DISEGNO ED ANALISI DI

UNO STUDIO CLINICO

Tipo di studio

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DISEGNO ED ANALISI DI UNO STUDIO CLINICO

Alcuni aspetti critici:

• Definizione della variabile di risposta primaria

• Presenza del gruppo di controllo
• Comparabilità dei gruppi di trattamento
• Controllo della variabilità inter-soggetto
• Mascheramento (o cecità)
• Numerosità campionaria
• Analisi / Interpretazione dei risultati
 Caratteristiche delle variabili di risposta

• Facili da diagnosticare o osservare

• Libere da errori di misura o di valutazione
• Osservabili indipendentemente dal trattamento
ricevuto
• Rilevanti clinicamente
• Scelte prima dell’inizio della raccolta dati
 Applicazioni della statistica inferenziale

Si possono usare i dati campionari per

1. Stimare il valore di un parametro della popolazione

(errore standard, intervallo di confidenza)

2. Confrontare due insiemi di dati campionari per fare

inferenza sulle popolazioni
 Stimare il valore di un parametro della popolazione
(intervallo di confidenza)
esempi
Si vuole determinare la numerosità campionaria minima per condurre
un’indagine sui livelli medi di colesterolo HDL in soggetti di sesso maschile

Vogliamo calcolare il costo medio di un litro di latte .

Quanti campioni di latte devo valutare per stabilire correttamente il costo
medio?

Il responsabile del Servizio farmaceutico di una A.S.L. vuole determinare

la numerosità campionaria necessaria per la stima della frequenza
relativa di donne utilizzatrici abituali di tranquillanti.

Si ipotizzi che la Direzione sanitaria di un grande ospedale voglia stimare la

frequenza di infezioni ospedaliere tra i pazienti ricoverati
 Confrontare due insiemi di dati campionari per fare inferenza
sulle popolazioni
esempi
Consideriamo un trial clinico per la valutazione dell’effetto di un farmaco
sperimentale sul livello di colesterolo in pazienti con malattia coronarica
(CHD).
Obiettivo principale dello studio è comparare il farmaco sperimentale con uno
standard in termini di variazione del livello di colesterolo LDL (low density
lipoprotein) in pazienti CHD.

Un trial clinico viene disegnato per testare l’efficacia di un nuovo farmaco nel
ridurre la mortalità. Supponiamo che la percentuale di sopravvivenza per la
terapia standard attualmente sia al 44%. Si richiede di calcolare quale sia la
dimensione minima che lo studio dovrebbe avere per indagare una differenza
tra percentuali di cura (sperimentale vs standard) del 10%,
 Ipotesi in una sperimentazione clinica

Quando si verifica un’ipotesi di base (detta nulla o H0), si

arriva alla conclusione di rifiutare o non rifiutare tale ipotesi.
Tali conclusioni possono essere corrette oppure sbagliate.

Nella realtà (ignota) il farmaco è:

Non efficace Efficace
H0 H1

Non Errore di II tipo

Decisione corretta (probabilità β)
I risultati della efficace
sperimentazione
dicono che il
farmaco è Errore di I tipo Decisione
Efficace (probabilità α) corretta
 α o Errore di I tipo

È la misura della significatività statistica del test

È la probabilità di rifiutare H0 quando è vera

probabilità di un risultato significativo spurio e si vuole che sia
molto piccola.

Possibili valori di α: 0,10 0,05 0,01

Più piccolo è α più alta è la numerosità campionaria
 β o Errore di II tipo

E’ la probabilità di rifiutare H1 (accettando H0) quando

H1 è vera
1 - β è la potenza del test
La potenza è la probabilità di ottenere una significatività
statistica quando realmente il farmaco / l’intervento provato è
efficace

Noi vogliamo una potenza alta ma

Più alta la potenza più alta è la numerosità richiesta
Possibili valori per la potenza: 0,80 0,90
 La numerosità campionaria

dipende da: aumenta se:

livello di α

potenza desiderata

possibile differenza tra i

trattamenti
variabilità del fenomeno
 Utilizzo di PRIMER per il calcolo degli esempi

Consideriamo un trial clinico per la valutazione dell’effetto di un farmaco

sperimentale sul livello di colesterolo HDL in pazienti con malattia coronarica
(CHD).
Obiettivo principale dello studio è comparare il farmaco sperimentale con uno
standard in termini di variazione del livello di colesterolo HDL (high density
lipoprotein) in pazienti CHD.

Un tipico approccio per il calcolo della dimensione si basa su una ipotesi nulla di non
differenza tra trattamenti contro un’ipotesi alternativa di presenza di una differenza
clinicamente rilevante (d). Lo studio verrà quindi dimensionato per ottenere un
predeterminato livello di potenza (1-β = 80%) nell’indagare una differenza media
definita clinicamente rilevante (d).
In questo esempio scegliamo d=10 mg/dl e assumiamo che la deviazione standard a
livello di popolazione sia nota e pari a 20 mg/dl (σ)
 Utilizzo di PRIMER per il calcolo degli esempi

Un trial clinico viene disegnato per testare l’efficacia di un nuovo farmaco nel
ridurre la mortalità. Supponiamo che la percentuale di sopravvivenza per la
terapia standard attualmente sia al 44%. Si richiede di calcolare quale sia la
dimensione minima che lo studio dovrebbe avere per indagare una differenza
tra percentuali di cura (sperimentale vs standard) del 10%,

Si vuole cercare la numerosità di campioni per uno studio retrospettivo caso controllo,
dove i casi sono rappresentati dai pazienti con Ca Pancreas ed i controlli sono una
popolazione sana da identificare.
Si vuole studiare la prevalenza del virus HCV nei pazienti con Ca del Pancreas. Sapendo
che nella popolazione sana la prevalenza del virus HCV varia dal 2.2% al 2.7% ed
ipotizzando per i pazienti con Ca un OR di circa 2.0 , 2.5 volte , quanti casi e controlli devo
studiare?
Potenza 80% ed alfa = 0.05
 N* = numerosità per ogni campione
+-----------------------------------------------------------------+
| alpha power N* delta M p0 oratio corr |
|-----------------------------------------------------------------|
| .05 .8 3644 1.5 1 .022 1.5 0 |
| .05 .8 1081 2 1 .022 2 0 |
| .05 .8 553 2.5 1 .022 2.5 0 |
| .05 .8 351 3 1 .022 3 0 |
| .05 .8 250 3.5 1 .022 3.5 0 |
| .05 .8 3491 1.5 1 .023 1.5 0 |
| .05 .8 1036 2 1 .023 2 0 |
| .05 .8 530 2.5 1 .023 2.5 0 |
| .05 .8 337 3 1 .023 3 0 |
| .05 .8 240 3.5 1 .023 3.5 0 |
| .05 .8 3350 1.5 1 .024 1.5 0 |
| .05 .8 995 2 1 .024 2 0 |
| .05 .8 510 2.5 1 .024 2.5 0 |
| .05 .8 324 3 1 .024 3 0 |
| .05 .8 231 3.5 1 .024 3.5 0 |
| .05 .8 3221 1.5 1 .025 1.5 0 |
| .05 .8 957 2 1 .025 2 0 |
| .05 .8 490 2.5 1 .025 2.5 0 |
| .05 .8 312 3 1 .025 3 0 |
| .05 .8 223 3.5 1 .025 3.5 0 |
| .05 .8 3102 1.5 1 .026 1.5 0 |
| .05 .8 922 2 1 .026 2 0 |
| .05 .8 473 2.5 1 .026 2.5 0 |
+-----------------------------------------------------------------+
 teorema del limite centrale

Concetti chiave:

• Variabile aleatoria : è una variabile che assume un valore numerico

casuale per ogni esito di un esperimento(misurazione)
• Distribuzione di probabilità : è un grafico, una tabella, una formula che
fornisce la probabilità assegnata a ciascun valore della variabile
aleatoria
• Distribuzione campionaria di una statistica: distribuzione di
probabilità di tale statistica (es. media, proporzione..) nel caso in cui
tutti i campioni abbiano la stessa taglia

Il teorema del limite centrale afferma che , se la taglia del campione è

sufficientemente grande, la distribuzione delle medie campionarie può essere
approssimata con una distribuzione normale anche se la popolazione
originale non è normalmente distribuita.
 teorema del limite centrale

 
  

 
teorema del limite centrale

Naturalmente, il termine “al crescere della taglia campionaria” è relativo .

Tanto più la distribuzione della popolazione è diversa dalla normale,
tanto maggiore deve essere la dimensione n del campione affinché sia
sensato applicare il teorema del limite centrale .

La regola empirica è che un campione con n>30 sia sufficientemente

grande da giustificare l’applicazione del teorema del limite centrale .

Un problema nasce quando la distribuzione della popolazione è discreta .

In questo caso, l’applicazione del teorema porta ad approssimare la
distribuzione discreta con una distribuzione continua.
Questo problema si risolve introducendo quella che viene chiamata la
«correzione di continuità»
 Applicare il teorema del limite centrale

• Quando si lavora con singoli valori provenienti da una distribuzione

normale, occorre utilizzare la formula :
 

 
 Definizioni

Un’ipotesi statistica è una affermazione sul valore di

una caratteristica di uno o più insiemi di dati campionari
o popolazioni in studio

Un test di ipotesi (o test di significatività) è una

procedura di verifica di tale affermazione.

Legge degli eventi rari in Statistica Inferenziale

Se, sotto una determinata ipotesi, la probabilità di un

particolare evento osservato è eccezionalmente
bassa, concludiamo che l’ipotesi verosimilmente non
è corretta.