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ACIDI CARBOSSILICI E DERIVATI

Indice degli argomenti: - Struttura degli acidi carbossilici - Acidit degli acidi carbossilici - Reattivit di acidi carbossilici e derivati - Preparazione dei cloruri acilici - Preparazione delle anidridi - Preparazione e idrolisi degli esteri - Preparazione e idrolisi delle ammidi e dei nitrili - Riduzione di acidi e derivati - Reazione con i composti organometallici - Reazione di Hell-Volhard-Zelinsky - Decarbossilazione - Sintesi dei -chetoesteri: condensazione di Claisen - Sintesi acetacetica - Sintesi malonica - Reazione con LDA, litio diisopropilammide - Carbonatazione

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Struttura degli acidi carbossilici


Gli acidi carbossilici sono dei composti che hanno come gruppo funzionale il carbossile (-COOH).
O C OH

Nellacido acetico CH3COOH, la lunghezza del doppio legame C=O (121,4 pm) e del singolo legame COH (136,4 pm) e langolo di legame O=COH (116) sono compatibili con una ibridazione sp2 del carbonio centrale lievemente deformata. La teoria del legame di valenza VB rappresenta il gruppo carbossilico dellacido acetico con le seguenti tre forme limite di risonanza.
.. O: CH3 C :O .. H CH3 + C :O .. H .. :O: CH3 C + O H .. .. :O:

In questo modo la teoria VB spiega perch il carbonile degli acidi carbossilici meno reattivo con i nucleofili rispetto al carbonile di aldeidi e chetoni. Si confronti, infatti, la risonanza dellacido acetico (vista sopra) con quella dellacetone mostrata qui di seguito:
.. O: CH3 C CH3 CH3 + C CH3 .. :O:

Si nota che, nei chetoni, la carica positiva, prodotta dalla risalita degli elettroni del doppio legame C=O, rimane sul carbonio del carbonile che, infatti, presenta il 50% di carica positiva e quindi molto reattivo con i nucleofili. Negli acidi carbossilici, invece, la carica positiva che si forma sul carbonio del carbonile viene neutralizzata dagli elettroni del secondo ossigeno (OH) nella terza forma di risonanza. Gli acidi carbossilici sono quindi meno reattivi di aldeidi e chetoni verso lattacco nucleofilo. La teoria degli orbitali molecolari MO permette di calcolare gli orbitali molecolari dellacido acetico. Lorbitale mostrato qui sotto a sinistra lorbitale di legame, si vede che molto esteso e quindi pi stabile, infatti formato dalla sovrapposizione dei tre orbitali 2p (evidenziati nel disegno sulla destra), che appartengono al carbonio e ai due ossigeni del carbossile e, inoltre, si estende verso gli orbitali sp3 che legano il carbonio alfa ai suoi tre idrogeni.

O CH3 C O H

Nelle due figure che seguono mostrato lorbitale di antilegame LUMO. A sinistra i lobi sono colorati secondo la fase dellorbitale, a destra, invece, i lobi sono colorati secondo la carica elettrostatica presente in ogni punto della molecola con i seguenti colori che vanno dal pi positivo al pi negativo: (+) bianco, viola, blu, verde, giallo, rosso (-).
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LUMO lorbitale vuoto di pi bassa energia sul quale giungono gli elettroni dei nucleofili che attaccano la molecola. I nucleofili che attaccano questo orbitale lo fanno nel lobo pi grande e positivo cio nel lobo sul carbonio centrale del carbossile (viola e blu nella figura di destra). Si osservi che anche il secondo ossigeno (OH) partecipa alla formazione dellorbitale LUMO, lo rende pi stabile e quindi meno reattivo rispetto ad un chetone, le stesse conclusioni della teoria VB.

Nelle due figure qui sotto mostrato lorbitale HOMO dellacido acetico, cio lorbitale pieno di pi alta energia, lorbitale che attacca altre molecole, si noti che un orbitale di tipo . A destra i lobi sono mappati con la carica elettrostatica della molecola: (+) bianco, viola, blu, verde, giallo, rosso (-).

Lorbitale HOMO composto soprattutto dagli orbitali di non legame (pieni) dei due ossigeni, sono questi quindi gli atomi che si possono protonare in ambiente acido secondo le due reazioni:
.. O: CH3 C :O .. H .. O: CH3 C :O .. H + + H CH3 C + :O H H + + H CH3 C :O .. H .. O: ..+ O H

questa la reazione che attiva il carbossile nella catalisi acida

questa la reazione che prepara l'uscita di acqua dalla molecola

Tra i due favorito lattacco dellossigeno del carbonile, infatti i lobi dellorbitale HOMO su questo ossigeno sono rossi (negativi, come si vede nella figura qui sopra a destra) e un po pi grandi che sullaltro (OH) e indicano una maggiore densit elettronica in quel punto. Anche secondo la teoria VB, lossigeno del carbonile il punto pi facilmente protonabile della molecola, infatti le forme limite di risonanza (pag. precedente) attribuiscono a questo ossigeno una parziale carica negativa.
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Acidit degli acidi carbossilici


Lacido acetico si dissocia secondo la reazione CH3COOH CH3COO + H+ E considerato un acido debole perch la sua costante di dissociazione acida Ka vale 1,8 105 (pKa = 4,7), ma comunque molto pi acido della maggior parte degli altri composti organici. Gli acidi carbossilici, infatti, sono la classe pi acida di composti organici che contengono solo carbonio, idrogeno e ossigeno.
H CH3 CH2 H etano pKa 44 HC C H CH2 C OEt acetilene pKa 25 acetato di etile pKa 25 O H CH2 C CH3 acetone pKa 20 etanolo pKa 18 O O CH3 CH2 H CH3 C O H acido acetico pKa 4,7 O

Ricordiamo che la pKa quel particolare valore di pH al quale lacido si trova per met protonato e per met deprotonato. Se confrontiamo lacido acetico (pKa 4,7) con letanolo (pKa 18) notiamo che lacido acetico circa 1013 volte pi acido. Per comprendere questa enorme differenza dobbiamo confrontare le loro reazioni di dissociazione acida: CH3COOH CH3COO + H+ CH3CH2OH CH3CH2O + H+ Per giudicare la forza di un acido si deve scrivere la sua reazione di dissociazione e poi valutare la stabilit della sua base coniugata, in questo caso la stabilit dei due anioni CH3COO e CH3CH2O. Nello ione etossido (CH3CH2O) la carica negativa tutta localizzata sullossigeno ed stabilizzata solo dalla grande elettronegativit di questo (3,5).
.. : O: CH3

CH2

Nello ione carbossilato (CH3COO ), la carica negativa stabilizzata, oltre che dallelettronegativit dellossigeno, anche dalla risonanza che distribuisce la carica in modo uguale tra i due ossigeni che quindi sono indistinguibili, come si vede nelle due forme limite di risonanza qui sotto. Ogni ossigeno porta, quindi, solo mezza carica negativa, per questo lo ione carbossilato risulta molto pi stabile dello ione etossido e lacido acetico risulta 1013 volte pi acido delletanolo.
.. O: CH3 C :O .. : CH3 C O .. : .. :O:

Lacidit degli acidi carbossilici influenzata anche dai sostituenti nella catena a monte del carbossile. Questi possono stabilizzare il carbossilato per effetto induttivo. I sostituenti pi elettronegativi dellidrogeno, in particolare se sono legati al carbonio in !, aumentano lacidit per effetto induttivo. Nellesempio seguente si vede leffetto di uno, due o tre atomi di cloro che stabilizzano la carica negativa dello ione carbossilato e rendono lacido tricloroacetico circa 10 000 volte pi acido dellacido acetico.
Cl CH2 C OH O Cl Cl CH C OH O Cl Cl C Cl C OH O

acido cloroacetico pKa 2,9

acido dicloroacetico pKa 1,3

acido tricloroacetico pKa 0,9

Quindi, maggiore il numero di sostituenti elettronegativi, maggiore lacidit del carbossile.


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Leffetto induttivo dipende anche dalla distanza, lungo la catena, del sostituente. Infatti minore il numero di legami sigma che separano il sostituente dal carbossile, maggiore la sua influenza sullacidit dellacido.
O OH Cl acido 4-cloro butanoico pKa 4,5 acido 3-cloro butanoico pKa 4,1 Cl O OH Cl acido 2-cloro butanoico pKa 2,8 O OH

Con lo stesso ragionamento si possono interpretare anche le acidit degli acidi dicarbossilici. Il secondo carbossile pu essere considerato come un sostituente elettronegativo e quindi la pKa della prima dissociazione maggiore nellacido ossalico e diminuisce via via negli altri fino ad assumere valori intorno a 4,7 per lacido eptandicarbossilico (pimelico).
O C HO O C OH HO C O acido glutarico pKa1 4,3 acido succinico pKa1 4,2 acido malonico pKa1 2,8 acido ossalico pKa1 1,2 O C OH HO O C O C OH HO O C C OH O

I nomi tradizionali degli acidi dicarbossilici possono essere ricordati usando lacronimo: Oggi Mangio Solo Gelati Al Pistacchio Ossalico, Malonico, Succinico, Glutarico, Adipico, Pimelico che possiedono nellordine 2, 3, 4, 5, 6 e 7 atomi di carbonio. La seconda costante di dissociazione dellacido ossalico minore della prima perch si riferisce allo strappo di un H+ da una molecola gi negativa e inoltre leffetto induttivo del carbossilato, negativo, minore di quello del carbossile.
O C HO
O C HO C

O C OH
O O

O C HO
O C O C

O C + O
O + O

+ H

pKa1 1,2

+ H

pKa2 4,3

Un acido carbossilico pu essere trasformato nel corrispondente carbossilato per reazione con NaOH, la reazione completa, ma si forma anche una molecola di acqua.
O CH3 C O H .. + + :OH .. O Na+ CH3 C O + Na+ + H2O

Se non si vuole che si formi acqua, si pu far reagire lacido carbossilico con trietilammina, cos si ottiene il sale di trietilammonio che un nucleofilo migliore del carbossilato di sodio visto che il catione molto grosso e quindi ha una minore densit di carica e lega il carbossilato in modo pi blando.
O CH3 C O H + :N Et Et Et CH3 C O O + + H N Et Et Et

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Reattivit di acidi carbossilici e derivati


I derivati degli acidi carbossilici sono cloruri, anidridi, esteri, ammidi e nitrili. I fattori che influenzano la loro reattivit verso i nucleofili sono leffetto induttivo, lingombro sterico e la risonanza. Effetto induttivo e risonanza influenzano (in modo opposto tra loro) la quantit di carica positiva presente sul carbonio del carbonile, lingombro sterico ostacola la formazione dellintermedio tetraedrico ed particolarmente importante nei chetoni dove la reazione di addizione porta ad un prodotto finale tetraedrico (vedi capitolo su aldeidi e chetoni). Per iniziare la discussione confrontiamo la reattivit di un acido carbossilico e di un cloruro acilico. Se la reazione fosse governata solo dalleffetto induttivo, lacido acetico dovrebbe essere pi reattivo del cloruro di acetile perch lelettronegativit dellossigeno (3,5) maggiore di quella del cloro (3,0).
+ CH3 C O + CH3 C O H EN 3,5 O

Cl EN 3,0

Invece sappiamo che il cloruro di acetile molto pi reattivo dellacido acetico. Per spiegare questo fatto si deve considerare anche leffetto di risonanza che molto maggiore per lossigeno rispetto al cloro. Quindi lossigeno ruba elettroni per effetto induttivo, ma poi li restituisce per risonanza e quindi lascia una carica positiva molto bassa sul carbonio del carbonile e ne abbassa la reattivit.
.. O: CH3 C :O .. H CH3 + C :O .. H .. :O: CH3 C + O H .. .. :O:

Il cloro, invece, ruba meno elettroni per effetto induttivo, ma poi non li restituisce quasi per niente per risonanza, quindi lascia una carica positiva pi intensa sul carbonio del carbonile.
.. O: CH3 C :Cl .. : CH3 + C : Cl .. : .. :O : CH3 C + Cl .. : .. :O:

La terza delle forme limite di risonanza qui sopra ininfluente perch contiene un doppio legame tra carbonio e cloro che si realizza sovrapponendo orbitali 2p e 3p troppo diversi tra loro per dimensioni. La sovrapposizione che si ottiene cos bassa che orbitali di questo tipo formano sempre legami poco intensi come si pu capire osservando la figura qui sotto.

Cl

I cloruri acilici hanno quindi una reattivit maggiore non solo degli acidi carbossilici, ma anche delle aldeidi. Anche le anidridi si rivelano pi reattive degli acidi carbossilici, non solo perch gli elettroni che lossigeno centrale dona per risonanza devono essere distribuiti tra due carbonili (e questo lascia una maggiore carica positiva su ciascun carbonile), ma anche per il diverso meccanismo col quale reagiscono. Grazie alla catalisi intramolecolare fornita dal secondo carbonile durante lo stato di transizione, hanno energia di attivazione pi bassa e quindi reagiscono pi velocemente. Le ammidi sono meno reattive degli acidi carbossilici perch, a parit di risonanza, hanno un atomo di azoto legato al carbonile che meno elettronegativo dellossigeno e quindi producono una minore carica positiva sul carbonile.
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Esteri ed acidi carbossilici hanno entrambi lossigeno legato al carbonile e hanno infatti reattivit molto simili. Gli esteri sono leggermente meno reattivi degli acidi carbossilici, perch il loro ossigeno pu donare pi elettroni per risonanza e stabilizzare meglio il carbonile.
.. O: CH3 C :O .. CH3 + CH3 C :O .. CH3 .. :O: CH3 C O .. + CH3 .. :O:

Questo possibile grazie alleffetto induttivo del gruppo alchilico legato allossigeno nellestere. Infine i carbossilati sono in assoluto i meno reattivi perch lossigeno negativo crea un minore effetto induttivo e dona con pi efficacia elettroni per risonanza, inoltre, essendo negativo, ostacola lattacco dei nucleofili. La scala delle reattivit dunque la seguente: cloruri > aldeidi > anidridi > chetoni >> acidi > esteri > ammidi > nitrili >> carbossilati La reazione di idrolisi mette bene in evidenza queste differenze di reattivit. Il cloruro di acetile reagisce violentemente con lacqua per dare acido acetico, lanidride acetica reagisce pi lentamente e la sua idrolisi richiede circa unora. Lacetato di metile impiega alcuni giorni per idrolizzarsi a temperatura ambiente, ma a caldo si idrolizza circa in unora. Le ammidi e i nitrili, invece, sono resistenti allidrolisi anche a temperatura elevata. Un acido carbossilico pu sottostare ai 5 tipi di reazione mostrati qui di seguito.
2

.. O:
5

+ H
1

CH2 C H
3

.. Base

:O ..

H
4

: Base Elettrofilo

.. Nucleofilo

La reazione 1 la normale reazione con una base nella quale si forma lo ione carbossilato. La reazione 2 la protonazione che pu avvenire in catalisi acida e trasforma lacido carbossilico in una specie pi reattiva verso i nucleofili che attaccano il carbonile. La reazione 3 lattacco di un nucleofilo sul carbonile. La reazione 4 si riferisce alla debole forza come nucleofilo di un acido carbossilico, che pu essere aumentata se questo si presenta alla reazione come ione carbossilato. La reazione 5 si riferisce alla debole acidit in alfa di un acido carbossilico, che sensibilmente maggiore nei derivati degli acidi come esteri o cloruri i quali non possiedono lidrogeno acido che sovrasta lacidit in alfa negli acidi carbossilici.

Preparazione dei cloruri acilici


I cloruri acilici si possono preparare dai corrispondenti acidi carbossilici per reazione con cloruro di tionile, SOCl2. Dato che i sottoprodotti della reazione, anidride solforosa e HCl, sono entrambi volatili, il cloruro acilico si pu isolare con facilit.
O CH3 C OH acido acetico + SOCl2 CH3 C O + SO2 + HCl

cloruro di tionile

Cl cloruro di acetile anidride solforosa

Lalogenazione degli acidi avviene pi facilmente di quella degli alcoli perch lattacco dello ione Cl avviene su una anidride mista mentre con gli alcoli la reazione una SN2.
O CH3 C :OH .. O :S Cl Cl H3C O C + O H O S .. Cl H3C O C O O S .. :Cl Cl

anidride mista Acidi carbossilici e derivati 7

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www.pianetachimica.it .. :O: H3 C C O O S .. Cl CH3 C Cl O + O :S O + HCl

Cl intermedio tetraedrico

Gli alogenuri acilici possono anche essere preparati facendo reagire lacido carbossilico con PCl3 o PCl5, ma in questo caso pi difficile isolare il cloruro acilico dai sottoprodotti della reazione, H3PO3 o POCl3, perch questi hanno punti di ebollizione simili al cloruro acilico.

Preparazione delle anidridi


Dopo i cloruri, le anidridi sono i derivati pi reattivi degli acidi carbossilici. Il metodo migliore di preparazione delle anidridi per reazione di un cloruro acilico con lanione carbossilato.
O O ione acetato CH3 C + CH3 C Cl cloruro di acetile O H3C
O C O O C CH3

Cl

anidride acetica

Questa una reazione nella quale lacido carbossilico si comporta da nucleofilo. La reazione procede facilmente a temperatura ambiente con buone rese. In generale vengono sintetizzate le anidridi simmetriche, perch queste possono essere usate in altre reazioni in modo non equivoco visto che sono formate dallo stesso acido carbossilico. Le anidridi si possono anche preparare per reazione diretta tra lacido carbossilico e il cloruro acilico. In questo caso il carbossilato viene generato in situ per aggiunta di una ammina terziaria (trietilammina) che crea uno ione carbossilato pi nucleofilo, date le grandi dimensioni dello ione trietilammonio, e inoltre neutralizza lacido cloridrico che si forma.
O CH3 C OH acido acetico + CH3 C Cl cloruro di acetile O NEt3 H3 C
O C O O C CH3

HCl

anidride acetica

Il meccanismo della reazione mostra lattacco nucleofilo del carbossilato per formare lintermedio tetraedrico. Su questo il miglior gruppo uscente lo ione cloruro.
O CH3 C :O .. : CH3 C Cl O H3 C
O C

.. :O: .. O ..
C Cl CH3

O C

O C O CH3

H3 C

intermedio tetraedrico

I cloruri acilici e le anidridi simmetriche sono derivati degli acidi carbossilici particolarmente reattivi e quindi vengono utilizzati per la sintesi di altri derivati degli acidi carbossilici meno reattivi come esteri e ammidi che cos si ottengono con rese molto pi alte rispetto alla sintesi diretta che parte dagli acidi carbossilici.

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Preparazione e idrolisi degli esteri


Gli esteri si possono preparare per reazione diretta di un alcol con un acido carbossilico (esterificazione di Fischer), oppure per reazione dellalcol con derivati degli acidi come cloruri, anidridi, esteri attivi, esteri, e infine, su piccola scala, per reazione dellacido con diazometano. Lesterificazione di Fischer la condensazione di un acido carbossilico con un alcool in presenza di un acido minerale come catalizzatore (H2SO4 o HCl anidro). E una reazione di equilibrio, infatti partendo da uguali quantit in moli di acido e alcol si ottiene una resa di circa il 50 % in estere. La resa pu essere aumentata usando un eccesso di uno dei due reattivi oppure allontanando per distillazione lacqua che si forma durante la reazione. Gli alcoli primari e secondari reagiscono regolarmente, mentre gli alcoli terziari non possono essere usati perch si disidratano in ambiente acido.
O CH3 C OH acido acetico + OH CH3 CH2 etanolo .. :OH H CH2 CH3 OH CH3 C OH + .. O CH3 C O CH2 CH3 + O CH2 CH3 + H HCl anidro CH3 C O CH2 CH3 etil acetato O + H2O

Tutti i passaggi del meccanismo di reazione sono reversibili:


.. O: CH3 C OH + H CH3 C + O .. :OH CH3 C O CH2 CH3

OH H intermedio tetraedrico .. O: CH3 C O CH2 CH3

O+ H H intermedio tetraedrico

La catalisi acida agisce gi nel primo passaggio, lacido si protona sullossigeno del carbonile trasformandosi cos in un elettrofilo molto pi reattivo. Lalcol, invece, si presenta alla sintesi tal quale, come un nucleofilo debole. Durante la reazione il carbonio carbonilico sp2 assume una ibridazione sp3 formando lintermedio tetraedrico, lintero meccanismo noto come meccanismo tetraedrico. Dopo scambi veloci di H+ con il solvente, lOH pu presentarsi nella forma protonata e pu essere espulso come acqua per dare lestere finale. Gli esteri possono essere idrolizzati ad acidi carbossilici sia in catalisi acida che basica. Lidrolisi acida la reazione inversa dellesterificazione di Fischer. Poich un equilibrio, un eccesso di acqua spinge la reazione verso destra.
O CH3 C O CH2 CH3 etil acetato
.. O: CH3 C O CH2 CH3 ..+ O H CH3 C O CH2 CH3

H + H2O

+ CH3 C

O +

OH CH3 CH2 etanolo

OH acido acetico

Il meccanismo dellidrolisi acida esattamente linverso di quello dellesterificazione di Fischer.


+ H .. H2O: OH CH3 C O CH2 CH3 + H

.. :OH CH3 C + O CH2 CH3

O+ H H intermedio tetraedrico

+O H CH3 C OH

.. H2O: CH3 C

OH H intermedio tetraedrico
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OH
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In casi particolari, lidrolisi acida di un estere pu seguire meccanismi diversi, per esempio si possono formare carbocationi con esteri che contengono alcoli come lalcol terzbutilico o benzilico. Il meccanismo, nel caso del terzbutil acetato, procede in parte via E1, in parte via SN1 producendo, oltre allacido acetico, isobutene e alcol terzbutilico.
O CH3 C .. O .. CH3 C CH3 CH3 + H CH3 C +O H O CH3 C CH3 CH3 CH3 C OH O CH3 + +C CH3 H2O SN1 CH3 E1 CH2 C CH3 CH3 HO C CH3 CH3 CH3

Con gli esteri benzilici la reazione di rottura dellestere pu avvenire anche in assenza di acqua, in HF anidro, come si vede nel seguente esempio con acetato di benzile. Il meccanismo mostra la formazione dellacido acetico e del catione benzilico che poi, per reazione SN1, produce fluoruro di benzile. Questa via di rottura del legame estere con HF anidro pu essere utile quando nella molecola vi sono altri legami labili in ambiente acquoso acido che vogliamo conservare.
O CH3 C .. O: CH2 + H HF CH3 C O + H O CH2 CH3 C OH O + + CH2 SN1 .. : :F .. CH2 F

Lidrolisi basica degli esteri non reversibile e procede quindi completamente verso destra.
O CH3 C O CH2 CH3 etil acetato + OH CH3 C O + OH CH3 CH2 etanolo

O ione acetato

Questa reazione nota come saponificazione perch, se applicata agli esteri degli acidi grassi (trigliceridi), produce i saponi cio i sali degli acidi grassi. Questi hanno capacit emulsionante, possono formare micelle cio piccoli aggregati capaci di sciogliere goccioline di olio in acqua perch possiedono una testa polare (COO) solubile in acqua e una coda apolare solubile in olio.
acqua

C sapone, sale dell'acido stearico, C18

olio

molecole di sapone

micella

La saponificazione irreversibile perch lultimo passaggio della reazione irreversibile come si pu vedere dal meccanismo:
.. O: CH3 C O CH2 CH3 .. :OH .. .. :O: CH3 C O OH CH2 CH3 CH3 C O H O .. :OH ..
passaggio irreversibile

O CH3 C O

intermedio tetraedrico

La catalisi basica agisce gi nel primo passaggio: non lestere a trasformarsi in una molecola pi reattiva, ma il nucleofilo, H2O, che si presenta alla reazione in una forma pi aggressiva, OH. Lintermedio tetraedrico pu evolvere verso destra o verso sinistra in modo indifferente, cio pu espellere OH oppure RO, ma lultimo passaggio trascina la reazione verso destra in modo
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irreversibile. Confrontando le pKa dellacqua (15,5) e dellacido acetico (4,7) osserviamo che il rapporto tra le loro acidit 1011 e quindi lultimo passaggio completamente spostato a destra, dunque un passaggio irreversibile. Questo passaggio irreversibile anche la causa della impossibilit di sintetizzare lestere in catalisi basica partendo dallacido carbossilico e dallalcossido. Il primo passaggio di una tale reazione produce il carbossilato che non in grado di reagire con lalcossido perch si formerebbe un dianione gravemente instabile.
.. :O: O CH3 C O H CH2 CH3
passaggio irreversibile

.. O: CH3 C O

.. :O: CH2 CH3


passaggio impossibile

.. :O: CH3 C :O .. : dianione O CH2 CH3 l'uscita dell'alcossido fa tornare indietro la reazione

Riassumiamo qui di seguito le pi comuni vie di sintesi degli esteri.


O CH3 C OH O CH3 C Cl O CH3 C O CH3 C O O CH3 C O N N N O CH3 C O
O CH3 C OH +

OH + CH3 CH2

HCl anidro CH3 C

O + O CH2 CH3 H2O

sintesi diretta (Fischer)

OH + CH3 CH2

NEt3

O CH3 C O CH2 CH3 + HCl

sintesi via cloruri acilici

OH + CH3 CH2 CH3 C

O + O CH2 CH3 CH3 C

sintesi via anidridi


OH

OH OH + CH3 CH2 CH3 C O CH2 CH3 O + N N N

sintesi via esteri attivi

H2SO4 + R CH3 OH oppure CH3ONa


CH2 + N

O CH3 C O
O

+ CH3

ROH

transesterificazione

CH3 C O CH3

N2

sintesi via diazometano

Se la sintesi diretta risulta insoddisfacente a causa della bassa resa, si deve usare una sintesi alternativa come quella con i cloruri acilici, le anidridi o gli esteri attivi. Queste tre reazioni danno rese quantitative perch le molecole di partenza sono molto reattive. Una delle sintesi pi comuni di esteri quella in cui si vuole acetilare un alcol di pregio, in questo caso la reazione pi conveniente consiste nel farlo reagire con cloruro di acetile o con anidride acetica. Se, invece, si vuole trasformare in estere metilico un acido di pregio, su piccola scala, si pu usare la sintesi via diazometano.

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La sintesi degli esteri via cloruri acilici avviene con il seguente meccanismo:
.. : OH O CH3 C Cl CH2 CH3 .. :O : CH3 C + O CH2 CH3
passaggio irreversibile

.. O: CH3 C O CH2 CH3 + HCl

Cl H intermedio tetraedrico

Questa reazione genera come sottoprodotto HCl, questo pu essere neutralizzato aggiungendo alla reazione una mole di ammina terziaria (trietilammina), ma questa precauzione pu non essere sufficiente quando lalcol non sopporta lambiente acido. Gli alcoli terziari, per esempio, in presenza di HCl si disidratano producendo cloruri alchilici. In questo caso la sintesi dellestere si deve eseguire via anidridi o via esteri attivi. La sintesi degli esteri via anidridi viene condotta in leggera catalisi acida, procede con catalisi intramolecolare, quantitativa e veloce anche a 60 o 70C.
.. O: CH3 C O CH3 C O CH3 C O + H CH3 C O CH3 C O + O :OH H CH2 CH3 OH CH3 C O + O CH2 CH3 H OH CH3 C O C + O CH2 CH3 H O .. :

CH3 catalisi intramolecolare

Questultimo il passaggio critico nella sintesi dellestere, fino a quando lalcol rimane protonato, lui il miglior gruppo uscente e la reazione tende a tornare indietro. Qui, per, lintermedio tetraedrico pu assumere una struttura ad esagono, cos con lossigeno del secondo carbonile strappa lH+ dellalcol che ha appena attaccato la molecola. Lo strappo dellH+ stabilizza lalcol appena entrato e trasforma il sostituente in basso (in questo caso acido acetico) nel miglior gruppo uscente. Questo aiuto, che una parte della molecola fornisce ad unaltra parte durante lo stadio critico della reazione, si chiama catalisi intramolecolare e, dato che abbassa lenergia di attivazione, aumenta la velocit della reazione. Il meccanismo prosegue cos:
.. : OH CH3 C O C CH3 O CH2 CH3 H O .. +
passaggio irreversibile

.. +O CH3 C O

H CH3 C CH2 CH3

CH2 CH3

Questo tipo di aiuto alla reazione non frequente nelle normali reazioni di chimica organica, ma la regola nelle reazioni biochimiche che avvengono nel sito attivo degli enzimi. Col termine estere attivo si intende un estere particolarmente reattivo che reagisce quasi come una anidride. Questa particolare reattivit pu essere dovuta al fatto che lalcol che compone lestere ha caratteristiche acide e quindi un ottimo gruppo uscente come nel caso del fenolo o meglio del 2,4,5-triclorofenolo. Pi interessanti sono gli esteri attivi nei quali lalcol sia un po acido, sia capace di dare catalisi intramolecolare. Il pi semplice alcol di questo tipo idrossilammina, un altro N-idrossisuccinimmide, ma forse il pi usato N-idrossibenzotriazolo.
OH
H2N OH O N O OH N N N N-idrossibenzotriazolo

idrossilammina

N-idrossisuccinimmide

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Il meccanismo della sintesi degli esteri via esteri attivi assomiglia quindi a quello via anidridi.
.. O: CH3 C O N N N N + H CH3 C O N N N catalisi intramolecolare + O H : OH CH2 CH3 OH CH3 C O N N + O CH2 CH3 H OH CH3 C O N + O CH2 CH3 H N: N

Anche qui nello stadio critico della reazione il secondo azoto pu strappare lH allalcol appena entrato impedendogli cos di uscire dalla molecola. Il meccanismo prosegue cos:
.. :OH CH3 C O N O CH2 CH3 H N+ N
passaggio irreversibile

.. +O CH3 C O

H CH3 C CH2 CH3 O N N + N H

CH2 CH3 OH

veloce

N N N

Il miglior gruppo uscente ora lalcol dellestere attivo che esce dalla molecola protonato. La transesterificazione applicabile solo a casi particolari come nella trasformazione dei trigliceridi (esteri tra acidi grassi e glicerina) in esteri metilici degli acidi grassi. Usando un largo eccesso di metanolo la reazione si sposta verso destra, mentre, se si partisse da uguali quantit di estere e alcol, la reazione produrrebbe una miscela dei due esteri. Se la transesterificazione viene condotta con catalisi acida, ha un meccanismo identico alla normale esterificazione di Fischer. La reazione funziona molto bene anche con catalisi basica, lestere di partenza, infatti, non contiene idrogeni acidi, quindi lattacco dellalcossido pu avvenire regolarmente su una molecola neutra. Il meccanismo della transesterificazione in catalisi basica il seguente:
O CH3 C O R .. :O .. CH3 .. :O: CH3 C OR intermedio tetraedrico O CH3 CH3 C O CH3 O + RO

Infine la reazione con diazometano si pu eseguire solo in microscala, data la pericolosit del diazometano, ma utile quando si vuole trasformare un acido prezioso nel suo estere metilico in modo quantitativo e senza sottoprodotti dato che lazoto si allontana come gas dalla reazione. Il meccanismo della sintesi degli esteri con diazometano il seguente:
O CH3 C O H + : CH2 N O N CH3 C :O .. : CH3 + N O N CH3 C + O CH3 N2

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Acidi carbossilici e derivati

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Preparazione e idrolisi delle ammidi e dei nitrili


Per sintetizzare le ammidi e i nitrili si possono utilizzare diverse reazioni.
O CH3 C OH O CH3 C OH O CH3 C Cl O CH3 C Cl + NH2 R + NEt3 CH3 C NH R + 2 NH3 CH3 C NH2 O + + NEt3H Cl + NH2 R CH3 C + NH3 CH3 C O O O O O + + NH4 140C CH3 C NH2 + NH3 R 140C CH3 C NH R O + H2 O O + H2 O

sintesi diretta

sintesi diretta
funziona anche con ammine 2e

+ NH4 Cl

sintesi via cloruri

sintesi via cloruri


funziona anche con ammine 2e

O CH3 C O CH3 C O O CH3 C O CH3 C O


O CH3 C O N N N + NH2 R

O + 2 NH3 CH3 C NH2 + CH3 C

sintesi via anidridi


+ NH4

O + NH2 R + NEt3 CH3 C NH R + CH3 C

O + NEt3H

sintesi via anidridi


funziona anche con ammine 2e

OH O CH3 C NH R + N N N

sintesi via esteri attivi


funziona anche con NH3 e ammine 2e

O CH3 C NH2 O CH3 C NH2 250 C CH3 C N + H2O + SOCl2 CH3 C N + SO2 + 2 HCl

disidratazione

disidratazione

Nella sintesi diretta delle ammidi si fa reagire lacido carbossilico con ammoniaca (o con ammine primarie e secondarie). Si produce inizialmente il sale dammonio dellacido carbossilico, questo pu perdere acqua per riscaldamento a 140 C per dare lammide. Il meccanismo della reazione il seguente:
O CH3 C O H
+

.. NH3

O CH3 C O + NH4

140 C

O CH3 C O H : NH3

140 C

O CH3 C + NH3

acetato di ammonio

O H intermedio tetraedrico

Scambi veloci di H con le molecole vicine portano ad un nuovo assetto dellintermedio tetraedrico che pu perdere acqua e dare lammide finale:

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.. :O:
CH3 C

140 C

O CH3 C NH2

NH2

+ H2O

O H + H intermedio tetraedrico

Le sintesi via cloruri, ammidi o esteri attivi si possono invece condurre a temperatura ambiente e procedono con rese quantitative. Se le molecole non sopportano lambiente acido, la sintesi via cloruri va evitata. Nella sintesi delle ammidi via cloruri acilici si forma come sottoprodotto HCl che quindi consuma una seconda mole di ammina producendo il corrispondente cloruro di ammonio. Se lammina preziosa e si vuole evitare di sprecarne la met come sale dammonio, si pu aggiungere una mole di una ammina terziaria (trietilammina) che neutralizza HCl, ma non interferisce nella reazione perch le ammine terziarie non possono dare ammidi. Il meccanismo di reazione il seguente.
Et : NH2 O CH3 C Cl CH2 CH3 .. :O : CH3 C Cl + NH H CH2 CH3 :N Et Et .. :O : CH3 C NH
passaggio irreversibile

.. O: CH3 C NH

+ + Et3NH Cl

Cl CH2 CH3 intermedio tetraedrico

CH2 CH3

La sintesi delle ammidi via anidridi una reazione che procede con catalisi intramolecolare, quantitativa e veloce anche a temperatura ambiente ed quindi compatibile anche con molecole delicate come gli amminoacidi. Il solo inconveniente che una mole dellacido viene sprecata e si ritrova alla fine come sale carbossilato. Il meccanismo di reazione il seguente.
: NH2 O CH3 C O CH3 C O CH3 C O CH2 CH3 .. :O: CH3 C O + NH CH2 CH3 H .. :O : CH3 C O C + NH CH2 CH3 H O .. :

CH3 catalisi intramolecolare

Nello stadio critico della reazione il secondo ossigeno pu strappare lH+ allammina appena entrata impedendole cos di uscire dalla molecola. Il meccanismo prosegue cos:
.. : O: CH3 C O C CH3 NH CH2 CH3 H O .. :+
passaggio irreversibile

O CH3 C NH CH2 CH3 + CH3 C

OH

Il miglior gruppo uscente ora il secondo acido dellanidride che esce dalla molecola protonato. Se la reazione avviene in presenza di unammina terziaria, questo acido viene convertito in sale di ammonio.

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La sintesi delle ammidi via esteri attivi una reazione che procede con catalisi intramolecolare, quantitativa e veloce anche a temperatura ambiente e quindi compatibile con molecole delicate come gli amminoacidi. Il sottoprodotto della reazione lalcol dellestere attivo, in questo caso N-idrossibenzotriazolo. Il meccanismo di reazione il seguente:
.. O: CH3 C O N N N N catalisi intramolecolare : NH2 CH2 CH3 O CH3 C O N N + NH CH2 CH3 H O CH3 C O N N: N + NH CH2 CH3 H

La catalisi intramolecolare strappa lH allammina appena entrata e cos la rende pi stabile e trasforma lalcol nel miglior gruppo uscente.
.. :O CH3 C O N NH CH2 CH3 H N+ N
passaggio irreversibile

O CH3 C NH CH2 CH3 O N N + N H


veloce

OH N N N

La sintesi dei nitrili per disidratazione dellammide richiede unammide non sostituita che viene trattata con un disidratante, cloruro di tionile SOCl2. Dato che i sottoprodotti della sintesi sono SO2 e HCl, molecole gassose, il nitrile finale pu essere isolato con facilit. Il meccanismo il seguente:
.. O:
CH3 C NH2

O Cl S: Cl
CH3 C

..+ .. O S
Cl NH .. 2

O CH3 C

.. S
Cl

+ NH
H

: Cl

CH3 C

SO2

2 HCl

A livello industriale i nitrili si possono anche ottenere dalle ammidi non sostituite per disidratazione termica a 250 C. Ricordiamo anche che i nitrili si possono ottenere per disidratazione dellossima di una aldeide o per sostituzione SN2 con cianuro CN su un alogenuro alchilico primario.
O CH3 C H acetaldeide
SN2 CH3 CH2 C propanonitrile N + Cl

N + H2N OH CH3 C H

OH

SOCl2

CH3 C

SO2 + 2 HCl

ossima dell'acetaldeide

acetonitrile

CH3 CH2 Cl cloroetano

CN

ione cianuro

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Le ammidi e i nitrili possono essere idrolizzati sia in catalisi acida che basica. Le idrolisi acide di ammidi e nitrili sono irreversibili:
O CH3 C NH2
CH3 C N

O + + H3O CH3 C OH
O

+ + NH4

H2O

+ + H3O

CH3 C OH

+ + NH4

Il meccanismo dellidrolisi acida di un nitrile illustrato qui di seguito. Si noti che durante la reazione si forma la corrispondente ammide. Questa per non stabile nelle condizioni di reazione e continua a reagire formando lacido carbossilico. Quindi la seconda parte del meccanismo mostra lidrolisi di unammide. Dato che lammide pi reattiva di un nitrile, non possibile idrolizzare parzialmente il nitrile fermandosi allo stadio di ammide.
+ H
CH3 C N: CH3 C

+ N H

.. H2O:
CH3 C

+ OH

.. H2O:
CH3 C

.. H2O:
CH3 C
tautomeria

NH

NH .. O H

acetonitrile .. O:
CH3 C NH2

+ H .. H2O:

NH2 acetammide O CH3 C OH

+ H
CH3 C

.. + OH

.. H2O:

OH CH3 C

+ OH2

CH3 C NH + 3

OH

NH2

acetammide

NH2 intermedio tetraedrico

acido acetico

In catalisi acida, le molecole vengono protonate e quindi subiscono pi facilmente lattacco nucleofilo. Tutte le molecole sono compatibili con lambiente acido e quindi sono positive o neutre. Le idrolisi basiche di ammidi e nitrili sono irreversibili:
O CH3 C NH2
CH3 C N

+ OH

O CH3 C O + NH3
O CH3 C O

H2O

+ OH

+ NH3

Il meccanismo di reazione dellidrolisi basica di un nitrile illustrato qui di seguito. Anche qui il nitrile si idrata nella prima parte della reazione formando unammide, questa per non stabile nelle condizioni di idrolisi del nitrile e continua a reagire formando lacido e poi il carbossilato.
.. : OH CH3 C N CH3 C N .. : .. :OH .. :O:
CH3 C NH2

O H

H OH CH3 C

.. : OH CH3 C
tautomeria

NH ..

acetonitrile .. O:
CH3 C

H OH .. :OH
H

NH2 acetammide
O CH3 C O

OH

CH3 C O
passaggio irreversibile

In catalisi basica, il nucleofilo si presenta alla reazione in una forma pi reattiva, OH invece che H2O, mentre il substrato elettrofilo, ammide o nitrile, resta inalterato. Si noti infine che tutte le molecole nel meccanismo sono compatibili con lambiente basico e quindi sono negative o neutre.
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acetammide

NH2 intermedio tetraedrico

ione acetato

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Riduzione di acidi carbossilici e derivati


LiAlH4, litio alluminio idruro, una specie molto basica e reattiva che reagisce violentemente anche con minime tracce di acqua. Per questo LiAlH4 viene usato in etere o in THF, tetraidrofurano, e riduce acidi carbossilici e derivati, ma riduce anche aldeidi e chetoni. NaBH4, sodio boro idruro, meno reattivo di LiAlH4, va usato in soluzioni acquose o alcoliche, riduce aldeidi e chetoni, ma non in grado di ridurre acidi e derivati. BH3, borano, pu essere facilmente sciolto in etere e come tale si usa nelle reazioni. In fase gassosa si presenta come dimero B2H6, diborano. Mentre NaBH4 ionico e attacca carbonili polari, BH3 apolare e non in grado di ridurre cloruri, aldeidi, chetoni o esteri. Essendo un acido di Lewis, riduce carbonili ricchi di elettroni come carbossilati e ammidi. H2/Pt riduce alcheni e alchini, cio doppi legami non polari, e riduce molto lentamente aldeidi, chetoni, acidi e derivati. H2/Pt anche usato per riduzioni particolari come la riduzione degli esteri benzilici, oppure nella forma H2/Pd avvelenato/BaSO4/chinolina si usa per riduzioni frenate come quella di un cloruro acilico ad aldeide o quella di un alchino ad alchene cis. H, ione idruro, viene liberato in soluzione dagli idruri metallici come NaH, una base molto forte, ma uno scarso nucleofilo e non in grado di ridurre nemmeno aldeidi e chetoni. Questa scarsa capacit nucleofila dipende dal fatto che H ha gli elettroni nellorbitale 1s, troppo piccolo per sovrapporsi in modo efficace agli orbitali 2p del carbonio del carbonile. Quando invece H legato in LiAlH4, lorbitale del legame Al-H ha dimensioni maggiori dellorbitale 1s e quindi pu avvenire un trasferimento di idruro da LiAlH4 al carbonio del carbonile. Gli acidi carbossilici vengono ridotti lentamente ad alcoli con LiAlH4. Inizialmente si forma il sale dellacido e idrogeno gassoso. Il carbossilato viene poi ridotto due volte fino ad alcol. Talvolta il carbossilato insolubile in etere, quindi la reazione non di applicazione generale.
O 4 CH3 C OH acido acetico LiAlH4
etere

O CH3 C O

OAc + 4 H2 Al OAc

+ Li

2 LiAlH4
etere

+ OEt Li CH3 CH2 O Al OEt OEt litio tetraetossi alluminio

+ H3O

OH 4 CH3 CH2

OAc litio tetraacetato di alluminio

etanolo

Anche se in teoria tutti e quattro gli ioni idruro di LiAlH4 possono reagire, di solito si preferisce usarne un eccesso. Il meccanismo semplificato per la reazione che usa un solo ione idruro per ogni LiAlH4, il seguente:
H .. O: CH3 C O + H H H2 H Al H H
reazione acido base

H H H Al H H H

Al H

Al H O H CH3 C H acetaldeide

O CH3 C O .. :

O CH3 C O H

prima riduzione

acido acetico

Al H

H H .. O: CH3 C H acetaldeide H Al H H

Al H H H OH OH CH3 CH2

:O: CH3 C H

H
seconda riduzione

etanolo

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Gli acidi carbossilici vengono ridotti facilmente ad alcoli con borano BH3 in etere. BH3 un acido di Lewis ed pi reattivo con i composti carbonilici ricchi di elettroni, quindi con carbossilati e ammidi, molto meno reattivo con esteri, chetoni e cloruri acilici.
O 3 CH3 C OH acido acetico BH3
etere

O CH3 C O B OAc OAc anidride triacil borica + 3 H2

2 BH3
etere

CH3 CH2 O B OEt

+ H3O

OH 3 CH3 CH2

OEt trietil borato

etanolo

Inizialmente ha luogo una reazione acido base con liberazione di H2 che produce unanidride mista intermedia molto reattiva. Questa si riduce velocemente reagendo due volte con borano per dare lestere borico dellalcol che, infine, viene idrolizzato in acqua per liberare lalcol. Il meccanismo di reazione, limitato ad un solo idrogeno del BH3, il seguente:
.. O: CH3 C O H H B H
reazione acido base

H2 H CH3 C

H .. O: H B H CH3 C

O B H H
prima riduzione

H .. :O B H CH3 C H

:O .. B H H anidride mista H O B + H

O B H + H H B H

O B H

H intermedio tetraedrico

+ O CH3 C H

H B H
seconda riduzione

+ O CH3 C H

CH3 C H

+ H3O

OH CH3 CH2

aldeide gi legata al boro

La reazione acido base tra H+ dellacido e H del borano produce H2 e lanidride mista. La prima riduzione avviene con un trasferimento intramolecolare di idruro che forma un intermedio tetraedrico instabile. Questo espelle uno ione borato formando unaldeide gi legata al boro. La riduzione di questa aldeide avviene facilmente grazie ad un trasferimento intramolecolare di idruro. In generale, invece, il borano non riduce aldeidi e chetoni. Dato che la riduzione con BH3/etere avviene solo su acidi carbossilici e ammidi, possibile, in una molecola con pi gruppi funzionali, ridurre selettivamente un acido carbossilico senza ridurre un estere o un chetone. Una selettivit opposta si osserva, invece, con LiBH4, litio boro idruro, che riduce lestere, mentre non riduce lacido carbossilico, come si vede nel seguente esempio.
CH2OH LiBH4 C O
etere

O CH3 BH3 C O
etere

O CH3

CH2OH

OH

OH

Gli esteri vengono ridotti ad alcoli con LiAlH4. (Gli esteri vengono ridotti ad alcoli anche con un riducente pi blando come LiBH4 in alcol). Tutti e quattro gli ioni idruro di LiAlH4 possono reagire, ma spesso se ne usa un eccesso. La riduzione dellacetato di metile produce oltre alletanolo, derivante dalla riduzione dellacido acetico, anche metanolo, lalcol dellestere.
O 4 CH3 C + 2 H O CH3 acetato di metile H H litio alluminio idruro + Li
etere

Al H

+ + OMe Li OEt Li CH3 CH2 O Al OEt + CH3 O Al OMe OEt litio tetraetossi alluminio OMe litio tetrametossi alluminio

OH + H3O 4 CH3 CH2 4 CH3 OH etanolo metanolo


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Il meccanismo di reazione, limitato ad un solo idrogeno del LiAlH4, il seguente:


H H .. O: CH3 C O CH3 acetato di metile H Al H H Al H .. O: H CH3 CH3 C H acetaldeide H H H Al H H Al H H H OH OH CH3 CH2 etanolo

O CH3 C O

:O: CH3 C H

H
prima riduzione

H
seconda riduzione

Gli esteri possono essere ridotti in modo controllato fino ad aldeidi usando DIBALH, Di Iso Butil ALluminio idruro (H). Questo un riducente non ionico ed un acido di Lewis, quindi reagisce meglio con i derivati degli acidi carbossilici ricchi di elettroni, come nitrili, ammidi, esteri, mentre reagisce pi lentamente con gli altri derivati e con aldeidi e chetoni. Se la reazione viene fatta con una sola mole di DIBALH a -70 C, gli esteri (e i nitrili) si possono ridurre ad aldeidi.
O CH3 C + H Al CH2Cl2 DIBALH -70 C + H3O O CH3 C H acetataldeide

O CH3 acetato di metile

Il meccanismo di reazione il seguente:


H .. O: CH3 C O CH3 Al CH3 C + O Al H O CH3

O CH3 C

Al H

+ H3O

O CH3 C H

O CH3

I cloruri acilici vengono ridotti ad alcoli con LiAlH4. La reazione avviene facilmente per la grande reattivit dei cloruri, e produce alcoli secondo la reazione:
O 4 CH3 C Cl cloruro di acetile + 2 H H Al H Li +
etere

OEt Li + CH3 CH2 O Al OEt OEt litio tetraetossi alluminio

+ H3O

OH 4 CH3 CH2

H litio alluminio idruro

etanolo

Il meccanismo della riduzione dei cloruri identico a quello visto sopra per gli esteri. I cloruri acilici sono molto reattivi e possono essere ridotti anche con riducenti blandi ed ingombrati come LiAlH(tBuO)3 a -70 C. In queste condizioni le aldeidi non si riducono e possono essere isolate, cos la riduzione di un cloruro acilico pu essere arrestata allo stadio di aldeide.
O CH3 C Cl cloruro di acetile + O tBu Li+ H Al O tBu O tBu litio triterzbutossi alluminio idruro -70 C
etere

O CH3 C H acetaldeide

I cloruri acilici possono essere ridotti ad aldeidi anche con la reazione di Rosenmund, una idrogenazione catalitica frenata con H2/Pd/BaSO4/chinolina. La chinolina unammina terziaria aromatica che serve a neutralizzare lHCl che si forma e a moderare il catalizzatore. In queste condizioni gli anelli aromatici non si riducono.
O C Cl H2 Pd/BaSO4 chinolina Prof Mauro Tonellato ITIS Marconi Padova O C H

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La riduzione delle ammidi con LiAlH4 porta alle ammine primarie, secondarie o terziarie a seconda della sostituzione dellatomo di azoto dellammide. Con le ammidi che possiedono almeno un idrogeno sullazoto, si forma inizialmente un sale per la grande basicit di LiAlH4. Con le ammidi N,N-disostituite, come quella mostrata qui nellesempio, non ci sono idrogeni acidi e la reazione pi semplice.
O CH3 C N CH3 CH3 N,N-dimetil acetammide N,N-dimetil etanammina LiAlH4
etere

CH3 CH3 CH2 N CH3

Nel meccanismo di reazione si vede che dopo la prima riduzione si forma un intermedio tetraedrico dove il miglior gruppo uscente quello con lossigeno piuttosto che quello con lazoto, molto pi basico. Per questo a met reazione non si forma unaldeide, ma unimmina (qui uno ione immonio).
H .. O: CH3 C N CH3 CH3 H Al H H
prima riduzione

H Al H O CH3 C N .. H CH3 C

H CH3 N CH3 + H ione immonio H

Al H CH3 CH2 N

CH3

H
seconda riduzione

CH3 N,N-dimetil etanammina

H3C CH3 intermedio tetraedrico

La riduzione dellimmina, in questo caso ione immonio, porta allammina finale. Se la riduzione dellammide viene condotta a 0 C, lintermedio tetraedrico stabile e non produce limmina. Il successivo trattamento con acqua permette di ottenere laldeide. Questo quindi un altro esempio di riduzione controllata che viene fermata allo stadio di aldeide.
H Al H O CH3 C N CH3 CH3 N,N-dimetil acetammide LiAlH4
etere

O CH3 C N H3 C CH3 intermedio tetraedrico stabile a 0 C H

+ H3O

O CH3 C H acetaldeide

0C

Le ammidi possono essere ridotte ad ammine anche con BH3/etere, un reagente molto selettivo che riduce solo acidi carbossilici e ammidi, quindi consente di ridurre lammide in presenza di un estere. (Abbiamo visto prima che consente anche di ridurre un acido in presenza di un estere).
O O N H 3C C O CH3

BH3
etere

O C N H3C O CH3

La riduzione dei nitrili con LiAlH4 porta alle ammine primarie.


H 4 CH3 C
N + 2 H

+ Li
etere

Al H H

+ NHEt Li CH3 CH2 NH Al NHEt NHEt litio tetrakis(etilammino) alluminio

+ H3O

NH2 4 CH3 CH2

acetonitrile

litio alluminio idruro

etanammina

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Il meccanismo, limitato ad un solo idrogeno del LiAlH4, il seguente.


H H
CH3 C N:

H H CH3 C H H .. N Al H
seconda riduzione

Al H

: N: H

Al

prima riduzione

CH3 C H

+ H3O

NH2 CH3 CH2

I nitrili vengono ridotti in modo controllato ad aldeidi usando un solo equivalente di DIBALH, diisobutil alluminio idruro, e operando a -70 C in modo simile a quanto visto sopra con gli esteri.
DIBALH
CH3 C N

+ H3O

O CH3 C H acetaldeide

-70 C

acetonitrile

DIBALH un acido di Lewis e per questo reagisce bene con i derivati degli acidi carbossilici ricchi di elettroni. Nelladdotto che si ottiene si ha un trasferimento intramolecolare di idruro al carbonio del nitrile. Limmina che si forma poco reattiva perch parzialmente negativa sullazoto e non si riduce ulteriormente a -70C se presente una sola mole di DIBALH. Laggiunta finale di acqua provoca lidrolisi dellimmina e produce laldeide.
H Al
CH3 C N: CH3 C H + N Al
prima riduzione

N CH3 C H

Al

+ H3O

O CH3 C H

immina

Nella seguente tabella a doppia entrata sono riassunte le caratteristiche dei principali reattivi riducenti. Nelle caselle colorate indicato il prodotto che si ottiene dalla reazione tra il riducente indicato a sinistra e la molecola indicata in alto. Le caselle arancioni in grassetto indicano che la reazione avviene velocemente. Le caselle azzurre in corsivo indicano che la reazione avviene lentamente, le caselle barrate indicano che la reazione praticamente non avviene.
alcheni LiAlH4 LiBH4 NaBH4 BH3 DIBALH/-70C LiAlH4/0C LiAl(tBuO)3H/-70 H2/Pt o H2/Pd/C H2/Pd/BaSO4/chin alcol
alcol /////////// /////////// ///////////

alchini
/////////// /////////// ///////////

cloruri
alcol alcol alcol ///////////

aldeidi
alcol alcol alcol ///////////

chetoni
alcol alcol alcol ///////////

esteri
alcol alcol alcol /////////// aldeide aldeide alcol

ammidi
ammina /////////// ammina aldeide aldeide

nitrili
ammina /////////// ammina aldeide

acidi
alcol /////////// /////////// alcol

/////////// /////////// alcano

/////////// /////////// alcano alchene

alcol aldeide

alcol

alcol

///////////

reazione veloce che forma un alcol reazione lenta che forma un alcol non si ha reazione

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Acidi carbossilici e derivati

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Reazione con i composti organometallici


I composti organo metallici hanno un forte carattere carbanionico tanto pi accentuato quanto meno etettronegativi sono i metalli coinvolti. Dato che i metalli pi comunemente utilizzati sono, in ordine di elettronegativit, Na (0,9), Li (1,0), Mg (1,2), Cu (1,9), i corrispondenti composti organo metallici hanno, nello stesso ordine, via via meno carattere carbanionico. I composti sodio organici sono troppo ionici per essere utilizzabili nelle sintesi e spesso non si possono nemmeno sintetizzare perch dimerizzano quando vengono preparati. I composti litio organici hanno un po pi carattere covalente, sono estremamente reattivi e devono essere usati in ambiente anidro e in atmosfera di azoto. I composti magnesio organici (reattivi di Grignard) hanno una buona reattivit e sono i pi usati. I composti rame organici si utilizzano quando serve una reattivit pi moderata. La reazione degli acidi carbossilici con i composti magnesio organici di scarso interesse perch i carbossilati di magnesio, che si formano allinizio della reazione, sono spesso insolubili. Gli acidi carbossilici reagiscono senza problemi, invece, con i reattivi litio organici e formano chetoni secondo la reazione:
O + 2 OH acido acetico
O C .. O .. H

O Li butil litio
.. O:
etere reazione acido base

etere

2-esanone
Li

Il meccanismo di reazione il seguente.


Li Li O Li
etere

O C

Li intermedio tetraedrico stabile

Li O C O Li + H3O

.. H :O C OH + 2

.. H2O:

Allinizio una reazione acido base consuma una mole di butillitio e forma lo ione carbossilato. Questo reagisce con la seconda mole di butillitio e forma un intermedio tetraedrico stabile in ambiente basico, perch O2 un pessimo gruppo uscente. Dato che il chetone non si forma in questa fase, non pu reagire con butillitio. Il chetone si forma solo dopo laggiunta di acqua e H+, ma questo distrugge il reattivo organo metallico e quindi il chetone pu essere isolato. Si noti che la reazione del carbossilato col reattivo litio organico inizia con lattacco dellossigeno sul Li+, in modo simile alla catalisi acida dove lossigeno attacca H+, e questo rende pi reattivo il carbonile che viene attaccato dal carbanione. Gli esteri reagiscono con due moli di reattivo di Grignard per dare alcoli terziari.
O CH3 CH2 C O CH3 metil propanoato bromuro di metil magnesio .. MgBr :O CH3 CH2 C O CH3
etere

2 CH3 MgBr

etere

+ H3O

OH CH3 CH2 C CH3

CH3 2-metil-2-butanolo MgBr BrMg CH3 O CH3 CH2 C CH3 CH3

Il meccanismo di reazione il seguente:


.. O: CH3 CH2 C O CH3 estere BrMg CH3 .. O: CH3 CH2 C CH3 chetone

etere

etere

CH3 intermedio tetraedrico instabile

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Acidi carbossilici e derivati

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www.pianetachimica.it MgBr O CH3 CH2 C CH3 CH3 + H3O OH CH3 CH2 C CH3 alcol terziario CH3

La reazione inizia con lattacco dellossigeno del carbonile sul magnesio, questo rende pi facile lattacco del carbanione sul carbonio del carbonile. Lintermedio tetraedrico che si forma dopo il primo attacco del reattivo di Grignard non stabile ed espelle lalcol dellestere per formare il chetone. Questo viene subito alchilato da una seconda molecola di reattivo di Grignard. In queste condizioni la reazione non pu essere arrestata dopo la prima alchilazione, quindi il chetone non si pu isolare, ma si ottiene sempre lalcol terziario. Le ammidi che hanno idrogeni sullazoto danno reazioni acido base con i reattivi di Grignard e formano dei sali che spesso sono insolubili e si sottraggono alla reazione. Le ammidi N,N disostituite reagiscono con una mole di reattivo di Grignard per produrre chetoni.
O CH3 CH2 C N CH3 CH3 N,N-dimetilpropanammide + CH3 MgBr bromuro di metil magnesio
etere

+ H3O

O CH3 CH2 C CH3 2-butanone

La possibilit di isolare il chetone che si ottiene dopo il primo attacco del reattivo organometallico dipende dalla stabilit dellintermedio tetraedrico. In questa reazione, lintermedio tetraedrico stabile in ambiente basico perch contiene un pessimo gruppo uscente (CH3)2N che non pu abbandonare la molecola e quindi il chetone non si forma nella soluzione eterea nella quale presente il reattivo di Grignard. Il chetone si forma solo dopo il trattamento con H3O+ e pu quindi essere isolato. Il meccanismo della reazione il seguente:
.. O: CH3 CH2 C N CH3 CH3 MgBr BrMg CH3 O CH3 CH2 C H3C N CH3 CH3 + H3O .. H :O CH3 CH2 C H3C N: CH3 CH3 .. H2O: + H O CH3 CH2 C CH3

etere

intermedio tetraedrico stabile


+ H3O O CH3 CH2 C 2-butanone CH3

I nitrili reagiscono con i reattivi di Grignard per dare chetoni secondo la reazione:
etere

CH3 CH2 C propanonitrile

CH3 MgBr

bromuro di metil magnesio

Il meccanismo di reazione il seguente:


BrMg CH3 CH2 C N:
etere

CH3 CH3 CH2 C

N MgBr

+ H3O

N H CH3 CH2 C CH3 immina

+ H3O

O CH3 CH2 C CH3

CH3 immina non reattiva

Il reattivo di Grignard attacca una sola volta perch limmina che si forma in ambiente basico non reattiva dato che ha una carica negativa sullazoto. Limmina neutra che si forma dopo il trattamento acido, invece, reattiva, ma non pu pi reagire col reattivo di Grignard che in acqua viene distrutto, reagisce invece con lacqua e forma il chetone.

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Acidi carbossilici e derivati

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-alogenazione degli acidi carbossilici, reazione di Hell-Volhard-Zelinsky


Questa la prima reazione in alfa che incontriamo in questo capitolo. Le reazioni che coinvolgono i carboni alfa procedono attraverso una tappa iniziale di tautomeria cheto-enolica. Gli acidi carbossilici, per, si considerano non enolizzabili perch hanno un idrogeno sul carbossile (pKa 4,5) miliardi di volte pi acido di quello in alfa (pKa 25). Cloruri, esteri e nitrili, invece, danno regolarmente, tautomeria cheto enolica. Questo suggerisce una strategia per alogenare in alfa gli acidi carbossilici: bisogna prima trasformarli in un loro derivato enolizzabile, per esempio un cloruro, e poi si pu alogenare questultimo come mostrato nella seguente sequenza di tre reazioni:
O CH3 CH2 C OH acido propanoico PCl3 O CH3 CH2 C Cl cloruro di propanoile Cl Cl2 CH3 CH C O H2O Cl CH3 CH C OH acido 2-cloropropanoico O

Cl cloruro di 2-cloropropanoile

La reazione di Hell-Volhard-Zelinsky produce gli acidi alfa alogenati in un solo passaggio, utilizzando solo una quantit catalitica di PCl3 (o di fosforo rosso che con Cl2 produce PCl3). La reazione la seguente:
O CH3 CH2 C OH acido propanoico + Cl2 PCl3
in tracce

Cl CH3 CH C

OH acido 2-cloropropanoico

La reazione viene innescata dal PCl3 che, aggiunto in quantit catalitica, trasforma una minima quantit di acido nel corrispondente cloruro acilico. Si cos formata la specie reattiva che fa iniziare la reazione. Inizio:
O CH3 CH2 C OH PCl3
in tracce

O CH3 CH2 C Cl
(in tracce)

La reazione continua con queste tracce di cloruro acilico che formano lenolo, attraverso una tautomeria cheto enolica catalizzata dallacido stesso. Lenolo reagisce in posizione alfa con Cl2 formando il cloruro acilico alfa alogenato (in tracce). Propagazione:
.. O: CH3 CH C H Cl :O .. enolo
.. O: H O CH3 CH2 C O +

O C CH2 CH3

tautomeria

.. :OH CH3 CH C Cl Cl Cl CH3 CH C Cl

Cl

Cl Cl CH3 CH C Cl H O O C CH2 CH3 :O: CH3 CH C

Cl CH3 CH C

O prodotto desiderato OH O

.. :Cl .. :

CH3 CH2 C Cl

continua la reazione

Il cloruro acilico alfa alogenato, attraverso la sintesi di una anidride intermedia, cede allacido il cloro acilico formando lacido alfa alogenato (il prodotto desiderato) e nuovo cloruro acilico che continua la reazione. Anche se il cloruro acilico creato solo in quantit catalitica, nel passaggio di inizio, nelle reazioni di propagazione viene prima consumato e poi rigenerato producendo ad ogni ciclo una nuova molecola di acido alfa alogenato. Si tratta, quindi, di una reazione a catena con inizio, propagazione, terminazione. La terminazione avviene quando qualcosa (per esempio una traccia di acqua) distrugge il cloruro acilico.
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Se, invece di una, si usano due moli di alogeno, la reazione produce il dialogenoderivato dellacido. Gli cloroacidi sono utili intermedi nella sintesi organica. Nellesempio seguente illustrata la sintesi di un amminoacido, alanina, in una reazione di sostituzione SN2 del cloro con NH3.
Cl CH3 CH C O + NH3 NH2 CH3 CH C OH DL-alanina O + HCl

OH acido 2-cloropropanoico

Nella seguente reazione uno ione cianuro sostituisce il cloro dellacido cloroacetico producendo acido cianoacetico che per idrolisi pu dare un acido dicarbossilico, acido malonico.
Cl CH2 C O + HCN CN CH2 C O + HCl + H3 O
COOH CH2 COOH acido malonico

OH acido 2-cloroacetico

OH acido 2-cianoacetico

Una tecnica alternativa per ottenere acidi alfa alogenati consiste nel trasformare tutto lacido in cloruro per reazione con SOCl2 e poi nel far reagire il cloruro acilico con NCS, N-cloro succinimmide (o NBS N-bromo succinimmide), questa variante ha il vantaggio di non utilizzare Cl2 o Br2, entrambi gas tossici.
O CH3 CH2 C OH acido propanoico SOCl2 O CH3 CH2 C Cl cloruro di propanoile Cl NCS CH3 CH C O H2O Cl CH3 CH C OH acido 2-cloropropanoico O

Cl cloruro di 2-cloropropanoile

Decarbossilazione
I normali acidi carbossilici non perdono CO2 nemmeno se vengono scaldati a 200 C perch il gruppo uscente sarebbe un carbanione, un pessimo gruppo uscente.
O CH3 CH2 C O H acido propanoico 200 C X CH3 CH2 H etano + CO2

anidride carbonica

Se per lacido carbossilico possiede un doppio legame o un carbonile in posizione beta, cio separato da due legami singoli rispetto al gruppo carbossilico, allora la decarbossilazione pu avvenire per riscaldamento tra i 100 e i 200 C.
O C OH acido pent-3-enoico 1-butene 185 C + CO2

anidride carbonica

O C CH2 C

150 C CH3 C

O + OH acido acetico anidride carbonica CO2

HO OH acido malonico

La spiegazione di questo fenomeno che, negli acidi --insaturi, la carica negativa del gruppo uscente non su un carbonio qualsiasi, ma sul carbonio in alfa ad un doppio legame (posizione allilica) o ad un carbonile, quindi stabilizzata per risonanza. Il meccanismo di reazione mostra che, in catalisi acida, ci pu essere la formazione di uno stato di transizione con un ciclo a sei atomi che trasferisce il protone del carbossile, che verr perso come CO2, verso lossigeno del carbonile in posizione beta dove pu giungere, per risonanza, la carica negativa. Si forma lenolo che subito, per tautomeria, d lacido carbossilico.
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www.pianetachimica.it O C CH2 C HO O O H HO C CH2 C O enolo .. O: H O HO .. :O C CH2 H


+

H O C O

tautomeria

O HO C + CH3 acido acetico CO2 anidride carbonica

acido malonico

La decarbossilazione dei -chetoacidi avviene con relativa facilit per riscaldamento in ambiente acido. E una reazione che viene usata di routine per concludere sintesi complesse come la sintesi malonica e acetacetica che verranno descritte pi avanti. Nei mitocondri delle nostre cellule avviene la reazione di decarbossilazione ossidativa dellacido piruvico allinterno di un complesso enzimatico chiamato piruvato deidrogenasi. Questa reazione sembra contraddire la logica della decarbossilazione dei -chetoacidi, infatti lacido piruvico un -chetoacido. In realt anche in questa reazione le decarbossilazione avviene su un acido --insaturo e quindi conferma ulteriormente la reattivit discussa in questo paragrafo. Lacido piruvico, infatti, viene fatto reagire con una molecola ausiliaria, tiamina pirofosfato, che trasforma lacido piruvico da chetoacido, non decarbossilabile, in acido - insaturo decarbossilabile. Nella figura seguente mostrata la reazione di decarbossilazione dellacido piruvico assistita dalla tiamina pirofosfato (vitamina B1) in una reazione pi semplice, quella che avviene nel lievito di birra che opera la fermentazione alcolica. Qui lacido piruvico viene decarbossilato formando acetaldeide. Questa in un secondo momento verr ridotta ad etanolo.
O CH3 C C OH S acido piruvico alfa chetoacido tiamina pirofosfato O .. C + S N OH CH3 C C N+ C O H S O OH CH3 C C tautomeria .. N H +

intermedio insaturo O CH3 C C S H H + N CH3 C H O .. C + S N

acetaldeide

tiamina pirofosfato

Sintesi dei -chetoesteri: condensazione di Claisen


I derivati degli acidi carbossilici possono condensare tra loro in ambiente basico in una reazione chiamata condensazione di Claisen che simile alla condensazione aldolica di aldeidi e chetoni. In questa reazione si usano gli esteri etilici o metilici, e quindi la base che catalizza la reazione non pu essere OH perch idrolizzerebbe lestere trasformandolo in un carbossilato non enolizzabile. La base deve essere lalcossido dello stesso alcol che costituisce lestere. In questo modo la reazione di attacco dellalcossido al carbonile dellestere non costituisce pi un problema perch ricrea lestere di partenza. La condensazione di Claisen produce -chetoesteri come mostrato qui sotto:
O 2 CH3 C O Et acetato di etile EtO EtOH O CH3 C CH2 C O Et acetacetato di etile
Acidi carbossilici e derivati 27

O + EtOH

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Il meccanismo della reazione comincia con una tautomeria cheto enolica in catalisi basica provocata dallalcossido che attacca lidrogeno in posizione alfa dellestere.
.. :O: H CH2 C O CH3 CH2 O CH2 C OEt enolato O .. CH2 C O CH3 C OEt .. :O: CH3 C CH2 C OEt OEt O O CH3 C CH2 C OEt O

tautomeria OEt

OEt

Lenolato che si forma nucleofilo sul carbonio in alfa e attacca unaltra molecola di estere producendo un dimero. Nelle aldeidi la reazione si ferma qui, allo stadio di alcol, ma con gli esteri forma un semiacetale che diventa chetone per espulsione di EtO. Se la reazione si fermasse qui avremmo ottenuto solo tracce dellestere acetacetico, infatti la tautomeria iniziale una reazione tutta spostata a sinistra. Lestere acetacetico, per, in ambiente basico, si sottrae allequilibrio perdendo il suo H+ in posizione alfa (pKa 11) e cos trascina tutta la reazione verso destra.
O CH3 C H CH C .. :O: O CH3 CH2 O CH3 C CH C OEt O O CH3 C C CH .. O O CH3 C OEt CH C OEt O

OEt

La carica negativa sul carbonio alfa dellestere acetacetico stabilizzata per risonanza dai due carbonili. Il carbonile di sinistra un chetone e stabilizza di pi la carica negativa rispetto al carbonile di destra, un estere, che impegnato anche nella risonanza con lossigeno dellalcol (OEt). Questo semplice ragionamento ci permette di capire la diversa acidit degli -idrogeni nelle seguenti tre molecole.
O CH3 C O CH2 C CH3 O CH3 C CH2 C O O C CH2 C EtO OEt estere malonico pKa 13 O

acetilacetone pKa 9

OEt estere acetacetico pKa 11

Nella prima molecola, acetilacetone, gli -idrogeni sono pi acidi (pKa 9) perch sono circondati da due carbonili chetonici che sono pi efficaci nello stabilizzare la carica negativa che si forma in posizione nella base coniugata. Nella seconda, estere acetacetico, il gruppo CH2 circondato da un chetone e da un estere e lacidit degli -idrogeni intermedia (pKa 11). Nella terza molecola, estere malonico, gli -idrogeni sono meno acidi (pKa 13) perch possono entrare in risonanza con due carbonili esterei.

Sintesi acetacetica
Questa una sintesi complessa che avviene in pi passaggi e permette di ottenere metilchetoni della lunghezza desiderata legando una molecola di acetone ad una catena R di un alogenuro alchilico. La sintesi si basa sul fatto che lestere acetacetico ha -idrogeni acidi (pKa 11) che possono essere strappati in modo quantitativo con etossido di sodio (pKa 18). Lanione che si ottiene (stabilizzato per risonanza) nucleofilo e pu reagire con alogenuri alchilici primari e secondari per formare un nuovo legame carbonio-carbonio che allunga la catena di atomi della molecola.
O CH3 C CH2 C OEt O EtO /EtOH CH2 Cl O CH3 C CH C CH2 O 1) OH /H2O + 2) H3O O CH3 C CH C CH2 OH O O 150 C CH3 C CH2 CH2

OEt

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4-fenil-2-butanone Acidi carbossilici e derivati 28

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Lestere alchilato pu essere idrolizzato in ambiente basico acquoso per ottenere il carbossile libero. La molecola ottenuta un -chetoacido che pu decarbossilare se scaldato a 150 C producendo un enolo che per tautomeria d luogo alla molecola finale: acetone legato alla catena R dellalogenuro alchilico. In grassetto evidenziata quella parte della molecola dellestere acetacetico che alla fine della reazione resta legata alla catena R. Il meccanismo della reazione il seguente.
O CH3 C H CH C O .. EtO .. :
tautomeria

O CH3 C CH .. C

O CH3 C CH C

OH /H2O

O CH3 C CH C

O O

OEt

OEt CH Cl 2

CH2

OEt

CH2

.. O: + H3O CH3 C

H O 150 C CH3 C

O H O CH O CH2 + H C O .. H2O:
tautomeria

O CH3 C CH2 CH2

CH C CH2

La molecola, dopo la prima alchilazione, pu essere trattata con una seconda mole di etossido e poi di alogenuro alchilico. In questo modo si possono introdurre due gruppi alchilici diversi (o anche uguali). Se lalogenuro alchilico un dialogenuro si possono ottenere anche molecole cicliche come nel seguente esempio.
O CH3 C CH2 C OEt Cl O Cl
Cl

EtO /EtOH

O CH3 C CH C

EtO

O CH3 C C C

1) OH /H2O + 2) H3O 150 C

CH3 C

OEt

OH

Sintesi malonica
La sintesi malonica permette di ottenere acidi carbossilici della lunghezza desiderata legando una molecola di acido acetico ad una catena R di un alogenuro alchilico. La sintesi possibile perch lestere malonico ha un -idrogeno acido (pKa 13) che pu essere strappato con etossido di sodio (pKa 18). Lanione che si ottiene (stabilizzato per risonanza) nucleofilo e pu reagire con alogenuri alchilici primari e secondari per formare un nuovo legame carbonio-carbonio che allunga la catena di atomi della molecola.
O C CH2 C EtO OEt O EtO /EtOH CH2 Cl O C CH C EtO CH2 OEt O O 1) OH /H2O + 2) H3O C CH C HO CH2 OH O 150 C CH2 C CH2 OH O

dietil malonato

acido 3-fenilpropanoico

Lestere malonico alchilato pu essere idrolizzato in ambiente basico acquoso per ottenere il diacido. La molecola ottenuta un acido - insaturo che pu decarbossilare se scaldato a 150 C producendo un enolo che per tautomeria d luogo alla molecola finale: acido acetico legato alla catena R dellalogenuro alchilico. In grassetto evidenziata quella parte della molecola dellestere malonico che alla fine resta legata alla catena R.

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Il meccanismo della reazione il seguente.


O C EtO H CH C OEt O .. EtO .. :
tautomeria

O C CH .. C

O C CH C

O OH /H2O O

O C CH C CH2 O

EtO

OEt

CH2 Cl

EtO

CH2

OEt

O + H3O O C

H .. O: 150 C

O C O

+ H

H O .. H2O:
tautomeria

O CH2 C CH2 OH

CH C CH2 OH

CH C CH2 OH

Anche qui, come nella sintesi acetacetica, la reazione pu essere modificata per alchilare due volte lestere malonico. Dopo la prima alchilazione, si aggiunge allestere malonico alchilato una nuova mole di EtO e poi una mole di alogenuro alchilico. La reazione si conclude poi regolarmente con saponificazione dellestere e decarbossilazione.

Reazione con LDA, litio diisopropilammide

Questa una reazione che permette di alchilare il carbonio di esteri e nitrili (ma anche dei chetoni). La reazione inizia strappando un -idrogeno (pKa 25) dal composto carbonilico per trattamento con LDA, litio diisopropilammide, una base estremamente forte (pKa 34) e poi facendo reagire lanione ottenuto con un alogenuro alchilico. Questa reazione costituisce unutile alternativa alla sintesi malonica, che molto pi laboriosa perch richiede di trasformare lacido di partenza in acido dicarbossilico per avere un -idrogeno molto acido e poterlo strappare con EtO per poi fare la reazione di alchilazione e alla fine decarbossilare il diacido alchilato. Utilizzando una base molto pi forte di EtO si pu strappare l-idrogeno di un estere per fare subito la reazione di alchilazione. Naturalmente la base usata non deve attaccare il carbossile dellestere, n lalogenuro alchilico. Per questo si usa lanione di una ammina ingombrata, LDA, che molto basica ma non nucleofila. La reazione la seguente:
.. N H CH C OEt etil 2-fenilacetato THF O .. CH C O CH3 CH2 I CH C OEt SN2 OEt CH3 etil 2-fenilbutanoato CH2 O

Carbonatazione
I reattivi di Grignard reagiscono con anidride carbonica per dare, dopo trattamento con acqua, gli acidi carbossilici con una catena di atomi di carbonio pi lunga di una unit. Naturalmente nella catena del reattivo di Grignard non possono esserci gruppi sensibili allambiente fortemente basico come gruppi OH, SH, NH e C=O. La reazione la seguente:
O
etere

O CH3 CH2 CH2 C O MgBr

CH3 CH2 CH2 MgBr + bromuro di propilmagnesio

C O

+ H3O

O CH3 CH2 CH2 C OH acido butanoico

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Acidi carbossilici e derivati

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