farmaco, salvo casi eccezionali, stando alla
monografia di prodotto. Quest’ultima afferma che
non è richiesta nessuna modifica della dose,
indipendentemente dall’età del paziente. Si è visto

20
però che in individui di 80 anni si misuravano Ct tre volte maggiori che nei pazienti con età inferiore ai 40
anni. A ciò si aggiunge il fatto che a sviluppare tossicità da Linezolid erano i più anziani, a testimonianza che
quell’accumulo si traduceva in eventi di tossicità ematologica, fenomeni di trombocitopenia. Ciò ha indotto
a ricercare la frequenza di somministrazione adatta a far si che le Ct, in base all’età del paziente e sulla base
del TDM, fossero sempre all’interno di range fisiologici. È stato calcolato che per ogni decade d’età, dai 50 in
poi, l’esposizione aumenta del 30% (questi pz rischiano di non terminare la terapia a causa della
trombocitopenia causata dal farmaco).

Per i pazienti anziani o per quelli con insufficienza renale non è richiesto un cambio dose.

In termini formali, sul foglietto illustrativo non viene richiesto l’aggiustamento della posologia del farmaco
nel paziente anziano, tuttavia, nella pratica clinica, lo si monitora e si riduce la dose.
Non esistono regole generali per l’applicazione del TDM. Il consiglio migliore è quello di dire ai pazienti di
assumere il farmaco nelle stesse condizioni in
cui lo pendono a casa solitamente. Comparative analyses involving patients that did or did
Fondamentale sincerarsi del fatto che il not develop linezolid-related hematologic toxicity
paziente non abbia già assunto il farmaco
quando si esegue il prelievo per la pts without tox pts with tox
P-value
(m ± SD) (m ± SD)
valutazione della Ct.
Age (years) 60.3 ± 22.5 76.3 ± 22.5 0.042

Il consiglio migliore è quello di dire ai pazienti Body Mass Index (Kg/m2) 24.2 ± 6.3
24.5 ± 0.4

di prendere il farmaco nelle stesse condizioni Creatinine Cl. (mL/min) 62.1 ± 32.2 34.3 ± 19.6 0.042
in cui l’assumono solitamente a casa. AST (UI/L) 61.6 ± 72.8 23.3 ± 4.4
Naturalmente sinceratevi che il paziente non ALT (UI/L) 92.1 ± 116.3 21.3 ± 10.1
abbia già assunto il farmaco quando eseguite [LZD] day 3 (mg/L) 12.3 ± 4.2 4.1 ± 2.6 0.002
il prelievo del mattino perché questo altera la LZD dose (mg/12h) 575 ± 72 600 ± 0
concentrazione basale. Days of LZD treatment 7±4 10 ± 6
Prendendo sempre come esempio un
paziente iperfiltrante, un diabetico in terapia - Cattaneo, Int J Antimicrob Agents 2013 -
intensiva, risulta quindi ovvio che bisogna
adeguare il farmaco con particolare attenzione eseguendo un TDM personalizzato per tracciare il profilo
farmacologico adeguato ad un paziente particolare.

21
Questi sono i risultati dello studio che
confermano ciò che è stato riportato sopra
Supra-therapeutic linezolid trough
concentrations in elderly patients: a
call for action?
ü 3250 linezolid TDM requests
collected from 2016 to 2020

“We observed a 30% increase in the

linezolid trough concentrations per decade of
age…”

A parità di dose, le concentrazioni di olanzapina aumentano del 10% per ogni decade di età.

Ricordate che solitamente la maggior parte dei farmaci viene somministrata a dose fissa.

Nella maggior parte dei casi il dosaggio viene eseguito su siero o su plasma; tuttavia, per farmaci che
si distribuiscono principalmente nei globuli rossi (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, ecc.) la
determinazione quantitativa delle concentrazioni ematiche viene eseguita su sangue intero
ü Recentemente è stato proposta anche la misura delle concentrazioni di farmaco nella saliva (indice
della quota di farmaco non legato alle proteine plasmatiche) e nel liquor….

Indicazioni pratiche:
La scelta della matrice biologica in cui eseguire il dosaggio dipende essenzialmente dalle caratteristiche
chimico fisiche del farmaco cui si voglia applicare il TDM.
• Siero o plasma: prevalentemente viene misurato in questi se si ha una distribuzione prevalente a
livello della parte ematica acquosa. Un tipico esempio sono i farmaci anti-HIV e antiepilettici; il
Linezolid 90% circola legato ad ALB.

22
 • sangue intero: dove viene eseguita la
determinazione quantitativa delle
concentrazioni ematiche per farmaci che si
distribuiscono principalmente nei globuli rossi.
Un farmaco chiaro che segue questa regola sono
gli immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus
per circa il 70% viaggia legato ai globuli rossi);
• saliva: indice della quota di farmaco non legato
alle proteine plasmatiche, come per gli
antiepilettici
• sinovia
• urine: in caso di infezione delle vie urinarie
• liquor: distretto più specifico per valutare le
concentrazioni di antibiotici utilizzati per
l’encefalite o di farmaci antiepilettici e attivi sul
SNC che non rispondono alla terapia; tale
procedura indaga la presenza di farmaci
all’interno del liquor, di solito minima o
inesistente, che tuttavia a causa dell’alterata
permeabilità dovuta all’infiammazione della
BEE, permette il passaggio di farmaci nel liquor.
Le problematiche di campionamento sono correlate alla tipologia a cui sottopongo il paziente:
misura invasiva, correlata ad un’alta percentuale di complicanze, al numero limitato di campioni
effettuabili…
in foto l’esempio di un TDM nel liquor
• epithelial lining fluid ELF: il fluido di rivestimento epiteliale è considerato l’obiettivo tramite il quale
trattare la polmonite. Invece, se si vuole sapere quanto antibiotico raggiunge i polmoni, la matrice
di riferimento sarà questa e non il plasma. Non è scontato che un antibiotico arrivi a livello
polmonare: la vancomicina, uno dei più utilizzati per il trattamento delle polmoniti, ha una
penetrazione a livello polmonare del 50%. Forse l’insuccesso nel trattamento terapeutico di alcune
polmoniti è dovuto al fatto che l’antibiotico non raggiunge il sito. Una teoria abbastanza accreditata
pone il focus sul comportamento isteretico del polmone come possibile ostacolo che impedisce la
diffusione degli antibiotici dal versante plasmatico a quello alveolare. È possibile fare TDM su ELF
tramite broncolavaggio. Nei tre grafici sono elencate le diverse concentrazioni della terapia a livello
ematico ed alveolare. I comportamenti diversi possono essere dati da: difetti di trasporto sul
versante luminale, diversa affinità del tessuto per il farmaco, il comportamento isteretico del
polmone

Antibiotic Penetration ratio

%
(ELF/plasma)

Ceftaroline 10-25%
Ceftobiprole 20-30%

23
 Ceftolozane/tazobactam 45-50%
Ceftazidime/avibactam 30-40%
Dalbavancin 30-40%
Eravacycline 300-600%
Telavancine 60-70%
Tedizolid 200-300%
Vancomycin 20-50%

La penetration ratio esprime il grado di penetranza delle terapie all’interno degli alveoli.

• Ultrafiltrato: (studio in atto al Sacco)

The issue of continuous Drug Sieving
le misurazioni su questo campione venovenous hemofiltration coefficient
(Sc)
non biologico vengono effettuate nei procedures in ICU Vancomicin 1,11
pazienti che affrontano procedure (CVVHD): preliminary Ciprofloxacin 0,98
dialitiche complesse. La CVVHD results of an ongoing study Meropenem 0,86
(continious venus-venus Piperacillin 0,80
hemofiltration) è una procedura Levofloxacin 0,79
[drug] ultrafiltrate
dialitica in continuo nella quale trimethoprim 0,74
Sc = Linezolid 0,72
bisogna sapere se l’eliminazione di un [drug] plasma Sulfametox. 0,57
farmaco venga facilitata da questa Voriconazole 0,29
pratica clinica. Per fare ciò si misura la Rifampicin 0,25
concentrazione di farmaco sia nel Teicoplanin 0,11
plasma che nell’ultrafiltrato per poi Caspofungin 0,02

calcolare la quota persa a causa della

dialisi (es. se il rapporto è vicino allo 0
significa che non lo sto perdendo durante il trattamento dialitico). In questo modo si può aggiustare
o meno la posologia. Se il rapporto è pari a 1 avrò la filtrazione di tutto il farmaco tramite la dialisi.
Se invece risulta <1 allora avrò un indicatore proporzionale che indicherà quale quota di farmaco
viene persa e quanta invece è trattenuta.
NB: i filtri dialitici invecchiano, indi per cui l’attendibilità di un dato dipende anche dall’età del filtro,
in particolare se il filtro è usato per la dialisi domiciliare continua.

L’appropriatezza delle richieste di monitoraggio terapeutico dei farmaci vede il suo fondamento se alcuni
punti sono rispettati:
1) La metodologia di laboratorio è corretta, ossia le metodiche analitiche applicate siano adeguate e
vengono seguite le linee guida più recenti.

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 2) Il medico effettua delle richieste appropriate: con uno studio si sono analizzate 450 richieste di
dosaggio, le percentuali riportate fanno riferimento ai dati in possesso del clinico riguardo questa
popolazione:
- Età del paziente: 95%
- Peso del paziente: 56%
- indicazione per TDM: 55%
- tipo di campionamento: 45%
- albumina sierica: 6%
- creatinina sierica: 53%

L’indicazione per TDM è stata considerata appropriata solo nel 28% dei casi, ma addirittura solo il 19% di tali
richieste erano campionate in modo corretto (8/10 dei prelievi non erano dei trough level). Solo il 37% di
tutti i campioni erano stati raccolti allo steady state. Spesso non si sapeva neanche il tempo di
campionamento (magari il prelievo era stato effettuato due ore prima, 45% dei casi).
Il medico deve quindi avere gli strumenti corretti per dare il significato clinico ai dati forniti dal laboratorio,
se si hanno dubbi, è meglio non effettuare il dosaggio.

Il prof racconta di un piccolo aneddoto riguardo al miconazolo, un antimicotico usato in infettivologia. In

pratica venne richiesto il TDM al paziente, ma il prelievo venne fatto senza sapere le tempistiche. Il risultato
risultava troppo alto, dunque il paziente rischiava effetti di farmacotossicità. La terapia fu sospesa e venne
aspettato un tempo pari a quello necessario per il raggiungimento dello steady state, circa mezza giornata.
Tuttavia, al secondo prelievo il paziente risultava sottodosato, dunque necessitava di ripristinare la terapia
immediatamente. Questo perché il primo prelievo non venne effettuato allo steady state, e quindi le
concentrazioni di farmaco risultavano troppo elevate.

Se avete dubbi (sull’assunzione del farmaco, sul tempo del prelievo, ecc.) meglio NON far eseguire il dosaggio.
(chi sta in laboratorio non ha la sfera magica…)
Ricordatevi che il laboratorio darà sempre un numero. Il valore e il peso di tale risultato dipenderanno però
da voi.

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