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ACIDI CARBOSSILICI

E DERIVATI

Indice degli argomenti:


- Struttura degli acidi carbossilici
- Acidit degli acidi carbossilici
- Reattivit di acidi carbossilici e derivati
- Preparazione dei cloruri acilici
- Preparazione delle anidridi
- Preparazione e idrolisi degli esteri
- Preparazione e idrolisi delle ammidi e dei nitrili
- Riduzione di acidi e derivati
- Reazione con i composti organometallici
- Reazione di Hell-Volhard-Zelinsky
- Decarbossilazione
- Sintesi dei -chetoesteri: condensazione di Claisen
- Sintesi acetacetica
- Sintesi malonica
- Reazione con LDA, litio diisopropilammide
- Carbonatazione

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Struttura degli acidi carbossilici


Gli acidi carbossilici sono dei composti che hanno come gruppo funzionale il carbossile (-COOH).
O
C
OH

Nellacido acetico CH3COOH, la lunghezza del doppio legame C=O (121,4 pm) e del singolo
legame COH (136,4 pm) e langolo di legame O=COH (116) sono compatibili con una
ibridazione sp2 del carbonio centrale lievemente deformata.
La teoria del legame di valenza VB rappresenta il gruppo carbossilico dellacido acetico con le
seguenti tre forme limite di risonanza.

CH3

CH3
:O
..

..
:O:

..
:O:

..
O:

+
C

CH3
:O
..

C
+
O
H
..

In questo modo la teoria VB spiega perch il carbonile degli acidi carbossilici meno reattivo con
i nucleofili rispetto al carbonile di aldeidi e chetoni. Si confronti, infatti, la risonanza dellacido
acetico (vista sopra) con quella dellacetone mostrata qui di seguito:
..
:O:

..
O:
CH3

CH3
CH3

+
C
CH3

Si nota che, nei chetoni, la carica positiva, prodotta dalla risalita degli elettroni del doppio legame
C=O, rimane sul carbonio del carbonile che, infatti, presenta il 50% di carica positiva e quindi
molto reattivo con i nucleofili.
Negli acidi carbossilici, invece, la carica positiva che si forma sul carbonio del carbonile viene
neutralizzata dagli elettroni del secondo ossigeno (OH) nella terza forma di risonanza. Gli acidi
carbossilici sono quindi meno reattivi di aldeidi e chetoni verso lattacco nucleofilo.
La teoria degli orbitali molecolari MO permette di calcolare gli orbitali molecolari dellacido
acetico. Lorbitale mostrato qui sotto a sinistra lorbitale di legame, si vede che molto esteso
e quindi pi stabile, infatti formato dalla sovrapposizione dei tre orbitali 2p (evidenziati nel
disegno sulla destra), che appartengono al carbonio e ai due ossigeni del carbossile e, inoltre, si
estende verso gli orbitali sp3 che legano il carbonio alfa ai suoi tre idrogeni.

O
CH3

C
O

Nelle due figure che seguono mostrato lorbitale di antilegame LUMO. A sinistra i lobi sono
colorati secondo la fase dellorbitale, a destra, invece, i lobi sono colorati secondo la carica
elettrostatica presente in ogni punto della molecola con i seguenti colori che vanno dal pi positivo
al pi negativo: (+) bianco, viola, blu, verde, giallo, rosso (-).
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LUMO lorbitale vuoto di pi bassa energia sul quale giungono gli elettroni dei nucleofili che
attaccano la molecola. I nucleofili che attaccano questo orbitale lo fanno nel lobo pi grande e
positivo cio nel lobo sul carbonio centrale del carbossile (viola e blu nella figura di destra). Si
osservi che anche il secondo ossigeno (OH) partecipa alla formazione dellorbitale LUMO, lo rende
pi stabile e quindi meno reattivo rispetto ad un chetone, le stesse conclusioni della teoria VB.

Nelle due figure qui sotto mostrato lorbitale HOMO dellacido acetico, cio lorbitale pieno di
pi alta energia, lorbitale che attacca altre molecole, si noti che un orbitale di tipo . A destra i
lobi sono mappati con la carica elettrostatica della molecola: (+) bianco, viola, blu, verde, giallo,
rosso (-).

Lorbitale HOMO composto soprattutto dagli orbitali di non legame (pieni) dei due ossigeni,
sono questi quindi gli atomi che si possono protonare in ambiente acido secondo le due reazioni:
..+
O H

..
O:
CH3

+
H

CH3

:O
.. H
..
O:
CH3

:O
.. H
..
O:
+

C
:O
..

questa la reazione che attiva


il carbossile nella catalisi acida

+
H

CH3

C
+
:O H

questa la reazione che prepara


l'uscita di acqua dalla molecola

Tra i due favorito lattacco dellossigeno del carbonile, infatti i lobi dellorbitale HOMO su questo
ossigeno sono rossi (negativi, come si vede nella figura qui sopra a destra) e un po pi grandi che
sullaltro (OH) e indicano una maggiore densit elettronica in quel punto.
Anche secondo la teoria VB, lossigeno del carbonile il punto pi facilmente protonabile della
molecola, infatti le forme limite di risonanza (pag. precedente) attribuiscono a questo ossigeno una
parziale carica negativa.
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Acidit degli acidi carbossilici


Lacido acetico si dissocia secondo la reazione
CH3COOH CH3COO + H+
E considerato un acido debole perch la sua costante di dissociazione acida Ka vale 1,8 105 (pKa
= 4,7), ma comunque molto pi acido della maggior parte degli altri composti organici. Gli acidi
carbossilici, infatti, sono la classe pi acida di composti organici che contengono solo carbonio,
idrogeno e ossigeno.
H
CH3 CH2 H

HC

CH2 C

CH2 C
OEt

etano
pKa 44

acetilene
pKa 25

O
CH3 C

CH3 CH2
CH3

acetone
pKa 20

acetato di etile
pKa 25

etanolo
pKa 18

acido acetico
pKa 4,7

Ricordiamo che la pKa quel particolare valore di pH al quale lacido si trova per met protonato e
per met deprotonato.
Se confrontiamo lacido acetico (pKa 4,7) con letanolo (pKa 18) notiamo che lacido acetico
circa 1013 volte pi acido. Per comprendere questa enorme differenza dobbiamo confrontare le loro
reazioni di dissociazione acida:
CH3COOH CH3COO + H+
CH3CH2OH CH3CH2O + H+
Per giudicare la forza di un acido si deve scrivere la sua reazione di dissociazione e poi valutare la
stabilit della sua base coniugata, in questo caso la stabilit dei due anioni CH3COO e CH3CH2O.
Nello ione etossido (CH3CH2O) la carica negativa tutta localizzata sullossigeno ed stabilizzata
solo dalla grande elettronegativit di questo (3,5).
..
: O:
CH3

CH2

Nello ione carbossilato (CH3COO ), la carica negativa stabilizzata, oltre che dallelettronegativit
dellossigeno, anche dalla risonanza che distribuisce la carica in modo uguale tra i due ossigeni che
quindi sono indistinguibili, come si vede nelle due forme limite di risonanza qui sotto. Ogni
ossigeno porta, quindi, solo mezza carica negativa, per questo lo ione carbossilato risulta molto pi
stabile dello ione etossido e lacido acetico risulta 1013 volte pi acido delletanolo.
..
:O:

..
O:
CH3

C
:O
.. :

CH3

C
O
.. :

Lacidit degli acidi carbossilici influenzata anche dai sostituenti nella catena a monte del
carbossile. Questi possono stabilizzare il carbossilato per effetto induttivo.
I sostituenti pi elettronegativi dellidrogeno, in particolare se sono legati al carbonio in ,
aumentano lacidit per effetto induttivo. Nellesempio seguente si vede leffetto di uno, due o tre
atomi di cloro che stabilizzano la carica negativa dello ione carbossilato e rendono lacido
tricloroacetico circa 10 000 volte pi acido dellacido acetico.
Cl

Cl

CH2 C

Cl
OH

acido cloroacetico
pKa 2,9

Cl

CH C

Cl
OH

acido dicloroacetico
pKa 1,3

C
Cl

O
C
OH

acido tricloroacetico
pKa 0,9

Quindi, maggiore il numero di sostituenti elettronegativi, maggiore lacidit del carbossile.


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Leffetto induttivo dipende anche dalla distanza, lungo la catena, del sostituente. Infatti minore il
numero di legami sigma che separano il sostituente dal carbossile, maggiore la sua influenza
sullacidit dellacido.
O

Cl
OH

O
OH

OH

Cl

Cl
acido 4-cloro
butanoico
pKa 4,5

acido 2-cloro
butanoico
pKa 2,8

acido 3-cloro
butanoico
pKa 4,1

Con lo stesso ragionamento si possono interpretare anche le acidit degli acidi dicarbossilici. Il
secondo carbossile pu essere considerato come un sostituente elettronegativo e quindi la pKa della
prima dissociazione maggiore nellacido ossalico e diminuisce via via negli altri fino ad assumere
valori intorno a 4,7 per lacido eptandicarbossilico (pimelico).
O

O
HO

HO

C
C

OH

OH

HO

O
C

OH

HO

C
OH

O
acido
succinico
pKa1 4,2

acido
glutarico
pKa1 4,3

acido
ossalico
pKa1 1,2

acido
malonico
pKa1 2,8

I nomi tradizionali degli acidi dicarbossilici possono essere ricordati usando lacronimo:
Oggi Mangio Solo Gelati Al Pistacchio
Ossalico, Malonico, Succinico, Glutarico, Adipico, Pimelico
che possiedono nellordine 2, 3, 4, 5, 6 e 7 atomi di carbonio.
La seconda costante di dissociazione dellacido ossalico minore della prima perch si riferisce allo
strappo di un H+ da una molecola gi negativa e inoltre leffetto induttivo del carbossilato, negativo,
minore di quello del carbossile.
O

O
C

HO

C
OH

O
C

HO

HO

O
C

+
H

pKa1 1,2

+
H

pKa2 4,3

O
O

C
O

C
O

Un acido carbossilico pu essere trasformato nel corrispondente carbossilato per reazione con
NaOH, la reazione completa, ma si forma anche una molecola di acqua.
O
CH3 C
O

..
+
+ :OH
..

Na+

+ Na+

CH3 C
O

H2O

Se non si vuole che si formi acqua, si pu far reagire lacido carbossilico con trietilammina, cos si
ottiene il sale di trietilammonio che un nucleofilo migliore del carbossilato di sodio visto che il
catione molto grosso e quindi ha una minore densit di carica e lega il carbossilato in modo pi
blando.
O
CH3 C

+
O

Et

:N

Et
Et

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CH3 C
O

+
H N

Et
Et
Et

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Reattivit di acidi carbossilici e derivati


I derivati degli acidi carbossilici sono cloruri, anidridi, esteri, ammidi e nitrili.
I fattori che influenzano la loro reattivit verso i nucleofili sono leffetto induttivo, lingombro
sterico e la risonanza. Effetto induttivo e risonanza influenzano (in modo opposto tra loro) la
quantit di carica positiva presente sul carbonio del carbonile, lingombro sterico ostacola la
formazione dellintermedio tetraedrico ed particolarmente importante nei chetoni dove la
reazione di addizione porta ad un prodotto finale tetraedrico (vedi capitolo su aldeidi e chetoni).
Per iniziare la discussione confrontiamo la reattivit di un acido carbossilico e di un cloruro acilico.
Se la reazione fosse governata solo dalleffetto induttivo, lacido acetico dovrebbe essere pi
reattivo del cloruro di acetile perch lelettronegativit dellossigeno (3,5) maggiore di quella del
cloro (3,0).
+
CH3 C

O
+
CH3 C
O H

Cl
EN 3,0

EN 3,5

Invece sappiamo che il cloruro di acetile molto pi reattivo dellacido acetico. Per spiegare questo
fatto si deve considerare anche leffetto di risonanza che molto maggiore per lossigeno rispetto
al cloro. Quindi lossigeno ruba elettroni per effetto induttivo, ma poi li restituisce per risonanza e
quindi lascia una carica positiva molto bassa sul carbonio del carbonile e ne abbassa la reattivit.

CH3

+
C

CH3
:O
..

..
:O:

..
:O:

..
O:

CH3
:O
..

C
+
O
H
..

Il cloro, invece, ruba meno elettroni per effetto induttivo, ma poi non li restituisce quasi per niente
per risonanza, quindi lascia una carica positiva pi intensa sul carbonio del carbonile.
..
:O :

..
O:
CH3

CH3
:Cl
.. :

+
C

..
:O:
CH3

: Cl
.. :

C
+
Cl
.. :

La terza delle forme limite di risonanza qui sopra ininfluente perch contiene un doppio legame
tra carbonio e cloro che si realizza sovrapponendo orbitali 2p e 3p troppo diversi tra loro per
dimensioni. La sovrapposizione che si ottiene cos bassa che orbitali di questo tipo formano
sempre legami poco intensi come si pu capire osservando la figura qui sotto.

Cl

I cloruri acilici hanno quindi una reattivit maggiore non solo degli acidi carbossilici, ma anche
delle aldeidi.
Anche le anidridi si rivelano pi reattive degli acidi carbossilici, non solo perch gli elettroni che
lossigeno centrale dona per risonanza devono essere distribuiti tra due carbonili (e questo lascia
una maggiore carica positiva su ciascun carbonile), ma anche per il diverso meccanismo col quale
reagiscono. Grazie alla catalisi intramolecolare fornita dal secondo carbonile durante lo stato di
transizione, hanno energia di attivazione pi bassa e quindi reagiscono pi velocemente.
Le ammidi sono meno reattive degli acidi carbossilici perch, a parit di risonanza, hanno un atomo
di azoto legato al carbonile che meno elettronegativo dellossigeno e quindi producono una
minore carica positiva sul carbonile.
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Esteri ed acidi carbossilici hanno entrambi lossigeno legato al carbonile e hanno infatti reattivit
molto simili. Gli esteri sono leggermente meno reattivi degli acidi carbossilici, perch il loro
ossigeno pu donare pi elettroni per risonanza e stabilizzare meglio il carbonile.
..
:O:

..
:O:

..
O:
+
CH3 C

CH3 C
:O
..

CH3

CH3 C
:O
..

O
..

CH3

CH3

Questo possibile grazie alleffetto induttivo del gruppo alchilico legato allossigeno nellestere.
Infine i carbossilati sono in assoluto i meno reattivi perch lossigeno negativo crea un minore
effetto induttivo e dona con pi efficacia elettroni per risonanza, inoltre, essendo negativo, ostacola
lattacco dei nucleofili.
La scala delle reattivit dunque la seguente:
cloruri > aldeidi > anidridi > chetoni >> acidi > esteri > ammidi > nitrili >> carbossilati
La reazione di idrolisi mette bene in evidenza queste differenze di reattivit. Il cloruro di acetile
reagisce violentemente con lacqua per dare acido acetico, lanidride acetica reagisce pi
lentamente e la sua idrolisi richiede circa unora. Lacetato di metile impiega alcuni giorni per
idrolizzarsi a temperatura ambiente, ma a caldo si idrolizza circa in unora. Le ammidi e i nitrili,
invece, sono resistenti allidrolisi anche a temperatura elevata.
Un acido carbossilico pu sottostare ai 5 tipi di reazione mostrati qui di seguito.
2

..
O:

+
H

CH2 C

:O
..

..
Base

: Base

H
4

Elettrofilo

..
Nucleofilo

La reazione 1 la normale reazione con una base nella quale si forma lo ione carbossilato.
La reazione 2 la protonazione che pu avvenire in catalisi acida e trasforma lacido carbossilico in
una specie pi reattiva verso i nucleofili che attaccano il carbonile.
La reazione 3 lattacco di un nucleofilo sul carbonile.
La reazione 4 si riferisce alla debole forza come nucleofilo di un acido carbossilico, che pu essere
aumentata se questo si presenta alla reazione come ione carbossilato.
La reazione 5 si riferisce alla debole acidit in alfa di un acido carbossilico, che sensibilmente
maggiore nei derivati degli acidi come esteri o cloruri i quali non possiedono lidrogeno acido che
sovrasta lacidit in alfa negli acidi carbossilici.

Preparazione dei cloruri acilici


I cloruri acilici si possono preparare dai corrispondenti acidi carbossilici per reazione con cloruro di
tionile, SOCl2. Dato che i sottoprodotti della reazione, anidride solforosa e HCl, sono entrambi
volatili, il cloruro acilico si pu isolare con facilit.
O

O
CH3 C

OH
acido acetico

cloruro di tionile

CH3 C

SOCl2

SO2 +

HCl

Cl
cloruro di acetile anidride solforosa

Lalogenazione degli acidi avviene pi facilmente di quella degli alcoli perch lattacco dello ione
Cl avviene su una anidride mista mentre con gli alcoli la reazione una SN2.
O
CH3 C
:OH
..

O
:S
Cl

Cl
H3C

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O
+
O
H

S
..

C
Cl

H3C

S
..

:Cl

Cl

anidride mista
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..
:O:
H3 C

O
Cl

S
..

CH3 C

HCl

Cl

Cl
intermedio tetraedrico

:S

Gli alogenuri acilici possono anche essere preparati facendo reagire lacido carbossilico con PCl3 o
PCl5, ma in questo caso pi difficile isolare il cloruro acilico dai sottoprodotti della reazione,
H3PO3 o POCl3, perch questi hanno punti di ebollizione simili al cloruro acilico.

Preparazione delle anidridi


Dopo i cloruri, le anidridi sono i derivati pi reattivi degli acidi carbossilici. Il metodo migliore di
preparazione delle anidridi per reazione di un cloruro acilico con lanione carbossilato.
O

O
CH3 C

O
ione acetato

CH3 C

Cl

CH3

H3C

Cl
cloruro di acetile

anidride acetica

Questa una reazione nella quale lacido carbossilico si comporta da nucleofilo. La reazione
procede facilmente a temperatura ambiente con buone rese. In generale vengono sintetizzate le
anidridi simmetriche, perch queste possono essere usate in altre reazioni in modo non equivoco
visto che sono formate dallo stesso acido carbossilico.
Le anidridi si possono anche preparare per reazione diretta tra lacido carbossilico e il cloruro
acilico. In questo caso il carbossilato viene generato in situ per aggiunta di una ammina terziaria
(trietilammina) che crea uno ione carbossilato pi nucleofilo, date le grandi dimensioni dello ione
trietilammonio, e inoltre neutralizza lacido cloridrico che si forma.
O

O
CH3 C

CH3 C

H3 C

Cl
cloruro di acetile

OH
acido acetico

NEt3

HCl

CH3

anidride acetica

Il meccanismo della reazione mostra lattacco nucleofilo del carbossilato per formare lintermedio
tetraedrico. Su questo il miglior gruppo uscente lo ione cloruro.
O
CH3 C

:O
.. :

CH3 C
Cl

..
:O:

O
H3 C

..
O
..

C
C

CH3

H3 C

CH3

Cl

intermedio tetraedrico

I cloruri acilici e le anidridi simmetriche sono derivati degli acidi carbossilici particolarmente
reattivi e quindi vengono utilizzati per la sintesi di altri derivati degli acidi carbossilici meno reattivi
come esteri e ammidi che cos si ottengono con rese molto pi alte rispetto alla sintesi diretta che
parte dagli acidi carbossilici.

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Preparazione e idrolisi degli esteri


Gli esteri si possono preparare per reazione diretta di un alcol con un acido carbossilico (esterificazione di Fischer), oppure per reazione dellalcol con derivati degli acidi come cloruri, anidridi,
esteri attivi, esteri, e infine, su piccola scala, per reazione dellacido con diazometano.
Lesterificazione di Fischer la condensazione di un acido carbossilico con un alcool in presenza
di un acido minerale come catalizzatore (H2SO4 o HCl anidro). E una reazione di equilibrio,
infatti partendo da uguali quantit in moli di acido e alcol si ottiene una resa di circa il 50 % in
estere. La resa pu essere aumentata usando un eccesso di uno dei due reattivi oppure allontanando
per distillazione lacqua che si forma durante la reazione. Gli alcoli primari e secondari reagiscono
regolarmente, mentre gli alcoli terziari non possono essere usati perch si disidratano in ambiente
acido.
OH

O
CH3 C

HCl anidro

OH
acido acetico

CH3 C

CH3 CH2

H2O

O CH2 CH3
etil acetato

etanolo

Tutti i passaggi del meccanismo di reazione sono reversibili:


..
O:

..
:OH

+
O

+
H

CH2 CH3

CH3 C

CH3 C

CH3 C

+ ..
O

+
O CH2 CH3

CH3 C

intermedio tetraedrico
..
O:

CH3 C

O CH2 CH3

O+
H
H
intermedio tetraedrico

OH H

OH

OH

..
:OH

+
H

OH

CH3 C
O

CH2 CH3

CH2 CH3

La catalisi acida agisce gi nel primo passaggio, lacido si protona sullossigeno del carbonile
trasformandosi cos in un elettrofilo molto pi reattivo. Lalcol, invece, si presenta alla sintesi tal
quale, come un nucleofilo debole. Durante la reazione il carbonio carbonilico sp2 assume una
ibridazione sp3 formando lintermedio tetraedrico, lintero meccanismo noto come meccanismo
tetraedrico. Dopo scambi veloci di H+ con il solvente, lOH pu presentarsi nella forma protonata e
pu essere espulso come acqua per dare lestere finale.
Gli esteri possono essere idrolizzati ad acidi carbossilici sia in catalisi acida che basica.
Lidrolisi acida la reazione inversa dellesterificazione di Fischer. Poich un equilibrio, un
eccesso di acqua spinge la reazione verso destra.
O

CH3 C

OH

O
CH3 C

H2O

O CH2 CH3
etil acetato

OH
acido acetico

CH3 CH2
etanolo

Il meccanismo dellidrolisi acida esattamente linverso di quello dellesterificazione di Fischer.


..
O:

..+
O H

+
H
CH3 C

CH3 C
O

CH2 CH3

CH3 C

OH H
intermedio tetraedrico
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O CH2 CH3

O+
H
H
intermedio tetraedrico

CH2 CH3

+O H
+
O CH2 CH3

+
H

OH
CH3 C

..
:OH
CH3 C

..
H2O:

..
H2O:

O
CH3 C

OH

OH
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In casi particolari, lidrolisi acida di un estere pu seguire meccanismi diversi, per esempio si
possono formare carbocationi con esteri che contengono alcoli come lalcol terzbutilico o
benzilico. Il meccanismo, nel caso del terzbutil acetato, procede in parte via E1, in parte via SN1
producendo, oltre allacido acetico, isobutene e alcol terzbutilico.
+
H

O
CH3 C

..
O
..

O
CH3 C

CH3
C

CH3

+ +C

CH3 C

CH3

+O

CH3

CH3

CH3

CH2

E1

CH3

C
CH3

CH3

OH

CH3

CH3

CH3

H2O

HO

SN1

CH3

CH3

Con gli esteri benzilici la reazione di rottura dellestere pu avvenire anche in assenza di acqua, in
HF anidro, come si vede nel seguente esempio con acetato di benzile. Il meccanismo mostra la
formazione dellacido acetico e del catione benzilico che poi, per reazione SN1, produce fluoruro di
benzile. Questa via di rottura del legame estere con HF anidro pu essere utile quando nella
molecola vi sono altri legami labili in ambiente acquoso acido che vogliamo conservare.
+
H

O
CH3 C

..
O:

O
CH3 C

HF

+
+ CH2

CH3 C

+ H
O

CH2 F

SN1
..
:
:F
..

OH

CH2

CH2

Lidrolisi basica degli esteri non reversibile e procede quindi completamente verso destra.
O

OH

O
+

CH3 C

OH

O CH2 CH3
etil acetato

CH3 C

CH3 CH2

O
ione acetato

etanolo

Questa reazione nota come saponificazione perch, se applicata agli esteri degli acidi grassi
(trigliceridi), produce i saponi cio i sali degli acidi grassi. Questi hanno capacit emulsionante,
possono formare micelle cio piccoli aggregati capaci di sciogliere goccioline di olio in acqua
perch possiedono una testa polare (COO) solubile in acqua e una coda apolare solubile in olio.
acqua

olio

molecole di
sapone

sapone, sale dell'acido stearico, C18


micella

La saponificazione irreversibile perch lultimo passaggio della reazione irreversibile come si


pu vedere dal meccanismo:
..
O:
CH3 C

..
:OH
..

..
:O:
CH3 C

O CH2 CH3

..
:OH
..

O
OH
CH2 CH3

CH3 C
O

passaggio
irreversibile

O
CH3 C
O

intermedio tetraedrico

La catalisi basica agisce gi nel primo passaggio: non lestere a trasformarsi in una molecola pi
reattiva, ma il nucleofilo, H2O, che si presenta alla reazione in una forma pi aggressiva, OH.
Lintermedio tetraedrico pu evolvere verso destra o verso sinistra in modo indifferente, cio pu
espellere OH oppure RO, ma lultimo passaggio trascina la reazione verso destra in modo
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irreversibile. Confrontando le pKa dellacqua (15,5) e dellacido acetico (4,7) osserviamo che il
rapporto tra le loro acidit 1011 e quindi lultimo passaggio completamente spostato a destra,
dunque un passaggio irreversibile.
Questo passaggio irreversibile anche la causa della impossibilit di sintetizzare lestere in
catalisi basica partendo dallacido carbossilico e dallalcossido. Il primo passaggio di una tale
reazione produce il carbossilato che non in grado di reagire con lalcossido perch si formerebbe
un dianione gravemente instabile.
..
:O:
O

..
O:

CH2 CH3

CH3 C
O

passaggio
irreversibile

..
:O:

..
:O:

CH2 CH3

CH3 C
O

passaggio
impossibile

CH3 C

O CH2 CH3

l'uscita dell'alcossido
fa tornare indietro la reazione

:O
.. :
dianione

Riassumiamo qui di seguito le pi comuni vie di sintesi degli esteri.


OH

O
CH3 C

HCl anidro
CH3 C

CH3 CH2

OH

O
OH

O
+

CH3 C

NEt3

CH3 CH2

H2O

sintesi diretta (Fischer)

HCl

sintesi via cloruri acilici

CH3 C

CH2 CH3

O
CH3 C
O

Cl

CH2 CH3

O
OH

CH3 C
O

CH3 CH2

CH3 C

CH3 C

sintesi via anidridi


OH

CH2 CH3

O
O

OH
OH

CH3 C
O

N
+

CH3 C

CH3 CH2

sintesi via esteri attivi

CH2 CH3

N
N
O
+

CH3 C
O

CH3 C

CH3 OH
oppure
CH3ONa

O
+

CH3 C

H2SO4

CH2

+
N

ROH

transesterificazione

N2

sintesi via diazometano

CH3

O
N

CH3 C

OH

CH3

Se la sintesi diretta risulta insoddisfacente a causa della bassa resa, si deve usare una sintesi
alternativa come quella con i cloruri acilici, le anidridi o gli esteri attivi. Queste tre reazioni
danno rese quantitative perch le molecole di partenza sono molto reattive.
Una delle sintesi pi comuni di esteri quella in cui si vuole acetilare un alcol di pregio, in questo
caso la reazione pi conveniente consiste nel farlo reagire con cloruro di acetile o con anidride
acetica.
Se, invece, si vuole trasformare in estere metilico un acido di pregio, su piccola scala, si pu usare
la sintesi via diazometano.

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La sintesi degli esteri via cloruri acilici avviene con il seguente meccanismo:
..
: OH
O

..
:O :

CH2 CH3

CH3 C

CH3 C

+
O CH2 CH3

..
O:

passaggio
irreversibile

Cl H
intermedio tetraedrico

Cl

CH3 C
O

HCl

CH2 CH3

Questa reazione genera come sottoprodotto HCl, questo pu essere neutralizzato aggiungendo alla
reazione una mole di ammina terziaria (trietilammina), ma questa precauzione pu non essere
sufficiente quando lalcol non sopporta lambiente acido. Gli alcoli terziari, per esempio, in
presenza di HCl si disidratano producendo cloruri alchilici. In questo caso la sintesi dellestere si
deve eseguire via anidridi o via esteri attivi.
La sintesi degli esteri via anidridi viene condotta in leggera catalisi acida, procede con catalisi
intramolecolare, quantitativa e veloce anche a 60 o 70C.
..
O:

+
O

+
H

:OH
H

CH3 C

CH3 C

+
O CH2 CH3
H

CH3 C
O

CH3 C

CH3 C

CH3 C

+
O CH2 CH3

CH3 C
O

OH

OH

CH2 CH3

O
.. :

CH3
catalisi intramolecolare

Questultimo il passaggio critico nella sintesi dellestere, fino a quando lalcol rimane protonato,
lui il miglior gruppo uscente e la reazione tende a tornare indietro. Qui, per, lintermedio
tetraedrico pu assumere una struttura ad esagono, cos con lossigeno del secondo carbonile
strappa lH+ dellalcol che ha appena attaccato la molecola. Lo strappo dellH+ stabilizza lalcol
appena entrato e trasforma il sostituente in basso (in questo caso acido acetico) nel miglior gruppo
uscente. Questo aiuto, che una parte della molecola fornisce ad unaltra parte durante lo stadio
critico della reazione, si chiama catalisi intramolecolare e, dato che abbassa lenergia di
attivazione, aumenta la velocit della reazione. Il meccanismo prosegue cos:
..
: OH
CH3 C
O

..
+O

passaggio
irreversibile

CH3 C

O CH2 CH3
H

H
CH3 C

CH2 CH3

CH2 CH3

O
.. +

CH3

Questo tipo di aiuto alla reazione non frequente nelle normali reazioni di chimica organica, ma
la regola nelle reazioni biochimiche che avvengono nel sito attivo degli enzimi.
Col termine estere attivo si intende un estere particolarmente reattivo che reagisce quasi come una
anidride. Questa particolare reattivit pu essere dovuta al fatto che lalcol che compone lestere ha
caratteristiche acide e quindi un ottimo gruppo uscente come nel caso del fenolo o meglio del
2,4,5-triclorofenolo. Pi interessanti sono gli esteri attivi nei quali lalcol sia un po acido, sia
capace di dare catalisi intramolecolare. Il pi semplice alcol di questo tipo idrossilammina, un
altro N-idrossisuccinimmide, ma forse il pi usato N-idrossibenzotriazolo.
OH

OH
H2N

OH

idrossilammina

N
O

N-idrossisuccinimmide

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N
N
N-idrossibenzotriazolo

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Il meccanismo della sintesi degli esteri via esteri attivi assomiglia quindi a quello via anidridi.
..
O:

+
O H

+
H

: OH
OH

CH2 CH3

CH3 C

CH3 C

CH3 C

CH3 C

+
O CH2 CH3
H

N:
N

OH
+
O CH2 CH3

catalisi intramolecolare
+

Anche qui nello stadio critico della reazione il secondo azoto pu strappare lH allalcol appena
entrato impedendogli cos di uscire dalla molecola. Il meccanismo prosegue cos:
..
:OH
CH3 C
O

..
+O

passaggio
irreversibile

O CH2 CH3

CH3 C

CH3 C
O

N+

CH2 CH3
O

+
N H

CH2 CH3
OH
N

veloce

Il miglior gruppo uscente ora lalcol dellestere attivo che esce dalla molecola protonato.
La transesterificazione applicabile solo a casi particolari come nella trasformazione dei
trigliceridi (esteri tra acidi grassi e glicerina) in esteri metilici degli acidi grassi. Usando un largo
eccesso di metanolo la reazione si sposta verso destra, mentre, se si partisse da uguali quantit di
estere e alcol, la reazione produrrebbe una miscela dei due esteri. Se la transesterificazione viene
condotta con catalisi acida, ha un meccanismo identico alla normale esterificazione di Fischer.
La reazione funziona molto bene anche con catalisi basica, lestere di partenza, infatti, non
contiene idrogeni acidi, quindi lattacco dellalcossido pu avvenire regolarmente su una molecola
neutra. Il meccanismo della transesterificazione in catalisi basica il seguente:
..
:O
..

..
:O:

CH3

CH3 C

CH3 C
O

O
O

CH3

CH3 C
O

OR

RO

CH3

intermedio tetraedrico

Infine la reazione con diazometano si pu eseguire solo in microscala, data la pericolosit del
diazometano, ma utile quando si vuole trasformare un acido prezioso nel suo estere metilico in
modo quantitativo e senza sottoprodotti dato che lazoto si allontana come gas dalla reazione.
Il meccanismo della sintesi degli esteri con diazometano il seguente:
O

: CH2 N

CH3 C
O

O
N

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CH3 C

CH3

+
N

O
N

CH3 C

:O
.. :

N2

O CH3

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Preparazione e idrolisi delle ammidi e dei nitrili


Per sintetizzare le ammidi e i nitrili si possono utilizzare diverse reazioni.
O

CH3 C

CH3 C

NH3

OH

CH3 C

CH3 C

NH2 R

O
+
Cl

CH3 C
NH

CH3 C

2 NH3

sintesi diretta

H2 O

sintesi diretta
funziona anche con
ammine 2e

NH4 Cl

sintesi via cloruri

O
NH2 R

+ NEt3

CH3 C

Cl

funziona anche con


ammine 2e
O

CH3 C

2 NH3

sintesi via cloruri

+
NEt3H Cl

+
NH

O
CH3 C

H2 O

NH2

O
CH3 C

140C

+
NH3 R

CH3 C

CH3 C
NH2

OH

140C

+
NH4

CH3 C
O

NH2

sintesi via anidridi


+
NH4

CH3 C
O
O

CH3 C

NH2 R

+ NEt3

CH3 C

+
NH

CH3 C
O

+
NEt3H

CH3 C

sintesi via anidridi


funziona anche con
ammine 2e

O
O

OH
O

CH3 C
+

NH2 R

N
+

CH3 C
NH

sintesi via esteri attivi

funziona anche con


NH3 e ammine 2e

N
N

O
CH3 C

SOCl2

CH3 C

SO2

disidratazione

2 HCl

NH2
O
250 C

CH3 C

CH3 C

disidratazione

H2O

NH2

Nella sintesi diretta delle ammidi si fa reagire lacido carbossilico con ammoniaca (o con ammine
primarie e secondarie). Si produce inizialmente il sale dammonio dellacido carbossilico, questo
pu perdere acqua per riscaldamento a 140 C per dare lammide. Il meccanismo della reazione il
seguente:
O

..
NH3

CH3 C
O

O
CH3 C

+
NH4

acetato di ammonio

140 C

: NH3

CH3 C
O

140 C

CH3 C

+
NH3

O H
intermedio tetraedrico

Scambi veloci di H con le molecole vicine portano ad un nuovo assetto dellintermedio tetraedrico
che pu perdere acqua e dare lammide finale:

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..
:O:
CH3 C

140 C

NH2

CH3 C

+ H2O
NH2

O H
+
H
intermedio tetraedrico

Le sintesi via cloruri, ammidi o esteri attivi si possono invece condurre a temperatura ambiente e
procedono con rese quantitative. Se le molecole non sopportano lambiente acido, la sintesi via
cloruri va evitata.
Nella sintesi delle ammidi via cloruri acilici si forma come sottoprodotto HCl che quindi consuma
una seconda mole di ammina producendo il corrispondente cloruro di ammonio. Se lammina
preziosa e si vuole evitare di sprecarne la met come sale dammonio, si pu aggiungere una mole
di una ammina terziaria (trietilammina) che neutralizza HCl, ma non interferisce nella reazione
perch le ammine terziarie non possono dare ammidi. Il meccanismo di reazione il seguente.
Et
: NH2
O

CH2 CH3

CH3 C

:N

..
:O :
+
NH H

CH3 C
Cl

Et

CH3 C

..
O:

passaggio
irreversibile

NH

CH3 C

Cl CH2 CH3
intermedio tetraedrico

CH2 CH3

Cl

..
:O :

Et

+
+ Et3NH Cl

NH
CH2 CH3

La sintesi delle ammidi via anidridi una reazione che procede con catalisi intramolecolare,
quantitativa e veloce anche a temperatura ambiente ed quindi compatibile anche con molecole
delicate come gli amminoacidi. Il solo inconveniente che una mole dellacido viene sprecata e si
ritrova alla fine come sale carbossilato. Il meccanismo di reazione il seguente.
: NH2
O

CH2 CH3

CH3 C

..
:O:
CH3 C

..
:O :
+
NH CH2 CH3

CH3 C
O

O
.. :

CH3
catalisi intramolecolare

H
C

CH3 C

CH3 C

+
NH CH2 CH3

Nello stadio critico della reazione il secondo ossigeno pu strappare lH+ allammina appena entrata
impedendole cos di uscire dalla molecola. Il meccanismo prosegue cos:
..
: O:
CH3 C
O

passaggio
irreversibile

NH CH2 CH3

C
CH3

CH3 C

NH CH2 CH3

CH3 C
OH

O
.. :+

Il miglior gruppo uscente ora il secondo acido dellanidride che esce dalla molecola protonato. Se
la reazione avviene in presenza di unammina terziaria, questo acido viene convertito in sale di
ammonio.

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La sintesi delle ammidi via esteri attivi una reazione che procede con catalisi intramolecolare,
quantitativa e veloce anche a temperatura ambiente e quindi compatibile con molecole delicate
come gli amminoacidi. Il sottoprodotto della reazione lalcol dellestere attivo, in questo caso
N-idrossibenzotriazolo. Il meccanismo di reazione il seguente:
: NH2

..
O:

CH2 CH3

CH3 C

+
NH CH2 CH3

CH3 C
O

+
NH CH2 CH3

CH3 C
O

H
N:

N
catalisi intramolecolare
+

La catalisi intramolecolare strappa lH allammina appena entrata e cos la rende pi stabile e


trasforma lalcol nel miglior gruppo uscente.
..
:O
CH3 C

passaggio
irreversibile

CH3 C

NH CH2 CH3

H
N+

NH CH2 CH3
O

OH

+
N H

veloce

La sintesi dei nitrili per disidratazione dellammide richiede unammide non sostituita che viene
trattata con un disidratante, cloruro di tionile SOCl2. Dato che i sottoprodotti della sintesi sono SO2
e HCl, molecole gassose, il nitrile finale pu essere isolato con facilit. Il meccanismo il seguente:
..
O:

..+ ..
O S

CH3 C

Cl
NH2

S:

CH3 C

O
CH3 C

Cl
NH
.. 2

Cl

+
NH

..
S

Cl

: Cl

CH3 C

SO2

2 HCl

A livello industriale i nitrili si possono anche ottenere dalle ammidi non sostituite per disidratazione
termica a 250 C. Ricordiamo anche che i nitrili si possono ottenere per disidratazione dellossima
di una aldeide o per sostituzione SN2 con cianuro CN su un alogenuro alchilico primario.
N

O
CH3 C

H2N OH

CH3 C

acetaldeide

cloroetano

SOCl2

CH3 C

SO2 + 2 HCl

CH3 CH2 Cl

OH

acetonitrile

ossima dell'acetaldeide

CN

ione cianuro

SN2
CH3 CH2 C

Cl

propanonitrile

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Le ammidi e i nitrili possono essere idrolizzati sia in catalisi acida che basica.
Le idrolisi acide di ammidi e nitrili sono irreversibili:
O

O
+
+ H3O

CH3 C

+
+ NH4

CH3 C

NH2

OH
O

CH3 C

+
+ H3O

H2O

+
+ NH4

CH3 C
OH

Il meccanismo dellidrolisi acida di un nitrile illustrato qui di seguito. Si noti che durante la reazione si forma la corrispondente ammide. Questa per non stabile nelle condizioni di reazione e
continua a reagire formando lacido carbossilico. Quindi la seconda parte del meccanismo mostra
lidrolisi di unammide. Dato che lammide pi reattiva di un nitrile, non possibile idrolizzare
parzialmente il nitrile fermandosi allo stadio di ammide.
H

+
H
CH3 C

N:

+
N H

CH3 C

+
OH

..
H2O:

..
H2O:

CH3 C

CH3 C
NH

acetonitrile
..
O:

.. +
OH

+
H

..
H2O:

CH3 C
NH2

NH2

+
OH2

acetammide

+
H

NH2
acetammide

..
H2O:

O
CH3 C

OH

CH3 C

OH

NH
+ 3

NH2
intermedio tetraedrico

O
CH3 C

tautomeria

NH
..

OH

CH3 C

CH3 C

..
H2O:

acido acetico

In catalisi acida, le molecole vengono protonate e quindi subiscono pi facilmente lattacco nucleofilo. Tutte le molecole sono compatibili con lambiente acido e quindi sono positive o neutre.
Le idrolisi basiche di ammidi e nitrili sono irreversibili:
O

+ OH

CH3 C

CH3 C

NH2
CH3 C

H2O

+ NH3
O

+ OH

CH3 C
O

+ NH3

Il meccanismo di reazione dellidrolisi basica di un nitrile illustrato qui di seguito. Anche qui il
nitrile si idrata nella prima parte della reazione formando unammide, questa per non stabile
nelle condizioni di idrolisi del nitrile e continua a reagire formando lacido e poi il carbossilato.
..
: OH
CH3 C

O H
CH3 C

..
O:
CH3 C

..
:OH

NH2

acetammide

OH

NH2
intermedio tetraedrico

O
CH3 C

NH
..

..
:O:
CH3 C

..
: OH

CH3 C
N
.. :

acetonitrile

H OH

tautomeria

H OH

NH2
acetammide

..
:OH

passaggio
irreversibile

CH3 C
H

O
CH3 C
O

ione acetato

In catalisi basica, il nucleofilo si presenta alla reazione in una forma pi reattiva, OH invece che
H2O, mentre il substrato elettrofilo, ammide o nitrile, resta inalterato. Si noti infine che tutte le
molecole nel meccanismo sono compatibili con lambiente basico e quindi sono negative o neutre.
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Riduzione di acidi carbossilici e derivati


LiAlH4, litio alluminio idruro, una specie molto basica e reattiva che reagisce violentemente
anche con minime tracce di acqua. Per questo LiAlH4 viene usato in etere o in THF, tetraidrofurano,
e riduce acidi carbossilici e derivati, ma riduce anche aldeidi e chetoni.
NaBH4, sodio boro idruro, meno reattivo di LiAlH4, va usato in soluzioni acquose o alcoliche,
riduce aldeidi e chetoni, ma non in grado di ridurre acidi e derivati.
BH3, borano, pu essere facilmente sciolto in etere e come tale si usa nelle reazioni. In fase gassosa
si presenta come dimero B2H6, diborano. Mentre NaBH4 ionico e attacca carbonili polari, BH3
apolare e non in grado di ridurre cloruri, aldeidi, chetoni o esteri. Essendo un acido di Lewis,
riduce carbonili ricchi di elettroni come carbossilati e ammidi.
H2/Pt riduce alcheni e alchini, cio doppi legami non polari, e riduce molto lentamente aldeidi,
chetoni, acidi e derivati. H2/Pt anche usato per riduzioni particolari come la riduzione degli esteri
benzilici, oppure nella forma H2/Pd avvelenato/BaSO4/chinolina si usa per riduzioni frenate come
quella di un cloruro acilico ad aldeide o quella di un alchino ad alchene cis.
H, ione idruro, viene liberato in soluzione dagli idruri metallici come NaH, una base molto forte,
ma uno scarso nucleofilo e non in grado di ridurre nemmeno aldeidi e chetoni. Questa scarsa
capacit nucleofila dipende dal fatto che H ha gli elettroni nellorbitale 1s, troppo piccolo per
sovrapporsi in modo efficace agli orbitali 2p del carbonio del carbonile. Quando invece H legato
in LiAlH4, lorbitale del legame Al-H ha dimensioni maggiori dellorbitale 1s e quindi pu avvenire
un trasferimento di idruro da LiAlH4 al carbonio del carbonile.
Gli acidi carbossilici vengono ridotti lentamente ad alcoli con LiAlH4. Inizialmente si forma il
sale dellacido e idrogeno gassoso. Il carbossilato viene poi ridotto due volte fino ad alcol. Talvolta
il carbossilato insolubile in etere, quindi la reazione non di applicazione generale.
LiAlH4

etere

4 CH3 C

CH3 C

OH

2 LiAlH4

+
Li

OAc
+ 4 H2

Al OAc

etere

+
OEt Li

CH3 CH2 O Al OEt

OH
4 CH3 CH2

OEt

OAc
litio tetraacetato di alluminio

acido acetico

+
H3O

litio
tetraetossi alluminio

etanolo

Anche se in teoria tutti e quattro gli ioni idruro di LiAlH4 possono reagire, di solito si preferisce
usarne un eccesso. Il meccanismo semplificato per la reazione che usa un solo ione idruro per ogni
LiAlH4, il seguente:
H

H
H2

..
O:

CH3 C

+
O

Al

Al H

O
H

H
H

O
.. :

Al H
H

CH3 C
reazione
acido base

prima
riduzione

acido acetico

Al H

O
CH3 C

O
H

O
H

Al H

CH3 C
H
acetaldeide

H
H
..
O:

Al H

CH3 C
H

seconda
riduzione

Al H

:O:
CH3 C

H
H

OH

OH
CH3 CH2

acetaldeide

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etanolo

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Gli acidi carbossilici vengono ridotti facilmente ad alcoli con borano BH3 in etere.
BH3 un acido di Lewis ed pi reattivo con i composti carbonilici ricchi di elettroni, quindi con
carbossilati e ammidi, molto meno reattivo con esteri, chetoni e cloruri acilici.
BH3

2 BH3

etere

3 CH3 C

+ 3 H2

CH3 C
OH

CH3 CH2

OAc

OAc
anidride triacil borica

acido acetico

+
H3O

etere

OH
3 CH3 CH2

OEt

OEt
trietil borato

etanolo

Inizialmente ha luogo una reazione acido base con liberazione di H2 che produce unanidride mista
intermedia molto reattiva. Questa si riduce velocemente reagendo due volte con borano per dare
lestere borico dellalcol che, infine, viene idrolizzato in acqua per liberare lalcol.
Il meccanismo di reazione, limitato ad un solo idrogeno del BH3, il seguente:
H

H2
O

..
O:

H
H

CH3 C

B
H

O
.. :

reazione
acido base
3 volte

CH3 C

B
H

CH3 C

CH3 C

:O
.. B OAc
OAc
anidride mista
+

CH3 C

seconda
riduzione

O B H
H

+
O

H B

prima
riduzione

CH3 C

O B OAc
+
OAc
+
O

CH3 C

H
..
:O B H
H

O B OAc
OAc
intermedio tetraedrico

+
H3O

OH
CH3 CH2

aldeide gi legata al boro

La reazione acido base tra H+ dellacido e H del borano produce H2 e lanidride mista. La prima
riduzione avviene con un trasferimento intramolecolare di idruro che forma un intermedio tetraedrico instabile. Questo espelle uno ione borato formando unaldeide gi legata al boro. La riduzione
di questa aldeide avviene facilmente grazie ad un trasferimento intramolecolare di idruro. In
generale, invece, il borano non riduce aldeidi e chetoni.
Dato che la riduzione con BH3/etere avviene solo su acidi carbossilici e ammidi, possibile, in una
molecola con pi gruppi funzionali, ridurre selettivamente un acido carbossilico senza ridurre un
estere o un chetone. Una selettivit opposta si osserva, invece, con LiBH4, litio boro idruro, che
riduce lestere, mentre non riduce lacido carbossilico, come si vede nel seguente esempio.
O

CH2OH

LiBH4
C

O CH3

O CH3

BH3

etere

OH

etere

CH2OH

OH

Gli esteri vengono ridotti ad alcoli con LiAlH4. (Gli esteri vengono ridotti ad alcoli anche con un
riducente pi blando come LiBH4 in alcol). Tutti e quattro gli ioni idruro di LiAlH4 possono reagire,
ma spesso se ne usa un eccesso. La riduzione dellacetato di metile produce oltre alletanolo,
derivante dalla riduzione dellacido acetico, anche metanolo, lalcol dellestere.
O
4 CH3 C

H
+ 2 H

O CH3
acetato di metile

+
Li

Al H

etere

H
litio
alluminio idruro

+
+
OEt Li
OMe Li

CH3 CH2 O Al OEt + CH3 O Al OMe


OEt
litio
tetraetossi alluminio

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OH
+
H3O

OMe
litio
tetrametossi alluminio
Acidi carbossilici e derivati

4 CH3 CH2
4 CH3 OH
etanolo
metanolo
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Il meccanismo di reazione, limitato ad un solo idrogeno del LiAlH4, il seguente:


H

H
H
H

..
O:

Al H

O CH3
acetato di metile

H
..
O:

CH3 C

Al H

CH3 C

prima
riduzione

CH3 C

H
acetaldeide

CH3

Al H

Al H

:O:
CH3 C

seconda
riduzione

OH

OH

CH3 CH2

H
etanolo

Gli esteri possono essere ridotti in modo controllato fino ad aldeidi usando DIBALH, Di Iso
Butil ALluminio idruro (H). Questo un riducente non ionico ed un acido di Lewis, quindi
reagisce meglio con i derivati degli acidi carbossilici ricchi di elettroni, come nitrili, ammidi, esteri,
mentre reagisce pi lentamente con gli altri derivati e con aldeidi e chetoni. Se la reazione viene
fatta con una sola mole di DIBALH a -70 C, gli esteri (e i nitrili) si possono ridurre ad aldeidi.
H

O
+

CH3 C

+
H3O

-70 C

Al

O
CH3 C

CH2Cl2

O CH3
acetato di metile

H
acetataldeide

DIBALH

Il meccanismo di reazione il seguente:


H
..
O:

+
O Al

Al
CH3 C

CH3 C
O CH3

H
O CH3

Al

CH3 C

+
H3O

O
CH3 C

O CH3

I cloruri acilici vengono ridotti ad alcoli con LiAlH4. La reazione avviene facilmente per la
grande reattivit dei cloruri, e produce alcoli secondo la reazione:
H

O
+ 2 H

4 CH3 C
Cl

Li

+
etere

Al H

H
litio
alluminio idruro

cloruro di acetile

OEt Li +

CH3 CH2 O Al OEt


OEt
litio
tetraetossi alluminio

+
H3O

OH
4 CH3 CH2

etanolo

Il meccanismo della riduzione dei cloruri identico a quello visto sopra per gli esteri.
I cloruri acilici sono molto reattivi e possono essere ridotti anche con riducenti blandi ed ingombrati
come LiAlH(tBuO)3 a -70 C. In queste condizioni le aldeidi non si riducono e possono essere
isolate, cos la riduzione di un cloruro acilico pu essere arrestata allo stadio di aldeide.
O
CH3 C

O tBu Li+

H Al O tBu

-70 C
CH3 C

etere

Cl

O tBu
litio triterzbutossi
alluminio idruro

cloruro di acetile

acetaldeide

I cloruri acilici possono essere ridotti ad aldeidi anche con la reazione di Rosenmund, una
idrogenazione catalitica frenata con H2/Pd/BaSO4/chinolina. La chinolina unammina terziaria
aromatica che serve a neutralizzare lHCl che si forma e a moderare il catalizzatore. In queste
condizioni gli anelli aromatici non si riducono.
O

O
C
Cl

H2

C
H

Pd/BaSO4
chinolina
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La riduzione delle ammidi con LiAlH4 porta alle ammine primarie, secondarie o terziarie a
seconda della sostituzione dellatomo di azoto dellammide. Con le ammidi che possiedono almeno
un idrogeno sullazoto, si forma inizialmente un sale per la grande basicit di LiAlH4. Con le
ammidi N,N-disostituite, come quella mostrata qui nellesempio, non ci sono idrogeni acidi e la
reazione pi semplice.
O

CH3

LiAlH4

CH3 C

CH3 CH2 N

etere

N CH3

CH3

CH3
N,N-dimetil
acetammide

N,N-dimetil
etanammina

Nel meccanismo di reazione si vede che dopo la prima riduzione si forma un intermedio tetraedrico
dove il miglior gruppo uscente quello con lossigeno piuttosto che quello con lazoto, molto pi
basico. Per questo a met reazione non si forma unaldeide, ma unimmina (qui uno ione immonio).
H
H

..
O:

H Al H

Al H

CH3 C

prima
riduzione

N CH3

N CH3
+

CH3 C

H
CH3
CH3 C

Al H

H
seconda
riduzione

N
..

H3C
CH3
intermedio tetraedrico

CH3

CH3
CH3 CH2 N
CH3
N,N-dimetil
etanammina

ione immonio

La riduzione dellimmina, in questo caso ione immonio, porta allammina finale.


Se la riduzione dellammide viene condotta a 0 C, lintermedio tetraedrico stabile e non produce
limmina. Il successivo trattamento con acqua permette di ottenere laldeide. Questo quindi un
altro esempio di riduzione controllata che viene fermata allo stadio di aldeide.
H

H Al H
O

LiAlH4

CH3 C

CH3 C

etere

N CH3

+
H3O

O
CH3 C
H

0C

H3 C

CH3
N,N-dimetil
acetammide

CH3
acetaldeide

intermedio tetraedrico
stabile a 0 C

Le ammidi possono essere ridotte ad ammine anche con BH3/etere, un reagente molto selettivo
che riduce solo acidi carbossilici e ammidi, quindi consente di ridurre lammide in presenza di un
estere. (Abbiamo visto prima che consente anche di ridurre un acido in presenza di un estere).
O
O

C
N

BH3

etere

CH3

H 3C

CH3

H3C

La riduzione dei nitrili con LiAlH4 porta alle ammine primarie.


H
4 CH3 C

N + 2 H

+
Li

etere

Al H
H

acetonitrile

litio
alluminio idruro

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+
NHEt Li

CH3 CH2 NH Al NHEt


NHEt
litio
tetrakis(etilammino) alluminio

+
H3O

NH2
4 CH3 CH2

etanammina

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Il meccanismo, limitato ad un solo idrogeno del LiAlH4, il seguente.


H
H

N:

CH3 C

Al

prima
riduzione

Al H

..
N
CH3 C

seconda
riduzione

Al

: N:

CH3 C

+
H3O

NH2
CH3 CH2

I nitrili vengono ridotti in modo controllato ad aldeidi usando un solo equivalente di DIBALH,
diisobutil alluminio idruro, e operando a -70 C in modo simile a quanto visto sopra con gli esteri.
DIBALH
CH3 C

+
H3O

-70 C

O
CH3 C
H
acetaldeide

acetonitrile

DIBALH un acido di Lewis e per questo reagisce bene con i derivati degli acidi carbossilici ricchi
di elettroni. Nelladdotto che si ottiene si ha un trasferimento intramolecolare di idruro al carbonio
del nitrile. Limmina che si forma poco reattiva perch parzialmente negativa sullazoto e non si
riduce ulteriormente a -70C se presente una sola mole di DIBALH. Laggiunta finale di acqua
provoca lidrolisi dellimmina e produce laldeide.
H
Al
CH3 C

N:

CH3 C

H
+

N Al

N
prima
riduzione

Al

CH3 C

+
H3O

O
CH3 C

immina

Nella seguente tabella a doppia entrata sono riassunte le caratteristiche dei principali reattivi
riducenti. Nelle caselle colorate indicato il prodotto che si ottiene dalla reazione tra il riducente
indicato a sinistra e la molecola indicata in alto. Le caselle arancioni in grassetto indicano che la
reazione avviene velocemente. Le caselle azzurre in corsivo indicano che la reazione avviene
lentamente, le caselle barrate indicano che la reazione praticamente non avviene.

LiAlH4
LiBH4
NaBH4
BH3
DIBALH/-70C
LiAlH4/0C
LiAl(tBuO)3H/-70
H2/Pt o H2/Pd/C
H2/Pd/BaSO4/chin
alcol
alcol

///////////

alcheni

alchini

cloruri

aldeidi

chetoni

esteri

ammidi

nitrili

acidi

///////////
///////////
///////////

///////////
///////////
///////////

alcol
alcol
alcol
///////////

alcol
alcol
alcol
///////////

alcol
alcol
alcol
///////////

alcol
alcol
alcol
///////////
aldeide

ammina

ammina
///////////
ammina
aldeide

///////////
///////////
alcano

///////////
///////////
alcano
alchene

///////////
ammina
aldeide
aldeide

alcol
///////////
///////////
alcol

alcol
aldeide

alcol

alcol

aldeide
alcol

reazione veloce che forma un alcol


reazione lenta che forma un alcol
non si ha reazione

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Reazione con i composti organometallici


I composti organo metallici hanno un forte carattere carbanionico tanto pi accentuato quanto meno
etettronegativi sono i metalli coinvolti. Dato che i metalli pi comunemente utilizzati sono, in
ordine di elettronegativit, Na (0,9), Li (1,0), Mg (1,2), Cu (1,9), i corrispondenti composti organo
metallici hanno, nello stesso ordine, via via meno carattere carbanionico.
I composti sodio organici sono troppo ionici per essere utilizzabili nelle sintesi e spesso non si
possono nemmeno sintetizzare perch dimerizzano quando vengono preparati.
I composti litio organici hanno un po pi carattere covalente, sono estremamente reattivi e devono
essere usati in ambiente anidro e in atmosfera di azoto.
I composti magnesio organici (reattivi di Grignard) hanno una buona reattivit e sono i pi usati.
I composti rame organici si utilizzano quando serve una reattivit pi moderata.
La reazione degli acidi carbossilici con i composti magnesio organici di scarso interesse perch i
carbossilati di magnesio, che si formano allinizio della reazione, sono spesso insolubili.
Gli acidi carbossilici reagiscono senza problemi, invece, con i reattivi litio organici e formano
chetoni secondo la reazione:
O

O
+ 2

etere

Li

OH
acido acetico

2-esanone

butil litio

Il meccanismo di reazione il seguente.


O
C

..
O:

Li
..
O
..

etere

Li

etere

reazione
acido base

+
H3O

Li
intermedio tetraedrico stabile

.. H
:O

Li
O

..
H2O:

Li

Li

OH
+ 2

Li

Allinizio una reazione acido base consuma una mole di butillitio e forma lo ione carbossilato.
Questo reagisce con la seconda mole di butillitio e forma un intermedio tetraedrico stabile in
ambiente basico, perch O2 un pessimo gruppo uscente. Dato che il chetone non si forma in
questa fase, non pu reagire con butillitio. Il chetone si forma solo dopo laggiunta di acqua e H+,
ma questo distrugge il reattivo organo metallico e quindi il chetone pu essere isolato.
Si noti che la reazione del carbossilato col reattivo litio organico inizia con lattacco dellossigeno
sul Li+, in modo simile alla catalisi acida dove lossigeno attacca H+, e questo rende pi reattivo il
carbonile che viene attaccato dal carbanione.
Gli esteri reagiscono con due moli di reattivo di Grignard per dare alcoli terziari.
O
CH3 CH2 C

+
H3O

etere

2 CH3 MgBr

O CH3
metil propanoato

OH
CH3 CH2 C

CH3

CH3
2-metil-2-butanolo

bromuro di metil magnesio

Il meccanismo di reazione il seguente:


..
O:

BrMg

CH3 CH2 C

etere

O CH3
estere

CH3

.. MgBr
:O
CH3 CH2 C

CH3

..
O:
etere

CH3 CH2 C

CH3
intermedio tetraedrico
instabile

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MgBr
BrMg

CH3

etere

CH3 CH2 C

CH3

CH3

CH3

chetone

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MgBr
O
CH3

CH3 CH2 C

OH

+
H3O

CH3 CH2 C

CH3

CH3

CH3

alcol terziario

La reazione inizia con lattacco dellossigeno del carbonile sul magnesio, questo rende pi facile
lattacco del carbanione sul carbonio del carbonile. Lintermedio tetraedrico che si forma dopo il
primo attacco del reattivo di Grignard non stabile ed espelle lalcol dellestere per formare il
chetone. Questo viene subito alchilato da una seconda molecola di reattivo di Grignard. In queste
condizioni la reazione non pu essere arrestata dopo la prima alchilazione, quindi il chetone non si
pu isolare, ma si ottiene sempre lalcol terziario.
Le ammidi che hanno idrogeni sullazoto danno reazioni acido base con i reattivi di Grignard e
formano dei sali che spesso sono insolubili e si sottraggono alla reazione.
Le ammidi N,N disostituite reagiscono con una mole di reattivo di Grignard per produrre chetoni.
O
CH3 CH2 C

CH3 MgBr

+
N CH3

+
H3O

etere

CH3 CH2 C
CH3

bromuro di
metil magnesio

CH3
N,N-dimetilpropanammide

2-butanone

La possibilit di isolare il chetone che si ottiene dopo il primo attacco del reattivo organometallico
dipende dalla stabilit dellintermedio tetraedrico. In questa reazione, lintermedio tetraedrico
stabile in ambiente basico perch contiene un pessimo gruppo uscente (CH3)2N che non pu
abbandonare la molecola e quindi il chetone non si forma nella soluzione eterea nella quale
presente il reattivo di Grignard. Il chetone si forma solo dopo il trattamento con H3O+ e pu quindi
essere isolato. Il meccanismo della reazione il seguente:
MgBr

..
O:

BrMg

CH3 CH2 C

CH3

CH3

CH3 CH2 C

etere

N CH3

H3C

CH3

+
H3O

.. H
:O
CH3

CH3 CH2 C

CH3

H3C

N:

..
H2O:

CH3

O
CH3 CH2 C
CH3

+
H

intermedio tetraedrico
stabile

I nitrili reagiscono con i reattivi di Grignard per dare chetoni secondo la reazione:
etere

CH3 CH2 C

propanonitrile

CH3 MgBr

+
H3O

bromuro di metil magnesio

O
CH3 CH2 C
2-butanone

CH3

Il meccanismo di reazione il seguente:


BrMg
CH3 CH2 C

N MgBr

CH3

N:
etere

CH3 CH2 C

+
H3O

N H
CH3 CH2 C

CH3
immina non reattiva

+
H3O

O
CH3 CH2 C

CH3

CH3

immina

Il reattivo di Grignard attacca una sola volta perch limmina che si forma in ambiente basico non
reattiva dato che ha una carica negativa sullazoto. Limmina neutra che si forma dopo il
trattamento acido, invece, reattiva, ma non pu pi reagire col reattivo di Grignard che in acqua
viene distrutto, reagisce invece con lacqua e forma il chetone.

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-alogenazione degli acidi carbossilici, reazione di Hell-Volhard-Zelinsky


Questa la prima reazione in alfa che incontriamo in questo capitolo. Le reazioni che coinvolgono i
carboni alfa procedono attraverso una tappa iniziale di tautomeria cheto-enolica. Gli acidi carbossilici, per, si considerano non enolizzabili perch hanno un idrogeno sul carbossile (pKa 4,5)
miliardi di volte pi acido di quello in alfa (pKa 25). Cloruri, esteri e nitrili, invece, danno
regolarmente, tautomeria cheto enolica. Questo suggerisce una strategia per alogenare in alfa gli
acidi carbossilici: bisogna prima trasformarli in un loro derivato enolizzabile, per esempio un
cloruro, e poi si pu alogenare questultimo come mostrato nella seguente sequenza di tre reazioni:
O
CH3 CH2 C

Cl

PCl3

Cl2

CH3 CH2 C

OH
acido propanoico

Cl
cloruro di propanoile

H2O

CH3 CH C

Cl
cloruro di 2-cloropropanoile

Cl

CH3 CH C
OH
acido 2-cloropropanoico

La reazione di Hell-Volhard-Zelinsky produce gli acidi alfa alogenati in un solo passaggio, utilizzando solo una quantit catalitica di PCl3 (o di fosforo rosso che con Cl2 produce PCl3). La reazione
la seguente:
O
CH3 CH2 C

PCl3

Cl2

in tracce

OH
acido propanoico

Cl

CH3 CH C
OH
acido 2-cloropropanoico

La reazione viene innescata dal PCl3 che, aggiunto in quantit catalitica, trasforma una minima
quantit di acido nel corrispondente cloruro acilico. Si cos formata la specie reattiva che fa
iniziare la reazione.
Inizio:
O
CH3 CH2 C
OH

PCl3

CH3 CH2 C

in tracce

(in tracce)

Cl

La reazione continua con queste tracce di cloruro acilico che formano lenolo, attraverso una
tautomeria cheto enolica catalizzata dallacido stesso. Lenolo reagisce in posizione alfa con Cl2
formando il cloruro acilico alfa alogenato (in tracce).
Propagazione:
..
O:

CH3 CH C
H

C CH2 CH3
Cl

..
:OH

tautomeria

CH3 CH

:O
..

CH3 CH C
Cl
Cl

enolo

Cl
Cl

CH3 CH C

:O:
H

Cl

H
O

CH3 CH2 C
O

..
:Cl
.. :

Cl

Cl

Cl

..
O:

CH3 CH C
C CH2 CH3

Cl

O
prodotto
desiderato

CH3 CH C
OH
O

continua
la reazione

CH3 CH2 C
Cl

Il cloruro acilico alfa alogenato, attraverso la sintesi di una anidride intermedia, cede allacido il
cloro acilico formando lacido alfa alogenato (il prodotto desiderato) e nuovo cloruro acilico che
continua la reazione. Anche se il cloruro acilico creato solo in quantit catalitica, nel passaggio di
inizio, nelle reazioni di propagazione viene prima consumato e poi rigenerato producendo ad ogni
ciclo una nuova molecola di acido alfa alogenato. Si tratta, quindi, di una reazione a catena con
inizio, propagazione, terminazione. La terminazione avviene quando qualcosa (per esempio una
traccia di acqua) distrugge il cloruro acilico.
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Se, invece di una, si usano due moli di alogeno, la reazione produce il dialogenoderivato dellacido.
Gli cloroacidi sono utili intermedi nella sintesi organica. Nellesempio seguente illustrata la
sintesi di un amminoacido, alanina, in una reazione di sostituzione SN2 del cloro con NH3.
Cl

NH2

O
+

CH3 CH C

NH3

CH3 CH C

HCl

OH
DL-alanina

OH
acido 2-cloropropanoico

Nella seguente reazione uno ione cianuro sostituisce il cloro dellacido cloroacetico producendo
acido cianoacetico che per idrolisi pu dare un acido dicarbossilico, acido malonico.
Cl

CN

O
+

CH2 C

O
+

CH2 C

HCN

OH
acido 2-cloroacetico

HCl

COOH

+
H3 O

CH2
COOH
acido malonico

OH
acido 2-cianoacetico

Una tecnica alternativa per ottenere acidi alfa alogenati consiste nel trasformare tutto lacido in
cloruro per reazione con SOCl2 e poi nel far reagire il cloruro acilico con NCS, N-cloro
succinimmide (o NBS N-bromo succinimmide), questa variante ha il vantaggio di non utilizzare Cl2
o Br2, entrambi gas tossici.
O

SOCl2

CH3 CH2 C
OH
acido propanoico

Cl

NCS

CH3 CH2 C

CH3 CH C

Cl
cloruro di propanoile

H2O

Cl
cloruro di 2-cloropropanoile

Cl

CH3 CH C
OH
acido 2-cloropropanoico

Decarbossilazione
I normali acidi carbossilici non perdono CO2 nemmeno se vengono scaldati a 200 C perch il
gruppo uscente sarebbe un carbanione, un pessimo gruppo uscente.
O

200 C
X

CH3 CH2 C
O H
acido propanoico

CH3 CH2 H

CO2

anidride carbonica

etano

Se per lacido carbossilico possiede un doppio legame o un carbonile in posizione beta, cio
separato da due legami singoli rispetto al gruppo carbossilico, allora la decarbossilazione pu
avvenire per riscaldamento tra i 100 e i 200 C.
O

185 C

OH
acido pent-3-enoico

O
C CH2 C

HO
OH
acido malonico

CO2

anidride carbonica

1-butene

150 C
CH3 C

CO2

OH
acido acetico

anidride carbonica

La spiegazione di questo fenomeno che, negli acidi --insaturi, la carica negativa del gruppo
uscente non su un carbonio qualsiasi, ma sul carbonio in alfa ad un doppio legame (posizione
allilica) o ad un carbonile, quindi stabilizzata per risonanza. Il meccanismo di reazione mostra
che, in catalisi acida, ci pu essere la formazione di uno stato di transizione con un ciclo a sei atomi
che trasferisce il protone del carbossile, che verr perso come CO2, verso lossigeno del carbonile in
posizione beta dove pu giungere, per risonanza, la carica negativa. Si forma lenolo che subito, per
tautomeria, d lacido carbossilico.
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O

..
O:

O H
C CH2 C

HO

HO

..
:O

HO

CH2 C

acido malonico

enolo

tautomeria

HO

CH2

CH3

acido acetico

CO2
anidride
carbonica

La decarbossilazione dei -chetoacidi avviene con relativa facilit per riscaldamento in ambiente
acido. E una reazione che viene usata di routine per concludere sintesi complesse come la sintesi
malonica e acetacetica che verranno descritte pi avanti.
Nei mitocondri delle nostre cellule avviene la reazione di decarbossilazione ossidativa dellacido
piruvico allinterno di un complesso enzimatico chiamato piruvato deidrogenasi. Questa reazione
sembra contraddire la logica della decarbossilazione dei -chetoacidi, infatti lacido piruvico un
-chetoacido. In realt anche in questa reazione le decarbossilazione avviene su un acido
--insaturo e quindi conferma ulteriormente la reattivit discussa in questo paragrafo. Lacido
piruvico, infatti, viene fatto reagire con una molecola ausiliaria, tiamina pirofosfato, che trasforma
lacido piruvico da chetoacido, non decarbossilabile, in acido - insaturo decarbossilabile.
Nella figura seguente mostrata la reazione di decarbossilazione dellacido piruvico assistita dalla
tiamina pirofosfato (vitamina B1) in una reazione pi semplice, quella che avviene nel lievito di
birra che opera la fermentazione alcolica. Qui lacido piruvico viene decarbossilato formando
acetaldeide. Questa in un secondo momento verr ridotta ad etanolo.
O

CH3 C

..
C +
S
N

OH
CH3 C
S

acido piruvico
alfa chetoacido

C
H

N+

tiamina
pirofosfato

CH3 C
O

OH

OH

tautomeria
..
N

intermedio
insaturo
O

CH3 C

C
S

..
C +
S
N

O
CH3 C
H

+
N

tiamina
pirofosfato

acetaldeide

Sintesi dei -chetoesteri: condensazione di Claisen


I derivati degli acidi carbossilici possono condensare tra loro in ambiente basico in una reazione
chiamata condensazione di Claisen che simile alla condensazione aldolica di aldeidi e chetoni.
In questa reazione si usano gli esteri etilici o metilici, e quindi la base che catalizza la reazione non
pu essere OH perch idrolizzerebbe lestere trasformandolo in un carbossilato non enolizzabile.
La base deve essere lalcossido dello stesso alcol che costituisce lestere. In questo modo la
reazione di attacco dellalcossido al carbonile dellestere non costituisce pi un problema perch
ricrea lestere di partenza.
La condensazione di Claisen produce -chetoesteri come mostrato qui sotto:
O
2 CH3 C
O Et
acetato di etile

EtO
EtOH

CH3 C CH2 C

EtOH

O Et
acetacetato di etile

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Il meccanismo della reazione comincia con una tautomeria cheto enolica in catalisi basica provocata
dallalcossido che attacca lidrogeno in posizione alfa dellestere.
O

..
:O:
H

CH2 C

CH3 CH2

tautomeria
OEt

..
CH2 C

CH2 C
OEt

..
:O:

CH3 C

OEt

CH3 C CH2 C

OEt

CH3 C CH2 C
OEt

OEt

OEt

enolato

Lenolato che si forma nucleofilo sul carbonio in alfa e attacca unaltra molecola di estere
producendo un dimero. Nelle aldeidi la reazione si ferma qui, allo stadio di alcol, ma con gli esteri
forma un semiacetale che diventa chetone per espulsione di EtO. Se la reazione si fermasse qui
avremmo ottenuto solo tracce dellestere acetacetico, infatti la tautomeria iniziale una reazione
tutta spostata a sinistra. Lestere acetacetico, per, in ambiente basico, si sottrae allequilibrio
perdendo il suo H+ in posizione alfa (pKa 11) e cos trascina tutta la reazione verso destra.
O
CH3 C

..
:O:

CH3 CH2

CH C

CH3 C

CH3 C

CH C

OEt

OEt

C
CH
..

CH3 C

CH C
OEt

OEt

La carica negativa sul carbonio alfa dellestere acetacetico stabilizzata per risonanza dai due carbonili. Il carbonile di sinistra un chetone e stabilizza di pi la carica negativa rispetto al carbonile
di destra, un estere, che impegnato anche nella risonanza con lossigeno dellalcol (OEt).
Questo semplice ragionamento ci permette di capire la diversa acidit degli -idrogeni nelle
seguenti tre molecole.
O

CH3 C

CH2 C

O
CH3

CH3 C

C CH2 C

CH2 C

EtO
OEt
estere malonico
pKa 13

OEt
estere acetacetico
pKa 11

acetilacetone
pKa 9

Nella prima molecola, acetilacetone, gli -idrogeni sono pi acidi (pKa 9) perch sono circondati
da due carbonili chetonici che sono pi efficaci nello stabilizzare la carica negativa che si forma in
posizione nella base coniugata. Nella seconda, estere acetacetico, il gruppo CH2 circondato da
un chetone e da un estere e lacidit degli -idrogeni intermedia (pKa 11). Nella terza molecola,
estere malonico, gli -idrogeni sono meno acidi (pKa 13) perch possono entrare in risonanza con
due carbonili esterei.

Sintesi acetacetica
Questa una sintesi complessa che avviene in pi passaggi e permette di ottenere metilchetoni della
lunghezza desiderata legando una molecola di acetone ad una catena R di un alogenuro alchilico.
La sintesi si basa sul fatto che lestere acetacetico ha -idrogeni acidi (pKa 11) che possono essere
strappati in modo quantitativo con etossido di sodio (pKa 18). Lanione che si ottiene (stabilizzato
per risonanza) nucleofilo e pu reagire con alogenuri alchilici primari e secondari per formare un
nuovo legame carbonio-carbonio che allunga la catena di atomi della molecola.
O

EtO /EtOH

CH3 C CH2 C
OEt

CH2 Cl

CH3 C CH C
CH2

acetacetato di etile
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1) OH /H2O

OEt

+
2) H3O

CH3 C CH C
CH2

O
150 C
CH3 C CH2

OH

CH2

4-fenil-2-butanone
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Lestere alchilato pu essere idrolizzato in ambiente basico acquoso per ottenere il carbossile libero.
La molecola ottenuta un -chetoacido che pu decarbossilare se scaldato a 150 C producendo un
enolo che per tautomeria d luogo alla molecola finale: acetone legato alla catena R dellalogenuro
alchilico. In grassetto evidenziata quella parte della molecola dellestere acetacetico che alla fine
della reazione resta legata alla catena R. Il meccanismo della reazione il seguente.
O
CH3 C

..
EtO
.. :

CH C

tautomeria

OEt

..
O:
+
H3O

CH3 C CH
.. C

CH3 C CH C
OEt CH Cl
2

CH3 C

150 C

CH C

CH

CH3 C CH C
OEt

CH2

..
H2O:
tautomeria

CH2

OH /H2O

CH2

O H

CH3 C

CH2

O
CH3 C CH2

CH2

+
H

La molecola, dopo la prima alchilazione, pu essere trattata con una seconda mole di etossido e poi
di alogenuro alchilico. In questo modo si possono introdurre due gruppi alchilici diversi (o anche
uguali). Se lalogenuro alchilico un dialogenuro si possono ottenere anche molecole cicliche come
nel seguente esempio.
O

Cl

Cl

EtO /EtOH

CH3 C CH2 C

EtO

CH3 C CH C
Cl

OEt

1) OH /H2O

CH3 C C

C
OH

OEt

CH3 C

+
2) H3O
150 C

Sintesi malonica
La sintesi malonica permette di ottenere acidi carbossilici della lunghezza desiderata legando una
molecola di acido acetico ad una catena R di un alogenuro alchilico.
La sintesi possibile perch lestere malonico ha un -idrogeno acido (pKa 13) che pu essere
strappato con etossido di sodio (pKa 18). Lanione che si ottiene (stabilizzato per risonanza)
nucleofilo e pu reagire con alogenuri alchilici primari e secondari per formare un nuovo legame
carbonio-carbonio che allunga la catena di atomi della molecola.
O

O
C CH C

C CH2 C
EtO

EtO /EtOH

OEt

CH2 Cl

EtO

CH2

dietil malonato

OEt

O
1) OH /H2O
+
2) H3O

O
C CH C

HO

CH2

150 C
CH2 C

OH

CH2

OH

acido 3-fenilpropanoico

Lestere malonico alchilato pu essere idrolizzato in ambiente basico acquoso per ottenere il
diacido. La molecola ottenuta un acido - insaturo che pu decarbossilare se scaldato a 150 C
producendo un enolo che per tautomeria d luogo alla molecola finale: acido acetico legato alla
catena R dellalogenuro alchilico. In grassetto evidenziata quella parte della molecola dellestere
malonico che alla fine resta legata alla catena R.

Prof Mauro Tonellato ITIS Marconi Padova

Acidi carbossilici e derivati

29

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Il meccanismo della reazione il seguente.


H

O
C

..
EtO
.. :

CH C

EtO

tautomeria

OEt

O
+
H3O

EtO

OEt

..
O:

150 C

CH C
CH2

C CH C

C CH
.. C

+
H

EtO

CH2 Cl

..
H2O:

O
CH C

OH

CH2

O
C CH C

OEt

CH2

C
O

O
OH /H2O

CH2

OH

O
CH2 C

tautomeria

CH2

OH

Anche qui, come nella sintesi acetacetica, la reazione pu essere modificata per alchilare due volte
lestere malonico. Dopo la prima alchilazione, si aggiunge allestere malonico alchilato una nuova
mole di EtO e poi una mole di alogenuro alchilico. La reazione si conclude poi regolarmente con
saponificazione dellestere e decarbossilazione.

Reazione con LDA, litio diisopropilammide

Questa una reazione che permette di alchilare il carbonio di esteri e nitrili (ma anche dei
chetoni). La reazione inizia strappando un -idrogeno (pKa 25) dal composto carbonilico per
trattamento con LDA, litio diisopropilammide, una base estremamente forte (pKa 34) e poi facendo
reagire lanione ottenuto con un alogenuro alchilico.
Questa reazione costituisce unutile alternativa alla sintesi malonica, che molto pi laboriosa
perch richiede di trasformare lacido di partenza in acido dicarbossilico per avere un -idrogeno
molto acido e poterlo strappare con EtO per poi fare la reazione di alchilazione e alla fine
decarbossilare il diacido alchilato.
Utilizzando una base molto pi forte di EtO si pu strappare l-idrogeno di un estere per fare
subito la reazione di alchilazione. Naturalmente la base usata non deve attaccare il carbossile
dellestere, n lalogenuro alchilico. Per questo si usa lanione di una ammina ingombrata, LDA,
che molto basica ma non nucleofila. La reazione la seguente:
..
N
H

..
CH C

CH C
OEt

THF

CH3 CH2 I
CH C

OEt

SN2

CH2

OEt
CH3
etil 2-fenilbutanoato

etil 2-fenilacetato

Carbonatazione
I reattivi di Grignard reagiscono con anidride carbonica per dare, dopo trattamento con acqua, gli
acidi carbossilici con una catena di atomi di carbonio pi lunga di una unit. Naturalmente nella
catena del reattivo di Grignard non possono esserci gruppi sensibili allambiente fortemente basico
come gruppi OH, SH, NH e C=O. La reazione la seguente:
O

etere

CH3 CH2 CH2 MgBr +


bromuro di propilmagnesio

+
H3O

CH3 CH2 CH2 C

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O
CH3 CH2 CH2 C

MgBr

OH
acido butanoico

Acidi carbossilici e derivati

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