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Basi biologiche della malattia mentale

2013-2014

Il Disturbo Bipolare

I Disturbi bipolari sono patologie mentali gravi e a


carattere ricorrente.
La prevalenza life-time da 1-3% a 1-6%.
Il tasso di mortalit da 2 a 3 volte maggiore che
nella popolazione generale.
Tra il 10 e il 20% delle persone affette da disturbo
bipolare muoiono per suicidio, e un terzo tenta il
suicidio almeno una volta.
E' ugualmente distribuita tra maschi e femmine,
eccetto che per la forma rapid-cycling.

L'obiettivo terapeutico la prevenzione delle


ricorrenze della malattia e dei suicidi e la cura
delle fasi acute. Nelle fasi inter-critiche spesso
non c' una restitutio ad integrum e la malattia
pu essere causa di disabilit. Quindi i costi
umani e sociali della malattia sono elevati (70% di
quelli della schizofrenia).

Disturbi dell'Umore:
- disturbo unipolare depressione
maggiore
- disturbo bipolare (I e II)
E' stata definita come un continuum di
fenotipi, da una depressione e ipomania
lieve a forme gravi rapid-cycling o mania
con caratteristiche psicotiche.
L'eterogeneit della malattia si riflette in
una variazione di aspetti genetici,
fisiopatologici, biologici e clinici.
Si calcola che prima che un paziente
bipolare venga correttamente diagnosticato
passino in media 5 anni.

La concezione Kraepliniana
La descrizione di Kraepelin del 1913 comprendeva senza
distinzione tutte le forme cliniche dei disturbi dellumore. La
psicosi maniaco depressiva era descritta in termini di eccitamento
o diminuzione nelle 3 dimensioni: lumore, il pensiero e lattivit.
Queste potevano innalzarsi o decrescere in modo opposto luno
dallaltro generando quegli stati misti, descritti come la
combinazione di stati maniacali e depressivi nel coso dello stesso
episodio. La mania veniva diagnosticata se era presente aumento
del pensiero e dellattivit con umore depresso.
Componenti principali per la diagnosi erano: la ricorrenza degli
episodi di opposta polarit e di polarit singola, la commistione
delle polarit nel corso di un episodio singolo (stati misti), i tratti
del temperamento (umore), la storia familiare e let precoce di
insorgenza.

Kraeplin descriveva la mania come stato di


eccitamento psicotico che necessitava di
ospedalizzazione.
Nellipomania il disturbo del pensiero includeva
il pensiero creativo (goal-directed, idee
brillanti!), affollamento dei pensieri, pensiero
veloce e fuga delle idee (pensiero veloce,
disconnesso).
Nelliperattivit il funzionamento era aumentato
in accordo con il pensiero. Gli stati ipomaniacali
in genere non venivano allora ospedalizzati.
Sono stati descritti da Hecker come ciclotimia.

Nel DSM IV-TR i disturbi dellumore sono divisi


in disturbi bipolari e disturbi depressivi.
La caratteristica principale che distingue i 2
gruppi la mania e lipomania, presente nei
primi e assente negli altri.
In accordo con Kraeplin probabilmente la
ricorrenza episodica la caratteristica centrale
della psicosi maniaco-depressiva.

Disturbo bipolare I:
Presenza di un episodio maniacale o misto.
Disturbo bipolare II:
Alternanza di episodi depressivi ed episodi ipomaniacali
senza mai episodi maniacali o misti.
Disturbo bipolare NAS:
Mancanza degli episodi depressivi
Disturbo bipolare rapid cycling:
Presenza nei 12 mesiprecedenti di almeno 4 episodi di
alterazione dellumore.
Disturbo ciclotimico:
Alternanza di episodi ipomaniacali e depressivi attenuati.

Eventi ambientali
- Eventi della vita e stress ambientali:

lo stress determinerebbe alterazioni durature


risultanti in mutamenti dello stato funzionale di vari
neurotrasmettitori e sistemi neuronali (perdita di
neuroni e di contatti sinaptici)
- Perdita di un genitore prima dellet di 11 anni
- Morte del coniuge

Fattori genetici
- I parenti di primo grado di pazienti affetti
da disturbo bipolare I hanno un rischio da
8 a 18 volte maggiore
- I parenti di primo grado di pazienti affetti
da disturbo depressivo maggiore hanno
una probabilit da 1,5 a 2,5 volte
maggiore di avere un disturbo bipolare I e
da 2 a 3 volte di avere un disturbo
depressivo maggiore
- Il 50% di tutti i pazienti con disturbo
bipolare I ha almeno un genitore con un
disturbo dellumore, pi spesso un
disturbo depressivo maggiore

Fattori genetici

Legame tra cromosoma 11 e disturbo bipolare I tra


i membri di una famiglia Amish
Legame col cromosoma X e il disturbo bipolare 1
suggerisce la possibilit che un gene su questo
cromosoma sia un fattore di sviluppo di un
disturbo bipolare I in alcune famiglie

Decorso clinico
L'et d'esordio tra i 15 e i 24 anni (picco), anche se c'
spesso un intervallo di 5 anni prima che la malattia venga
diagnosticata.
Se esordisce dopo i 60 anni vanno cercate cause d'origine
internistica: traumi, neoplasie, sclerosi multipla, epilessia,
Morbo di Cushing.
La recidiva alta: pi del 90% dei pazienti che hanno
avuto un episodio maniacale avranno episodi in futuro.
Il decorso naturale della malattia altamente variabile. Dal
10 al 15% dei pazienti avranno pi di 10 episodi nel corso
della loro vita.

Episodio maniacale
Umore elevato, espansivo o irritabile
Autostima ipertrofica, grandiosit
Diminuito bisogno di sonno
Loquacit fino alla logorrea
Fuga delle idee
Distraibilit eccessiva
Aumento dellattivit finalizzata o agitazione
psicomotoria
Eccessivo coinvolgimento in attivit ludiche
potenzialmente dannose (fino a danni economici
importanti e perdita dell'occupazione, problemi
famigliari, etc.)

Episodio ipomaniacale
Forma clinicamente attenuata di fase maniacale:
-

La durata dellepisodio inferiore.


Non c compromissione totale del funzionamento, le relazioni
sono ancora mantenute, la distraibilit e la fuga delle idee non
son o cos gravi da impedire di portare a termine un compito.
Non sono presenti deliri: sono presenti le tematiche di
grandiosit e sfumate idee di riferimento.
Presente fuga delle idee ma non la perdita dei nessi
associativi.
Spesso non necessaria lospedalizzazione del paziente.

Stato misto
Presenza concomitante dei sintomi necessari per la
diagnosi di episodio maniacale e di quelli per
lepisodio depressivo. Entrambi devono durare
almeno una settimana.
Tale condizione resa possibile dalla rapida
mutevolezza dellumore in una situazione clinica
dominata agitazione psico-motoria,
affaccendamento, fuga delle idee, disforia, insonnia,
ideazione di rovina, ipocondriaca o siucidaria.
Pu essere scatenato dalla terapia antidepressiva in
soggetti predisposti.

Episodio depressivo
-

Riduzione del benessere soggettivo e degli interessi

Insonnia e difficolt a concentrarsi

Rallentamento psico-motorio (adolescente) sia


agitazione (anziano)

Ritiro fino a quadri catatonici

Diminuzione della produzione verbale

Visione negativa del mondo e di s stessi fino


allideazione suicidaria
Deliri di colpa e di rovina

from Jamison
KEY:
H= Asylum or psychiatric hospital;

S= Suicide;

SA = Suicide Attempt

Writers Hans Christian Andersen, Honor de Balzac, James Barrie, William Faulkner (H),
F. Scott Fitzgerald (H), Ernest Hemingway (H, S), Hermann Hesse (H, SA), Henrik Ibsen,
Henry James, William James, Samuel Clemens (Mark Twain), Joseph Conrad (SA),
Charles Dickens, Isak Dinesen (SA), Ralph Waldo Emerson, Herman Melville, Eugene
O'Neill (H, SA), Mary Shelley, Robert Louis Stevenson, Leo Tolstoy, Tennessee Williams
(H), Mary Wollstonecraft (SA), Virginia Woolf (H, S)
Composers Hector Berlioz (SA), Anton Bruckner (H), George Frederic Handel, Gustav
Holst, Charles Ives, Gustav Mahler, Modest Mussorgsky, Sergey Rachmaninoff,
Gioacchino Rossini, Robert Schumann (H, SA), Alexander Scriabin, Peter Tchaikovsky
Nonclassical composers and musicians Irving Berlin (H), Noel Coward, Stephen
Foster, Charles Mingus (H), Charles Parker (H, SA), Cole Porter (H)
Poets William Blake, Robert Burns, George Gordon, Lord Byron, Samuel Taylor
Coleridge, Hart Crane (S) , Emily Dickinson, T.S. Eliot (H), Oliver Goldsmith, Gerard
Manley Hopkins, Victor Hugo, Samuel Johnson, John Keats, Vachel Lindsay (S), James
Russell Lowell, Robert Lowell (H), Edna St. Vincent Millay (H), Boris Pasternak (H), Sylvia
Plath (H, S), Edgar Allan Poe (SA), Ezra Pound (H), Anne Sexton (H, S), Percy Bysshe
Shelley (SA), Alfred, Lord Tennyson, Dylan Thomas, Walt Whitman

17

Artists Richard Dadd (H), Thomas Eakins, Paul Gauguin (SA), Vincent van Gogh (H, S),
Ernst Ludwig Kirchner (H, S), Edward Lear, Michelangelo, Edvard Meunch (H), Georgia
O'Keeffe (H), George Romney, Dante Gabriel Rossetti (SA)

Fisiopatologia
I contributi principali alla comprensione della
fisiopatologia del disturbo bipolare sono venuti dalla
biologia molecolare e dalle tecniche di
neuroimaging.

Gli studi compiuti negli anni '70:


disequilibrio tra neurotrasmettitori quali la
noradrenalina, la dopamina e la serotonina.

Biologia molecolare
- cAMP
- G proteins
- Ca intracellulare

La via che genera il cAMP attivata dal legame


del NT al recettore transmembrana legato alla G
Protein.
Questo legame produce un cambiamento di
conformazione nella G Protein che conduce alla
stimolazione dell'attivit adenilciclasica con la
trasformazione dell'ATP in cAMP.
Il cAMP regola molte funzioni cellulari, includendo
il metabolismo e la trascrizione genica, attraverso
l'attivazione della Protein Kinasi A (PKA). La PKA
fosforila altri substrati proteici tra cui fattori
trascrizionali che provvedono all'espressione di
geni.

G-Proteins
Le G-Proteins sono sono una famiglia di proteine dal ruolo
critico: sono i trasduttori dell'informazione attraverso la
membrana cellulare, attivando la cascata di eventi legati alla
stimolazione del recettore.
Alterazioni della trasduzione del segnale mediata dalle GProteins sono implicate in una gran variet di stati
patologici.
- Si segnala un aumento dei livelli della sub-unit alpha
della G Protein lungo il decorso delle varie fasi della malattia
bipolare.
- Dopo terapia con Litio si registra una normalizzazione
della G-Protein.

Le G-proteins sono quindi la base di una


complesso sistema di elaborazione
dell'informazione trasmessa dall'interazione del
recettore con il neurotrasmettitore.
Questo sistema coinvolto in circuiti neuronali
che regolano l'umore, l'appetito, la veglia e sono il
sito d'azione dei farmaci stabilizzanti l'umore, non
ch la trascrizione genica.

Neuroimaging strutturale
1) TAC (Tomografia assiale computerizzata)
Aumento

del rapporto dimensioni ventricolari/dimensioni cerebrali


totali (Ventricle/Brain Ratio).
Tale aumento maggiore nelle depressioni psicotiche e a prognosi
peggiore.
Correlazione fra aumento VBR e:
1) aumento cortisoluria; 2) aumento 5-HIAA nel liquor; 3) riduzione
dopamina beta-idrossilasi nel plasma; 4) ipotiroidismo.
Altre anomalie morfologiche:
Atrofia del verme cerebellare
Anomalie di densit nei lobi temporali e nel diencefalo
Inversione rispetto al soggetto normale delle asimmetrie emisferiche
Peggiore risposta ai trattamenti farmacologici nei soggetti con anomalie
morfologiche ?

2) RMN

La Risonanza Magnetica Nucleare (RMN), una tecnica di indagine sulla materia


basata su principi fisici che utilizzano la misurazione della precessione dello spin di
protoni sottoposti ad un campo magnetico. Il segnale di densit in RMN dato infatti
dal nucleo atomico dell'elemento esaminato, mentre la densit radiografica
determinata dalle caratteristiche degli orbitali elettronici degli atomi colpiti dai raggi X.

Depressione:
Riduzione del volume del nucleo caudato
Non confermati: l'aumento del VBR e l'atrofia cerebellare
Disturbo Bipolare:
Tempo di rilassamento T1 allungato, con ritorno a valori normali dopo trattamento
con litio: essendo il tempo T1, ossia la latenza di ritorno protonico allo stato di
riposo dopo l'allineamento indotto delle onde elettromagnetiche, correlato con il
contenuto d'acqua dei tessuti, il suo allungamento potrebbe riflettere uno
stato edematoso del cervello nella fase acuta dell'eccitamento maniacale.
In tutti i disturbi dell'umore e soprattutto nella depressione senile: iper-intensit di
segnale T2 nella sostanza bianca sottocorticale (aree peri-ventricolari, gangli della
base, ponte). Pi evidente nelle regioni pre-frontali e presente anche nei parenti di
primo grado.
Litio e stabilizzatori dell'umore aumentano il volume della sostanza grigia
cerebrale da possibile effetto neurotrofico.

Neuroimaging funzionale
1) SPECT

La Tomografia ad emissione di fotone singolo, meglio conosciuto con l'acronimo SPECT


(dall'inglese Single Photon Emission Computed Tomography ) una tecnica tomografica
di imaging medico della medicina nucleare che adopera la radiazione ionizzante nota
come raggi gamma.

a) La SPECT studia il flusso ematico cerebrale (Regional


Cerebral Blood Flow = rCBF)
b) Depressione: RIDUZIONE GLOBALE DEL (rCBF)
c) Mania: AUMENTO GLOBALE DEL rCBF. Il dato sembra
pi evidente nelle aree antero-frontali e antero-temporali
d) Depressione maggiore: La 2-ketanserina (legando dei
recettori 5-HT2), viene ipercaptata in corteccia parietale e
captata "asimmetricamente" nelle regioni frontali (di pi a
destra)

2) PET

(Positron Emission Tomography: La tomografia a emissione di positroni una tecnica di medicina


nucleare e di diagnostica medica che produce immagini tridimensionali o mappe dei processi
funzionali all'interno del corpo. Le scansioni PET sono in grado di rilevare alterazioni a livello
biologico molecolare che spesso precedono l'alterazione anatomica, attraverso l'uso di
marcatori molecolari che presentano un diverso ritmo di assorbimento a seconda del tessuto
interessato. Con una scansione PET possibile visualizzare e quantificare con discreta
precisione il cambio di afflusso sanguigno nelle varie strutture anatomiche durante
l'esecuzione di esercizi cognitivi(attraverso la misurazione della concentrazione dell'emettitore
di positroni iniettato).

a)
b)
c)
d)
e)

Ipometabolismo in tutte le aree cerebrali dei pazienti bipolari in fase depressiva rispetto
ai normali, soprattutto marcato nelle regioni occipitali
Differenze di lateralizzazione (i bipolari in fase depressiva hanno un ipometabolismo
maggiore a sinistra, aspetto che pare rilevante specialmente riguardo ai lobi frontali)
Aumentata difficolt nell'apprendimento di informazioni verbali dovute a deficit
nell'attivazione della corteccia prefrontale sinistra: presenza di lievi deficit di memoria
negli stati eutimici.
Sia nei bipolari che negli unipolari, notevole ipo-captazione della corteccia prefrontale di
sinistra. Tali evidenze sono sovrapponibili con quelle SPECT.
Ipometabolismo del nucleo caudato nei pazienti unipolari, ma non nei bipolari in fase
depressiva e maniacali. Possibilit di contribuire alla diagnosi differenziale ? Ipotesi:
ipofunzionamento del sistema dopaminergico ?

Immunologia e
neuroendocrinologia
Citochine:
mediatori polipeptidici che regolano la crescita, la
differenziazione e funzione di molti tipi di cellule.
Possono essere classificate in pro-infiammatorie: IL1, Il-6, Il-8 e TNF, o anti-infiammatorie quali IL-2, IL-4,
IL-10 e Il-13.

Citochine
Sono implicate nei disturbi depressivi per:
- presenza di depressione grave in pazienti in
terapia con interferone
- attivazione della risposta infiammatoria in corso di
depressione
- identificazione di potenti effetti immuno-regolatori
degli anti-depressivi
- la terapia con Litio riduce il numero delle cellule
secernenti citochine confermando l'effetto antiinfiammatorio degli agenti stabilizzanti il tono
dell'umore.

Sistema immune in soggetti depressi


Attivazione immunit cellulo-mediata (aumento
rapporto CD4/CD8)
Aumento numero cellule T attivate
Aumento Prostaglandine (PGE2) e altri fattori proinfiammatori (Proteina C-Reattiva, alluminio, zinco)

Asse ipotalamo-ipofisisurrene
- Disfunzioni di questo asse sono documentate dalla
ipersecrezione di cortisolo
- Diminuita funzione dei recettori per i gluco-corticoidi
cerebrali con aumento del cortisolo circolante ad effetto
compensatorio (presente anche nei parenti di primo grado
non affetti)
- Resistenza al cortisolo nei linfociti T (anche nella

schizofrenia)

- Anomalie presenti in tutte le fasi della malattia anche nella

remissione

Ca intracellulare
Ruolo del calcio nella trasmissione sinaptica e nel rilascio

del neurotrasmettitore, inoltre in altri eventi cellulari quali la


plasticit sinaptica, la sopravvivenza cellulare, l'esocitosi e
la morte cellulare.
- Aumento dei livelli intracellulari di Ca nei linfociti B

associati a anomalie dell'attivit adenil-ciclasica mediata


dalla G-protein.
- Aumento del calcio nel siero stato documentato nei

pazienti eutimici in trattamento con Litio.

- Valori diminuiti nei neuroni olfattori di pazienti eutimici

rispetto ai controlli normali.

CONCLUSIONI
Notevole aumento dei dati negli anni '80 e '90.
Evidenze aspecifiche e controverse per la presenza di
reperti in comune fra Schizofrenia e Disturbo Bipolare.
Scarsa sistematizzazione dei dati nell'ambito di teorie
esplicative: appare difficile integrare I diversi risultati per
elaborare un modello definitivo della fisiopatologia del
disturbo bipolare. In ogni caso i risultati convergono su
anomalie neurobiologiche in sistemi tra loro collegati e
regioni anatomiche, che conduce a ipotesi speculative.
Ad esempio la ridotta sintesi di fattori neurotrofici, l'attivit
infiammatoria possono condurre a atrofia degli elementi
neuronali, ridotta sintesi delle membrane e conseguente
deficit volumetrici evidenziati con le tecniche di
neuroimaging.

Trattamento acuto della


mania

Spesso necessario il ricovero

Gli stabilizzatori dellumore (litio e valproato) sono


sufficienti da soli a trattare le forme lievi di mania

Farmaci anti-psicotici sono necessari nelle forme


pi gravi

Trattamento di
mantenimento

Trattamento prolungato con stabilizzatori dellumore


Gestione degli effetti collaterali
Informazione al paziente ed alla famiglia
Alleanza terapeutica
Riconoscimento precoce dei prodromi
Uso prudente degli antidepressivi durante le fasi
depressive
Psicoterapia e relazione terapeutica stabile

Stabilizzatori dellumore

Carbonato di Litio (Carbolitium)


Acido valproico (Depakin)
Carbamazepina (Tegretol)
Gabapentina (Neurontin)
Lamotrigina (Lamictal)
Antipsicotici di seconda generazione

Sali di litio

Regolatori del tono dellumore.


Efficaci nel prevenire le ricadute dei disturbi dellumore
di entrambe le polarit.
Lefficacia profilattica in rapporto alla concentrazione
ematica che deve essere mantenuta entro un range di
0,60 0,80 mEq/L.
Basso indice terapeutico: la dose terapeutica si
discosta poco da quella tossica che si manifesta
quando i livelli ematici del farmaco sono intorno a 1,5
2 mEq/L.

Valproato di sodio

Il valproato efficace nel trattamento della mania


acuta al pari del litio
Il valproato pu ridurre la frequenza e/o lintensit
degli episodi ricorrenti in pazienti con disturbo
bipolare I al pari del litio
E pi maneggevole del litio e spesso preferito
Livelli plasmatici terapeutici = 50-100 g/ml (12001500mg die )