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o BB-08- 9865 11 .

Anostetici 109

t l.- ilt. INDUZIONE, MANTENIMENTO E RISVEGLIO Alcune funzioni dei farmaci


ré DALUANESTESIA aggiuntivi in anestesia
o-
Lrnestesia può essere suddivis.r irr tre rradi: irrduzi.rne. ntanteninrenro e li-
1O
sveglio. Linduzione è clefinita couìe ii periodo di tempo che intercorre tra
Lt-
I'inizio della sornministrazione dell'anestetico e lo sviluppo deli'effettiva
anestesia chirurgica nei paziente. mantenimento fornisce un'anestesia chi-
11

e- rurgica prolungata. Il risveglio è il tempo dall'interruzione della sommini-


'€r strazione di anestesia fino alia ricomparsa delio stato di coscienza. Lindu-
Alleviare I'ansia
tl- zione dell'anestesia dipende cl:Llla velocità con cui concentrazioni efEcaci di (be nzod i azepi n e)
anestetico r:aggiungono l'encefalo; il risvegho è l'inverso delf induzione e di-
pende clalla velocità con cui l'anestetico abbandona l'encelaio.
lla Rilassare i muscoli
di (miorilassanti)
rn- A, lnduzione
ia-
Durante l'induzione è essenziale evitare 1a pericolosa fase eccitatoria (de- lnibire la secrezione
/ef
/-,1-
lrrio dello stadio Il)che caratcerizza la lenta insorgenza di azione di al- di liquidi nel tratto
cuni anestetici (vedi oltre). Perciò I'anestesia gen91a19 nolmalmenre è in- respiraîorio
(anticolinerg ici)
.{otra con un anestetico endor.enoso come rl'tiopental;io stato di inco-
.cienza in{erviene enrro l5 secondi dall'iniezione. A qLrel punto 5i pos-
,ono ,o-ministrare ulteriori farmaci inalatori o .rdo,r..,àri .ornpi.n- Accelerare l'induzione
denti l'anestetico prescelto per produrre la prolondità desiderata di ar-re- dell'anestesía
sresia chirurgica (stadio III). [Nota. Spesso ciò comprende la sommini-
(barbiturici ad azione rapida)
strazione concomitante per via endovenosa di un riiassante dei muscoli
lnibire ia nausea e il
schèletr:ici per favorire l'intubazione e il rilassamento. I rilassanti mu- vomito postchirurgici
scolari aitualmente utilizzati includono iI uecttronio,I' atmnn'io e la sr,- (antiemetici)
. it,ìlcolìtr,r {vedi p ;11.i
Figura I L2
f1- Contponenti dell'anestesia bilanciata.
B, Mantenimento dell'anestesia
LO-
ac 11 mantenirnento è il tempo durante i1 quale i1 pazienre è anesterizzaro
ip. in modo tale da poter subire un intervento operatorio. l)opo avere som-
ministrato la miscela anestetica prescelt:r, Ì'ancstesista riene sotto con-
lità rrolio i segni vitali del paziente e la risposta a vari stimoli irel corso di
'ro- rutta la procedura chirr-rrgica allo scopo di bilanciare attentarnente ia
39) quantità tJi far:maco inalato e1o infuso rispetto alla profondità dell'ane-
edi stesia. Di solito i'anesresia viene mantenuta con la somministrazione di
at- :..rs o di rnesLetrcì volaLili. in qtrarrro qtresri cornposrì olrFrono rin htron
loi- conrollò déIla proíondità dell'anestesìa istante pe r isranre.
ab-
:llo G. Risveglio
tra-
bili Dopr,r J'inrcrverrru chirurgico I'anesresista inrerrompe la somminisrra-
let- zione della rniscela anesretica e conrrolla il r:itorno immediato del pa-
)no ziente allo stato di coscienza. Per ia rnaggior parre degli agenti ?rnesretìcì
il risveglio è il contrario clell'induzione; ciò significa che ailir base del ri,
sveglio è la ridistribuzione dal siro d'azione piuttosto che il metabolismo.
ur-
I-anestesista continua a conrrollare il paziente per essere sicuro che non
nto
cr siano reazioni tossiche ritardate, per- esernpio, ipc,ssia da dif-fusione per
ola
ú. oroto:sìdo d',tzt,tt, e d epatotossicità cor-r gli idrocarburi alogenati.
vari
rbi-
ren- D. Frofondità dell'anestesia
't ir: i
.L-a proibndità tlell'irnestesia può essere suddivjsa in quartlo st:rdi, tra loro
in seclLrenza; ciascuno di essi è cararrerizzaro cla una pirì elei;:rra depres-
q
à
3
,c

1 10 11 Anesteiici O EB,0B. cB65

sione del SNC, che è caus;rt:i c1a11'acciLrnulo dell'rrnestetic<-r nclì'enc.f.r-


lo. Con I'etere, che provoca unrr lent:r induz-ionc de i1'anestesia, tr-rtii i
quarrro sradi sono idcntiiìcabili {figur:L 11.3).-luttavia, con I'a/ot,trto I
con rlolti altri anesrerici conruncn-rcnrtr LrSati, glì sta.li sono cljthcili da
caratteriz.z-are chiarame nte per la rapìdità di ini{uzione c-lell'anestesi.r.

| 1 . Sradio I, anaigesi:r. La perdita clella sensazìone clel doiore è clovuta


ail'interfèrenz? coÍt ia rrasnrissione sensoriale nel trarto spinotalilnri-
co. ll paziente è cosciente e in grado di conversare. Sì r'erifica una ri-.
duzione della cons:rpevolez.za clel <ioiore non rppcna .i si avvicina allo
stadio ll.
2. Stadio II, eccitazione . Il paz.iente va inconrro a un'esperienz-a cli de-
lirio e violento coml)orrJmr'nto cor'Ìrbatrivo. Si veri6cano alwtento e
irregoiarita della pressione sansuisna. I-a fì'equcnza respiratoria pLrò
iruirentare. Per evitare questo stadio ciell'ar-restesia si sornministra, pri-
ma ciell'anestetico inalatorio, un barbiturico a breve dirrara tl'azione,
come il tiopental sodico.

3. Staclio III, anestesia chirurgica. In qr-resto stedio il respiro è resolare


c i muscoli scheletrici si rilassano. I rillessi oculari diminuiscono pro-
gr:essivame nte. fino a che i n'rovimenti oculari cessano e lrr pupilla è
fissa. I)urante qLl(:sto staclio si può eseguire un inten'ento chirurgico.
/+. Stadio [V paralisi bulbare. IJrrrante cluesto stadio si r.'erifica uniì sre-
ve clepressione del centro respir:rtorio e del centro v:rsomotore. Può
I sopraggir-rneere i:apidamenre la morti:.

iffii
ffiil
f--
i rv. ANESTETTC!
t-
INALATORT
(lli anestt:tici inalatori son.t il carcline: c-lell-;tn.'sresLe t r.
'r-nlroir() r r ,ìiirl-
cipalrnente per mantenere I'anestesia dopo la -sonrr-ninisrr.rzrollr ,-1r irn .irìi
stetico endovenoso. Gli anestetici jnalarori hanno un varriaqgio.hc r,,tn.
ris",,r'rrat,ilc con gli lrrcrretici rLtivi per via crr,l,,icrros,r e \'irJc .l-,< Í,r proron.
Figura I 1.3 dità dell'anestesia ptrò e.ssere rapiclarne nte alterata modificando l:, concen-
Stadi dell'arrestesia
trazione dell'anestetico inalato. Dal mornento che la n-rageior pa-rte tli essi
viene eliminata rapidemente dall'organisnro, gli irnesrerici inalaLoli rlorì cau-
;an,r .lcplessiolre resp i Lat or i.i posr opcra r o rì,r.

A. Caratteristiche comuni degli anestetici inalatori


I rnoclerni anestet;(ij da inrrlazione sono aqenri non esplosivi che com-
prcnrJono il eas protossido d'a;:oto ur.,nchó diversi iclnrcar.brrri rrloqena--.
i' u.,l.,tili. ( Ànre grLrl)[ìo. Lirrtsri lq"-rrti ridlrrorì() ì.r resisrcnz.r i-,'..1,roj
vascolare, crrusancio Lrn allrnenro della perfusione dcll'e nce là1o. !.ssj i:au-
sano bronccldilatazione e ridrrcono la ventilazinne el minuto. La loro po-
,.nt-" Jiiii." non prrò esscie prer'ìsta sulla base della srmrrura c-hirricrt,
ma comunque è correlata con la loro solrrbiiita nei iipidi. Iì rnor.imen-
ro cli qr,resti c--omposti clai polrrrorrì ri cliversi compaltimerrti clell'org,rnì
smo clipencle rlalla loro solubilite nel sanguc e in vari res.slrri. Ii recupc-
ro dai loro effetti è c{or,uto .rlL;r litiistrìbrrzir-,ne dall'e ncefàlo.

B. Potenza
L-r potenza degli ar-resteticiinaiar.oli sj ilefìnrsc.'quanrirerir,amcrtc ir(rÍÌc
lir ,:orrccnttazione alveolarc rrirrinrrr iItAC), che è l:,r con.':enrrazìone ,lel
grìs rrnestetico necess:ttirr per elirnin;rre inovinrenri nel Í09ó,lei p'Lzicrr-

_
-..ri-::::.:jr:'r--:rj4- :- ;-.- ì,--r. a,..a-J
865 11 . Anestetici 111

fa ti cui sia srata praticata r-rna incisione curaneiì sta-ndarrlizzata. Di solito l:r
Alotano
rii NIAC si esprime come la percenruale di gas nella miscelà nècessaria per
0e orrenere I'elTetro. Nrimericamenre la i\-LA"C è piccola per gli anestetici po, lsoflurano
da fenti, come i'alotrttto, granrle pel icomposti meno potenri, come il 7rz-
e
Enflurano
fòssídò d'rtzoto. Pertanro l'inverso della N{AC è ur-r indice di potenza de-
gìi ane.stetici. I valori della VIAC sono urili per conlronrare gii effetti far- EIere
tlta
ni-
macologrci di anestetiei eiiversi ffigura 1 1 .4). Più un anesrerico è liposo, ,,*;;:,:,2!EFD
ri-
lLrbile, pitr bassa è la concentrazione necessaria per indurre anestesia. - 100
Ll1o MAC
C. Captazione e distribuzione degli anestetici Percento dei gas anestetici
inalatori
cle-
Figura I1.4
oe I-a pr:essione parziale di un gas anesterico all'origir"re clella via respirato-
Concentraziorrr alveolar! minime (MAC) di
ruò ria è la forza motrice che spir.rge l'anestetico nello spazio alveolare e cli anestetici inalatori
lfi- qui nel sangue, i1 qLLale invia il farmaco al cervello e a vari altri compar-
f1e, timenri deli'organismo. Poiché igas si muovono da un compartimenr<r
deli'organismo all'altro secondo i diversi gradiend pressori, si raggiun-
ge ung !!lto.stazionario quando la.grelsi.9ne parziale in ciascuno di c1Lre,
[are
sti compartimenti equivale a quella del1a n-riscela inspirara. Il lasso dì
)rO-
[crnpo necessrrio rl raggiungimenro di qr-resro sraro sr,rzionaric, è derer
laè
minato daj Lre làtrori seguenri.
ico.
t- Ricambio alrreolare. Q.Lresro te lmine si riFerìsce alla sostituzione dei
lfa- no-rrnfi con la miscela anesrerica inspiraia. I1 re nrpo ne-
gas aiveolari
)rrò
cessario per qllesro processo è direttamente proporzionale alla capa-
cità. residua lunzionale del polmone e inr.ersamente proporz-ior-iale alla.
frequenza venrìiatoria; è indipender-rte dalle proprietà fisiche del gas.
LJna volta che si folma una pressione parziale all'inrerno deÌ polmo-
ne, inizia la captazione di anestetico clal polmone.
nn-
tne- 2. Solirbilità nel sangue. Il primo compai:rimento che il gas anestetico
)ne inconrra è il iangue. l.a solubilica nel srngrre è dererminata d:r lrna
àn- proprierà fisica della rnolecola di anestetico de nominaca coetficienre
:en" di partizione sangue/gas, che è il rapporro tra la qr-rantità totale di gas
essi nel sangue e il gas nella fase di equilibrio (figura 11.5). I larmaci con
JALI- bassa solubilità nel sangue difFeriscono da quelli con solubilità eleva-
ra per la velocità di induzione dell'anestesia. Per: esempio, quando un Enflurano
gas aneirerico cou ba:sa solubilita. conre il protossir{o r/'azoto, dillon- 1,9

de dagli alveòli alla circolazione, r,rna piccoia quora dell'anesrerico si


dissolve nel sangue. Perciò i'eqriilibrio rra I'anestetico inalato e il san-
t.
!soflurano
. '1,4
om- gue airerioso si verifica lapidamenté, e sòno necessarie reiativamente
1n^-r poche molecole aggiu.ntive di anesretico pe r aumentare la tensione
5ro '- art.eriosa (cioè, lo stato srezion.rrio viene raggiunto rapidamente). Ai
cau- contrario, Lln gas anestetico con elevata solubiiità nel sa_ngue, come
P0- l'a/otano, si scioglie in rnodo piir completo nel sangue, e per fàr saii-
rica, re la rensione arreriosa sono necessari quantità maqgiori di anesteti-
len- co e pcrìodi dì 19mp,o piir lgnghi, Ciò si traduce in ternpi più Ìunghi
,ani- di induzione e di risveglìo, e in modificrzioni pii-r 1.r,r. ii profoncfità
JP€- .1e11'anestesia in risposta ai cambiamenti di concentrazione del fàr- Coefficiente di ripartizione
sangue/gas
maco inalaro.

3. Captazione dai tessuri. La circolazione .rrreriosa. distribuisce i'ane- Figura 1l "5


il eradienre di pressione gLrida il gas anesteti-
steti<;o ai varì tessuri e Coefficienti di ripartizione sanguetgas degli
anestetici inalatori.
co libero ali'inrerno dei ressuri. Il tempo necessario perché un parti-
ome
colare tessuto raggiunga uno sraro stazionario con la pressione par-
: del
ziale di un ga.s anesretico nella miscela inspirata è inversamenre pro-
,.ien-
polzionale al i},rsso emarico a quel tessuto (un flusso più r'eloce fà sì

.t+
'*g
$

112 11. Anestetrcr o 88_03. 9865

lnduzione che si raggirLnga piùr rapidarnente [o stato stazionario) e clire rtarnen-


100 ,. p.opoJ.io,-rale aila capacrtìr cii imm,rqezziu:rrc ancsretico (une ca--
G pacità piìi grande si traduce itt r-tn tetnpo piu Lungo per raqgir-rnse13
lo statc, stazionario). La capircita, a sua volta, è direttamente propor-
a zionale al volLrme tlei tessuti e al coefficie rtte di soh-rbilità tessuto/san-
; gue della molecola cli anesretico. Sulla base cli queste consiclerazioni,
N
quattro coÍrpartimenti prìncipal determinano I'anclamento uei iem-
G
po della captazione di arresterico.
c50
o
a. Cervello, cuore, fegato, rene, ghiandole endocrine. Questi tessu-
o
o
(B
ti altamente perfi.rsi raggiungontt rapiclanrente Ltllo st;1to staziona-
6) Jiq-con la pressione parziale c{ell'enestetico ncl sirngtte .

E
o b. Muscoli scheletrici. Sono scarsatnente perfìrsi dttrante I'anestesia.
o Ciò, insiemc con il firtto che essi hanno ttn voltttne clevato, ptro-
0J- lqnga il tefnpb nece.jssario a ra-qgiungere lo siato stazionario
o.0
c. Tessuto adiposo. A.nche cluesto tessttto è scarsatneute ;rerfLrso. Tut-
ravia gli anestietici generali potenti sono tuolto liposolubilì. PcLciò
il tessuto adiposo ha un;r grar.rde capacità di irnmagazzirtare .rne-..
sretico. Questa combiÀazione di tra.sporto le ttro verso LLn contpaF

't
Recupero timer-rto con capacità elevata prrolungit ii te ntpo ttet essittio pt'r rag-
00 giurrgere lo stJio :t.tziun;ttio.

g d. Ossa, lega-menti e cartiiagine. Qr.resti tessuri sotlo scarsrrrt€nte per-


fusi e hanno una capacit:t relativatrcnte bassa di iirtmaqazzjnare
.E
anestetici. Percio questi tessrtti hannc, solo un debole imPatto sul-
; I'andamento t.,npor,-,1. .lcÌla ,ìisrribuzione .iell'tncrtcri,.,,t rell'or'"'
l: (ú
oo
E0) g:rnismo.
^> 50 gas al polmone. Niirn rrr:ttt,r ..h,- i,t :i:-
io
1+. Ritorno del sangue privo di
Y^ colazione nosa ripor:ta al polnionc il sanque pri., rLtLr tlril .irtcstiltr,-'
ve
4G una ulteriore qttantirà di eras.si sposta nei siìllglte il;ll p,rii,-t,.tr;ì.t::
OJ
lazione alla cliffer:enza c{i pressione parzirrie. \e1 ren:pc,. lr ;r;;..t,',',,'
L)
o
parziale nello spazio rrlveolare si avvicìna stretiiurlinte .ill,r prcr:lone
q)
parziale della Lnisc,,:la inspirata; cioè, non c'è uite liore cep.t"rzì,,rre dt
0 anestetico dal poìmonc:.

5. Curve di captazione per gli anestetici inalatori. La 6qr-rra 11.6 illu-


Minuti
stra le curve di capraz-ione per qLríìttro.rnestetici inalarori. l-a solubi-
lità rrel sangue, e anche quella neì tessuti, segtiono il segr-rente orcli-
Figura I1.6
Modificazioni temporali della ne: ,zlot,tno , ertf/urrtno > i..so.flru'a.no > protossic/o d'azoto. A cau.sa clella
concenlrazione nel sangue alveolare di sua bassa solubiiità, la pressìone parzìale tIeI protossido d'rtzoto nell:-
anestetrci rnalatori. miscela inspirata e nell'organismo raggitrnge nei modo piu veioce r-rn<t
stato stazionario.

6. Eliminazione. Qrrarrdo si iutelrompe 1lr sotrtmìnistrazione clj r.rtt ane-


stetico inalatorio, l'organisrr-ro cliviene 1ir,,lìnte, clre porte l':ncsteri
co entro lo spazio,rlveolare. Gli stessi F.rttori clre influenz,rno il rag'
qi'-rngirrrerìro..lello rrar.r stazionario gon ruì.rncsietico inspirrro dc'
terrninano I'andamento tem porale dell'elimir-razione deL fern rac o úal'
1'or:ganismo. Perció il ltrotossido d'az:atc, esce dall'organismo piir velo-
cerrrente Jell' a lotttt to.

D, Meceanismo d'azione
Gli anestetici inalatoli sonc) IX)r'ì sele rrir.i nella ioro az-.ione. Cioè' oltre il
lòro elTerto clinicarnente itnportante sttl sistema nervoso ce,"rtr"l. (5-NC)
essì rrlterano anche la fì,rnzione cli vari ripi cÌi ceJluie pcrifèriche. ll latto
9865 11 Anestetici 1 13

tell" che mo.lecole chimicamenre non corre]ate tra loro inducano uno staro di
I C:1- anestesia generale porta argomenti contro l'esistenza di r-in recettore spe-
gere cifico deelj anestetici. Inoltre, anche se gli ar-restetici alterano 1a lrrnzione
por' dei recerrori dei neurotrasmettirori (per ese mpio, quelli dell'acÌdo 1-ami-
san.' nobutiirico, del glutamaro), lo fanno in modo non selettjvo. Perciò, il
oni, flrtto che regioni clel SNC, come la formazione rericolare attivante e la
-em- corteccia, rappresenrino importanti siti dell'azione ciegli anestetici, non
è correlato, a quanto pare, con la presenza di un recettor-e specifico in una

Particolare reqione, ma piuttosto con il molo del SNC nel controllo ciel-
rssLt-
lo stato globale di coscienza e della risposta aeli stimoli sensoriali.
,^1

F. Specifici anestetici inalatori


esia.
Pl_o.
Ciascuno dei gas alogenatr ha caratteristiche favorevoli per specifiche ap-
plicazioni cliniche. Nessuu anesretico è superiore a un alrro in tutre le
situazioni cliniche. [Nota. In una popolazìone molto piccola di pazien,
T'ut-
t.i tutti gli anestetici idrocarburi aiogenati hanno la porenzialirà di in-
:lciò
c|-rr:re ipertermia maligna. Leziologia di questa condizione è iqn.rta, ma
"Ile- pare che si:r ereditaria. Perciò, chiedere se un membro della fàmiglia ha
Par- risposto in modo negarivo all'anestesia gassosa potrebbe fornir-e I'ar.,ver-
'*D
timenro necessario per evirar.e il raro ve rificar-si cli questa patoloeia. Se
un paziente dovesse esibile l'ipertemia e la rigidità rnuscolare cararte ri-
Per- sriche cleli'ipertermia maligna, si somministra dantolene n.n appena è
llare stata inrerrotra la somministrazione della miscela anestetica.l
sul-
1. AÌotano. Questo farmaco è il protoripo con il quale si p:rmgon.rno i
l'o r-
nr-Lovi composti di questa serie cli anesrerici. lalotano, benché sia un
anestetico porenrer è un analgesico re.latjvamè-nre Jebolc perciò I'a,
-: -
Ltl- lotanoviene di solito somministrato insieme a prottss;do tl'dzoto, op-
rico, piacei o anesterici locali. Come gli alti:i idrocarburi aktgenati,I'izlo-
l re- trtno è.vagomimetico e può causare una bradicardia sensibile all'tttrc-
ione pinn. lnohrc l'nlurrtno ha la proprieta indesiderabi[e di caLrsarc arir-
ione mie crrdirche. F.sse sono parricolarmenre graui se si sviJrLppa ipcrc.r.
re di priir ("r,-.,rto della tensione arteriosa di anidride cartronica) a carr-
sa del]a ridotta ventilazione alveolare, o se aurnelra ]a concentrazio-
ne plasrnarica cli catecolamine. Quest'r-rltimo fatro è particolarmenre
illu-
riìe'anre in quanto L'alotano provoca ipotensione. se si rendesse ne-
ubr-
cessario dover contrastare una ecce.ssiva ipotensione clurante 1'aneste-
rrdi-
sia con a/ottzno, si raccorrianda ia somministrazione di un vasoco-
Jella
strittore ad azione diretta (per esempio , fenilefina, vedi p. 66). Nel-
reila
L'organi.smo l'alotaito vie.e mecabolizzato per via ossidativa a id'o-
uno
carburi tossici pe r i ressuri (per esempio, ti'ifluoroetanola) e a ioni bro-
muro. Queste sosranze possono essere responsabilì delle reaz-ioni ros-
anc- siche che alcrrne persone (specialmente di sesso fe rnminiie) sviluppa-
tet; i no dopo l'anestesia con ,t/otano. Queste reaziori iniziano uor-r fèbbre,
'-D anoressia, lrausea e vomito e i pazienti mostrano segni di epatite. Seb-
, de- bene l'inciclenza di questa reazione sia bassa, appr:ossirrrativamenre 1
,l.1aI- indÌvic{uo su 10 000, i\ 50o/o di tali pazienti morirà per necr,;si epati,
relo- ea. l)rr e*iÌare quesia siruazione. un rnestesia \.on ,t!ott/,'t(t non viene
ripetuta a inre rvalli piìr bre'i di 2 o 3 serrimane. fNota. Ilalotano non
è eparorossico nei bambini c rale caratterisrica, associata. con il suo
odore piacevoie , lo rende I'agente di scelra in chirurgia pediatrica.]

-t
2. Enflurano. Questo gas è meno porenre dell'alotano, na provoca irr-
fc Jl
cluzione e risveglio rapidi. Cìrca il 29lo ciel composro viene metabo-
.rc),
lizzato :r ioni fir-roruro, che ve'gono escreri dal rene. pe rrant o I'en//,-
i-) tto

:i+
1

...s

'114 11. Anestetici €, gg,OB. 9865

Alotano Enflurano Isoflurano Protossida d'azato


--l
!tlll
r\" Ia
i{(' ]

i **-/ tl
Aumentate
LJ
Arilmie

ii tf-
Aumentata Lievemente
Sensibilità alle aumentata
catecolamine
Diminuisce ...

cardiaca
t
Diminuita
... poi recupera
it^
w
t.=t Ll t
Diminuita

t_---l
lit
tl+l
t- r
"p\
ll[, À
J
]

Pressione ,s3]]ggsnL
t
Diminuita
t
Diminuita

[,
l]
I

Fliflessi respiratori
I
lnibiti
t
lnibiti
î
lniziale
stimolazione

I
I
ii
Rischio
Flischio moderato
Tossicità epalica elevato

Figura 'l 1"7 rano è controindicato nei pazienti con insr.lffi.ierrza re ii,rle . I ,rne .i;-
Caratteristiche di alcuni anestetici inalatori
sia con ertflumno mosua 1e seguenri dilfe renze .1a rluella .art .;iù:,;t',;.

aritmie rneno frequenti, minore sensibilizzazic,ne del crLore alle


'.ai.-
colamine e maggiore pote nziainento dei rniorilassanrr dovr-ico l un ci
Ferro Ji tipo euLarico piu porenre. l no srrnraggio Jcll'e;tf tunt,o, ch,e
causa ecci{azione clel SNC al doppio della concentrazione alveolare
minirla (iVl,,\C) e a c{osi pìù basse se f iperventilazione r:iduce la pCOl.
3. Isoflurano. È l.tnrtaro.ro anestetico alogenato che viene scarsafirenre
metabolizzato e ha scarsa tossicità organica. A diffère nza degli alrri
gas anestetici alogenati, I'iso;flurano non induce aritrnie cardiache e
non sensibilizza tl coore all'azione clelle catecolamtne. Lliso_fluranoè
una molecola molto stabile che subisce scarso merabolismo, e ìn .se-
guito a ciò viene prodorto meno lluoruro. Attualmente non si ritie-
ne che I'kof/urano sia tossico per i tessuti.
11. kletossillurano. È 1'".r.rtetico ilialatorio più porente grazie ;rllar sua
eievata solubilita nei [prcli. La sonrrrir.ristrazione prolungata di zr-
torsifhfi"ltr2o è associata con ia liberazione netabolica di fluoruro, r1

quale è tossico per i reni. Pertanro lI ruetosstfluraiza è usato rararnell-


re al di ÍLori della pratica ostetrica. Esso rrova uso nel parto perche
non provoca rilassamento dell'utero qLrando viene inalato brevemente'

). Protossido d'azoto.Il (l\.O


esilaranre)). ben-
protossido cl'azoto o ugas
ché sia un potente analsesico, è un debole anestetico gen-erale. Percl0
viene comunernente impiegato insieme ad altri aneste tici più poten'
ri. Poiché si sposta molio rapidamenre tra l'interno . l'ert.r,-ro dtL
l'organismo, l1 protossido d'azoto può far aumentare iÌ volume (pneu'

--r.:':;.r'f :i.-::-s,j=:.n1.i.-,St=l:i::::1:
r- J:.:j,'rì.?É. 5.-,'?,lii :: i-' r
. 9865 'o 88 08. 9865 11. Anestetici 1'

zoto motorace) o la pressione (fistole) all'inte rno di compirrtime nti chiu-


dell'oreanismo. lnolrre, la sua velc,cjtà di movirnento pc-rmerte al
.si
ptotossido d'azoto di rirardare la captaz-ione di ossigeno duranre il ri-
sVeslio, causando così ipossia. Questo anestetico non deprime la re-
spirazione e non indr-rce rilassamento rnu.scolare. Ha anche i rninoli
effetti sull'apparato cardiovasc.olare sull'rmmento cle I llusso emari-
e
co cerebrale, ed è ii meno epatotossico deeli anestetici inalatori. Per-
ciò è probabilmente il più siculo di questi anesteticj, purché sia sem-
'L()o/o
pre somministrato insieme ad alme no 11 di ossigeno. [Nota. Il
protossido d'rtzoto all'80% senza aitri agenti aggiuntivi non ptro in-
clurre anestesia chinrrgica.] Spe.s.so viene irnpiegato alla concentra-
zione del 309''o associato all'ossiseno per I':rndgesia, in particolare_nel-
la chirurgia dentale .

6-. Sevoflulino-..Qr-resto fluorocarburo è stato approvato recenre lnente


per f induzione e il manteniniento tlell'anestesia gener:ale. Il :euofu-
rano ha odore scarsarnerìte pungentel ,.io consente una rapida assun'
zione.senza irritare le vie aeree drlrante I'incluzione e lo rende irdatto
per i'indr-rziorìe attraverso una maschera nej bamlriiri. [] farmaco ha
bassa soh-rbilità nel sangue e mostra captazione ed escrezione rapide.
AJcune caratteristiche degii anestetici inalatori sono elencate nella 6-
eura I 1.7.

Y" SNESTETICI GENERALI ENDOVENOSI


Gli anestetici endovenosi spesso venqono rrsarì per la rapida induzione del,
I'airesresia. che poi vìene mantenuta corì un appropriato anestctico inala-
tolio. Essi indricono rapidaniente anestesia e i peltanto. .'levc,no essere iniet-
tatj lentamente. Il risveglio dasli ;rnestetici endovenosj è clovuto a ridistli-
btrz-ic,nedai siti dei SNC.
1 este-
tttlT't0"

LSte- A, Barbiturici
,n eF ''
)l tiopental (vecli p. 94) è un porenre anesretico e un delrole analsesico.
è che
F. I'anestetico generale endovenoso piir Lrsato. É. rur barbiturico ad az.io-
:oiare
ne ultrabreve e ha r-rna elevata liposolubilità. Se vengono somrninisrrati
t.L,,.
per via endovenosa, i làrmaci come il tiopenta/, tl rirzmihl e iI metoexi-
.lenle lrrlrrìtrano rapidamente nel SNC, e ne clcprimono le funzioni,.spesso ir-r
i altri un rernpo inieriore :r 1 minuto. Però, anche [a diFfirsione al dì tuori clel-
che e i'rìlìcefalo può awenire molto rapìdamenle, íÌ causa deila ridistribuzio- g
t.\i'rc è ne del Farrnaco acl rrltri tessuri corpolei. corne il muscolo scheletrico e, -G
SF
in se- itrfine, il tessuio adiposo (fieura I f .il). (]Lresr'Lrltimc, sito fìrnz,ìona cla ri: 6 .E roo
9ar
90 Sarrgue
rìtie- ser:i.a cli Jtarmaco, dal quale il farmaco fuoriesce lentame nte e viene rne- ìo
Laboliz-zaio ed escreto. La breve durata dell'azione anesreticil è dovuta =g
{o
aila diminr-rz-ione della suir concellrrazione nei SNC al c1i sotto di quel, or6
l,r tt tll c! T. muscolare
Encefalo
j nte-
la necessaria per prodlrrre anescesia. Dopo la somnrinisrrazione i farma- '3sso
ci possono restale nell'organismo per periodi relativarnente lunghi, per- LO
r!:o, il
ché sc.tlo circa il 1i0,(r della dose di barL,itrrrico cntrata irr circolo vicne oo
O^
men-
nerabolizzato nel fègato in un'ora. Perc.iò il nretabolis.mo del tiopental :ó)
arcnc C)ts
è molto pirì lento della sua ridistribuzione ai tessuti. I barbiturici non
lel.l le'
sono analgesìci e hanno bisogno di essere somminjsrrati, durante I'ane- -0
. ben' sì'i:sia, assien-re l r-rn analgesico, in mancanza dcl .1uak'.r po\s()no verjE.
)erciò care rnodificazic'ni indesiderabili della pressiorre sangrrigna e clella fìrn- Minuti
(llell' z-ione auronona. ll tiopent,z/ha efTetri rrascr-rrabili sr-rlI'apprarato cardio-
vascolare, ma Figura I1.8
r del' ;ruc\ contribtrire all'ipotensione c1ì graclc, elevato -r'rei pa- Ridistri[ruzione ael liopenial dall'encef alo ai
I neLl- u-i.'nti ipovolernrci o con .shock. Ti-rtti i barbiturici possono (ausare apllea, tessuli rrlrscolare e adiposo.

_tÍ
1
,{
'I
{a
I
s

116
.11
. Anestetici 88,08.9865

Svantaggi terapeutici VantagEi terapeutici

F
lo
Anestesia incompleta
Mancanza di rilassamento muscolare
Anestetici c
c
Buona analgesia

l. Deve essere usato con altri anestetici


per ottenere anestesia chirurgica
inalatori
Protossido
c
lnizio/recupero rapidi
Sicuro, non irritante
t
d'azoto
a Riduce il flusso sanguigno Alotano o ll míglior farmaco
epatico e renale nei bambini

o Abbassa la pressione sanguigna Enflurano a Rilassamento della


muscolatura liscia
a Sensibilizza il miocardio alle bronchiale buono per
azioni delle catecolamine Isof!uranò con asma

a Tossicità epatica
o Buon rilassamento muscolare
a Aritmie
a Recupero rapido
Anestetici
o Analgesia scarsa endovenosi a Stabilità della gittata cardiaca
T
a Anestesia potente
Tiopental
o Non eleva la pressione
intracranica
a Scarso rilassamento muscolare
o Nessuna sensibilizzazione
a Laringospasmo Ketamina del cuore all'adrenalina

Fentanil

propod

I Analgesia scarsa

O Abbassa la pressione
intracranica

Figura I1.9 spasmo clella parete toracica, iaringospasmo e broncospasmo; ciò costi'
Svantaggi e vantaggi ierapeutici di alcuni
tuìsce una preoccupazione nei pazienti asmarici. I barbiturici sono con-
anestetici.
troindicati nei pazienti con porfirìa va.r'iegata acura o interrnjrterrre.

B. Benzodiazepine
Sebbene tl diazepam (vedi p. 89) sia ii prototipo cleile benzodiaz.epine'
1I lorazepam e rI midazolam sono piir potenti. TLrtti e tre agevolano I'am-
nesia mentre inclucono la seclazione. letontidato è una sosranz.a ipnou'
ia pri..a di proprietà anaÌqesiche che pr-rò calisare attività. incontiollata
dei rnuscoli st hcJerrici

G. Oppiacei
Per Le loro proprieta analgesicl-re gli oppiacei sor.ro frequenr(mertte usa-

ri insieme agli anestetici; per esempio, I'associazione di morfna P' (ve,:lì


135) e prltossidl d'azoto assicura una buona anestesja per: la chirurgla
r L Anesleitct

cardiaca. Però gli oppiacei non sono buoni amnesici e possono tutri cau,
sare ipotensione, depressione respirat.ria e rigidità muscolare , nonché
nausea e vorriro dopo l'anestesia.IIfentanil (vedi p. 139) è usato piu fre- Porzione Legame Porzione
lipofila esterico* idrofila
qlrentemente della morfna. Gli effetti riegli oppiacei possono €ssere an-
tagonizzati da| naloxane (vecii p. 141).
O .L
-.',:
D. Neuroleptoanestesia HrN -C O (CH2)2 N
crl-i=
Lassociazione tra droperit/olo efentanil è una preparazio.e a rapporro Procaina
fisso di dosi chiamata LEpToFEN (in Italia). poiché il droperidoli è vn *ln alcuni anesletici
neurolertico, si dice che il raprorr,w induce neuroleproanaigesia; se vie- c'è un legame amidico
ne associato con Lln anesterico piir potente, il reproprN induce neuro-
leptoanestesia. t]n neurolert.ico ha proprietà bloccanri adrenergìche non,
Velocilà di inizio
ché sedatìve, a'riemetiche e anriconvuisivanri. Poiché il r.al'rorrN pLrò Durata
calLsare movimenri muscolari extrapiramidali, è conr'oindicato nei pa-
zicnri parkìnson i.rni.

E, Ketamina
La-ktàmina, un anestetico non barbiturico ad az-ione breve, incruce uncr
Procaina
F+
srato di dissociazione in cui il paziente sembra essere sveglio, è pri-
'ra
vo di coscienza e llon a\''verre il clolore. Quesra anestesia dissociativa as-
Lidocaina
F"..-t'-t+
l
sicura sedazione, amnesia e immobilirà. La ketanzitza stimola 1'attività
simpatica cenrrrle. la quale a sLLa volrr (ausa srìmolazio'e drl cuurc e
aumenro della pressiòrre sanguigna e dclla gitrara carcli:Lca. Essr là air
nrenrare arrchc i livelli di carecolamine plasmrriche e il flusso emarico.
Di conseguenza si usa la leeutnina quando rion è de-siderabile r-rna de-
Tetracaina + r?pld3

l!nsu
J
l
pressione circolatoria. D'altra parte qr-resti efferti limirano 1'uso della ke-
tarnina-*ei pazienti ipenesi o con i"trrs. ll fa.m".Jèiffii.-;J:è-"i;i,*-
pidamente nella circolazione cerebrale'a, come i baÀiturici, si può ri-
distribuire ad altri organi e ressuti. viene metab olizzara ne1 fegaro, ma
Bupivacaina
+ rapida
lunga

l
piccole q.ra'tirà possono essere escrere ir torma irnrnodificata .-La leeta-
;.nina viene usata principalmente nei bambini e nei giovani adulti pcr Figura 11.1O
jnter'enti di breve durata. La keumina non viene A. Formula di struttura della proca,,.:
usata fieqr;entemen-
re per-ché provoca allmenro del flusso ematico cerebrale e inàuce alluci- B. Proprieta farrnacocinetiche dr a c..-
anestetici locali.
nazioni postoperatorie ("incubir).

ostl' F. Fropofol
CON-
Il propofolè un sedari'o-ipnotico endo'erroso rrtilizzato per f induzione
,' ii rnanrcnimenro dell'anesresir. Linduzi,,ne è do[ce c rvr.iene enr'o cir-
ca 40 seconcli clalla somministrazione. È ne
c!ì n rj p e r l' an a ses i a. B e' c h e il p r o p o
I
fo tfr,. i I i :it ij 1:; :::?: ff : I T".:t,
lìvelli plrr-rrìci elevari possono c:Ìusare eccirazione . Il propofol rrducela
)lne,
pressione sangrrigna senza deprimere il r'iocardio- Rid'ce anche la pres-
AIl]-
siotrg ia,,ta,-ra at.
rl0lI-
ll:rta Nelia figura 11.9 sono elencati alcuni vantasgi e s'anragei terapeutici
'

deeli agènd anestetici.

Yl. qilssrETtct LocALt


Llsa- Questi farmaci vengono applicari localmente e hloccano la concruzione ner,
vosa
di p. degli impulsi sensoria.li dalla periferia al sNC. Gli anestetici rocali abo-
rlscorto la
Ig1? sensjbilita (e, .: concentrazioni più alte, I'artività motoria) in un,a-

-l
E
I a
g

118 11. Anestetici (0 88.08 9865

rea limitata del corpo, senza provocare perdita delia coscienza. Inibiscono
i canali del sodio delia membrana nervosa. Le piccole fibre nervose amieli-
niche che conducono gli impulsi dovuti al dolore, alla temperatura e al-
I'attivirà aLrronorna sono le piìr sensibili alle azioni degli anestetrci locali.
I
Trrrti gli anestetici locali sono formati da un gmppo aminico idrofilo lega- (
to, mediante un gruppo di connessione di lunghezza variabile, a un residuo
aromatico lipofilo (fìgura 11.10). Sia la potenza sia ia tossicità" degli ane-
stetici locali aLlmentano con la lunghezza della catena cli connessione. Qfi
elFetti avversj clerivano dail'assorbimento sisremico di quantirà tossiche del-
I'anestetico applicaco locaimente. I piìr importanti tra questi etTetd sono [e
convulsioni" Aggiungendo il vasocostrittorc adrenrr/ina all'anestetico loca-
li:iféiifità dell'assorbimento risulta ridotta (vedi p. 63). Questa prarica ri-
duce al minimo la tos.sicità sistemica e fa aumentare la durata d'azione.

QUESITI

1.1+ 1.5 r\ssociazione di Fanlaci che incluce neuroleproanalgesia


t
QUESITI 1 1 1. Z. 1
a
Daci i seguenti farmaci: Risposra correra: G (r,rlrorex) c

A. ìvletossiflurano [:

B. Succinilcolina lL6 lltilizzato solo nella pratica ostctrica


s

C. [)razepam z
D. Alotano Risposta corretta: A (metossifl urano) I
E, Protossido d'azoto t
F. Tìopentai z
C. rrp ri)rEx I 1.7 l-acilita I'amnesia chinrrgica
t
H. Ketamina r
I. Eromidato Risposta corretta: C (dìazepm)
f
K. Isoflrrrano
I
Accoppiale l'anestericc o làrmaco aggiunto 1-rirì appropliato dal-' Scegliere LA risposta mieliore.
la lista precedenre con ie seguenti descrizioni: l1.B Quale dei segr-renti fàrrnaci r:ichiede piir iàcilmentt la 'c.n
II .l Agisce sulla giunzione neurom[scolare car:sando eccita- ministrazione di un mLoriiassanre?
mento muscolare iniziale. t
,t. Etele etilico
T
B. A-lotano
I C. lvletossiflura no
t) Benzodiazepine
a

t
(
ll.2 Contiene bromuro, rossico per itessuti E. Protossido d'azotcr

.'.) -_---l
| fusposra colretra: [) (alotano). | fusposta corrctta: E. ll g,rotossido d'azoto praricameure non
_l I ha proprietà rniorilassanti. Lerele, il rnerossiilrrano e le ben-
I zodiazepìne rnducono un buon rilassamenro muscolare; l'a- (
I 1.3 Analgesico porerìte; lnesterir-o debole I lo,*o indLrce Lrn rilassamento muscolare di grado inrerme-
i dio. I

Risposta corretra: E (protossido d'azoro)


L_____ I

l- s

I 1.4 Anestetico porenre; ar-ralgesic,o,1et;ole

corretta: F (tiopental)
l
IL___Risposra (

l:=:_,---
I

9865

3no
Farmacl
12
ie li-
,^t
:ali.

duo
lne-
antidepressivi
Gli
del-
to ie
lca"
a ri-

E. cENERalrrÀ
l-a clepressione maggiore e il dìsturbo bipolare sono malattie pe.,asir.e che
ANTIDEPRESSIVI
'
i1a.
aiierano l'nmore influenzando l'energia, i1 sonno, l'appetito, la libido e la

-l I
capacìtà dì svolgere le funzioni q*otidia.e. l.a depressione è difftre'te dal,
la schizofrenia, c-he provoca disturbi deif ideazione . I sintomi della depres-
ANTIDEPRESSIVI
TRf CrCLtCt/POLtCf
CLtCt
sione sono intensa sen.sazione di tristezza, mancaÌlza di speranza, dispera,
zione e incapacità di provare pìacere nelle usuali attività. La mania è car:at- Amítriptilina
terizzata da comporta*ento opposto, o\rvero, entr-rsiasmo, moclo di Amoxapína
pensare e parlare, esrrema ficlucia in sé e alterazione della capacità 'apido
di giudi- Desipramina
zio. T*tti i fàrmaci antidepressivi (chiamati anche timolettici) cli'icanen, Doxepina
te utili porenziano, diretramente o indiretran-ìenre, le azioni della noradre-
l
i- lmiprarnina
I

nalina, clella dopami'a e/o della serotonina nell'encefalo. (per un elenco dei !- Maprotilina
I
farmaci antidepressivi vedi figur:a t2.l). ciò, insieme ad altri dati speri- Nortriptilina
--l mentali, ha condotto a.lla teoria delle amine biogene, la quale proponè c]re
I

Protriptilina
la depressione sia dovura a carcnza di monoamin., .o*è la noraàre.rali'" t Trimipramina
e la serorrrnina, in alcune zone chiave dell'encefalo. viceversa, si irnmasirra
chc la mania sia causata da r.rna so'rapproduzione di questi neurotrrrà.,- _ II DELLA
INIBITORISETEfi_IVI
RICAPTAZIONE
I
I
titori. Probabilmente 1a teoria delle amine della depressione è eccessiva, i oeun sERoroNtNA I
mente semplicistica, perché ora si sa che gii anridepressivi, in par:ticolare
eli r-
L. Fluoxetina
anticlepr:essivi triciclici, inffuenzano molri sistemì biologici, oltre la ricap- t_.t-ruvoxamtna
tazione clì neurotrasmettitori. Non è noto quale di questi sistemì neuro- I
chinici sia maggiormenre responsabile delJ'aìtir.ità degii antirlepressivi, l- Nefazodone
I

Paroxetina
I
;;l II. ANTIDÉPRESSIVI TRICICLICI E POLICICLICI II Sertralina

'iÌ I

L
Trazodone
Venlafaxina
l
Lilì antidepressivi triciclici e policiclici bioccano la captazio.e dj noraclre,
nali'a' tli dopamina e Ji seroto'ina da parte d.ei ne*ioni. La terapia pro.
:1 Itrnqara piobahilmenre po.x ad alrer:rzìonj di
dere'rnìnari ret:errori der si
INIBITORIDELLA
MONOAMINOSSIDASI
stern.L rìervoso centraie (SNC) i Éàrmaci piu importanri clì questo gruppo
Fenelzina
sont,l imiprnt,titrn til caposripitel. l.tnítriptilin,,t.la rle,iprnmr',,rrr {iir
tlerj- lsocarbossazide
vato demetilato delf itnipratnina), Ia nortt"iptilina,
la protrìptilina e Ia doxe- Tranilcipromina
P,ztta. ln*o*rtrina e la maprotilina sono detre di u5ss6.6. generazicrner, per
drstrnsuerle clagÌi antidepressivi piir vecclri. FARMACI USATI
[Nota. Queiti farmaci di se,
corrcia generazione lranno azioni simi]i
aI)'intiprarnina, anche se hanno ca- NELLA MANIA
tatteristiche larmacocinetiche differ:enti Trrtti
] gli anridepressi'i rriciclici L Salí di litio
hartn,', cjîcacia re rapeutica
simile, e la s<.elta clel àr.'raco dip.,.,l. daila sen-
'1bili,, .1.1 pazierrre aqli eFFetri collareraii e dalla drrrara d'"iion", I prazienri
(ne norr Figura 12.'l
rispondono a un composro possono avere benefici da un altro iàr- Sommario degli antidepressivi
maco clello sresso gruppo.
''x
I

120 1 2. Farmaci aniiclepressivi

Trasmissione A. Meccanisrno d'azione


monoaminergica 1. Inibizione della captazione di neurotrasmettitori. Gli antidepressi-
normale vi triciclicì inibiscono la ricaprazione neuronale di noradrenalina, do-
parnina e se rotonina nei termir.rali nervosi presinaptici (figura 12.2).
Illoccando la pr:incipale via cli rìrnoz-ione del netrrotrasrnetiitore, i rri-
cic.lici inducono :lumento clella concentrazione cii monoan'rine neilo
spazio sinaprico e cio carLsa gli effèrci antidepressivi. Qucsta teoria è
stara a\,.versata da alctrni ricercatt.rri in base a diverse osservazioni. Pgy
)
t esempio, l:r pote r-rza clei cliversi corlrposti nel bloccare la captazìone di
neurorrasnettirore spesso non e c,rrrelata con gli elfètti anticlepressi-
vi r:he si osselvano clinicanrenre. 11 blocco cleila r:icaptazione clel neu-
rot rasmcttitorè, ir-roitre, itr.r'iene imrnecliatamen te dopo la sommini-
rl Noradrenalina
Serotonina
Dopamina
strazìone c{el f,irmaco, inentre l'elFctto ani.iciepressivo de i rriciclici ri-
chiec-le cliverse settjmane di trirtrlnrenio conrinuato. Cio suggerisce
che la ciiminr-rz.ione della ricaptazioue clel nenrotrasnrettitore ù solo
f.:l un evento iniziale che pLrò non essere in relazione con gÌi effetti an-
ridepressivi. È. tt"ro suggerito che la densità neil'encelà1o dei recetto-
ri c{elle mc.tnoarline può modificarsi nel corso cli 2*4 settimane di uso
RISPOSTA
di questi fàrn-raci e ciò può essere importante per l'insorgenza deil'at-
tività ieraperrtica.l
2. Blocco dei recettori. Gli antidepressivi rri<:icìici bloccano anchc i re-
Effetto degli cettori serotoninergici, ci-aclrenergici, deli'istamina e cpelli mrLscari-
antidepressivi nici (fìgrLr:r l2.i). Non i: notrr se qriaiciiria di qLresre a;:ic.,ni si.r re-
triciclici spc-,nsabiie del beneficio terapeLrric.o.
^
ór\
I

B. Azioni
\r ,l
I

ì rriciclici
I
\--l-\ elevano 1'Lrmore, tnìgiic-rrano lo srato di .rilerta rlenralt. i.rn-
rro aumelltare I'attività hsica e riclucono la preoccupazionr.li esscre nra-
lati ncl i0-70o/o deì pazienri con clepressione m:rggiore. L'instarir,rrsi del

t óì)
\- (/
rniglioran'renro cJeil'urnore è lento, richieclendo ) settirnane o piir (figu-
ra 72.1t). Cfr-resti farmaci non inducor.ro stinrolazione clel SNC o eleva-
-/' zione delì'unrore neqli individui nornrali. In breve tempo si sviJuppa tol-
Noradrenalina le ranza alle proprietà anticoline rgiche degli anric'lepressivi rliciclici. Sr
I' (I seroronlna
I Dopamina .svilupp:r anche una ce rta tolleranza agii effetti sul sistema nervoso auto-
\ È. stirta dcscritta dipencle rrza fìsic;r e psicoiogica. (]iresti ttrrmaci
'r,rtrr.l.
po.ssono csscre usati per il trattanrento prolur-rgaro clell:r deplessione sen-
.r.'.' z,r .lte ri pt'rd;r l'el fir;rci:.

\ C, Usi terapeutici
RISPOSTA
Gli antideplessivi iriciclici sono efficar:i per rr:rttare la clepr:essione rnag-
AUMENTATA
Anche alcLrni ,listurbi con attacchì di panic,o rispondono al rra{-
gic-rre.
tamento con anticlepressivi Lricrclici.linipnrnit2d è srara rÌsara per.on-
Figuta 12,2 rrollare l'e n,-rresi notturna clei bambinj (di cnà superiore a (r anni), siiut-
Meccanismo d'azione degli antiCepressivi tanilo la sua capacira t-li conrrarre Lo sfìnrelc irterno della uescica. At'
triciclici e policiclici. tualme nte ìl tarmaco vie nr r.rsato con pree arrzionc perche pur\ ilrdurre
arirrnie car,liache e altri qravì problenri cirrdiovascoi:rri.

D. Farmacocinetica
l. Assorbirnento e distribuzione. f,li irntidepressrvi rricjclicr sono Lrene
assc,rbrtr.lopo soltrtninistrazione orale.:, grazie :ila lorc, nartLra liP,)-

t
t
I
:L-
L
E
-3
x
l

I
$

122 12. Farmaci antidepresstvt O BB-08' 9B6s

Potenziano gli effetti delle arnine biogene impedendo


la loro rimozione dallo spazio sinaptico
.at"'-
rf=
Adrenergici
ad azione
diretta
L,_____l

Potenziamento reciproco : /1, -

Sedazione
ipertensione, iperpiressia,
,/ lnibitori
\ --- tossica
I

a"tt" mao i

convulsioni e coma
\--'r
Farmaci
adrenergici
ad azione indiretta
".v/-
Bloccano gli effetti dei simpaticomimelÍci ad azione indiretta
impedendo che essi raggiungano i siti d'azione intracellulari

Figura f2.5 III. INIBITORI SELETTIVI DELLA RIGAPTAZIONE DI


Farmaci che interagiscono con gli SEROTONINA
antidepressivi triciclici.
Clli inibitori seÌettivi della ricaptaz.ione <1i serotonina (SSRI) sono urr nuo-
vo gruppo di farmaci anticlepressivi, chirnicar.nente simiii tra loro, che ini-
biscono specificamenie la ricaptazione della seroronina (vec{i figura 12.3).
Ciò 1i differenzia clagii anticiepressivi triciclici, che inibiscor-ro ìrr nrodo non
selertivo 1a captazione c{i noradrenalina e seroroniua. e bloccarto i recerierri
H,-istaminici e ct,-adienergici. Rispetto aqli at-rtidepr-essir'ì rricicli.i. eii SSRI
causano meno effetti anticolinelgici e carcliotossicita piir L,:rss:r. Pr'rir gli tr,i-
bitr,ri della ricaptazione di scrotonina pirì recenti dovrlun,, -ssrr. rL\lt1 .1rii
cautela fino a che non vefranro valutati iloro effètti a 1r.rr-rgo rerntinc.

A. Fluoxetina
1. Azioni. Ltfl.tLoxetina è il capostipite dei farn-raci anridepres.sivi che
inibiscono selettivamente la ricaptazione di seroton tna. La -fluoxetin,t
è efficace qllanto gli antidepressivi triciclici per il trattamento deJla
depressione maggiore. Ii frarmaco non ha i iàstidiosi effetti collatera-
li deglì antidepressivi triciclici, corne gli eflettì anticolinereici, l'ipo-
Neurolettici (per esempio, aloperidolo) rensione ortostaticà e I'aume nto ponclerale. L.afuoxetina è pr:etèrnr
Antidepressivi triciclici agli antidepressivj rriciclici dai rnedici non specialisti che fàr-rno la
Alcuni agonisti p-adrenergici mageior parte delle prescrizioni di anridepressivi. Per qllesto hJhnxe'
Alcuni antiaritmici
tirutè on ii farmaco antidepressivo più prescritto negli Stati lJniri.
2. Usi terapeutici. llindicazione principale della f|-roxetina è la depres-
I
P-450 C) ('tttrtrtt Fluoxetina
sione, in cui è altrettanto efficac,e clegli anridepressivi triciclici. La
fluoxetina è elficace per trattare la br-Llimia nervosa e il distirrbo os-
sessivo-compuisivo. Il fìrnaco e stato utjlizzato per svariate altre irr-
dicazioni, tra cui I'anoressia nervclsa, gli attacchi di panico, il dolore
associato con la neuropatia diabetìca e la sindrome prernestrttale

3. Farmacocinetica. La ftnxetintt e disponibile terapeuticamente úonre


Metaboliti
miscela dell'enantiornero R. e clel piir attivo S. Entranlri i cornposrt
c
ven go n o demetilai i al metabo Lita atti,' o no t f tt o x et i lt. La fl u ox et i n a
T't

Figura 12,6
lnibiziorre da parle della fluoxetina del la ttorfluoxetir'tlt \rengono allonranate dail'organismo lent:rrnente. coll
metabolismo operato dal P-450. un rempo di dimez-zarr-rento dj 1;'1 0 giorni per il composto progenr
12. Farmaci antidepressivi 123

tore, e 3*-10 giorni per il nrerabolita atù.vo.La.fluoxetintt viene som-


ministrata per via orale; con una dose costanre, ia concentrazione pla-
smatica allo stato stazionario viene r:agg.iunta dopo diverse settimane
di trattamcnto. La fluoxetìna è un poterite inibitore deeli isoe nzimi
del citocromo P-450 epatico, che è responsabile delia eliminazione
degli anridepressivi triciclici, dei ner-rrolettid e di alcuni antiaritmici
e ar-rtagonisti B-adrenergici (figura 12.6). fNota. Circa il 7% della po-
polazione di razza bianca è carente di questo enzima P-450 e, percio,

1+.
Ia fuoxetina viene metabolizzata nolto lentamente .]

EfiFetti awersi. GliefTetti avversi che si ossen'ano corulllnemellre con


Ia fluoxetirca sono riassunti nella figura 12.7. Perdka della libido, eia-
F
culazione ritardata e anorgasmir sono probabilmente efletti collate-
rali insuffìcierìtemente segnalati, che vengor-ro osser\ati spesso ciai rne-
dici ma non sono rappresentati con rilievo nella lista degli effetti col-
lateLali standard. Il sovradosasgio di fluoxetìn(t non causa aritmie car-
diache ma può causare convulsioni. Per esempio, in una segnalazio-
ne di pazienti che avevano assunto r,rna close eccessiva (fino a 1200
DI mg rispetto aì 20 mg/die clelia.lose rerapelrtica), circa metà dei pa-
zienrr non ha,rccusaro sintomi.

tuo-
ini- B, Altri inibitori selettivi della ricaptazione di
)ìì serotonina
non Ntri antidepressivi che influenzano prevalentemente la ricaptazione cli
itori serotonina comprendono il rrazodone, lt fituoxatnina, il nefazodone, Ia
iSRI pttiox:eùîxlt, Ia sertralina e Ia uenlaJì.txiza. Questi SSRI diffuriscono cialla
ini-
fluoxetina per i loro effetti relativi sulla ricaptazione di serotonina e di
con noradrenalina. Non sembrano più efficaci della ftrnxetina, ma tl profilo
dei loro efletti collaterali è piuttosro diverso. C'è una elevara variabilità
rra pazienti nella velocita di eliminazione di questi farmaci (compresa la
fluoxetina), e la mancata rollerabilità di r:n fàrmaco non dovrebbe pre-
cludere Llr t€nta.tivo con rrn altro SSRI.
. che
:tina
IV. NNIBITORI DELLA MONOAMINOSSIDASI
delia
tera- La nionoaminossidasi (lvlAo) è un enzima mitocondriale, localizzato nei
'ipo- netrroni e in alrri ressuri, come f intestino e il fegato. Nel neurone la rVL{O
èrita funziona corne uvalvola di sicurezzar, pror,r,edendo a deaminare ossidativa-
-ro la
mente e inatr.ìvare tr.rtte 1e nlolecole in eccesso di neurotrasmettitore (nora-
|nxe- drenalina, dopamina e seroronina) che possono fuoriuscire dalle vescicole
riti. sinaptiche quando il ne urone è a riposo. Gli inibitori clel1a lvlAO possono
tnattivare I'enzima irreversibilmenre o l'eversibilrnente, permettendo alÌe
pre s-
i. La molecole c1i nenrotrasmerrirore di sh-rggire alla degradazione e, percio, sia
cli accumularsi a.ll'interno del neurone presinaprico sia di uscire nello spa,
o os-
'e in- rlo tinrpric,r. (.iò \ausa arrivalione dei rccerrorr deIla norrdrenalina e dcl-
la
olore 'etoroninr e può,:ssere responsabile clell'azione anrrciepressiva di qucsti
rarmaci. .\LrrLaimenre sono disponibili negii Stati Unici tre inibirori della
e.
!J,\O: Ir /àzzrlzi,tn la isocarLossnzir/eela tritti/cipt0ittittnt nessrrno,li qircsrì
-oITle e.tl caposripire delia classe. Attualmente 1'Lrso deeli inibitori della lvL{O è
posri Itntitrtcr ;.r .ausa. delle complesse restrizioni dieteriche a cui devono arrener- Figura 12.7
e
Alcuni effetti avversi della fluoxetina di
si i pazienti che as.sumono
'itttl questì Farmaci. fNessr,rno di essi è in commercio corrìL.rne risconlro.
r. col1 tnltalia. NdC.)
oeni-
-

I
r
g
J
,l
..t

124 12, Farmaci antidepressivi o 88_08, sB65

A. Meccanismo doazione
Trasrnissione
monoaminergica normale L.:r nraggior parte cleeli inibitori ciella \,l,rO, come l'isocn hossdzil(, î-ot-
ma cornplessi stabiii con 1'enzin.r,r. causan c-lor t.' l' i n:rttivaziotre in eversi-
La MAO inaltiva le bile. Ciò provoca 1'aumento dei deposiu cli nor,rrlrcnalina, serotonina e
monoamine (noradrenalina, dr-,pamina all'interno dei neuroni e la conse.guenre ditfìrsione di neulo-
serotonina e dopamina) che
Vescicola rr:rsnle rtirore in eccesso neilo spazio sineptico (figrlra 12.8). Questi iar-
f uoriescono daile vescicole
maci inibiscono non solo la ìv'lAO nell'encefìlo, ma anche le ossidasì
che catalizzano la deaminazione ossidativa dej fàrmaci e di sostanze po-
tenzialmente tossiche, come la tiramin:r, che si tlc,va in alcunì cibi. Per-
ranto gli inibitori della ivlAO sono responsabili di una elevata inciden-
{i za di interazioni con altri fàrmaci e con certi cibi (r,edi avversi,).
"E.ffètti
s.\ B. Azioni
t Metabol
inattivi Benché clopo alcr-rni giornr di trattanento la ÌvlAO siit pienarnente inr-
bita, I'azione antidepressiva clesli inibitori c-lella ;VIAO, come quell'r de-
I II Noradrenalina
Serotonina gli antidepressivi triciclici (vecli p. i19), si prcsenta con Lula later.rza di
oonamina alcune settimane. LaJènelzittd e Ia tmnilcìpromina b.anno lievi elfetti sti-
\ rnoianti amfètamina-sim ili.

C, Usi terapeutici
RISPOSTA
Gli inibitori della lviAC).sono indic:rti nei pazicnti clepressi che non ri-
spondono o sono allergici aeli arrtidepressivi tric.jclic.i o in quelli con una
Effetto degli inibitori , j forte componcnte-.r-r-rsiosa. I pazienti corr bassa lrtivir,r psictlnrcrtoria pos-
dglla MAO \', -vttua-uvvi ils't*''v' sono trarre beneficio clalle proprierà stimol:rnti c'legliilibitori dcll.r \.iAO.

I cti ininitori della MAo Questi farmaci sono utili anche pel il trattamenro deqli srarì lì-.bici. Lnr
impediscono I'inattivazione particolare sottocategoria cii deprressione. clenc,miriara rlet)rc\si(rÌr('.rri'Jr-
delle amine all'interno del ca. pr-rò ri.sponclele aeli inibirori della À{AO. I-a .lepressic,irc.irip.ii';.;.,
neurone, facendo sì che nello
spazio sinaptico diffonda un ratterizzlra da ttmore labi1e, sensibilità al lifìuro c clistLLrt i .1.'11'i1,perii.,.
eccesso di neurotrasmettitore
D. Farmacocinetica

,/, Cluesti farmaci si as.sorbono bene dopo somrninistrrrz.ione orale, n.ra gli
eflèrti enti.lepressivi compaiono ilopo 2*< setrim;rne dj tratt,rrnento. l.a
rigenerazione dell'enzima, quanclo è stato inartiva.to ilreversibìlmente, è
varirrbile, nra di solito arn'ieue diverse settirrìane dopo lo srn,rlrimenro
del iàrn'iaco, Percio, qtrando si cambia ripo dì :rnticlepressivo, bisosna
lasciar rrascorrele un ntinitno c{i 2 sertirnarne do1-,o il rerminc clella tera-
pia con un inibitore della ÌvLA(). Cli inibitorj cLella VIAO verìgorìo rne'
tabctlizzari ed escreti r;rpichrnente nelle r,rrine.

E, Effetti avversi
Elfctti collaterali gravi e spesso inrprevedibili iinritano un Lrso rlilfLrso
degli inibitori della lvlAO. Per esempio, ia tilamina contcnr.na in alcu-
ni cibi, come formaggi stagionati, fègato dì poJlo, birr:a. uit.i r.rtsi, nur-
malmente viene inattivata daila ,\lAO nell'inrestino. ] slrggetti che rice-
vono un inibitore della iV{AO sono incapaci cli deqradare la-rir,rr,ina del-
Figura 12.8 Ia diera. La riramina causa la liberazione di erantli qu:Lnrita c-li c,rtecola-
Meccanisnro d'azir:ne degli inibitori deila
MAO
rnine dalle vescicole delle terminazioni nervose, e ciò car-isa cefalea, ra-
chicardia, rì':ruse a. ipcrtension.:, lrirmie cardiache r-- it:rr.rs. I ;.azierrri de-
\,orìo essere istruiti a er'itare icibi contenenti rirarnirra. La letttt,f,t;rtiiil
(i.ecli p. ll) o la pntzostntt (i.edi p, -.1) sr-r'rc. utili per conrroiJar-t l'iprer-
rensionrì indort:r cialla t jramir-ru. iNor,r. Il rr,,,tt,rn're,-rro r.on inibirori .1e1-
-i::i"ti.ii,1:,l.fq:il1l1':n.1..":t.'ì

o 88,08- 9865 12. Farmaci antÌdepressivi 125

Svantaggi terapeutici Vantaggi terapeutici


ior- degli antidepressivi degli antidepressivi
: rsi- Triciclici/policiclici
nae Amitriptilina
L_tro - Elevato polenziale Amoxapina
far- di ipotensione Desipramina
dasi oftostalica
Doxepina
po- lmipramina
Per- Maprotilina {--r
len- Nortríptilina I
si,) Protriptilina
I
Sedativi; possono t
essere utili per Trimipramina I
l'agitazione I
I
lnibitori del la captazione I
1nt- di serotonina I
I
r de-
Fluoxetina +-il
za cli
i sti-
Fluvoxamina +--l
Nefazadane <,r-l
Paroxetina
Sertralina
{--l
{-EI
,tztrvS> fy6299lsns +--:
n fl-
Venlafaxina <.--rI Basso potenzìaie
I di effetti
. Llnl Inibitoridella MAO I
anticolinergicr
Pos- lsoearbossazide
- <-+Érr{E
LAO. Fenelzina ,"
{-J
Una Tranilcipromina {-l
Ltipi-
è ca-
:tito. la MAO può essere pericoloso nei pazienti gravenìente depressi con ten- Figura 12.9
Svantaggi e vantaggi terapeutìci di alc-.'
denze suicide. Questi pazienti possono asslrmere di proposito cibi con-
farmaci usati per trattare la depressrcle
tenenti tiramina.l Altri elletti collaterali del trattamento con ìnibitorr
c{ella lvtAO sono rappresentati da sonnolenza, ipotensione ortostatica,
ra glì offuscamento della visione, secchezza delle far,rci, disuria e stipsi. Gli ini
o. l.a bitori della N{AO e gli SSRI non devono essere sotuministrati assietne
rte, è ;ì calrsa del rischio della usindrome da serotonina, rischiosa per la vita.
Ie nlo Entrambi i fàrmaci richiedono un periodo di 6 settimane libero dal Far-
ogllx maco prima di somministrare 1'alrro.
leril'
) me-
V. SALI DI LITIO
sali ,li !fuio vengono usati pe:: la pro6lassi dei pazie nti alfetti da djsturbo
I'

manì:rco-depressivo e per il trattamento degii episodi maniacali; sono an-


che elficaci nel trartarnento del 60*80oó dei paz.ienti alÈtri soltanto da m.,r-
f'ltuscr nia r rpornania. ùIolti processi cellulari risuitano alterati in seguito al trat-
trlcu- tamenro consali di litio, ma il meccanismo d'azione è sconosciuto. fNota.
, l10f- Attualmente viene proposto che il litio agtsc:a per rnezzo di una alterazione
' rlce' della concentrazione del secondo nessaggero, inositolo trifosfato (IP,, r'edì
e del- p. 33).1 II litio si somministra per via orale e io ione viene escrero dal rene.
:c,rla- I sa/t,,li litio sono molto tossici. Ii fàtrore rij siculez-za e i'indice lerapeutico
,r f:l- del litio sono esrrerrramente bassi e corrrparzLbili a quel[ della digitale (vedi
ll L1e- p l61). Gli efÌètd avversi sono rappreserrrati da atassia, tremori, confirsio-
'nùtrtl ne e convulsioni.Il titio non ha. alcun ei:fetto apprezzabrle nei soggetti sani.
'i;:er' Non è sedativo, né euforizzante o rlepr:intertte . La figLrra 12.9 eìenca gii svan-
-i del- taggi e i vantaggi terapeutici dei fàrrnacj anticleprcssrvi.
afl
:{'l

j
'1

126 12. Farmaci antidepressivl o B3-.:8- 9e65

OUESITI

Sceqiì,-'rc LA risposta rnigliole. 11.-i QLLele cleile seguenriaFfèrrr',rzioni è vera sia per qli rlrride.
prcssir.i r.riciclici si,r per.illi inibìtor.i ticìla \L\Or
ì l. J QLr.Lle dei seqLrenti à utt nsu terlfìttrtlco aP['r'oPriato c{e]'
l'ìmipr,rmin:ri A. Possono inclurre sedazionc.
B. I'oss,rno indulr.c rlipenclenza fisic:r.
A. In.sourria (.. iVlosrrano làrii inr.er:azionr con rrlcrrni cibi.
LÌ. [:pilessia D. Possotto indurre ipotensione p,ostltraie.
C. Enuresi notttrrrla dei bambìni E. Possono rir-lut rc la disponibilità di adrenalina e di sero-
[) (,I:rrLcom:r
rorrin.-r rtcll., l(r\rrltx .itì t[ìti'.ì.

F;;;;;;
F.. \[ania

, r.l, pcr
L---.- -,-
uorìttJrr€
( ._.'_
, Rirp,,51.1 corretr.t: . I'imior.rtlrina PIIò ('s\erc tlsJr:l con call
lo .iìnLer. intetu,, lcìln ics,:,::
I

l
t___-.
.(]r
_l
-,---l l l.. i rale rlei sr:qucn ti :ln t
j
depres:jiv i indtLce r.r na srirnolazionc
arnfètaminosilnileì
1.1.1 Glì ìnibitori cleJla tr,lA() souo controinclicati in:rssoctazro-
-fRr,NNF,:
ne t:t-rn tuttì i segr,re nti A. lr:riprrniin:r
B. L)oxepinrr
.\ - F:rrrnac i atlrenc rqici indi retti, con re I'cièclrin;r.
C,
-lrenilciprc'n-ri
Ira
8.,\ntidepressivi triciclici. -Irazorlone
L).
C, Birra e lormaggi.
F.. Sali di lirio
D. Acido ecetils:rlicilico. *---- _
-
F.. Dopamir-ra.
'-- ---l !9:':'l':''lr'_'
I ll,tpott" corren.r: i). GIi init'irori Jell.r lr{\O e ì'acrd, 'L.c l

j ,ik"l;.lli.o possono es5cre assunti conrempc,rancame nte. IJu- | ì,1.6 Una ma,lrc tnolto prco(-trìpatrì "1ccot-rìpagna sLro lìgiio di
ì so (conremporaneo r, ntrÒ 1 settim;ure) dj inibrrori deìl,r
e
1() anni per a\icre rn .rltrto a pone iimedìrl:rlla sua cnure-
i \{.{O c di amine simpaticorrinrerir:hc indirette. cotlc l'e- si uottum.r. QLra[,: dci si:gu..-nri firmaci porrebbe ,rlleviare
I lcdrina, prrò causrre rrna crisi ipertensìva. iJirso corrterrtpo-
questo ploblern.ri
I mn". di inihirorr Jella NIA() c tli rrrtidcpressivi tricicliti
I pruo pr:ovrclre un potenziantento reciproco degli effeni con A. Fluoxetina
I possit',ilìri rfi ìpeLpiressra, ipertettsione. cotrvulsic,rri e rLror- B, Imìprarrrrra
j rc. l.in; ,on[encrrriiiramirtr. con-ìc i tbrnrJggi rtaqtortati .

jI l3
l" birr", scarenare una cflsl
brrra, possono scatenare crisi lpertensl\.a
ipertensir.a Per ùccu-
per Il'ùccu- I
(.. Irarrilcrprorrrin,r
] m.lo .la liberazione delle catecolamine imtnagaz-zina':e nel ]
L). Iiazodone
] l. rerminrzionj uervose. Gli inibitori della \L{O po\sono
| (:rilirre una rirl:osro esagerara rlla.lopamirra. Ri.sposra corrett:l: B. (ìli lnridepressir'; tricielicj .. In !ì,rr.i'
t_____ '-__.-____--J colare Ì'lmipramina, sono t:lîcx;i in quesrf, conJizione p.I-
ché provocano t:onLrazione de ìlo sfìnte re inte r nr-r clellii r-e -
I).j (]uale ctelle 5e guenri rrffernrazioni rigr"rardantì gli ;rntidc- scica. La fluoxetìna c il rr,rzodone agiscono suí recetroti dei-
prcsrivr tricrcLici è (orr('ttJi la serotolti:ra e nor hlnno ctferri sulla funzionc clell,r t'esci-
r:a. La rranilcipromina ò Lrn ìnibirorc della NL'\() Lorì srar:i
A. 'lìrrti glr antidepressivi triciclici harrno ezioni terapetl- elletri collaterali.
tiche simili.
B. l-'ipcrtensi,rne è un effetto cr:rllatcr:LlL' comlrne.
C. (ìli antidepressivi rriciclicì inibisc:ono sclettivar-nente la
lriÌptezione rli noradrenalina nel neurone.
D. (]ucsti fàrrnacj hanno un elÈtto terapeurìco imrrerii;L-
[o.
l; (lrre:ri la.rrna.r d(\,onù ess.Te summitristrati pcl t i.r in
trant ti,.colare .

t------
I Rilpo.ta Lorretr.r .1. l..r scclra degli .rnrideprcs'ivi iriticlicr
I ,lipende tlalla tollerrnzr a,qlì etfetti collateraii e dalla dtLr:ata
j d'azione desidenta. L'ìporensione lnon ipettensione) orto
sratica è urr ef-fttto collacerale comune dei iarmaci trrcicjici
Liii anrid.epressivi triciclici bloccano la captazione d.i r,1re
Lralina e dr serotc)nin:r in rnodo non specifico. Linsorgenza
.iel niigltrranenro dell'umore è lenra, richiedendo I settr
nìrnc u l)iu. lti .olito qu(stl llrmxci \-ellg{)n(, \omrì ini)ìrJ
j ri per via orule.
1_____,_
f

ide-
Farmacl
neurolettici r3
--t
I

3, GENERALITA
FARMACI
1 tàrrn:rc-i neurolettici {chiamati anche larmacj antischizofrenici, farmaci an- NEUROLETTICI
- -'l tipsiccltici o tranqr-rillanti maggiori) sono usari principalmente per rrartare
_l
I
l; schizolreniî. mî qono efficaci arrche ìrr aìrri srari psìcorici cararterizzrrì
da eccitazione, come gli stati maniacali e i1 delirio. I neurolettici tradizio- FENOTIAZINE
io di nali sono inibitori competitivi di vari recetrori, ma i loro elfètti antipsico-
rure- rici rispecchiano ìl blocco competitivo dei recettori della dopamina. I neu-
Clorpromazina
r.iare rol.cttici hattno potenze diverse tra loro, rÌa nes.sun farmac,r è clinicamen-
Flufenazina
ie più efficace di altrì. A diflerenza di qLrelli r:radiz.ionali, i più recenti anti-
Proclorperazina
psicotici uatipici, pare che debbano la loro attività peculiare al blocco dei
Prometazina
recettori della serotonina. C'è la re ndenz:r a usare farmaci ad alta porenzai
Tiaridazina
corne rÌ tiotìxene,1'aloperidolo elaflttfenazìrza.L.a clorpromazina, il caposti-
pite r1eì ner-rrolettici, è usata poco frequenreffrente per l'a1ta incidenza di
gravi efletti collaterali. I neurolettici non sono curativi e non eliminano i
,,.;-
l distLrrbi cli base dell'ideazione, ma spesso permerrono aì paziente psicotico
':: {
di r.iver:e in un ambiente che'gli assicuri un'acleguata assistenz-a. Risperidone
,J"1- I

il1 II. SCHIZOFHENIA DIBENZODIAZEPINE


_l I-r schìzofienia è lrn ripo particolare di psicosi, cioè una rnalartia mentale
calrsata da qualche c-lisfunzione intrinseca clel cervello. È caratterizzata da Clozapina
idee deliranri, irllucìnazior.ri (spesso sotto fc,rma di voci) e disrurbi dell'i-
deazione e della palola. Questa malattia mentale è piuttosto comune, poi- BUTIBFIOFENONI
che si presenta circa nell'1% delÌa popolazione, cìrca con la stessa preva-
Lenza de1 diabere mellito. Spesso la maiattia colpisce le persone durante I'a- Aloperidolo
dolescerrza ed è cr:onica e invalidanre. La schiz-olrenia ha Lrna forte compo-
ne nte senetica e, probabihnente, rispecchia alcune anornralità biochimiche

fondamentali, probabilmenre un eccesso di atrivita dei neuroni dopamr-


nersici mesolirnbici.

III, FARMACI NEURoLETTICI Figura 'l 3.1


Sommarìo dei farmaci neurolettici.
I f:arnraci neurolettici possono essere suddivisr in cinque eruppì principali,
ln base aila loro strurtLrra (figura 13.1).
Questa cLassificazjone è di scarsa
irnplrtanza. perche eJl'inrerno di ciascun srlrppo ie divelse ca.te ne laterali
hanno marcati effeLij sulla potenza dei singoli composti. L,a buona cono-
I
a
'l
':l

j)

128 13. Farmaci neurolettici O 88-06- 9g65

I
scenza degli efíetri cii r-Lno o,lrre larrn:rci c| ciascuna cl:rsse pertnetre di af-
Dopamina fì'ontare e [:fìcacemer.rte il rratta.rnetrto delle nra]attie p-sicotiche.
w '"/
fra
i

A, Meccanismo d'azione
ì

-liitti ineurolettici
I
I

I
l. Blocco dei recettori della dopamina nel SNC.
\

I
li bioccano irt:cettori Llella doparnin,r nel cervello e in pcrile,r-ìa (figura
iL
,,,7 13.2). Sono stati idr:ntificati cinque tipi di recettori della rlopamina:

r'l\ irecettori D, e iD;.ìttivano I'adenilato ciclasi, mentre irecettori f).,


I), c D.* inibiscono I'ac.lenilarto ciclasi. I nctLrolettici si lesano x qq1s,
sti recettori in nri.sura variabile; comunqtte I'efficacia clinica c-lei reu-
911_ _)
t

rolertici tradizionali .si coltela streltanentc con la loro capacità rela-


trv:r cLi blocc:are i rc:cettori D. nel sistetna n.resoiirnbico del cervello.
a '
L.e az.ioni clei neuroletrjci ve ngot-to ant:rgonizz.ate da agenti che fanno
Farmaci .îx r.\
'1r.1. alrmenrare la conr,entrazione di tlopaminir, per e.sempio Ia [.-tlopt
neurolettici i Dopamina (vedi p. 84) e lc atrfetamirte (vedi p. 103).
\ 2. lJlocco dei recettori clella serotonina nel cervello. I nut.rvi tàrrnaci
,,aripiciu esercitano, a qLianto pare, parte clella lor:o azione pc'culiar.:
arrraverso f inibizione clci rec:etrori della serotonina (S), Pcrcio la c/o-
4ttpirxd ha. affinita elevata per i ri:cettori D, e l)a, S,, nruscrrrinici c o-
Beceitore della adrenergici, ma è;ìnche utt rrntagonista clei recettori D, deila dopa-
dopanrina bloccato mirra. Un altro làrnraco nLro\,o, ìI ritparidone, blocca i rer:etrori S. rn
..' misura maggior:e di qua.nto non blocchi i recettori L)r. F,ntrarnbi tlue-
...ìi
sti farmaci hanno una bassa tncidenza di efle tti collateralj ertlapirr-
DIMINUI'TA RISPOSTA
rniclali.
INTRACELLULARE

Figura 13.2 B. Azioni


Azioni bloccanti la dopamìna dei farmaci
neuroletticÌ. I-e az-ionì iLntipsic.otiche rleì ner-r roltttit.i rìs1re.til,,''t,, ri l11rg;,1 ,1., ,.
cettori deìla doparnìna e/tr clella serotonjna. Perir irr,rlr ,1i rlrrc:rr r=l:r.i.
bioccano rnche i recetrori colinergici,,rtlren.:rgici c clell r-;,-,ir,r;na. c:iLr
san.lo nna variela di efÈrti r:ollatr:rali (1ìgura t3..i).

FARMACI
NEUROLETTICI

Tutti, ma
Particolarmente Particolarmente particolarmente Risperidone, Particolarmente
tioridazina, clorpromazina aloperidolo, clozapina pronetazina,
elorpromazina flulenazina, clorpromazina
tiotixene

t:':r:).

aaJ:t:

(muscarinico)

Figura 13.3
I neuroletticì bloccano non solo i recettorì clopaminergici, ma anche quelli adrerÌefgici. colirrergici e dell'istarrina. (GABA. acido
.1-am rrrobutirrico. )

:ì-.;:-:lT1Éa-:l:i;ff.+-a' := : &
o 88-08. 9865 13. l:armaci neuroleitici 129

i|- 1. Azioni antipsicotiche. I ner.rrolettici riclucoro ie allucinazioni e I'a-


gitaz-ione associate alla schizofrenia, srazie al blocco dei r:ecettor:i clel- I Mectizina I
Dimenidrinato
\
la dopamìna nel sistema mesolirrrbico clel SNC. Questi Farmaci han-
iro anche un effètto calmante e ridu,cono la motiiità fisic-a sponlanea. tt' I

tticl
A diflerenza clei deprimenti del sistema nervoso cer.rtrale (SNC), come
i barbiturici, i neurolettici non deprimor-io la funz-ione inteÌlettiva del
paziente e provocano solo una rninima scoordinazione motoria. Di
S zɀ=
lura
_#s-
ina:
D,,
lue-
solito gli effetti antipsicotici si instaurano dopo alcr-rne settimane e
ciò suggerisce che gli effetti terapeutici siano legati a modifìcazioni
secondarie nelle vie corticostriatali.
Per la nausea
clovuta a...
w Vertigini
Ìeu-
2. Effetd extrapiramidaii. In seguito al tr:rttarnento cronieo si prrsen-
:e1a-
rano sinromi perkinsoniani, acarisia (irrequictezza mott,ria) e disci-
ello.
nesia tardiva (postute non appiopiiate del collo, del tronco e degli
nno
arti). Probabilmente la causa di questi sintomi parkinsonianr indesi-
{opa
clerati è iJ blocco dei recettori de1la dopamina r-relle vie nigrostriatali.
La clozapina e 11 risperidonr hanno una bassa incidenza di questi sin-
naci tomi.
liare
3. Effetto antiemetico. Con l'ec.ezione .lella tioridazìt'ttt,la. rnaggioranza
clo-
dei r-reurolettici ha effetti antiemetici mediati dal blocco dei recetto- Per la nausea Mal di
e&-
rì D, della dopamina localizzati nella zor-ra chen'riorecettrice di inne- dovuta a. . - moto
cpa-
j' in sco del vomito rlel midollo allungato (vedi p. 241 per una trartazio-
ne clel vomito). La figur:a 13.4 elenca glì usi clei neurolettici corne an-
que-
tiemetici, insieme aÌle applicazioni terapeutìcire di altri farmaci usa-_ Droperidaic
lira- Domperidane
ri per: combarrere la nausea
Aloperido!c
1r. Effetti antimuscarinici. 'lurti i neurolettici, in particolare It tiorida- Metocloptamtc:
zina eIa c/orpromazina, hanno efretti irnticolinergici, rappresentati da Proclorperazir:
(vedi p.2Jr
offuscamento della visione, secchezza, delle fauci, sedazione, confu- '

't re- sione e iniLriziole clelia mr-rscolatura liscia gastrointestinale e urina-


lenti ril, .orr eunseguenti sripsi e ritenziortc Lrrirralia.
Cà TI-
1. Altri effetd. 11 blocco clei recettori a-adrenergici carrsa ipotensione
ortostatica e senso di testa vuota. I neuroletric:i alterano anche il mec-
canismo di regolazione de11a ternperatlrra corporea e possono pro-
dur:re poichilotermia (tempelatura corpolea che varia con ia tempe- Per la nausea Chemioterapia
ratura ambientale). Nelf ipofisi i neulolettici bloccano i recettori D,, dovr.rtaa... antitumorale
provocando un alrme nto della liberazione cli prolattin:r.

C" Usi terapeutici


! . îattamento della schizofrenia. I neuroletrici rappr€sentano I'tinico
trattamenio eFficace della schizofrenia. l'.lon rutti i pazienti rispon-
rlono e raramente si ottiene la r-rorn-ralizzaz.ione completa del con-r-
porrarrlenro. I neurolettici tradizionaii sono piir elficaci per rraitare i \\rl
\11
I
sintr:rni positivi della schizofrenia (idee deiiranti, allLrcinazioni e di-
sturbi deif ideazione). i fannaci piir nuovi con attività bloccante dei-
<-Yil>
]a serotonina sono efficaci in molti pazier-rii resistenti ai fàrrnaci tra- LXJ
dizionali, specialmente per rrartare i sintorni nesativi del1a schizofre- Per la nausea Terapia
dovuta a... radiante
riia (cii.stacco ilirlla realrà, ottundimentei ernoiivo, diminuira capircita
di re [;rzionarsi con il prossin-ro).
Figura 13.4
2. Prevenz-ione della nau.sea e del vomito gravi. I neurolettjci (più spes' Applicazione terapeutica dei farmaci
so Ia ltroc/otpemzirut)soro utili per il rrattamenro deila nalrsea indorta antiemeÌrci.

;ido da farmaci ("'ecli p. 2t+I). La nallsea emotilra deye essere trattata con
sedativi o ,lntistaminici, piuttosto che con quesli potenti làrnraci. L:r
,l

)
130 13. Farrnaci neurolelticl er 38.i3 9865

ssltlto/ttrnint (r-.:cìi p.'i8) è il iìmaco,li sceira Per il rralt:ril-rcnto c[:l


rnr-Ll di n-roto.

1. Altri usi. Ì ner-rrolcttici possono essere usati comc triìIlqLrillarlii p..-1


controilare il comporr,rmento agitrrro e I'iolento, J rte rtrolertici stttto
r-rsatì in rrssociaz,ione con giì aralgcsici srupefacenti per ìì ttrrttatn.:tr-
to clel dolorr: crottit:o;rssoci:lto ad ansia di gracio elevato. I a tloi'pto-
111,17,irtrt viene Lrsara nel singhiozz-o incoercibil e . I) droperirlola è un

c()r'rlponente clella neuloleptoanestesia (vedi p. 1l-i). Là ProT)1.t"tziit,l


non è irn bnon anripsicoiittr, ma victLc ttsJ.tiì per tfattarc ìl plLrrito,
per 1e sue proprietà anristan.rirriche (vedi p. 1+22).

D. Assorbimento e metabolismo
I netrrolettici hanno assorbimento variabile clopo somministrazione ora-
le. Questi farnraci passano rapidamente nel SNC, hanno r-tn grancie vo-
Itrrne di distribuzione, si legano bene alle proteìne plasrr-rariche e 'e llso-
no lnetaboliz-zati a molte clilferenti sostanT-e dal sisterna P-r:0 cpatit,-r.
L'a fl.ufen,tzirtrt tlectilx0rlt0 e l'dloperitlolo deciit0ttt0 sottc, ne ttroletiti t .r.i
azione protratta (6no:r.l settimane), somrnrnistr':rri pcr itriczi,'t.citr.,r-
tnrrscr)ldre. ()uesii lirrnaci vcngolìo usari s.'mprc piLt rpt.so IrI LI lLt.lrr
ipazirnti non ospeclalizzati e tltrelli che non segLlono ie clirettir-e t.-ra-
peLrriche. l-uttavia il circa il 300/o di cluesti pazienti si svilr-rpparo sinto-
mi extrapiranriciali. L neurolettici intliLcono una certa tollerlrnza rna sclìr-
sa clipendenza fìsica,

E, Effetti avversi
fìii eife tti rsi si presi:nrano prarìclr-nrrLir ilr :-: ', . ,
ayve
rile vanti irr crrca 1'8ll% dj cssi (tìqlirt I i.i 1. !gi,.i-ri;ii i,r ..r
Lrian,-r nua v;rsta serie di ,rffèrti .rvvc-fSi. tl 1o1,1 111.1:;. '-,..,-
to.

1. Effetti parkinsoniani. Nom'r..rln.rente eli effìru inrbitorj de i ueutorti


clc,panrine rqici sono bilanciati dallc azioni ecciratorie clei neuroni co-
ljnersici. Il blocco clei recertori della dopamina altera tluesto equili'
brio, causando un eccesso rel:rtivo di attivita colincrqica c provociìIl-
do effetti rnotori extrapirarlidali,

a. Effetto clei farrnaci anticolinergici. Se viene blocc:rta rrnc:hc l',rtti-


vita colinergit:ir, si rrprisriua rrn rìLrovo ccluilittrio. piìr vicirro .rlla
noilrla e \renqono rninimizzati sli ct[etti e.rtrlpirairii.lalì. (]rrrsto
e{tfetto pr-rò ess('re ottenrrto con la sonrministi:rziont: di rrn f:rtilit'
co iuìticolinergico, come Ia benztropìna. Il ristrltato re repcutico è
rappreserltato da irna n'rinore incidenza cli ef1ì:tti extnpiranidlli
in cambio cleeli cftèrti collirtelali rlel blocco purrasinrpatico. lNotir.
Spesso le azior-ri parlsìnsor.lianc persistono, llorìostAnre i larnr:rci .rn-
ricolir-rerqici.] I famr:rci con fbrte attivira anticolincrqi.a, cotl.: la
tiorídazìn,t, provocano rneno clistru-bi extrapirarnidali. poicl-re l';rt-
tiviià colincrg,ìt.a è tòr'ren-renre depressa. (]tresto nor rrcr,ttlf ,.otr
l' tloperirlolo e la flufenuzitztt, che hanno scarsa .lttivita :1n r it.oiin,:r-
Figura 13.5 gica e provo<ano eflètti exti'apirarnidali ,r carLs,r riel blocc,r prelc
Effetli avversi comunemente osservati in renziale tielia trasn-rssione r-lopan'riuergica senz.a che vcngir b1()cce'
individui trattati con farrnacr neurolettici
ta l'artivit:ì coli rrerqic.,a.
o 88-08. 9865 13. Farmacr neurolettrci 13'|

dei b. Clozapina e rispericlone. Quesrr àrrnaci hanno un modesra ren, Affinità relaliva per i recettori D2
denza a causare sintomi extrapiramiclali e milior rischio dj indui-
re cliscinesia tardiva. Se mbra che siano superiori aII'alaperidolo e Clozapina
per
aIIa clorpromazitta neI rrartamento dei sintomi della schizofrenia. Clorpromazina
)no
ren-
11 t isperidone deve essere considerato rre i farmaci antipsicorici cli

prin.ia linea, menrre la c/ozttpitttz va riservrrtrr ai pazienri con schi,


Aloperidolo ffi
Bassa Alta
, r0-
z.ofrenia grave, refrattari alla terapia traciizionale. La c/ozapina può aff inità aff iniîa
' Lln
indurre inibizione dell'attivirà clel rnidollo osseo ed effetti collare-
:ina
'ito, rali cardiova.scolari. Ii rischio cli agranulocitosi di grado elevato ri-
chiede i1 controllo frequenre del ntimero di globuli bianchi. La tì-
Per la maggior parle dei farmacì
gura 13.6 riassume le proprierà di legame recettoriale della cloza- neurolettici, l'affinità a livello dei
p i n n, della c / o rp ro m a zi n d e del| n I op er i d o lo. recettori dopaminergici D, va di
pari passo con la potenza clinica
2. Discinesia tardiva. Il rlattamento di lungo periodo con neuroletrici
ora- può causare questo clisturbo motorio. I pazìenti ffrostrano movimenti
vo- involontari, rappr-esentati d.a movimenti laterali della mandibola e ra-
lgo- picle estmsioni clella lingua. In seglriro a una prol-rngata interruzio-
ico. r-re delia somministrazione di neurolettici, i sintomi p<.rssono dimi-
iad nuire o scomparire entro 3 rnesi. Però, in molti soggerri, la discinesia
r tfa- è irreversibile e si mantiene trnche dopo I'inrerruzione de lla rerapìa.
.tafe Si ritiele che la discinesia rardiva sia causara da un aumento del nu,
.era- rnero di recetlori della d,rpamina sirrretizzati in risposta al blocco pro-
Clozapina
nto-. lungato ciei recettori deila dopamina stessi. Ciò rende il ner:rone su,
Clorpromazina
ìce f- persensibile alle azioni deìla dopamina e consenre alle influenze ,lo-
Aloperidolo :€4
*
paminergiche su qLresra srrlrrrura cli sovrastare queile colinergiche.
( rLLsando nel pazie nLe urì ccce\so Ji rnovimenLi. Bassa .\ ::
oÉfínitc

3. Altri effetti. Si verifica sonnolenza dovuta a depressione del SNCI, di


joll0 solito dura.nte le prime 2 sertimane dì trattamenro. Talvolt:r si ha con- Figura f3.6
fusione. I neurolettici provr)ciuo spesso secchezza delle fàuci, riten- Affinrtà relativa di clozaptna, clarDrcr .:
i ab- e aloperidolo per ìrecetlori dopamii:-:
zione urinaria, sripsì e perdita dell'accomodazione. Essi bloccano i re- D, e Dr.
eva-
cettori cr-aclrenergici, provocando riduzione della pressione sangui,
gna e ipotensione orrosratica. I neurolettici deprimono I'iporalarno,
roni causanc{o amenorrea, ealattorrea, infèrtilità e ìmpotenza.
i co-
1í. Precauzioni e controindicazioni. Lagitazione acuta che accompagna
LLili- F I ufenazina (1,25+5 mg)
I'astinenza da alcol o da altri farrnaci può essere aggravar.a dai neuro-
call- FILltenazina (2,5- 1 0 mg)
lettici. Il rrarramenro da prefèrÌre è la stabilizzazione con un sempli-
F lufenazi na (1 2,5+50 mg)
ce sedativo, come una be nzodiazepina (vedi p. 89). I-a clorpromazi,
'f,r
ri- ;zrz è controindicata r.rei pazienti con clisturbi convulsivi, perché pr_rò
, alla Aloperidolo (25 mg)
abbassare la soglia delle convulsioni. I neurolerrici possono anche ag-
Aloperidolo (50 mg)
LESIO gravxre I'epilessia. Lincidenza elevata c-li agranulocitosi con Ia clozrt-
nla- Alopericlolo (100 mg)
t pitta prò limirare ii .suo uso rre ì pazrenti resistenri acl altri farmaci.
ico è Aloperidolo (200 mg)
ttùlt 0204060
F. ?erapia di mantenimento
iota.
Frequenza di
i an- I pazienri che hanno avuto due o piil episodì .schizoflenici devono rice- ricadute (%)
,re la yere Lrna rerapia di mantenimento pel aJ.meno cinque alni, e taluni
esper,
I'rrt' ti preleriscono una rerapia a rempo incleterminato. Basse dosi di farrna, Figura 13,7
coll c.iantipsicorici non sono efficaci per prevenire ie ricadute quanto lo è ia Frequenza cumulatlva di ricadute rrei
pazienti con schizofrenia dopo un anno cli
Irl(t- rer:rpia di manrenimenrc con dosi piùr alte (frgura 13.7). La fieura 13.8
terap:ia di mantenimento con flufenazina o
refè tiassume gli usi te raper-rrici de r ne uroiet.rici. con aloperidolo.
)c("3-


I
i
:)
:ll
;
aa

132 I 3. Farn'laci neurolettl()i .o 38.0E 986s

Farmaco Note terapeutiehe


d
îlip"ìiaori Scarsa attività muscarinica. Disponibile
(t\\\
9_oryg_lqr11?_ge
gg9]19 a ces:ione lenta
É
Flufenazina Disponibile come forma deposito a cessione lenta G
\\
Tiotixene d

Tioridazina Forte antagonista muscarinico

Clorpromazina Usata poco frequentemente per i suoi


effetti avversi
Pochi effetti extrapirariridali; causa agranulocitosi

Clozapina
a potenzialmente fatale nell'1 '2"/o dei pazienti
I
i

I
I
Risperidone Sedazione minima, basso potenziale di
eff etti extrapiramidali

Con icomposti della parte Con icomposti della parte


inferiore della tabella si osservano superiore della tabella si
comunemente sedazione ed effetti osservano comunemente
cardiovascolari effetti parkinsoniani
(
Figura 13.8
Sommario dei composti netrroletîici. à

OUESITI

Scegliere 1-A risposta mrgliore, A. Son(l iriìLlsilil Lfirl l,-i,t;.,,.1.; :r.r-. : -: -- . .l


B. H:rrtno rnerrr,;,r'i,L,r['iìjL.r .1 :..;;- r,],'-.i :r .i. .. -
i-ì.I I rrcurolerrici: pirra che clalia llLri:nazìn;r.
A, 5orro uqualrnente efficat:ì contro i sirrtonri posiirvi c rc- ( f,ì\\Olr,'C\\Ct( .iltfirg,ìilt//1| ttl llì,ì.CIlf, tllr LltJ l.,r :rt-
ga rivi tlella schizofìr'nia. rn;rci antimrtscarinici,
B. Possono c,tirsare offusc:tmentc-, clella r.isione, titenzioue l). L'aloper"idolo non causiÌ clrsrurbi cxtr',ipnamidali.
urinaria c altri segni cli blocco musciìrirìico. t I r-rerLrolettic.i possorro caus:ìre discjnesi:r t:rrdiv:r.
(, Si legano scLenir.ame nte ai rece rrori dopamine rgici I),.
D. l l;rnno eFfètti .rntiparkinsouiani simiii a quelli de lla le | rurpor,n correrrr: l). Pare che la tliscincsra r,rrtiivr sie ,lu' I

j ,.ri ,iclla sLessr rLrisurr e con La stessa fieqrienz;r ,la iLrtri i I


t odopa. i lr,,rr.,,i rrcr,.,ller',,i rrr.l,':irrrrrll..rc,'ri,lr, .,1LLi,-tì',
E. F]anno un r raprcì a i nsot genz-a tlcl l' az.ione an t ipsrccitic::r. 'rs.rri
i
l

''
T
ú;;;;; ;;,;,;.,,;;;,*;;l
gior.,r",rt" efficaci nel irarrilrìerìto clci sintorni positivì del ]
l_-_-____

l:i,.j lrLtri r segtrcrrti cflctrì si vt'r.iirt:rno r.rei p;rzìenri che.tssti-


la schizofrenia (ìdee .leliranti. allucinazioni e disturbr dcìl'i- "I
mono neuroletrici R{NNE:
I
deazione). f fìLmacj pir) r'ecenti con attività tli blocco :cro
roninclqico sono eflìcirci itr rrr:ltj pilzienri r€sisrr-rìti ri lat A, Dislì.rnz"iont' sessuaie.
maci rratlizìonali. spec ialmenrc nei sintomi negatìr'i de ll;r R. \r,rr'r, rrro ,lcllt Pr.'sro0c \:rtìo-riigr.ì.
schizoiienia íclistar:co dal l,r real ta, i nr:lilFer enzr emo tivr. ri'
C.,{lterazìone,1ella fìrnzione :ndocrir-,rt.
d(ltta.rpacità di relazionarsi con i1 prossimo). L..r L'taggior
oarte dei nerrrolerrici bloccrr sia ì recettori dopaminergici l)
t).5rrpsi.
,i.r qu.lli I'-Ì,. I a rr,.rqgior prrrLc Jci rìe,rroi' I'i( I p1p'.,'6 1 -f E. TprltetrSi,,nr" orf.osl Jlr( J.
fcrrr perlcns,rri rrri. (ìlr ci{:etti antrpsicoticì si prcrsentln,r
.lopo diversc settinrlne dj sommtntstraztone.
1

.-,"*;,. n i1,,,,",,,i-, r,',,,:r ,, i recettott t-


[ *r,lrcrr.rgici c iu prov,rt . .lirrirrt,zt,' t, lì., rrìJi-
.1, I)ressioll.-
I cLilgilJ c rputen\rùne i)J {o\t.rr;( r
I l.l Iurrc le -\eqLrc,rti lf'feirrrazic,rti riguardatrti gli r'fferti ,:rtI:r I
i
piramidali dci neurolettici sono corrette fR,\NNl:

i
I
I

À
Analgesici
ì//
oppracer e 14
antagonisti

rrte
si
rte
E" GENERALITA
Lìli oppiacei sono cory]p_osr.i-na.rurali q di s4q9!! che provocano efferti simiJi
ANALGESICI OPPIACEI
a quelli della morfina. Il termine oppiari è riservafo aifirÀaciihe si ot
E ANTAGONISTI
tengóno daifoppio, come la morfina e la codeina. Lqfq3 farmaci cli questa
categoria legandosi a recettori specifici qr-ql siste ma nervoso cerr:
1gis.gl-o
trale (SNef ep-iévoèando_-_cq-!1_èfgtt1 .c-he qiprgducono I'azione.d,ei neuro, AGONISTIFORTI
trasrlreqlpqi p_eplidici endogeni, le oppiopeptine (per esempio, le endorfi-
ne e [e encefaline). Sebbenè gli oppiacei abbiano un'ampia gamrna cli ei- Eroina
na. fèrri, il loro utilizzo principaie consiste nell'alleviare il clolor:e inrenso e l'an- Fentanil
oz.t- sia che lo accompagna, sia esso di origine chir-urgica o la conseguenza di un Meperidina
triruma o di una malattia, come i.l cancro. Però, la loro diflusa disponibilità Metadone
fàr- l.ra portato all'abuso di quei composri oppiacei che sono dotati di proprietà Morfina
eufbrizzanti. {nehe-gll*eragonisri*che possono abolire le azirurj deg]i op- Sufentanil
pi.rcci. sono clinicamente molro inrportanri nei casi .li sovr.adosaggìo. (lkr
tu.r sommario degli agonisti e antasonisri oppiace i vedi figLrra 14. 1.)
;;1
::ll II. RECETTORI DEGLI OPPIACEI
Gli oppiacei interagisco'o stereospecificamenre con recetrori proreici sulie
l
rnernbrane di alc'ne cellule del sNC, su terminazio.i ner\rose in perifèria
e sLr cellLrle dei rratto sasrrointestinale. J p-rincipali effetti degli oppiacei sono
rrrcJirrì da -r fàmiglie di recer rori. rdenri6cari con le lerrere greche p, K, o
S..i.r.unr,1elle qLrali ha diversa specificira per i fàrmrei che lega tFgum
l4.l), In generale llp..._rt!,r_radql legame è correlata con I'analgesia. l.e pro-
grietà anaÌgesiche degli oppiacei sono nrediare princrpaÌnrenre dai reietto-
r,tf.r.; tùii?vià contribuiscono anche i recettori *Ictcalizzati nel corno r{or-
laÌc. le :ngelraline inretagiscor:o
l,rir seletrivrrnenre eon ircterrori J'd"il,
peritèria. È sr"to dimostrato che altri rècittori degli oppiacei, .o-.

il S1 ", s9lo m919 gge:{ci; per esernpio, i recettori o legano anche fàr:Àa-
ct non oppíIcei, come l'al)Lrcinoeenofenciclidirza (vedi p. 105). I recetrori
o Possono essere responsabili deLLe aJlucinazioni e della clisforia assocrare
U.:S,g_,

l talr'glta iòn gJi oppi"..i.


lNota. II naloxÈze non antagorlizza il lesame a que- Figura l4.l
str recettori come tà sugli altri.l Tirtti i recetrori
degli oppiace g-gt!gp- Sommario degli analgesici oppiacei e loro
plg!- in rie e nffiffiiln l@.orl"to .icl asi. Ess i p o ss o n o antagonisti.
9. ry91elle. f- i b i ro i
,5
13
3
:t
-t

134 14. Analgesici oppiacei e antagonistr o 38 08_ 3865

Azione agonista principalmente


sui recettori p., ma con una Azione agonista sui recetlori
certa azione su altri recettori rc, con azione agonista
parziale sui receltori p
a Morfina
a Eraina a Pentazocina
a Codeina
o Fentanil

{
',Í iilT;lliI ;rt1'Ì trlIiI lill,i ljillÌil
lll! rlJ!,!llliill!!ij,i,l il i Ì i,11,ú;l
Recettore degli oppiacei Receltore deglj oppiacei
kappa (r) C sìgma (o)
C

Disforia
Allucinazionr
Íietii psicotominretici
Dilatazione pupiìlare

Gli antagonisti agiscono sui recettori pr, r< e lr


O Naloxone
a Naltrexone

Figura 14.2 anche essere associatì cott i c:rttlrli ionici e :L!!lrerlt:rr:€-la-[uorus,---tta di K


Azioni degli agonisti e degli antagonisti sr-ri
(iperpolarìzzlzione) o ridurre I'irgresso di Ca-*, impeder.rdo così la scarica
recettori deglì oppiacei.
der netrronì e la liberazione di ner.rrotrasmettitorc.

A. Distribuzione dei recettori


f)ensità eleva!-e. di recettori deeli oppiacei sono prc"senri in ci!.cl-rc 'LrLit-
tqrg ;ro te per essere co i nvolte neli' i n regrazio ne deifiirfi-'i-
-4g-L !,elyell<1,,
n;rzione rappresentara clal clolore. (lueste vie discenclono ,lalla sostitrl-
7-a srigia periacquccluttale attra.'erso ii corno dorsale de I rnidollo spiua-

le . ilsse soro .stirte idenrifìcate enche irr pe riFe ria.

. 'Iionco encefaliqo. I r-ecettori degli oppiacei mediano la respirazior;e,


.l

liì tosse, la nar,rsea c ii vorlito, il mantenirnenio dèl1a p-rrèssione sagz


guigrra, rJ tlianre Lro pupillrrre e controllanc, lc secleziorrì d..llu stour.r-
co.
-Ialamo
2. mediaro. Quest'area ryedla iJ dolore profbnclo sc:rrsamctrte
-lócalìi.ilato É in ffuèn zr to c1,-11 e em z. io i o n .

i. !{rd9!]9 spinale. Recettori preserrti nellir sosranze qela.tii-ros,r sono in-


reressarj nella ric-ezione e nell'inteqraziore dell'ir-rfòr'mazione se trso'
!!rr l-e--tn ingrerr,,, p ru,.o..,rn,lo a tténirazic, ne rleql i srinr o i afferenti
d ó-J

iorifici.
I
;

.14.
o B8.08- 9865 Analgesici oppiaceÍ e antagonisti 13

4. lootalamo. [n
--,--L
cuesra srruttura- i recettorì int]uenzano la secrezione
-
neuroendocrina.

. Sistema
5. limbico. La massirra concentrazione di recettori degli op-
-..'' :' ' :...-. . -.
piacei nel sistema Iimbico è localizzata neÌ1'ami$?ala: Probabilnente
questi recettori non esercitano azione .rnaìgesica, ma po-ssono,.rs-
!gS".t_al. i l_e g p o | !a rn e n !o,e. mo zi 9,114.!9.
6- lerlfrria--Gli oppiacei si legano anche a fibre r.rervose sensoriali peri-
feriche e alle loro terminazioni. Corne nel SNC, essi inibiscono 1a Ìi-
b. r e
"1lg*ry,{p {9;r-te-d-a1-C-a
- d i s ost anze e ccitato
li-g e p r oi.n fi à m -
-"toii.lpéì eseÀpio, la sostanza P) cla tali terminazioni ,r.r,ror.. È
staro sr,rggerito che ciò possa contribuire agli eiletti antiin6e$nl4te:-
-rj deg]i op_place r

7.--_C_gllgle, imq_runitalie-. .Sono stati trovati siti cli legame per gii oppia-
cei anche sLrlie cellLrle imn-rr,Lnitarie. Il ruolo di tali recettori nella no-
cicezione (risposta o sensibilità a stimoli doiorosi) non è stata deter-
minata.

III. AGONISTI FORTI


La morJína è ìl princìpale analgesico conteruto nell'oppio gr:ezzo ed e il ca-
post-ipite degli agonisti \.t-qp.{-tittq è presente in concentrazionì infèr'iori ed
jntrinsecamente meno porente.
è Questi fàrmaci hqng,1!t13!-[r1!qàp-ql i
n'rrt!91-1 p,. llrfinir.r vari:rhiliper ì reiert,,ri ò < r< c brLssl aFfinit.r prr i re.er-
torì o. '

A, Morfina
I . Meccanismo d'azione. Gli oppiacei esercirano r loro effetti principa- Morfina
lry-t€rage4dó* c_o-q i ree-e.rtori clegli oppiace-i ne I SNC g19t_11_1qr,r- ga-
-s-trq-intest^ina1e.
Gli oppiacei Lausrncr iperpolari'zzazione delle cellule Meperidina
ll(!
nel:vose, inibizione della conduzione ne rvosa e inibizione presinaptr-
rrica
ca della liberazione di neurotrasmettitore. La morJìna agisce sui re-
cettorì pr, nel1a lamina I e Ii della sostanza gelatinosa del rnidollo spi- Metadone
nale e la diminuire la liberazione di sostanza B che modula la perce-
zione del dolore nei midollo spinale. Ll-rylú"4, iì quanto par:e, ini
bisce ancÌl.q laliberazione.di rnolú trasrnerdtorj eccit.ltori dai termi, Fentanil
trLr{" l

r;311 nelyosl ch.e port4ng st1aqg11 nocicettivi (dolorosi). l

ilor-
ìtan" , 2. Azioni
rina- PropossifeneD
a. AnaJgesi4. L.a motfna causa analgesia (sollievo dal clolore senza I

perdita di coscienza). Gli oppiacei alleviano il ciolore sia elevando I

ìone, Ir soql ia del d,rìulc si.r. ìn óoJr, piir impolrrnte. rlteran.ìo l'ìnrer codeinaS
p,ietazlone-dèl doloie a iiveiio cerebrale. I pazienti trattati coii jrioi-
ì

s2 ll:; i

L-
)ma- fna sonc: ancoia coscienti dèlla presenza del dolore , mra ia serrs,r- Bassa Aita
zione non è spiacevole. lef:ficacia analgesica mas.sirna e il poterr-
ziale di abuso di aicuni aqor-risti rappresenrativi sono in<1ic-ati nel- Legenda: I Efticacia
ìenle
la hsura 14.3. Passibilità di
tossicodi pendenza
b._Euforia. La mqiJin*.pr.Ìveca gq fqq1e,-99nso di :rppagamcnto q iii
oln
benessere. ì.cuf,,ria pirò cssere riìus.ìtíl dalla srirnolaziorre Jel re,- Figura 14.3
'115c)
n-iento ventrale. Confronto dell'efficacia massima e della
i dii passibilità di tossicodipendenza/abuso di
c. Respirazione. L,a ntnrf rtrl causa depressiqqg reqp-ir-a1-orìa per r-idu.- analgesici oppiacei cornunernenle usatì,
t4
q
1

14. Analgesici oppiacei e antagonrsti o 88-08- 9865

zione clella sensibilirìr. clei+reursni clel .ce+tro-respiratol-io-a1l'anì-


.liiàJ.arbor'rica. Ciò irvviene con le closi nor*nii dt ntotfìna e sy
aiienlua con iL crescere clella dose, fino a che la respirazior-re ces-
sa. La depressione respiratoria è la piir comune causa di morre del
sovradosaggio acuto da oppiacei.

.d,Jleprcssione.ciei riflesso della tosse.-La nrot,'f na e la codeina han-


r-roproprietà antirussive. ln generale la soppressione della tosse non
è strettamente èoirelata con le proprietà analgesìche e c1ì cle pres-
sione clel lespiro degli oppiacei. Sernbra che i recettori coinvolti
nell'azione antitussiva siano cliversi da c1-relli responsabili dell'a-
nrlges ia.

l$iosi, l.a q c1p12cc[radi.spjllo, caratterisrica dell'uso del-


p--Cp-l_!1g
la morfìr-ra, dpql4. clgl[11 st!m-o-l4ao::e cli r-eg_ery9-1i St'e rc.1,a ntor-

.f ntt eccirzt il nucleo di Eclinger-Westphal ciel nervo oculómorore e


ciò causa un alrmento della stinrolazione parasimpatica nell'occhio.
Questcl effetto va incontro a scarsa tolleranza e tlrtti i tossicodi-
penclenti, tlanne quelli dìpenc{end da neperidituz, hanno le pupiile
a capocchia cli spillo. Ciò è imporrante dal punto di rrista t{iasno-
srico perché l" qqggi_olp,1rte d"gl!g.3!g;9 ca.sse.{i coma e di de;
p!et!.re!L€ tsqpi'o s-q1,i g y-:g-'19 al de_l I-1 p 9p1
4 h :y1î | i 1
f=r..YgUIg- l'a ntorJtna =
stimola la zona chemiorecetrrice
c'li innesco
del vomito nell'area postrerna e cio induce vomito. Però, il vorni-
to noll provoca sensazioni spiacevoli.
g Tr-att_o-.gai-trointestinale. La ntotlintt -allei'ia la c{iarrea e la dissen-
qiljr. Fs" r'iduce l:r rnorilirà dell,i nrrrscolarLrr,r lis, ì.r c rl\.r:ì rri
rrrentare il tono. L,a matJìna fà anche allnlenrrr(,i1 r.rn,.r .i.,,il,r ,iìr-
tere anaìe. In cornplesso Ia ntoi'fìnrt pro\jocl rtìpi; e qLrc.rr ...-.- --
va scarsaJnente incontro rr rolleranza,

h. C3_rdgleseolarLl*morfin,t non ha grossi ei-Ètti sr-illa prcssione


-'"
rtilguigna o suila freqrrenzir cardiaca. In seguiro alla clepressione
respiraroria e alla rìtenzione t{i anidride carbonica, i vasi cerebrali
si dilatano e fànno arlmentare la pressione del liquor. Pertanro.la.
morJìna di soiito è controindicata nei soggerti con danno cerebra-
le grave.

i. Liberazione di istamina . f,a ntorfìna provoca liberaziole cli ista-


- nif-e-"r.r-a-.ì ii, .., r r r
"Gì,:í. ; i;;r a;;;o nèi
ne. Po iché può p roìrÒ -aie-biénaoco.srriiiin"ilEli r.t.n
z ic.' non
vaso d iI a t a-

devono ricevere il farmaco. "rici

Ac*iq.ni oru-ql*li. La morfina inibisce la liberazione dell'ormone di


liberazione della gonadotropila e dell'ormone di liberazione del
la corticotropina e liduce ia concenrrazione dell'ormone luteiniz-
zanre, dell'onnone follicoio-stirnolante, deil'ormone adrenocorti-
cotropo e rlella B-endorfinrr. l livelli di testosrerone e di corrisolo
di mini-risco no . La m a(ìtz t $a*àurncntare la liberazio ne di pro latu--
na e di ormone della crescila-.Ltrraverso una inibiz.ioltaoijàmi"
rr€rgjea: fà-aq*Jrl^r. i;o.,i'ro.,. J; irrèììòóîADF||e c'iòlcrusa
",'r,i
rlrenzione uflnarla.
9865 o 88-08. 9865 14, Analgesici oppiacei e antagonisti IJ

r11i 3. Usi terapeutici-


esi
a--{ry$_9_sii Nonostanre le continue ricerche, sono srari svi|-rpp:rti
:es-
pochi alirf farmaci altrettanto eflcaci per i1 trattamento del dolo-
clel
re. Gli oppiace,i inelucorep.il q-ogao,e in situazionì cliniche ìn cui
sia presente dolore e sia necessario il sonno, si possono uulizzare
ran- derivari dell'oppio per potenziare le proprietà rpnòm-fiftîieiÌHtr-
non bîW"ryrn'(nedt p : B9). tNóia. D ;J'.
fes- i sedarivo-ipnotici non sono ànalgesici e il loro effetto sedativo puo
'olti essere ridotto in presenza di dolore.l
ll'a-
b. Tiattamento della dtarrea,f-a motf.ntt riduce la niotilirà della mtr-
'-"--s.*l*r.rra-*isciet -nè-luÀ"
n," i I ton o.
del-
c. 'Irattamento della tosse. La morfna sopprime il rifìesso della tos-
'101-
serperò piu comuÀèmè-nte sono usari Ia codeina e rI destrometorfa-
lte e
no. La codeina ha azione. antirussiva maggiore della marfna.
hio.
cdi- t l1::T.,i'lsi"*
pille
a. Somministrazione. Lassorbirnento della morfina dal rratro ga-
;no- srro;nGstidlaÈlènto ed erratico e dì solito il farmaco non vi.n.
de-
sgluudcuar-o-BeI-.vjlglelst^roîîl7l,llil*ril,i;;-O;,.a
3gSOrb-rrrdopo somministrazione orale. La morfna subisce un con-
esco sistente metabolismo di primo passaggio epatico; perciò i'iniezio-
rmi- ne parenrerale produce una risposta maegiore. I derivati dell'op-
pio sono srari comunemenre utilizzati per scopi non met{icì me-
sen -
au-
diante ìnalazione clel fumo orrenuro brucianc{o l'oppio grezzo, uia'
pratica che assicura un rapido inrzio dell'azione farmacologica.
s,
sfin- b. Distribuzione. l-a morfna rapidamente in tuni ì tessud dei-
passa
[+- _=
tètto i'1.
.r, deu. .r, J-
""1e-gi.atìde,-.
sslgjrsgr3 pgr t11{ges.ia dLrranre il rravaglio. I neonati di madri \r)\ "*"*
rossicodipendenLi hanno dipendenza îLsica dr oppiacei e, se non
ione
yengono loro somministrati questi farmaci, mosrrano sinromi di
ione
astinenza. Solo una piccola percentuale di morfna attraversa la bar-
t,rali E
riera ematoìièfan;,-pa;;iala mòrfììit è il rtèno lipbfilo tra gli
to la
:bra- ffiiaói-àil; cómun-e. Ciò la difierenzia dagli oppiacei pif i- / \-:
posolubili, come iI fentanil e I' eroina, che enrrano rapidarnente nel Lj

lúr;'
-2/

cervello e pÍovocano un intenso urushu di euforia.


ista-
c. Metabolismo. La morfuza viene metabolîzzara nel fegato a glucu-
*;-"'a;. o-o-3"
lvlH.,
lata- ;
La mornn"-c-fiù;uronide è un analgesico nlh";J,.*.. _dv:-'
non
-.tiio';t coniugato in posizione 3 è inardvo. i coniugari rono .r.r.,
I p..yql.ltgqetlglgllg u1!qe-, m-a piccole q,'aìtità-sì rinl1éngéÀo
;re di 41_qhe nqlla bile. La durata di azione della morfnn è di /+-.6 ore in
-6ra
clel- i nd ivid ui alla p ri màìo **ffisfi ;ì t* f" eóns iileiazjo ne
tniz- " "i.
della loro scarsa capacità di coniugare, i neonati non rlevono rice,
c-,rti- vere morfna.l
i-solo
5. Eft -tU-arverri-Lamorfr nainduceunagilsS,_9p19s!9-4q-!qr=p!4!qrja.
la tti-
.dltri efFetti sono rappresentati da vomito, disforia, efTetti iporensivi
:i.m1' .figul:-14. -llaiime
accen tuati dall a I i berazio n c d i is tamiri a 4I. nù- d?l-
:51lsa'
Itp,r-gp_j1o=ièinlta.tinic!, specialmente in presenza di ì=iaì:,ma iiaài-
co, può essere grave. L.a morfna porenzia I'ischemia c-erelrra[e e spi-
Figwa 14"4
Effetti avversi di cornune riscontro in
naie. ftreil rp,e_rr9,$1p_-r..-o1rarry4la motfna può caqsare ritenzlone uri- soggetti tratlatr con oppiacel
B
4
:l
:
l
-j
ì?

''l38 14. Analgesici oppiacei e antagonisti o E8 C8. s865

Controindicazione q1ria.-aer-r!a. L{azlone con gravi conseguenze è I'arresto d"llo scarn-


assoluta per la [1q;-e-sp-iratol! 1e! pazienti
con enfisema o cuore.polmorrale. 5e irr
meperidina e quesri pazienti .riene urilizzat;- moifirttt, 1a respìrazione vl scgutta ar-
controindicazione Aumento della rentanlente. I pazier-rti ,:on insufficienza surrenale o rnixecle tn,r pos-
relativa per gli altri depressione
analgesici del SNC, sono Fare l'esperienz.a di effuttr estesi e aumetrtati deeli oppi:icci.
oppiacei a causa particolarmente
6. Tolleralza e dipendenza fisica. lluso prolting:rto provocrr toll,eranzil
della elevata della
incidenza di coma depressione - qg$q{4- lf,dqpr,essiooe del respiro,
-l-uttavia
gesico, eufb r j zzan te -e sedi'
an al

iperpiressico respiratoria civo della motfna. di soiito non si sviluppa rolÌeranza agJi et-
tèiii ctl--St;;Ziónè pupillare e di stipsi de1 farmaco. Con la motf rta e
con alcuni altri agor-risti che saranno trattati in seguito si verilìca ra-
pidan-rente dipendenza fisica (vedi hgura i4.3). L-,r:tir-renza provo6l
lnibitori Sedativo- una;e11e cL_ rlgposre arltorlonle, motorie e psicologiche che rendoiJ
della MAO ipnotici lir persona incapace di c;ondLrrre uua vita trormaìe e causano sintomi
eravi, quasi insoppornbili. Tirttavia è molto raro che qtresti cFfetti sra-

no così marcati da provocare la morte.

I Int9r31io-qi tr-a faqqlc!. L_q azioni depressive-dell:a.u:prJìitn .uengono


p9!enziate-dalle fèrt'otiazine (vedi p. i27), c{aeli inibitorì tlcll,r ino.
n o arn i n oss idas i (vecli p. 1 23)
{1gL a111d9p1es_q111 1 1i519lj c i_ i vcri i p
119 e figura 14.5). ,Stranamente, basse dosi di atnfer4;t111t,2 (r,edi p.
103) potenziano l'analsesia . Anché1i--ltnssizitta lvedi p. +ll I pore!1:.--
Antidepressivi zja I'ariaJgésia.
triciclici Antipsicotici

B. Meperidina
Aumento della sedazion"r"rr"U, variabili L.a ineperit/i;ta è un oppiaceo dì sintesi con Lln:r srrlrtrur-rr tlircr:a,1a ,1rLel-
sulla depressione respiratoria lr della ,no,f ,tr,. [- u:ar.i pc_r il Jolirte.rrrrro.

Figura 14.5 1. Meccanisrno d'azi<lne. l.a ntet,eittli;u.ii ir:g.r:i :r.:,..,,r:


=
,i..i :- '.
Farmaci che interagiscono con gli *ìli.-i-+ peltiaó-làie-ti r".etto,i
'..
analgesrcr oppiacei.
2. Azioní. La meperidi;7r.c1usir*Llna depressione re :pri.lrLrli.i :iurlr<:r
- queIJ-_1 pr.,dotr,r d.tlla utotf ,t',. nra dopo i"i )ommrrri:tr,tu iurrt,,rrl.'
non si verificàiìó-óaètó-li azioni crrrdiovascolari. In segni!_r2 alla soq
ministrazione endovenosa (EV), la meperidina provoca un:r dinti!,lLr-
zOtre €tl: .îiste;ze pe ríleliche e rln llqne,l-tg q!.lflr,st-o enatico p,e-,
riferico, e può causare Lrn aulnento della frequenza cardiaca. C.oine
lt,ttotf ttn,larneperidhta dilara ivrsi cerebrali, provocr arrrnenro Jcl-
la pressione'dìl [iqLior è.nnt,". La mrLscolatura liscia (qtrest'tiltimrr
azione in mistrra minore della tnoi,fna). Nel rratco gastroinrestinale
la tneperidinrz c,stac:ola 1a-motiLr.re,-tr_r lcgttiro all'uso cronico, sj ,'el
rifica stipsi. La tne1terìtliwr r1_oq-pr-o!.-ocagqpi,!!e L-capgcchia c{i spil'
[o,,rna causa ir-rvece dilatazione delle pupille per un'azionc arropirra'
simile.

3. Usi teraper.rti<:i. La, rteperitlirtrl incluce anrrlgesia per qri:rlunqr-re tipo-


di do.lore grave. A ditTerenza della morJina,la nteperidind non i: cllU
camente utile per il qlttarnertto clqlla diarre'.r o c{elia ,tosse. L.a;iept:'
rid/ni"lnrluic.. mil<ire ritenzione ririnaria della ntorf tia.
/j. Farmacocinetica.'A differenza delle norfna. la meperidirzrz viene ;r5-
sorbita b.,-r. d"l tratro gastrointestina-ie ecl e utiie qurn,ln sia nei:es-
rerio un'diiallesico poterrre cla .ornrrrinisuare per- vil or.rle. Iirrt.t' i;r'
piu spessò, la nrcperrt/itza viene sommini.strara per via intra-mus.olù
re. Il farmaco ha Lrna drrrata d'azrone di 2*4 ore, pLu breve,-li ,1trc1lr
AdiIa mo,'fit d (r,ec1i fìqura 1z+,(i). La ;ueperitliitn tiene mc'-t4b-elizz,ltl
rt::it!+*:i : > -' ^'
z;e;

14. Analgesici oppiacei e antaqonisti 13S

em- 15!-eC119-gùì9Jgf.lts-U11rt: f N,rta. Pcr la 'ua aziorre più brer'.. Legenda:


ein la diversa via di rnetabolismo, 1a meperidina è prelerita per 1'analge- f"*po
f per il massimo dell'effett
r at- sia durante i1 travaglio di parto.l
Durata dell'azione
)o s-
5. Effetti aroerìii Alte dosi di meperidina. possono causare tremori, fà-

LNZA
-sciiólarióni-mustólar-i-e, iararne-nte, c-9py-ir-l!La-nl -ll farmàò-Siffi
renta-figffuppìa-èèlin quanro. ed alte_dosilil;ra la pupilla epro
vu.g-a-ipcrf-eHeslja. Se iI larmaco úléne sonrminislràlo?-opo un inrer-
f
MorÍina 'r
4,ore
20 mln uti

:cla-
'
I" Ct-
t:
4-è+-----44è

vento chirurgico, si può verificare ipotensione di grado elevato. Se la t


I

meperidirza viene usata insieme ai neurolettici, la depressione viene 15 minuti


Meperidina F
L fa- fortemente potenziata. La sor-nministrazione a pazienti che assumo- i
2 ore
1.,-
I

/o-c1 no inibitori della monoaminossidasi (vedi p. 123) può provocare rea- I-

ono zioni gravi come convulsioni e iperrelrnia. La meperìclinn è passibile I

minuti
omi di alruso e può sostitui re Ia mor fina o I' eraina nel-l'uso da parte dei ios- Fentanil Lut
i
45 minuti
sia- sicodipendenti. Si verifica tolleranza crociata con g1i altri oppiacei. I

C. Metadone Figura't4.6
,ono ì'empo per il massimo dell'efÍetto e ti':':.;
ll-to- II rnetarJone è r-rn opgi4qe,g-{Lq,resJ, atrìvo per via oral.f, che ha circa la dell'azione di alcuni oppiacei so,r- ,- , " ..
li p. per via endovenosa,
stessa potenza della morfina, nra induieGé*"@la.--ha durata d'a-
lip. zione,.piu lunga.
ten- __,

l_,
$_9g*lismo-dlazicne- Il metndo ne agisce principalmen te sui rec.et-
tof,l p. :

2. Azioni. llattività ,rnalgesica del metttdone è equivalente a quella della


tnolin't.II inetadone ha una &_f -tqq_.aqd-.g"""aq-uAqd9--yle49 !o!-it
luel- 4tlj!g3-L-qPgJta.-o-ra-,e, a differenza d'ella morfna' che viene assorbi-
ta so lo parzial mente dal tratto gastro intestin ale. I azto ne 11!9!t-c-1.e,,
,pia,.- glreIa d1{_egry-'.'i"e"l9 d9l l9'pjl93:1 muldone ía111o. un 19qpo di di-
gg1..1gento qT4!S "dj24 o:e.-II me:tadòne, come Ia morfina,,a3g_
me.15119_!qp_rers.r-pr'.e--b-iliare.ern-dg-q9.4r!!e-,stipsr.
i-lya
r rale 3..,U.sJ--lefap,e_g!_t.ci. Il metrtdone iutjlizz4to,Lei.rossjcodipe.nelenri-nella
olrli
irru- orale, il metadone sostituisce gli oppiacei iniettivi. In seguito il pa-
) Pe-- ziente viene lentamente svezzaro da] metadone.Il metadone causa una
ome sindrome cl'astinenz,,aglU llgfq gb,.-. igohre, si r"ìffpfl;iJ.l.n-t-"Àé,lr.-
del- di quèila iirdotta dalla ,nà,7,,n
rima 4, Falmlcog-i,qet-lca. Prontanente assorbito dopo somminisrrazione ora-
nale
1r, !:Z:14 o,' y ) e.4 t r -te_dj-azioff raaggals_dql1a_ mn r fì n a. _ S i a c c u -
L Ve- "
mula nei ressuti dove rimane legato alle proteine da11e quali viene li-
spil-
berato le nramente. 11 far:aa.co-v-rene-b_io-tras-fu;r,r:la_t-o-rc,J. fgg4lo 9{ e_sgie-
rina-
1g!el le qqine, pri+cr palm grlte so It9 lolma dr gattiv:r,
|1_e1i-b._9]!1

_t.__ES:qi. gersi. I1 metadone, corrte Ia motfna,l"ò ,l4Ugglgssicodi-


tipo-'
-@g!4,f4 sindrome d'astinenza è molto pi,i leggèià, mrìùìa pt-ti'-
f!t't' a lungo (da giorni a settimane) che con i derivari dell'oppio.
rcPe'

=Q*Fe_!te$! __.
e irs-
:ces- ll fàntanil, che è chimicamente simile alla meperidind, ha ttna pore nza
;rvia, 80 volte superiore a quella della e-vjene.gs4gg !gg,ir9s-19qi.4. Ha
.
'norfna
:ola. _rap!do* jt:.rzio e breve durata dell'azione ( 1 5 *30 minuti) . Sq viene 4sso-
uella ciatq-co, .ilzl,r"72eliolq .(tedi p. i.t7-)-provoca_anestesia dissoci4riva. 11

u4t4 suínztttnil, urL fàrmaco analogo, è anche piu pore nre d.elftntarti/.
n
l I
l
.4

140 14 Analgesici oppìacei e anlal;onisti o 38 08_ s865

;---- E. Eroina
Ceroina non si crova in natura, nra y1g1lg p1_9_{o1ta per acetilaziolt dci-
l. oo, ORE lg-mc*fina, con ronseguenre aurnenro deiJa p,iienza-dl-rre volre . La nraE-
l\'n'
li
'.-aa,Y
giole liposolLrbilità 1e pe rmetre di arlra-r.ersarela-b;rtriera ematoencefali-
ca-!1g14ptrda-mcr+telell,r ntorfìno, crusltr,.lo crriórirr piu nr,rrc.rr.r qii,,rr-

l\. '-do
viene assunta pcr iniezione, I.lerointt viene uasforrnata rn ntoifìnr nel-
l'organisrno. Negli Srati Uniti non ha alcun uso medico accertato.

rv. AGoNrsTr MEDI


A, Propossifene
llpropossifene è un clerivato y)3! tnetadaue. Lisomero destrogilo viene usa-
to come analgesico per:rlleviarc il clolore lieve o modelato. ljisomero'lE
n gilllorEanalgèìico, ma h'iaiiònèàntirhssivà. ll próposs{elte_è to
analgesico piLr de bolc delIa iorlcitt,t, in tlu.rnro riùt..-d. circa i1- iloppìo
della dosè per ottenere trn effetto cquianalgesico rispetto tlla codeina.Il
p,"ptttfir* spèiso uiene'uiitò in asioèiazione alI'acilo aieíkalicilin (vedi
p.4A3) o a)paracetamolo (vedt p.412) per ortenere trn grado ili analge-
sj4.p_!{.gtgvato che con i singoli composti, Il larrnaco si assorbe bene per
via orale. raggitrnge il livello plasrnarico m,rssimo dopo I c,ra e riene n,e .

tabolizzato nel fegato. 11 propostifene può incltrrre nùusea, anc,ressi., ; ,ri-


psi. Adosi tossiche può causare d-epressione respig;.1.svix, ;onrr,ilsir,nr. ..r-
lu.cinazioni e lonfr-rsione. Se venqono trsirre dosi iosriche . in iJriinr :,,,:-
gettr_gV: :llryrgereìnguadr,o rnolto qr:Ì\'e qoIì cardiotossicrL,,r. qd .1Ce ma
polmonare. fNota. Se viene usato insieme all'alcol o a sedari-,.i, provoca
una gl:ave depressior-re del SNC e si può verificare rrìorrr per depressio-
ne respiratoria e cardioro.ssicità. La depressione respiratoria e la sedazio-
ne, ma non la cardiorossicità, p.Jssono essere anragonizzate da| ntloxo-
ne (vedr p. 141).1

B. Godeina
Figura 14.7 Lzt codeina è un 4nalggsiEo ruqlto rrì-eno= petcnrc dell:r nr,,lriìn.r, rìr.r . L-r-
Alcune azioni della cctdeina.
e-ficace pel via orale. L,a cor/eina ha una buona lrtir-ir;r .rnrirr-Lssir.i. .i .rtrsr
r:he non caLlsano ànalgesir. ll fàrmaco hrì unr porenzi;lir.r.lj .1[r11',r r1p
ftr_lo_tg-a-qu-"lla-.L[r,notfua-e-provoca raÍamenre rossicodipendenza. La
codeine p1gvoca men: .:!tj"
9.1: l1ylf,rr.
La codeina è usata spesso in
assocrazlone con audo àcèîTFsallcl[ico o paracetamo/o. fNota. Nella mag-
gior parte delle preparaz.ioni da banco con(rcr la tosse, la codeinaè srxa r

sostitlrita da fàrrnaci piìr recenti conre il destrometorfano ftedi p.222),


un depressivo della tosse di sinresi che non ha azione analgesica e h:r una
scarsa potenzia-lità di ;.rbuso.] Nella fieura 14.7 sono mosrrare alclrnc azio
ni della cot/eina.

i
V. AGONISTI.ANTAGONISTI
I fàrmaci che stimoiano LÌn recettore ma lle bloccano un altro sono chra;
rnat ílgon isri-an tagon isti. GÌ i effcrr i t{ i q Lrcsr i Farmeci dipendo rr,,..la l tr pii
,.'derrte csposizione r oppia.cr. In \a,ggcitr che nou hrnno riccviLttt ttpp)2:/
cei di recente, gli agonisti-anragonistl ii c,en-1pe113no da agor.risri e vengJ:
,Ì.rl:1u peralle'riare il Jo[ore. Nel p;rzicrrre,ilp9n.lgn19 d_a oppia.ei r[41-
maci agonisti-ancagonisti possorlo :rveréèTf?,iii prevalentemente bioccanf}

+:
14, Analgesìci oppiacei e antagonistì

e, quindi, Egyqqgr-e stnrqoti di astinenza. La maggior parte clei farmaci rli


q,r"u,o gt6t";;;" di.foìi", èutbria, t''ài*,, dall'attivazione di
de1- ^"r-ièhe
recettori o.
1ag-
[ali-
iàn-
A, Pentazocina
rrel- La pentazocina agisce corne agonista sui rec-ett-ori 4 ed eun'deboie an-
!4gsIus-ta:&L-q95:gttqqi 11q-ò. Si 1éga a;ahè ài recertori o e ciò può esse-
're
alla base delle sr-re proprietà disforiche. La ry1y,191!y1114,T9. 3"49-9,"
s ia att iva-r.r.doirec-e-tlsri-lqcalizzati- nel- mi6l1o s p i nale e .viene usata' p eÈ
rratare il dolore moderato. Pr,rò essere somministrata 9,iap-9r -v,i3 o,.4g iia
pqr pt""ieia]e. La plitrazocinn Provocr ìneno euloria della trto,.fr'n'
usa-
1{ dosffiiiàlie il [ar-4qco causa depressiertc cespiraroria c ridLrce l'aui-
fiél ygn:dgl_rI1r_" glqqg1nil1l!."19-, Ait,e closj-fanrìo-au-rne-r+t+re-1a presslone-
run sangulgna e possone caLrsare allucinazi-oni, irrcubi, tqlhicardia e- eapogi' '
-
)p1o
tr-Ítliil'r"fii"ala pentazocina fa aumentare la pressione aortica media e
a.lI la pressione dell'arteria polmonare e, perciò, fa aumentare il iavoro del
ve(1l
t. cuore. 11 farmaco riduce il flusso ematico renale. fdonostanre la .sua at-
1.9.
tività cli antagonista, lqp:ytaggciry4,.qon a-ntago-ntz.za14 depression_e re-
p.9f
spiraroria da ntorfina, ma può scatenare tttta:indrome d astinenza nej
me: ffi[1. ;hffi; ii;'ory;nii..La-pèttrdzocina non deve essere usata
insieme ad agonisti come la morfna, poiché la sua azione di antagoni-
sti-
sta può bloccare gli effetti analgesici della morfrca. In seguito all'uso li-
, al-
iog- petuto si sviluppano tolleranza e tossicodipendenz'a'.

'K
:lna
'oca B, Buprenorfina Agoni*r't
,sio-
Sebbene sia classificata come agonista parztale con azione sui recettorj
zio-
)x0-
p. La buprenorfna si com1l orta,-co$e latrto,r:f,rua -neì- pazie nti non dipen-
fiio'""
no*Tiln- sorr.rministrià!érfitÈ;;ntéiaiè e ha una lutrga durata d'a-
zione a -c-ausa del suo -srretro lcgame con il retettore. Vìcne mer"bólirr.
,r-d.l f;;-;;; .d
- _._Y
.i.i.i" ".tt" U;t. " n.il. urine. G1i .ff.tri ",rGrii .o-- MW'flr-
rDIII
préfd-ono dgpl"llLo*lS,frypl_t4qqda, d-i-minltzlonq (q, raramenttr, aumen-
ro) p_fe-slrqne sanguigl-ra, rìausea c crpoeiri.
L__
Recettore degli
dosi {5!]a
oppiacei
, in.,
.L.a VI. ANTAGONISTI
oin
(ìli antagonisti .legli oppiacei $J_kg_qt1l_g,g! alta afEnità aì recettori degli
oppiacei, ma non lrtivano la risposra mediaià dli recci tori. Lr sonrmini.
lata
)î) strazione-di antagonisti degli oppiacei non provoca effetti di rilievo nei sog-
getri normali. Nei pazienti dipendenti da oppiacei, però, eli anragonisti
una
blocc'ano rapidamente l'effetto degli agonisti, com.e I'eroina., e scatenano i Recettore degli
,z,io'
sin torrri drll'asrinenz.a da oppircei oppiacei

A.'Naloxone ll legame del naloxone nsn


attiva il recettore e, percio, il
naloxone abolisce gli effetti
hra.
ll naloxone viene usato pglcoltr3,s=!419-!1-qor11q 9 la ctepressione respìra- ciegli agonisti oppiacei, come
rolia nei sovradosaggio di oppiacel, Ll farmact, spiazz,a rapidanLente tut- h mortina e I'eroina
Pie-
Le le mcilècòle di oppiaceo legate ai recettori e, pertanto. è in grado di
piv
contrasrare I'efTetto di Lrna dose eccessiva di eroina (lìeura 14.8). Entro
)goi Figura 14.8
i:r' :0 secondi clalf iniezione endovenosa dt na/axone, veJÌgono annullati la eompetizione del nalaxctne con gli agoni
depressione respiratorìa e il coma caratteristrci di alte dosi d} eroirta, co' oppiacei.
a.nr,i .

,{",
I 1
1

142 14. Arralgesici oppiacei e antagonisti eì 38 !8_ e865

sicché il paz-ienre si rirrnima c tornu coscieute. II;t,t/oxorte ha un ternpo


di dirrrezzamento ci.i d0-100,minr-trt.II na/oxcuir è trn aritagónij-ta-cìm-
pèritivo dei reòltiori p., K e o. Il at/o:;iii,t'ha affinita 10.'olte ,tlrggìoÈ
per irecettori p che per i r<. (-iò ptro spieqlrc pcrclré rI nìt/o,xoìii at|a-
goni'zzt r:rpidarrrcnre [a rlepL]essionc tcspiratoria, con effetti solo ninirni
s'.rÌl'rrnalgesia che dipencle .1all,r stirnolazione dei recettori rc clel mjdol-
Irr spii-rale c1:L parte dell'agonista. Il t.z,t/o.r:onc non pro\aoc4 effet-t1Jar1L

cologicì nei soegetti normali, rna può scatellà!-e .sintomi d'astinenza nel-
[-e- p e rsone -ehe-abri-s ano cli nt o i' fi t tt a cIi: e r o it d
t t .

B. Naltrexone
Il na/n'exone har azior.ri sin-rili a quelle del na/oxorrc, Qr-resto firmaco ha
drrrrt,r d',rzionc Pììr Irrrrq,r de]! tt,rlo.to,tr i tlnii sirìqolJ dosc otrle ,li,tE
rli^:oil, blo-.ea gli efFecri dcll',', aìtt,t it'rietrrr.t rnehe pcr 4S ore.ll ;t,tl-
trexlne viene usato nèi prògrammi cli nranrenimento dei cliprenclenti dl
oppiacei e può essere utile ;rnche per trattrlrr- I'alcolisnlo t:ronico.

AUESITI

Sc:cgliere L.A risposrr rnigliore. E. r\1te dosi di pcntazocina fànno aunìentare la presiione
sanquigna.
I 1. I JiLtte le seguenrr aiJèr'maz-ioni li-liuartlur-rti il metadone sono
corre tte'f R,r\NNE: Risposrr !oncur: f). i r pcrrr.rzoiinJ (L)n Jgurri\rJ-dnt,lg')-
I l

.\. Ha ,rttir.iti analgesir d ìrero marcaîe dellrr mortìn:r. Lti.t.r t,,,n Jete lsscrc l.Jtt , or eli :gonisri. .,,mc Lt mor- |
j tìrtr. 1,cr;11. prtir bl'r..rr r1c' lc .;zio1i. rl r pcrrt;ro. in,r .rgi.ce
ll, Ha durara ct',rzione magqiore delle rloltìna. I

! Liìnr(..Lgr)nrr,,r .l.r ri,.r'',rj r<. ,lci reaflLori lJ.. lrrJ e ut..rJl-


C. È efficace rlopo somnrini,stlaziort: or;rie. , ttq,,11151, L]c,'L,jttoll lr .r 'l
D. Il met:rllone calrsa Llna sìnt.lrone tl'esrinenz.a della lnor- I_____.
fina.
8.. ,Agisce prevalenrerneirte stti rec,rtrrri 1-r". 14 3 Qrr.rlc J''llc .r' u. :,,. : . '
r _ -------_--, -'-----t -'_l \()i\ c airilctr.ì.
fu.Pot', Lrrr rena:,\, ll rnetrdorr< lr.r viorrc rrr.rigcsicr si.
Lrrt
mile a quella,.lella rnorfina. Il meradone è efficace per I5'10
1

i\. \i icne Ltsata in tcr.rpi;r.t.r .Lii..:..:- l, .:, .,.,:. ,.ì-.:.. ,,...


I Òre, rncntrr' l,: moriìna agisce per .4 rG ore. Llno dei p-rinci-
| qrar.i trlLrrni .i anici.
B. Isuoi sjrtonri rli lsriircnz:r
I

pali vantaguì tlell'uso del rneradonc per Ia clisassuefàzione j


f)()ss()nù csser-e .rl]cvirri dil
dci dipencienti da eroìna o moriìna è che può rssere som- I r-re riìdolle .

__
|

ll'"11"1_11'-',"1' _ ]
(. (Jri.rsa stipsi.
l) ij piu efÎcacc sr' viene somminrsrrata per vir parentc-
,j..1 (Ìrale t{eiie sesue nti a.fler:mazioni rigr-rardanti la pcirtuz,r- ra [:.
I
.:inr \t )N c torrcrrli
lt.. Enrra lapidarnente in tuttr i re.ssur:i delJ'organisrno. com-
prreso il fì:to di rrna .k;nn:r gravit{a.
.\.
Il.
I- rrrt .ìqurìt.!rJ .lntat{r)ni5[.1.
Può esser(- sornmillistrata per via or:rle o per vr.i par.n-
- ----.orierriì: \
r-R;rp.rrt, I nrorhna ciusf, aulncJìt() della
I .L rrres-
.rone d.l liqiri,l" cctrl,,Lr, lrr,li rntr Iìer ,lilrrt,L.i,"re .lci .ari
tela.le. |
(-. l)r'ovoca rrrcno eufr:ria ciella lnorl:ina. ccrehr.rli, ll rrci.tdone L.Lro.rlleviale isinronti di astincrrza I

l). Spesso viene associ:ua c,rn la nrorlìna prel orre nere il | 1r"r.h. gli ul,piacei li,rjir.r sensibilità crociarir- \,-ie,re so,n- I

I rninistr.rt; pel vir parenrer:rie perché I'assorbinrenco drl trer- 1

r-t-tnss i rn o .:1Tètto aurrl gesit'.o i() s.r u,)r)tc\r;lt.rlt - r,.tficr.rhi,,.


L.__-_._____ __-) I
-tè';: :--Ì-i-i:r--:'-.
-ii.:

r.Po
Farmaci usatl per
15
om-

il trattamento
19te
nta-
rimi
dol-
'rna-
nel-
dell'epilessia
o lra
I lLl I-
na/-
ri cla !.-GENERALITÀ sU LL'EPI LEssIA
1-'epilessia è diffusa neila popolazione generale con olrre 2 milioni dì per- FARMACI
sone affette negli Stati Uniti. Lepilessia non è una singola enrità, ma una ANTIEPILETTICI
íernielia di differenti,malattie coir.,ulsive rìcorrenti che hanno in .or.ril-.
l'inprovvisa- eccessiva e disordùatí'sèirica clei ne*roni cerebr:ali. Ciò si tra-
t
I

V
;ion e d"a;;ì-doviiilèÉii péitéàiòiii àformali Chè sono di brevé iluara ma ren- Acido valproico
dono a essere ricorrenti. Il sito in cui si verifica la scarica elertrica dete-rnri, 1- Carbarnazepina
na i sintomi che vengono prodorti. Per esempio, gli attacchi epilerdci pos- -1
sono causare convulsioni se viene coinvolta la corteccia motoria. Gli artac- f€oàa r !
go- Clonazepam
or-
sce clii possoro comprendere anche a1|-rcir-razioni visìve, uditive o olfatrive, se ù'$? l,J Clorazepato
I
an- srnÀ c.i.uolte la correccia parietale o quella octìpirale. Il rratLlmerrro piu- Diazepam
qjficàc€-per 1'epìlessia è la t-erapia farmacolosica. Gli attacîhi poGcinii èise-
re conrroliari i. circa ì1 í0% dèipTzi?iti cpiletrici e, almeno nella metà dei
Etosuccimide
rfì na resranti pazienti, si può ottenere r-rn sisnificarivo miglioranìenro. (Nella Éì, Fenitoina
gura i 5.1 sono eiencari ifarmaci antìepilettici.) Fenobarbital
:o da
Gabapentina
A. Eziologia'
i dal Lamotrigina
La scarica neuronale dell'epilessia deriva dall'arrività di un piccolo erup- Primidone
pcr d-i-neuronilocalizzari in una qualche area ip-ecifica del cervello, chra-
I tagabtna'
m.ry Focus pr] ri9 Anatom ic.i m.n,. .1 r.r,',., rea [o.al.. puo .rp pa ri re
1na
peLfetìàmenìè-noim1le. Di solito, per l'epilessia non esisrono cause iclen- Topiramatol
tificabili, anche se le aree fbcali funzionalmente anorrnali possono esse- -Vigabatrinal
r!: artivare da modificazioni di svariati fartori ambientali, come aitera-
z.ioni dei gas, del pH, degli elettroliti o della disponibilirà di glucosio nel Figura 15.1
\allgue. Riassunto dei farmaci usati nel
trattamento dell'epilessia. l1 Descritti
t. Ep,fts.g,igplmaria.- @!da, per gli attacchi, non sono evidenti cau- nell'Aoqiornamento, p. 445. )
se anatomiche, come traumi o neoplasie, la sjpCr+m+,viene chia-r-
rqgpilcssr+1d19pa-tìca o pqr11-aria Questi auacchi
Lo.l::9rro essere pro,
rlotti da una anomalia ereditaria de I siste ma ne ,.uc,so cent-ralè lSNCt.
I pJzienìi ierrgono rrarr ar i cron icamenr e,-on' [a rmac ì,r n riepilerrici.
spesso per tutta ia vita.

2. Epilessia secondaria. Dìversi disturbì reversibili. come rumori. rrau,


ni crrnici. rpngiicemia o rapida lsrrnenzl ,l.ll'rl,'ol, in (.,ìso di alco-
i i s mo, poss ono s carqnale cS qyqb
i _o_nj tl1t ngg an t
jspilqlli qr-_yglgo -
no somministratr fino_a. che 14 c4usa primaiia delìe c.onvr,rlsioni non
t stataco-rrettl:G1ia._f*.tri epilettici secondari a ictus o r",r-, por-
:o.no causare un danno iireÉrSîbilfAèISFIC'
?
I
I
144 15. Farmaci usati per il lrattamento dell'epilessia @ 88-04- 9965

B. Glassificazione dell'epilessia
I =nLESSTA Glj attacchj epiletrici sono stati classificati in du9-grq1{_!_gruppi, parzià-
:-;*r;'- --ì
li (o fbcaii) é $èiìerilizz.ari. La scelta del trattanrÉnìó'Fimìcólògico è ba-
sat,r.suila clasl{ificazione dell'epilessia da trattare (figura l5 -Ì).
i
r (rocale) I
L Attacchi parzìali.l sintomi di ciascun ripo cli arracco dipendono dal
1
sito della scarica neuronale e dall'enrirà della diffi-rsrone dell'atrività
l- Semplice elcttrica ad altri nelrroni del cervello. Gli atracchi parz.iali possono
I

L progredire, diventanclo convulsioni toni6ìiòni.Fé généralizzare


complessa --.--
a *t1e$iyx3!Ii semplici. Questi attacchi sono causati da_qn gruf,--
- po di neuroni iperrrttivi con artiviti eletrrica rrnorrnrrlc e sonù con-
L GENERALIZZATA finIiil-irn singolo ftocu. nel cervello: I'alrcrazione clettrica nonì,
dlnon,lé. Tl pazie nte non perdg Ia coscienza e spcsso esibisce atri-
vità anormàiè in un singolo arro o grlrppo di mLrscóli controllato
Tonico-clonica (grande male)
clalla regione del celuelì:o in cui avJiene I'airerazione. Il paziente
Assenze {piccolo male) può anche rnostrare disrorsioni sensoriali. Gli attacchi parziali sem-
Mioclonica plici possono presentarsi a quah-rnque età.

Convulsioni febbrili dei bambini b'-.AfragÉi,p"l"iall.qr4p_l!g9i,,Questi attacchi sono cararterizzari da


co nrplesse llucinaz.ioni sensoriali, disrolsio ne_m_en tale e p_e-rdìta di
a
Stato epilettico
cì*s ciil za- Li"cl isfrinzì òiì e Éó róiit p ò . ò À 1, iè,ì,fu .. m o' ii.r' ei i i
"
Figura 15.2 di-m'iiljàZior.re, diarrea, minzione. L:r maggior parre (g).:'.c,1 d,:
Classificazìone delle epilessie. so-ggetti c,on epilessia parziale conrpiessa ha ìl primo epi;g{1t-r co1-
ulfl-y-o
.pti q1-4o i0 .n
lj-L1."-,à,
'
2, Attacchi generalizzati, Qucsri .rtr"rc;hi iniziano localmenre, ma si
dif [ondono rapitJ.rmenre e producono scaìitlìe èle ttriòhe aiil*rmali il
, c$idgE gl !--e1i1te1i del Cer ve_l lo. Cìl i a rracch i general iz.zaìi porro no

essere convuisivi o non convtrlsivi; cli soliro i! pq!q1te pe-5{g ir1n1g-


dia t anren tc la c<r_scjenza.

a. r\ttacchi tonico-clonici (gralde male), QLi*i.i. j; iì-.rn',., : -.,


lessia piir frecluente e pitL dranrm,rrrcr. ('li ;rLl.ic;i'rL f iui'ric.ìilr !-i,:-
dita della cc-rscienza, segr-rita da tàsi ronit.he c poi t.lcrnichell--.rtt:Le
co è seguito da un perioc{,. di contìrsionc e spossarez-za.

m4!q) Questi attacchi sono caratter rz.zart ,J.a una


-!,/'ssenze{picgolo
perdira di coscienza breve, improrvisa e autolimitance. I pnmi ai-
tà?èEìG-"eifióano i" pazienri di 3*5 anni di--età e conrinuano Éno
alla puberrà. 11 paziente sbalra gli occhi e barre rapidamente le pa1-
pe bre per un perioclo di 3* 5 seconc{i.

c. Attaeehi:nioif"o1gì -a".st i attacch i co ns isto no i,-, b r*j-:E lg_4li


conrlrziorrr mLrs.ol.rri che possorro ripcters.rl2rr -.1ir-ersi rninuri. Gli
-.
atta.,Cliiin iocluiiiii-io n.-,j,"ri." ! i verifióno J.1.,olunq u. etl rp.r
so, sono Ia ctrnseguenz-a di rrn danno neurologico permancnre càtt-
.sato da ipOtSia,lllTia, encelàlite'o avîelenarnento dq l[nìaci--
d. Convulsioni febbriii. I bambinj piccoli (da 3 mesi ,r 5 anni di età)
-
svìm[p;t persó c" n.'ulsio n i dr-ìran te una malatria acconl pasna-
s

ta .ia lebbre alta. (ìli attacchi ièbbrili cor-rsisrono ilr c,ofrwulsioniJ!.--


nico- eloliche- dlbre-ve d-urirle. NIo n o si:an t. i e èò n r,., ls i o n i iè b b ri li
possano spaventare chj vi assiste, es.se sono benigne e non sonc) caLl-
sa di mor:te, danno neulologicr.r, lesior-ri o distulbi dell'appLent|-
rrìenro; rararnente neces.sirano di tra,ttamenti rerapeurici,

.. 9_!q!o epiletdco. Gli .rrtacchi sono rapiclamente ricorrenri


"
--::=:' ir==:=?'.=q€=l:ff l5=="' :'

i
,t

o BB.0B, 9865
'I
5. Farmaci rrsatr per il lrarÌamento dell epilessia 145

1.]?t- Tipi di Farmaci anticonvu lsivanti


br- epilessia

dal PARZIALE
[;"*"* - -
vt

)no
ta
(focale)
lwm Farmaci
preferiti

@Mttt@lteleg,ryl Farmaci
I

: I=;MPLrcE ì i I ttome del farmaco


i I
alternati
rlP-
lr*____
o!_- COMPLESSA a Plùaeil)
nsi
r.rri-
laro
-r ;;;;,^;
ir_
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:în-

ida
I lîor'rrcocror.rrcÀ
TONTCO-CLONtC
i I lnranclc malpì I
(grande male) @@EelelAEAazvtri,'"l@!e@,
adi
3ntl i!9!q9yle,"'r3'@
-dei
9!_ MIOCLONICA @ tG
H,-

f CoNVULSIONI
La si FEBBRILI
[i in NEI BAMBINI
ono I srAro
EPILETTICO
f;l#
ffte-

---
ePr-
Pef-
lac- c. Meccanismo d'azione dei f armac i q.n!!epi l-et-tic i Figura 15.3
lndicazisni terapeuliche der farr ar
I farmaq! eflìcaci per ridurre gli attacchiconmlsivi poqso.{}q-bLoccare l]av- anticonvulsivanti.
una
vjo dell'attività di scaiica elettrica dall'"re.af,,lsale o,.piit comunemente,
i at-
pr.rr-ùir. l" diff*ior,. d.1la scarica eler.ti." o.rro lq are,e.cere-
fino ""ot"'t"1.
brali adiacenti.
pa1'

II. FARMAGI ANTIEPILETTICI


1l dl
Gli _
Il trattarrLento Farmacologico iniziale per sopprimet'e o ridu.rre l'incidenza
di attacchi convuisivi dipende dallo specìfico ripc, dì artacco (vedì figura
Pes-
ii.3). Pe rciò gli
cau- {t*:hi t-o1l9qr.-clqniq.i (grande rnale) son-o- tra-ttati diver'
sanenie <lalle assenze (Éi.c;È-;J.). p"L..i.ti fàrmaci p"itóló-éii.i;atgt"i-
i- 4=-' - "
--?---
ménre efficacl e, spesso, la tossicità del sir-rgolo composto è la principale ca-
età) ratrerjsnca cctnsiderata per la scelta del farmaco. I-a terapia viene iniziata
rna'
l con Lln sirrgolo farmaco, fino a che non si pervier-re al controllo dell'attac-
i tsr-- co o cornpaiono segni di tossicità. Se Ja terapia con un solo farmaco è ir-ref-
brili hcac.. si può aegiungere un secondo farmacrl al regirne terapeutico. La te-
cau' rapia antiepilertica degli attacchi tonico-clonici non deve mai essere intet-
l:
NLÌT- rotta bruscamente, altrimenti compare un nuovo attacco.

1,*
q
't
1

l
.:à

.15. O 88-C8,9865
146 Farmaci usati per il trattamento deìl'epilessia

Quando il sistema epaiico di


idrossilazione diventa saturo,
f, Fenitoifà
piccoli aumenti della dose di La fe a ( deno minata i n p assato d tfe n i I i d a n t o i n a) è;!!t119 e- P e r s op:
n i to i n

)E fenitoina causano un grande prirnere 91i attacchi tqqlco-qlaqklg gg:4lj pgg44fd è stata fieque ntel
aumento della concentrazione meÀié. ii fàimaco scelto per la terapia iríîziaie;-fparticolare negli adul-
o) atica del farmaco
ti.
(u
o
(g
1. Meccanismo d'azione. LaJèrtitoitt't tEltl|ZZ. le membrane lqrirqua-
E
th
li nei confrònii delli depolartzzazione, riducendo il flusso di ioni so-
lntervallo
a clio nei neurotri iir stato reliarrario o durante la depolalizzr,'innc Lrsa
terapeutico
o riduce anche f ingresso di ioni calcio durante 1a depolarizzazione, sctp-
.9
N primendo così la scarica ripetitiva dei netrrc,ni.
G

2. Azioni. Lafenitoina non deprime in modo generaliz.zato jl SNC come


o i larbituriii, p1_ry9gi ùn certo grado di sonnoienza e lètai:gia cle
O
o qoo 8oo 'it" uerso I'ipnosi. l'.a
non progredlsconò feniruittrt rìdtrce la prop.rgazib
ne deglì imputsi-anorm.ali nel ceruello.;p.
Dosaggio della fenitoina (mg al giorno)
3. Usi terapewicí. Lafenitoina è altamente eÍTìcace Per tutti g1i attacchi
Figura 15.4 p-arziali (semplici e complessi), per g1i attacchì tonico-clonici e ger
Effetto non ìineare del dosaggio della irr,,rr. lo ,r"io cpilettico causat;-da :necchi rotrico-.lonie i ri-,,tr;'.
fen itoi na suila concentrazione plasmatica
del farmaco. ti (figura l1.Jl Lafenìtoiita no,n c cfficre. ncllc,r'.cnz.. .h'' 'r.";
possono peggiorare rn segutto al trattamento con qrìesto lirrmaco

' 4. Assorbimento e metabolismol. f assorbimento orale ddla |èníro irt,t è


=-
Ientó ma, Lrna volta che auui.né, i" diitiib.,.ioqe è rapida-t le con-
.e ntrrri,ini cerebrrli s.,no alre. La sonrminist raz-ionc cronica di fenì-
toinà è sempre orale; nelio srato gpileqtico deve essere semrrrilisuata
-pcr viaerrdouetr-òÉ. Ii fàrmaco si lega estesamente all'albumina pla-
smatica. lVlenc, del 5-9o di una dose viene escrelo irnmodificato nelle
unne. La fenitoina vrene rnetabolizzata dal sisterna clj itlrc,ssilazron-e
epatico (vedi p. fa). Ab"sse d,lsj iI fatmaco ha rtu tentp...' .ii crrrre:'
lamenlo dì 14 (rre m,r. se [a do\c fre'ic. 1l r1'r1 r J i: ''- ' ' "
-ii.ne
sarurato. Pcrciò incrementi rclatirrrncttrc pi.t,.lr J: . l:..LIl ' .i'"
possono incir-rrre grancli ar:menti de ila concentrazjone pl,rsn-racica e
della tossicità. inclotta dal fàrmaco (figura Ii.4)' Inoltre esistono am-
pie variazioni genetiche nella velocità del metabolismo del farmaco.

5- Effetti awersi. Si presenta depressione de! !-$C, particolarmente nel

eervelletro e nel sisrema ucsribòlàE. chééausa nistagmg Lerassia. 5ono


co m u tìr i p roblemi Siruoj!-tesr i n aI i-Gà uselttr;r n i t.r ) llperplasra
t -."--.
gengrvare puo caLrsare la crescìra Jellc gcrrgive soprl*i-dg{1PrÚl
'

mente nei bambini.Qitèiti iperplasia regredisce lentamente dopo


finrèirurlólé ilètla terapia con jl farmaco. Nei bambini il viso può
assuE ere-ralli BtCltg_l1ni. I può presentare aqqryla n9g{ob1as11;i9
car-rsa di qn'inlerfeienza-<1èl farmaco con il metiSoiii"iJaane fiu-
mìna B, ,- Sono comuni le ryo5!$gazrgni -cgmpgrtamenrali. conre.fg-
f"-tioo..-rlfucitrazio.ni . tot'ttt6léttii. Si verifica inibizione della libe-
lazione di or:mone e enche iperglicemia e glicosuria c;ru'
"rrtidii,."ti.é
sate da secrezione di insulir-ra. Lafenitoina è anche un antiarirruico
Il trattamento c.ctn.fenitoitza non deve essere interrotto bttt."-.ntt
6. Effeni tèratogeni L.a ienìtoina r-1lrsa elTetti teratogeni nella prole.{
m4dri che hanno-ricevuto i[ larmaco duìànte la giaviclanT-a. La "stn-.
,Jrome letale da iclantoina, è caratterizzata da laÈbr-o leporino, pala-
toschisi, cardiopatia consenita, ralientamento clella .i.i.i,, e rirar.do'
me,'rialé. Circa Ia rner:à dellè <ioÀÀe èpilettic-he norr trattate lt, ,tl't '1u-
o BB-08- 9865 I5 Farmaci usati per il trattarnento dell'epilessia 14

me ntodi ltrequenza degli attacchi ciurante ia glavid4nza- Cio può por-


Farmaci che stimoiano il
r,tre r cpisodi Ji.rrrosria del [cro. che protocrno rrn.r m.rggjore irr'-r- metabolismo della fe n ito i n a
SOP-
dcuza di ,li[erri congerriti ,rllr rt,,:cita. Per conrroll;r-e gli arracchi i Carbamazepina
rnte -
farmaci antiepilettici vellgono somministrari alle piir basse ciosi pos,
Ldi"ri-
sihili.
-. Interazioni tra farmaci
oqa-
a. inibizione del metabolismo della fenitoina. I1 cl.orantfenicola, il Metaboiiia
renttainaC
ri so-
Essa ,/ i r t t n t n ro l o, la c lFamiclici e l' i s o n i n i dTc.i,rr,ro ù,
i m e ri d i n, r. i srr inattivO
soP- [i{sse de]*!-r€t4!_o!i_s1ryr rnicrosonaiale
4:.fL+,ft-ry.t7llta.relfegttr'. Fenitoina ....1'..., Metaboina
Usati cronicamente, questi farmacì fanno aumentsre la concen- (-)
rrazione-.dlfnitoina nel plasma pe r inibiiione del suo metaboli-
-ome snio. t lìra Jiminrvjone della concenrrrzione plasmarica dì futi
/\
zzÈ
r che roinp è calrsatx dalla cnrlt,ttttdzcpi;td. che Fa rumenrare il nrctrb,,',-
il
t1
aZio- lirmo dJlnf ,iitoìn,t (figrrra ì5.í) -\
i Farmaci che inibiscono il
b. Aumento del metabglismo di altri farmaci da parte della feni- I metabolismo della fenitoina
rcchi ,oin^. t^1r,,iroittt,t induce il sistema P-!5-0 lveJi'p. ìo) ..i; p Claramf enrcolo
" It-. Dicurnarolo
vocr urr rurncnro del metabolismo di alcri inriepil.rrici e di arrri-
rren- I Ltntettdtnà
e9agul+ffi,,co;tracc;iî"1ìi,falii cltiír-idina,'doxicicIiin, ciclosporìna,
]CSSO t SLtlíonamicle
ntexilet itta, nlèùdone é itiodop't. 'i lsoniazicle
to.

irtd è 8" Garbamazepina',, Figura 15,5


coll- Farmaci che influenzarro il rnetar-c
feni- l. Azioni. Lqcarbatnrrzepina riduce la propagazione ilegli impu]q! ar-rqr- della fenitoina.
itl ata ;;Íil;l_..r.r.1[o, p.r'* ezzo del5io..o',lJi .anali .{éj io..lro, è percìò
pl"- iniLrendo la generazione dei potenziali d'azione ripetirivi nel f-ocus
nelle cp iler rico.
rione 2. Usi terap-eutici La carbttntttzepina è alramente efficace per tutii gli
ÍÌez- arúc.:hi parziali (senrplici e comple'si) e, spesso. e iJ [armaco Ji pri
:ione ma scelta. Inoltre ii farmaco è molto efficace per gli attacchi tonico-
dose
clonlqi e viene usaro per trattaiè ia. nevralgia clel ui$enfrné.-Tlilvò1ta
ica e
viene usata p!-! migli-orare i s_in1o1ni ne i pazienti affctti da disturbo
, iltl- nìàn iló6:iIép ress ivo.
aco.
3. Assorbimento e metabolismo. Dopo somministrazione orale la car.-
e nel
l,,a,n,tzrpìtt,t si as:orbe lenramenrc. Essendo alr:rrnerrrc Iiposolubile.
Sono
entra rapidamènte riel SfqC. L. cnt hnnazepirza induce glienzimi del
rlasia
lègato che metabolizzano i farmaci e, perciò, il suo rempo di dimez-
Carbamazepina .'1".., Metarc.,..
r(ì1el-

-'iopo
zamento si ridr-rce con la somministrazione cronica. Laumento di at- e
rivirà del risirflìa P-450 eperico fa rurnenrare anche il rneral':ol isrn,'
ouò
r,.- di altri farmaci antiepilerici. 4\
it
:ica I tl
vlta- 'i. Effetti a1-v-grsi. Ì a somminisrrazione cronica di carbamazepitta può -, \
èon- .-ausare stato stllporoso, coma e depre=ssiqLq lgCp,r!4qq!3, nonché,son-. I Farmaci che inibiscono
ìihe- noienza, vertigini, atassia e offusc4_qgqqtq de!,c.y!íSgs. Il larmaco è I il metabolisrno della
carbamazepina
cau- irritaniEperió iio-r.o e si possono presenrare naus_eí!-€*vclnriro. [n
al:lrni pazienti si.sono verificare 1n9qri_a, agtaaulqqlt9-q19_tro-mboqi, Cimetidina
nico.
Diltiazem
ente. tclpenia" Questo farmaco può indqrrre lna-grayq p,Slgltà_epatrca. Per- Eritromictna
cio chiunque sia trattato con carbamazepitxlt deve sottoporsi a fre lsoniazide
,le cli Propossifene
.lrenti esami di ftLnzionalità epatica.
u s itl--
polt-
j. lnterazioni con alrri farmaci. Il nrerabolisrno eparic_q dell t crtrbdtn,T-
Figura 15.6
ard'o= z,epina vie.ne1ni!1p d1d1,9rsi làrmaci (frerrra l i.6) . Se la dose non è Farmaci ciie influenzarro il metabolismo
n eu- ',rLrrn.rlc possono insorgere rinioini ro..icr. della carbantazepína.
"*a
I
l
_j

148 '1
5. Farmaci usati per il traîtamento deìl'epilessia o 88-08. 986s

C. Fenobarbital
H-C^
J z\ -/\
?
X- NH

aa'\"' Azioni..ll fenobarbir,tl (vedi p. 94) ha attivirà antiepiletrica, limiran-


I(\ì-l) ll o \-N- )
,!
.lo lr difhrsit,ne delle scrtt'iuhc conuulsive rrcI cervello cd clevr66]6 1i._
H
soglia degli atrecchi. llsuo m.'ccarrismo ii'azionc e iqnoto, ma puo
Primidone avere a che fàre con il potenz-iame nto degli effetti inibìtoli t-li ne uro..
ni che l'ranno come neuromediatore I'acicio 1-aminobutirrico (CABA).
l-9dosl1g..r,1_a11e pqr I'azione antiepilettica sono piir basse dì quelle
che causano una marcata depressione del SNC.
o
o 2,,-UsLterapeutici. 11 jènobarbitalassicrtra un t4sso di.risposte fàr'ore_vo-
Htcz.-A
1

c NHz
li del negli attacchrparzia|semplici, ma non è molto.ffi.-^à
'
H^Cr- 'c
^ra NH
50%o
negli attacchi parziali cornplessi. il fàrmaco è stato considerato di pri-
.y''-'/ \ .rt'
t-u '
\lr-J..'o
I
I
C NH.,l
io-! ,,
ll o ma scelta p-er trattare gli atracch.i nei bambini. compresi qrrelii dí con-
o \-.) H
vtrlsioni febbLili. Però iI ferzobarbital può cleprin-rere le cap4_c!qà co-
Feniletilmalonamide Fenobarbital gnitive dei bambjni rrarrari p., le con,r,llsio"i }èbbrili ., q"indi, it i.r-
mr.o d..re essere Llsato con cautela. 1l .fertobarbittzlviene usato :1nc_he
Figura t 5.7 per trattare gli atracchi tonico-clonici ricorrenti, speciall-rente in pi-
Metabolismo del primidone. zienti che non rispondono al tratt,rmento con dìilzeprlitt piúJè,iit1,-
nrt. Il j?nobarbita/ viene usato anche come le egero se darilc,r pcr l'.rn-
sia, la tensione nervo.sa e l'insor.rnia. benchc Ie benzodiazepinr r',3ci
p. 89) siano supcri,,ri.

3. Assorbimento e metabolismo. Il fen o h n rb ttn / viel)9-assorbi to bene pei


oraie. 11 farmaco penetra liberamente nel SNC. Circa il 7-5%-dcl
.y!-a
e-Àii; viene inattivato dal sistema microsomiale epatico, it ,iÀr-
nente viene escrero imnrodificato dal rene. Il fenoltarbit,z/ è un po-
tente induttore clei'-sistema P-450 e, se vierre sonuninisrlartr eronir-r-
menrer potenzia il metabolisrno dj altri corrrp')\ri.

.{. !ffe-ft-i aw-ersi. In seguito all'uso t.ror-ticrr:i Pt,;s1rr1,:":'lii...i:.:'


::,...-
zione. atassia. nistegrnr,. vertiqirri t rcJ/ir)rìi l'.i. r..l.r. ,. .:. '.
servarì() anche nauser c rornit,) c. tn ,,)ggctii .cri.rh..i. :'::i..,
:,.-
billiformi. ConàIte dosj si hanno asirrrzione .'confrLsrone . D,:p,r t:n-
terruzione del tr:atramen to con ,Q,to1,,trbìta/ si possono v-erificare at- (
tacchi convulsivi da rimbalzo.
I
!

D. Primidone
I1 primidone è strut turalrnente un analoso tlel fenobdrbi.tal e h;t ttrt:ita
anticcrnvulsivante simile a c1uella del fenobarbiml. II printidoil( t::'pprc'
senta una,sce_lta alcernativa neglì attacchi parziali e negli attacchi to!i-
co-clonici. Molt,r tlell'cfficacia del orititirlone derir,:i dai srroi rner,rboliti
fetutbarhiiale fèniietilmalonanride (fieura 15.r'), che har-rr-ro rernpo di di-
mezzamento maggiore del farmaco progenitore. Il feno btzr b ìtnl à eilìca-
ce contro gliattacchi tonjco-clonici c quell parzìali sernplici, neJrtre la
fèniletilmalonamide è efficace negli attacchi parziali complessì. Spesso
il p-t:imiclone yiegg u9a1q in.sierne alla carbanzazepina e-4]!7 fènìnii'td,in
qglnro p..t.t.t-t. di usaie doii pììrtlasse di questi riltirni. È inelfr,ac?
nJlé-,riiènze (vedi 6eura 15.3).11 1'rinzidone viené as.sorbito ber-re perua-
ci-
-oraie. Si leg+.g.carsamente aile proteine. Queiro Fannaco ha gli stessi
fglq ey*tr"ti eL
feno b nr b i t n L.

E. Acido valproico
Itzcido ualproico riduce propagazione deile scar iche .l.,rrri.h. ,,nnt-
1a

ryeij net c,ervello. Può pc,renziarel';rz-ione del GAB,\ sr,ile s11_11r,srgli-


o 88-08. 9865 15. Farmacr Lrsali per il tratlamento dell'epilessia 141

rcúe.l'tcido uttlproìco è il Qrmac_o anriepilettico disponibile pììr effi.a-


-.è
pr.. ii rrattamenro deeii iiacèfi mioclonici. Il farmaco dirninLrisce le
Itan- assenze ma è di seconda sc".]ta peiìri"a polqr-rzlq1e epatotossicirà. liz,
1_o le
cido u,tfuroiciidù.. l'i".iàe"r" e la eravità ,l.gji,r;"..hi ionico-
""À"
clonici (vedi figura 15.3). Il farmaco è effiqa_ee p_el.viaorqle e viene.4s-
può
rq_r-b,Lp-raB,idalnente. Cìrca iljQ%
uro.. li tga a1le proteine p!aqql-ag!9h9 !91o
BA). il 3% è escrero iiiimodificaro; i1 rimanente vienà rrjiform"ià f.erro
uelle l,tcido ua/pt'oico è me tabolizzato dal sistem".1
a P-1+'>0,
"'il;6éiili;ti*t.'
ma non induce la sintesi degli e nz.imi P-450.I_.gleiaboliti coniugati con
acjllo gl_ucuronico sono escretì nelle u+Lne.,lacido ua/proico può causa,
9_v_9' re qlllsgqgJq!1I_g. Sono cornuni la sedazione, I'arassia e il rremoie (1ì
cace grr" ts.8t la iòssicir,r eparca prrò catrsare Lrn àumenlo <1egli cnzimi
Pri eparici nel plasma, che devono essere controllarì frequenrenlente. ]l ,t-e111-
con- po di sanguinamento può aurnentare, in conseguenza sia cli una troin-
l-.co-
_b_g59genia sia deif inibizione dell'aggregtzíor,e piastrin.ica. lacido ua/-
I far- prnîllldilisce ilmetabolismo delfenobarhîral e fiairmentare i livelli di
n9,he barbiturici in circolo.
1 pa-
itoi-
I'an-
F" Etosercclmide
vecli []etosttccimide riduce la propaeazione {e1l'attiv!tà elettrica anormale
cervello ed è.il-flarmaco'di pril. r."l* nel.le-asse nze (vedi 6grrra I i.Jr. 'el
r per Iletosttccimide s!.4,1.so1be bene per via ora.le- Non si lega alle prote.ine pla-
r del smatiche. Circa il 25o/o del farmaco viene escretc.r immodificato nelle uri
ima- ne e il Truo vrene rrasfórmaco in metaboliti inarrivi neJ legato. dalsiste-
po- nri óliroiómirf. p:450, triio,ur)ri*;i, rorì'Ji,.. la siniesi clegli enzi-
.rìca- nri l'-450. ll iarmaco è irrir:rnre per I-o sromaco c. in seguito a sommi-
nistrazione cronica, si p-gsgono verificare naus€a e vomiro. Spesso si os-
serì/ano so:,-r1g\12a, lerargia, capogiri, irrequietezza, agilaziore,*ansie_e=
eda- incapacira di concenirarsi. In soggerri sensrbili ,i ptrò verilìcare Ia sin-
I OS-
cirome-dfSÈîèiii-fòhnSon, oppure orricaria, e anche Ieucopenia, ane-
nor- rnia aplastica e trombocitope nia.
I rn-
e at- Figura 15.8
G. tenzodiazepine Alcurrr effelli avversi dell aacc
,\Lcun,e he.zodiazepine hanno attività. antiepilertica . I7 clonazeptn e iI
r lnrrtzepllo.vengono useii nei trrtrame nti cronici, menrre i1 r{iazepam é
il larmrco di scelta nel rr4trarne_nLo-.qgg1o,l.llo rLaro cpiJettico (vedi p.
ività 91\.11 clonazepy-try_-so_pprim9.la diffiroiq_qe degli atraeelri dal focus epi-
,Pr: lerrogènii?.il€éffìii.e nelle assenze e negli anadú qioclonjci (vecli fi-
oil1-
etLra I 5.3), rna si sviluppa rolleranza. II clorazepato è efficace negli ar,
,oliti tacchl-p4-r31a1i quìndó viène usaro in ilssociaz-ione con altri f"r-rJi. 11"
h ctt- trrrti gli antiepiletrìci, le òenzodiazepine sono i larmaci più qlcur! e_gg_e|-
fica- li praticamerlte esenti da e_fetqi collat_eralì gravi. Turtele benzodiazepi-
re la ne hanno_ proprietà sedarive; perciò a dosi elevare possono verificarsi son-
)eSsO
noie nza àìffitióaménro, e anche atassia, capogiri e modilìcazioni del
L/, in rxpq.r,!1n1e|!_g. Quando vengono
co so nLm i n is rrat. pèr n osa
( J!! "i"-.nió,r.
tn situazioni a.cute, possono callsare depressione r€spiraroria e ciepres-
't, vit sìone cardiaca.
;i eÉ

H" Gabapentina e lamotrigina


Per la prima volta in molri anni, stanno dir.errrando clisponibili nuove
classi di Farmaci anriepilertici. La gabnpentitzrz è un.an4log9 d,--e!GABA.
nor'
'n.r iì rurr meccanisnro non è noro. La lnmottrgrn inib_isce la Iiberazio-
rtb L-
l

150 15. Farmaci usati per il trattarnento dell'epilessia o BB-08_ 9865

ne cli glutamato e aspartato, blocca i canali tlel sodio e inibisce le scari- trf
che ripetitive. Entrambi i farmaci sono approvati per il trattame4to ilg-
gli atcacchi parziali semplici o complessi e degli attacchi generalizzati to-
nico.clonici. La gabapentit?4 non si lega alle proteine piasrnaiiche c ulg-
ne escreta immoclificata attra\/erro i reni, minirnizzando la probabiliti-
,lìl"t.r"iìoì farmacoiogiche. La hntotrigìttd vjene metaboÌizzata nel fgì 1
garo. il suo rempo di dimezzamento viene ridorto clai farmaci iridutió-
ii énz.imatici (carbamazepiwt,.fenitoitztt) e aumenrruo dall'acido ualproi-
co. C9V gntrlgrbi !farmaelsipresentaiìe.l.r_qy!g'fÉ,ti
la reazione awersa piìr segnalata è 1o sviluppo di rash cutaneo con la la-
q carico del SNC e f
mol]"1911x4.

Per r-rna descrizione dei fàrmaci, recenternerìre approvati, tiagabina, n-


(
piramato e uigabatrina, vedile pp.445-416.

(
QUESITI

Scegliere l-A risposta rnigliore. 15,1


'Iurti i larmaci sestrenri sono utili per rrarrare eli rtracchi
parziali complessi TRANNE:
1i, I Per clua[e dei seguenti Farmaci l'indiclzione terapeutica
NON è correrta? A. Erosuccimide
B. Fenobarbital
A, Erosuccimide: irssenzc
C. Carbarnazepina
B. Fenobarbital: convulsioni febbrili dei bambini
D. Fenitoina
C. Diazepam: stato epilettico
E. Gabapentina
f). Fenitoina: assenze
E. Carbamrrze pina: atracchi ronico-clonici
Risposta corletta: .L. [.eiosuccirlicle è rr-srr; ne] ir ri:-i;l:r
io delle,rssenze.
fusposta corretta: l). I-a fenitoina è efficace per sopprirnere
gli amacchi tonico-clonici e quelli parziali e per il rrattarnenro
dello srato epilettico causaro da artacchi tonico-clonici ri- i.4 ì! copF)!,1nlerliL
I QLrale dei seguenti
correnri. Non è efficace nelle assenze.
è corrertoi :
e
A. A.cido valploico: nausea e r.omiro t"
1t..1 QLrale/i delle segtrenri af'ferm:rzioni riguardanti la lenitoi- B. Erosuccirnjde: sindrome di Stevens-Johnson
tr
na è correttaì C, Carban-raz.epina: soppressione del midollo osseo
sl
Carrsa meno sedazione cleÌ fènobarbital. D. Primidone: eparotossicità
^
B Causa ipt rplasia qengivale. E. Fenobarbital: sedazione d
5l
C Se viene somministrata ir-r gravidanza può causare la sin- j
drome lìtale da idantoina.
c
D. Viene escreta immodific;rta neile urine.
E. Il rerrpo cli climezzamenro plasmarico della fènitoina :
cresce con I'zlumenrare della dose. !
I
i--'*o,,;;;;,; n*" clel 5% della fenitoina,.i;l I
| .t.r.,o immoclificaro nclle trrine: viene rnerabolizzera J.rl si I
2

i sreme cparrco di idrossilazione. Ad alte dosi la sarurazione I t


I deqli enzrrni cparicr preposti .ri mcrabotismo porra 'rd ar'- j

l:nent"delternr:ilY:ry," __l J

:' j:F:-:- ::!,:r:l: :