Corso Integrato di Farmacologia 2005 – 2006

Canale pari

Esercitazioni
Farmacocinetica

Dipartimento di Neuroscienze “B.B. Brodie”

Università di Cagliari
SEZIONE DI FARMACOLOGIA CLINICA

Dr. Paolo Carta

p.cart@tiscali.it

Specializzando della
Scuola di Farmacologia
 Farmacocinetica:
definizione
La farmacocinetica è lo studio quantitativo
dell’andamento temporale (time course)
della concentrazione di un farmaco
nell’organismo
Studia l’evoluzione temporale delle
concentrazioni di un farmaco e dei suoi
metaboliti nei diversi tessuti
 Farmacocinetica: fenomeni
• L’andamento temporale delle concentrazioni di
un farmaco nell’organismo è descritto dal
sistema A D M E
• ASSORBIMENTO
• DISTRIBUZIONE
• METABOLISMO
• ELIMINAZIONE
• I processi di ADME comportano movimenti detti
cinetiche rappresentati come variazioni delle
concentrazioni del farmaco nel tempo
 Assorbimento
Serie di processi che consentono il
passaggio del farmaco nel circolo
ematico (fase di assorbimento)
Variabili che influenzano la velocità di
assorbimento dei farmaci:
Coefficiente di ripartizione
Dissolubilità

Estensione della superficie assorbente

Permeabilità
Vascolarizzazione
 Distribuzione

Passaggio reversibile di un farmaco dalla sede

di assorbimento ai diversi compartimenti
dell’organismo
Le caratteristiche delle modalità di
distribuzione dei farmaci sono rappresentate
quantitativamente in una misura detta volume
di distribuzione
Farmacocinetica: fenomeni 2
Parametri farmacocinetici
fondamentali

Volume di distribuzione
Clearance
Emivita
Area under curve - AUC
Biodisponibilità F
Tmax - Cmax
 Volume di distribuzione

Non si riferisce ad un volume fisiologico

identificabile, ma semplicemente al volume di
liquido che sarebbe necessario per contenere il
farmaco presente nell’organismo, se questo
fosse omogeneamente distribuito con la stessa
concentrazione del sangue
Per un medesimo farmaco varia in rapporto al
peso
 Volume di distribuzione:
litri / in ref a kg

• Rapporto tra quantità di farmaco

presente nell’organismo e la sua
concentrazione nel plasma
• Vd = D Dose somministrata
C0 Conc. plasm. farmaco
al t0
 Vd = Dose/ Conc. Plasma

Più la concentrazione plasmatica di un farmaco è

elevata rispetto alla dose iniziale, più il valore
numerico del Vd sarà piccolo ad indicare che il
farmaco ha un basso volume di distribuzione.

Al contrario una bassa concentrazione plasmatica

rispetto alla dose indicherà che il farmaco si è
distribuito in altri distretti dell’organismo e sarà
dotato di un alto volume di distribuzione.
 Utilità del Volume di
distribuzione

• Distribuzione di un farmaco
nell’organismo
• Pianificazione di uno schema
posologico
 Volumi di distribuzione
Piccolo Vd Medio Vd Grande Vd
(<0.3 L/kg) (0.3 – 1 L/kg) (> 1 L/kg)
β-lattamine sulfamidici fluorochinoloni
aminoglicosidi fenobarbital trimetoprim
FANS tetracicline
macrolidi
cloramfenicolo
rifampicina
 Clearance
Per Clearance si intende la
quantità di sangue virtualmente
ripulito nell’unità di tempo dai
processi di eliminazione
Cl = Ke x Vd; Ke frazione di
farmaco costantemente eliminata nel
tempo
Si misura in Volume/Unità di tempo
(L/ora, mL/min)
 Clearance: volume /tempo
(ml/min)

• Volume di plasma purificato da un farmaco

nell’unità di tempo
• Cltot = Clrene + Clfegato + Claltri
• Clt = 0.693 . Vd
t 1/2
• Cl = Velocità di eliminazione / C
 Utilità della clearance
Neonati
– ↑ liquidi corporei = ↑ Vd
– funzione renale ed epatica immature =
↓ Cl e ↑ t 1/2
Insufficienza renale o epatica
– ↓ Cl e ↑ t ½
Dose di mantenimento allo stato stazionario
 Emivita ( tempo )
• Tempo necessario per ridurre la quantità
di farmaco nell’organismo del 50%
• t 1/2 = 0.693 . Vd / Cl
• E’ funzione del Vd e della Cl =
direttamente proporzionale al Vd e
inversamente proporzionale alla CL
• Emivita breve = Vd piccoli , Cl elevate
• Emivita lunga = Vd elevati, Cl ridotte
Concentrazione del farmaco (mg/L) Emivita
10

5,0
T1/2

2,5
T1/2
1,25
T1/2

0 4 8 12
Tempo (ore)
 Emivita
Farmaco Clearance (L/ora) Vd (L) Emivita (ore)
Etosuccimide 0,7 49 48,0
Flucitosina 8,0 49 4,2
Digossina 7,0 420 40,0
Morfina 63,0 280 3,0
Aloperidolo 46,0 1400 20,0
Clorochina 45,0 12950 200,0

Effetti della clearance e del volume di distribuzione sull’emivita

 Utilità della emivita
• Calcolare il tempo necessario alla
eliminazione di un farmaco
• Frequenza di somministrazione
richiesta per evitare fluttuazioni
troppo grandi tra le dosi
• Durata d’azione dopo una singola
somministrazione
 Cmax - Tmax
• Cmax = concentrazione massima
raggiunta dal farmaco dopo la
somministrazione di una dose

• Tmax = tempo impiegato per

raggiungere la concentrazione
massima
 Farmaco
Minuti A mg/ml
0 0
15 20
Disegnare
30 40
assorbimento/
60 50 eliminazione
120 44
180 31,6
240 20,8
300 13,6
360 10
420 7,7
480 5,5
540 4,4
Concentrazione plasmatica mg/ml Farmaco A Cmax
60

50

40

30

20

10

0
0 15 30 60 120 180 240 300 360 420 480 540
1 ora

T max
Area under curve AUC
• Area al di sotto della curva tempo
/concentrazione di un farmaco dopo
somministrazione di una singola dose
• Permette di calcolare la biodisponibilità di
un farmaco somministrato per qualsiasi via
diversa da quella endovenosa
 Farmaco A Cmax
60

50
Concentrazione plasmatica

Area under curve AUC

40

30

20

10

0
0 15 30 60 120 180 240 300 360 420 480 540
1 ora 2 3 4 5 6 7 8 9
ore ore ore ore ore ore ore ore
Tempo al prelievo

T max
 Biodisponibilità = F%
• Frazione della dose di farmaco
somministrata che raggiunge la
circolazione generale
• La F varia a seconda della via di
somministrazione
• ( biodisponibilità orale, intramuscolare
ecc.)
• la F endovenosa è uguale ad 1 per
definizione, perché la quantità di farmaco
che passa in circolo è il 100 %
Biodisponibilità
 Steady state
• Nella condizione di stato stazionario la
quota eliminata è uguale a quella
introdotta : la concentrazione di farmaco è
costante

• Il tempo necessario a raggiungere la

steady state (93,75 % del plateau ) è
uguale approssimativamente a 4 emivite
plasmatiche
Steady state

# Conc.
emivite Plasm.
 Regimi posologici
• Un regime posologico è un piano per la
somministrazione di un farmaco in un
determinato periodo di tempo
• Un regime posologico adeguato permetterà
di raggiungere livelli terapeutici del farmaco
nel sangue senza superare la
concentrazione tossica minima
 Obiettivo: mantenere le
concentrazioni plasmatiche
• Per mantenere le concentrazioni
plasmatiche all’interno di un intervallo
desiderato per un periodo prolungato di
terapia viene utilizzato un regime di
dosaggio di mantenimento
• Se è necessario raggiungere rapidamente
certe concentrazioni possiamo utilizzare
una “dose di carico”
 Progettazione dei regimi
posologici
• Dose iniziale = Cp .Vd / F
eff

• Dose di mantenimento =
velocità (tasso) di somministrazione* x
intervallo fra le dosi (in ore o minuti)
*velocità di somministrazione
= Cpt . Cl / F
• F= Biodisponibilità, 100% per vie
parenterali
 Dose di carico/iniziale
• Lo stato stazionario è raggiunto dopo circa 4 emivite.
Talvolta è necessario raggiungere concentrazioni
ematiche elevate rapidamente
• In questo caso sarà necessario utilizzare una dose da
carico per raggiungere subito concentrazioni elevate
• Dose di carico = Volume di distribuzione
x concentrazione terapeutica desiderata
(ex. concentrazione allo steady state)

• D mg = Vd L / (Ref. Kg) x Cplas mg/L x 1/F

 Dose di mantenimento
• La dose di mantenimento equivale al tasso di
eliminazione allo steady state (Tasso di eliminazione =
Tasso si somministrazione) somministrata
• Tasso (velocità) di somministrazione =
clearance x concentrazione plasmatica
desiderata
• Si esprime in peso/tempo: ex mg/min,
mg/ora

V somm mg/min = Cl ml/min x Cplas mg/ml x 1/F

 Esercizi 1
In un paziente maschio di 32 anni e 60 kg di peso,
ricoverato in ospedale con una diagnosi di sepsi
generalizzata, deve essere iniziata una terapia con
gentamicina per via parenterale.
Calcolare la dose iniziale più adeguata per
raggiungere il più rapidamente possibile una
concentrazione plasmatica intorno a 6.0 µg/ml
Vd 18 L/70 kg
Cl 5.4 L/h
T ½ 2.5 h
A. 15.40 mg
B. 47.60 mg
C. 92.58 mg
 Esercizi 1
Vd 18 L/70 kg Conc. Plasm. 6.0 µg/ml
Cl 5.4 L/h 60 kg di peso
T ½ 2.5 h
D mg = Vd L / (Ref. Kg) x Cplas mg/L x 1/F
Vd in 60 kg 18 : 70 = x : 60 Vd 15,43 L/60 kg

D mg = 15,43 X 6 > 92,58 mg

A.15.40 mg
B. 47.60 mg
C.92.58 mg
 Esercizi 2
L’intervallo terapeutico del farmaco A è 0.8 – 2.0
µg/ml, il Vd è di circa 440L/70 kg e la
biodisponibilità orale circa del 70% . Calcolare la
dose del farmaco da somministrare per os
necessaria ad ottenere una concentrazione
plasmatica di 1.5 µg/ml in un paziente del peso di
55 kg
Vd 440 L/70kg
Cl 7.8 L/h
T ½ 39 h
A. 135. 0
B. 630. 0
C. 740. 8
 Esercizi 2
Vd 440 L/70kg Biodisponibilità orale 70%
Cl 7.8 L/h/ Conc. Plasm. di 1.5 µg/ml
T ½ 39 h 55 kg di peso

D mg = Vd L / (Ref. Kg) x Cplas mg/L x 1/F

Vd in 55 kg 440 : 70 = x : 55 Vd 345,7 L/55 kg

D mg = 345,7 X 1,5 X 1/0,7 > 740,8 mg

A. 135. 0
B. 630. 0
C. 740. 8
 Esercizi 3
Il litio,ha Vd di 55 L/70 kg di peso, Cl 1.5/l/h, T ½
22 h e F 100%.

• Calcolare la dose iniziale in mg di carbonato di

litio adeguata ad ottenere una concentrazione
plasmatica di 0.7 mEq/l in un paziente di 80 kg
di peso.
1 mEq di litio = 37 mg

A. 1571 mg
B. 1375 mg
C. 1628 mg
 Esercizi 3
Vd di 55 L/70 kg 80 kg di peso
Cl 1.5/l/h/70 kg 1 mEq di litio = 37 mg
T ½ 22 h F 100% Conc. Plasm. 0.7 mEq/l

D mg = Vd L / (Ref. Kg) x Cplas mg/L x 1/F

Vd in 80 kg 55 : 70 = x : 80 Vd 62,86 L/80 kg
Li in 0,7 mEq/L 37 : 1 = x : 0,7 Li 25,9 mg/L

D mg = 62,86 X 25,9 > 1628 mg

A. 1571 mg
B. 1375 mg
C. 1628 mg
 Esercizi 4
Farmaco : carbamazepina
Cl 5.34 L/h
Vd 98 L/70 kg
Pz. maschio,adulto, circa 70 kg peso
Calcolare l’emivita

A. 4.7 h
B. 18.0 h
C. 12.7 h
 Esercizi 4
Farmaco : carbamazepina
Cl 5.34 L/h
Vd 98 L/70 kg
Pz. maschio,adulto, 70 kg peso
Calcolare l’emivita

T ½= Vd x 0,693 / Cl
T ½= 98 x 0,693 / 5,34
A. 4.7 h
B. 18.0 h
C. 12.7 h