Stimolazione cerebrale non invasiva:

applicazioni e metodi

Il protocollo ccPAS
Sara Borgomaneri – Università di Bologna
Brain plasticity

“Repetitive activation of neuronal circuits can induce long-term changes in subsequent responses
generated by synapses in many regions of the brain and such plasticity of synaptic connections is
regarded as a cellular basis for developmental and learning-related changes in the central nervous
system”.

(Hebb, 1949; Bliss, 1993)

“Neurons that are near-simultaneously active produce long-lasting

changes
of their synaptic strength, a phenomenon note as spike-timing dependent
plasticity (STDP)”.

(Magee and Johnston, 1997; Markram et al., 2011)

Hebbian plasticity
In linea con la teoria di HEBB, le sinapsi aumentano la loro efficacia se la sinapsi aiuta costantemente il
neurone bersaglio postsinaptico a generare potenziali d'azione (Sejnowski, 1999).

Neuronal population 1 Neuronal population 2

La plasticità associativa si pensa sia un

meccanismo fisiologico alla base di memoria e
apprendimento
pcPAS protocol
La plasticità simile a STDP può essere indotta nella corteccia umana intatta usando la stimolazione associativa
accoppiata (PAS) (Tickbroom, 2007).

Lo stimolo periferico suscita un

input talamo-corticale altamente
sincronizzato alla corteccia
sensomotoria primaria a un
intervallo interstimolo costante (ISI)
prima della stimolazione corticale
transcranica.

Stefan et al., 2000 Brain

Una tecnica emergente...
Fino al 2015 c’erano pochi studi……
Solo sul sistema motorio????
Molto emergente!!
ccPAS nei partecipanti sani

“A total of 914 participants were enrolled across the 32 studies. 13 different brain regions were targeted, including
multiple motor pathways, the visual pathway, frontal areas, and parietal areas (See Fig. 3 for specific locations in each
ccPAS study). 28 of these studies applied ccPAS to healthy participants and two to patients…”

Hernandez-Pavon et al., 2023 Clin Neurophysiol

ccPAS nei pazienti

Hernandez-Pavon et al., 2023 Clin Neurophysiol

ccPAS nei PAZIENTI SCHIZOFRENICI

Mentre i partecipanti di
controllo hanno mostrato
un andamento temporale
simile di plasticità nei due
emisferi,
I pazienti schizofrenici
hanno rivelato una
plasticità più tardiva e più
debole nell'emisfero
sinistro rispetto a quello
destro dopo il protocollo
cc-PAS.

Ribolsi et al., 2017 Clinical Neurophysiology

Interhemispheric Inhibition (IHI)

CS 5-30 ms TS

10 or 25% above MT 1 mV
(1 mV)

Si pensa che l'IHI sia dovuto al CS che

attiva una proiezione transcallosale
eccitatoria che fa sinapsi su interneuroni
inibitori locali controlaterali che
successivamente inibiscono i neuroni di
uscita piramidale nell'emisfero testato
IHI shows similar timecourse and
magnitude in both directions
ccPAS TMS • Frequency: 0.05 Hz
• Intensity: 115-125%
rMT
• LEFT-TO-RIGHT M1 • Duration: 30 min
• RIGHT-TO-LEFT M1 • ISI: 8 ms

Rizzo et al., 2009 Cerebral Cortex

Risultati

MENO
Interhemispheric Inhibition per
60 minuti dopo la
stimolazione ccPAS

LEFT-TO-RIGHT M1: AUMENTA

l’eccitabilità corticospinale in M1 destra e
velocizza le risposte dell’indice sinistro in
un compito di tempi di reazione

Rizzo et al., 2009 Cerebral Cortex

 La connessione state-dependent tra le corteccie
premotorie-motorie

Baseline and plasticity

expression blocks consisted
of 50 trials with volunteers
either at rest (Experiments 1
and 2) or performing a reaching
and grasping task (Experiments
3, 4, 5, and 6).

Buch et al, 2011 J Neurosci

Risultati

AUMENTA L’INIBIZIONE
DOPO ccPAS
Buch et al, 2011 J Neurosci
Metodi esperimenti 3-6

Ogni prova è stata avviata

premendo una barra con la
mano destra.
Dopo un ritardo variabile di
5–7 s, si illuminava un
cilindro. I volontari hanno
risposto afferrandolo con il
pollice
e l'indice prima di sollevarlo
dal piedistallo.

Buch et al, 2011 J Neurosci

State-specific effect Esperimento 3: L’induzione della plasticità
PMv-M1 ha generato un
AUMENTO dell’eccitabilità corticospinale, ad
indicare che la via PMv-M1 è intrinsecamente
attivata durante movimenti di afferramento

Le misurazioni sono state effettuate mentre il soggetto iniziava i movimenti di

raggiungimento e presa.
Buch et al, 2011 J Neurosci
Quanto dura l’effetto?

L’effetto eccitatorio dura fino a

30 min per poi ridursi dopo 3 ore

Buch et al, 2011 J Neurosci

Aumentare la connettività tra le corteccie premotorie-
motorie: effetto sulle prestazioni motorie

9-HPT

Fiori et al, 2018 NeuroImage

Aumentare la connettività tra le corteccie premotorie-
motorie: effetto sulle prestazioni motorie
Il ccPAS PMv-to-
M1 aumenta
l'eccitabilità
motoria e
migliora
le prestazioni al
test Peg a 9 buchi
(9-HPT). Questi
I partecipanti con un
effetti erano
sistema motorio
specifici per il
maggiormente
protocollo ccPAS
eccitabile
PMv-to-M1 e non è
tendevano a mostrare
stato osservato
maggiori miglioramenti
alcun
comportamentali al 9-
miglioramento
HPT dopo il ccPAS tra
comportamentale
PMv-M1.
in un
compito di
controllo.
Fiori et al, 2018 NeuroImage
Aumentare la connettività tra le corteccie premotorie-
motorie: effetto sulle prestazioni motorie

Kohl et al., 2019 Biological Psychiatry

Aumentare la connettività tra le corteccie premotorie-
motorie: effetto sulle prestazioni motorie

I soggetti più giovani hanno avuto

peggiore inibizione della risposta
quando l'impulso pre-SMA
ha preceduto l'impulso IFC di 10 ms.
Negli individui più anziani,
l'inibizione della risposta è
migliorata quando l'impulso su
IFC ha preceduto
l'impulso su pre-SMA di 4 ms.
Più sono anziani, maggiore è
l’effetto.

Kohl et al., 2019 Biological Psychiatry

Aumentare la connettività premotoria-motoria a lunga
latenza
ll-ccPAS può
rafforzare reti più
ampie attraverso
modulazioni di
percorsi indiretti,
Il gruppo PMv-to-M1 ha
una caratteristica
mostrato un
che potrebbe
aumento selettivo delle
essere desiderabile
interazioni inibitorie da
per una
PMv a M1
modulazione
esclusivamente a T0
efficiente della
connettività da rete
a rete che
coinvolge funzioni
cerebrali
ll-ccPAS SMA-M1 ha aumentato complesse.
l'inibizione di PMv-M1
a T20

Chiappini et al., 2020 Brain Stimulation

 Il sistema visivo umano

V5 MOTION DETECTION AREA (Beckers 1995)

BACKPROJECTIONS FROM V5 TO V1
20 ms

AWARENESS OF MOTION (Pascual-Leone, 2001;

Silvanto, 2005)

V1 VISUAL AWARENESS (Ress, 2003)

 Feedback connectivity and visual
awareness
Stimolando
selettivamente le
connessioni di feedback
Phosphene moving applicando un impulso
sottosoglia su V5 seguito
Stationary or moving da un impulso
soprasoglia su V1, i
Phosphene stationary partecipanti sono stati in
grado di segnalare la
Phosphene absent percezione del fosfene in
movimento

Silvanto et al., 2005 Nature Neurosci

Aumentare la connettività tra corteccie visive: effetto
sulle prestazioni

Romei et al., 2016 Current Biology

 Il ccPAS mirato a rafforzare la connettività
rientrante da V5 a V1 (ma non nella direzione
opposta) ha potenziato il
capacità umana di percepire un movimento
visivo coerente.
Questo potenziamento percettivo segue il
profilo temporale della plasticità hebbiana ed è
stato osservato solo quando un timing ottimale
di 20 ms tra TMS impulsi (V5-V1) è stato
utilizzato, non quando gli impulsi TMS
sono stati somministrati in modo sincrono.

Romei et al., 2016 Current Biology

 Accoppiando il ccPAS con la
presentazione di una specifica caratteristica visiva (ccPAS
durante la presentazione di stimoli visivi,
ad esempio una specifica direzione di movimento)
possiamo migliorare in modo selettivo
l'efficienza sinaptica selettive popolazioni neuronali.

E’ stato applicato il ccPAS

in modo dipendente dallo stato e a
una bassa intensità: questo ha selettivamente potenziato
il rilevamento della direzione di movimento specifica vista
durante il ccPAS

Chiappini et al., 2018 Current Biology

 Theoretical background
Percepire le emozioni attiva un complesso network di
aree visive che includono la
primary visual cortex (V1) e regioni di più alto livello
come il
superior temporal sulcus (STS)
(Narumoto et al., 2001; Pitcher, 2014)

Come interagiscono STS e V1

per riconoscere le emozioni?

Le connessioni feedback potrebbero

svolgere un ruolo chiave nella percezione
visiva, attenzione e consapevolezza.
(Pascual Leone & Walsh, 2001; Silvanto,
2005)

Queste connessioni STS-V1

hanno un ruolo critico nel TMS over V1 between 5 and 45 ms after TMS over V5 disrupted
the perception of the phosphene
riconoscimento delle emozioni?
 Narumoto et al., 2011 IPS
fMRI activation for
EMOTIONAL FACES
EMOTIONAL BODIES
STS

FG

SUPERIOR
TEMPORAL
SULCUS

Pichon et al., 2008 Pichon et al., 2008 Grèzes et al., 2007

Is it the STS a key regions for sending

feedback projection to V1 during
perception of emotional stimuli??
Experimental condition (REAL)

STS V1
????????

STS ????? V1
Target: STS

Borgomaneri et al., 2023 Nat Comm

Borgomaneri et al., 2023 Nat Comm
Experimental condition (REAL)

STS V1
200 ms

STS 200ms V1

Borgomaneri et al., 2023 Nat Comm

 Ccpas studies

Check for:
- timing

- directions
- aspecific effect of TMS

-task

Borgomaneri et al., 2023 Nat Comm

Aumentare le connessioni feedback tra STS e
V1

MIGLIORA LA DISCRIMINAZIONE DI EMOZIONI

IT’S HAPPY!!! IT’S HAPPY!!!

mmmmm…..
I I

V1 STS

Borgomaneri et al., 2023 Nat Comm

 IT’S HAPPY!!! IT’S
IT’S HAPPY!!!
HAPPY!!!
mmmmm…..
I I

V1 STS

IT’S
MANHAPPY!!!
OR WOMAN??
I

Borgomaneri et al., 2023 Nat Comm

ANOVA EXPERIMENT 1 Results
Experimental Groups
FEEDBACK: STS - V1 (ISI= 200 ms)
FEEDFORWARD: V1 - STS (ISI= 200 ms) Experimental Group x Exposition Time
SHAM
x Exposition Time (17, 33, 50 ms)
x Time from ccPAS (post, twenty, forty, sixty, eighty minutes)

Borgomaneri et al., 2023 Nat Comm

 Results
ANOVA EXPERIMENT 2
Experimental Groups
FEEDBACK: STS - V1 (ISI= 200 ms) Experimental Group x Exposition Time
FEEDBACK: STS - V1 (ISI= 0 ms)
FEEDBACK: STS - V1 (ISI= 100 ms)
x Exposition Time (17, 33, 50 ms)
x Time from ccPAS (post, twenty, forty, sixty, eighty minutes)

Borgomaneri et al., 2023 Nat Comm

ANOVA EXPERIMENT 3 Results
Experimental Groups
STS - V1 (ISI= 200 ms)
FEEDBACK: STS - V1 (ISI= 200 ms) EMOTION TASK Experimental Group x Exposition Time
FEEDBACK: STS - V1 (ISI= 200 ms) EMOTION TASK
FEEDBACK: STS - V1 (ISI= 200 ms) GENDER TASK

x Exposition Time (17, 33, 50 ms)

x Time from ccPAS (post, twenty, forty, sixty, eighty)

Borgomaneri et al., 2023 Nat Comm

 Conclusions
Evidenze causali che le proiezioni feedback
STS-V1 sono causativamente coinvolte nell’accurato riconoscimento di
emozioni e sono funzionalmente modificabili.

Borgomaneri et al., 2023 Nat Comm

 Next Step
TMS + EEG:
QUALI SONO I CORRELATI NEURALI DI QUESTO
MIGLIORAMENTO?

Borgomaneri et al., 2023 Nat Comm

 Maggiore
P1
dall’emisfe
ro destro Miglioramento comportamentale!
stimolato!!

Borgomaneri et al., 2023 Nat Comm

Migliorare l’intelligenza fluida con il ccPAS

Momi et al., 2020 Cerebral Cortex

 Migliorare l’intelligenza fluida con il ccPAS

Il ccPAS ha aumentato l’intelligenza fluida: se

stimolo le connessioni parieto-frontali e
fronto-parietali miglioro significativamente le
capacità logiche ed il ragionamento
rispettivamente.

Momi et al., 2020 Cerebral Cortex

Guidali et al., 2021 Behavioural Brain Research