CHIMICA ORGANICA III (Modulo A)

LM CHIMICA
A.A. 2008-09

L’univers est dissymmetrique

Louis Pasteur, 1860

La natura ha una destra ed una sinistra ed è in grado di distinguerle.

O O

R-(+)-limonene S-(-)-limonene S-(+)-carvone R-(-)-carvone

(odore di arance) (odore di limone) (odore di menta) (odore di cumino)

Anche i batteri sono capaci di distinguere la destra dalla sinistra.

Br Br
OH
Pseudomonas putida

OH

Gli enantiomeri sono chimicamente identici:

come può il nostro naso distinguerli?
2
come possono i batteri produrli selettivamente?

1
 Gli enantiomeri sono chimicamente identici
FINO A CHE NON SONO POSTI IN UN INTORNO CHIRALE

R CO2H R CO2H

NH2 NH2
(S)-α-amminoacido (R)-α-amminoacido

Alcuni batteri costruiscono la loro parete cellulare con amminoacidi R, in modo da

renderle resistenti agli enzimi usati dagli esseri superiori per idrolizzare i peptidi

Il problema della sintesi asimmetrica diventa vitale quando si tratta di farmaci.

HO NH2 HO NH2

HO CO2H HO CO2H
L-dopa D-dopa
3-(3,4-diidrossifenil)alanina
commercializzato come enantiomero puro tossico 3

HN HN

F3C F3C

fenflurammina racemica dexfenflurammina

ha effetti collaterali indesiderati farmaco antifame

Il problema della sintesi asimmetrica non riguarda solo i farmaci.

feromone del coleottero giapponese

O Popilia Japonica
Z R O

isomero Z: bastano 25 μg per catturare migliaia di coleotteri

isomero E: solo 10% attività

enantiomero S: inefficace nell’attrazione dei coleotteri

inibitore dell’R (basta 1% S per distruggere
l’attività del feromone)

Negli ultimi 20 anni il problema del controllo della stereochimica assoluta ha

4
impegnato i chimici organici

2
 E’ ora possibile (e, con le nuove leggi, necessario) preparare:
farmaci enantiomericamente puri
sostanze “naturali” in modo meno costoso rispetto all’estrazione

SELETTIVITA’ NELLA SINTESI ORGANICA

La SELETTIVITA’ si può definire come la discriminazione osservata in
una reazione
-che comporta attacco competitivo su due o più substrati
-che comporta attacco competitivo su due o più posizioni,
gruppi o facce nello stesso substrato.

Si possono identificare diversi tipi di selettività e, di conseguenza, diversi

livelli di controllo sull’esito delle reazioni organiche

Per prima cosa, consideriamo due situazioni in cui, in alternativa, ha origine la selettività

SELETTIVITA' DI SUBSTRATO SELETTIVITA' DI PRODOTTO

5

1. Reazioni che discriminano tra substrati diversi

reagente
Si ha selettività di substrato quando un A C
reagente trasforma due diversi substrati, A k1
e B, nelle stesse condizioni, nei prodotti C reagente
B D
e D con velocità diverse. k2 / k2
k1 =

I due substrati possono essere isomeri strutturali:

1 equiv H2
+ +
catalizzatore

OH HCl conc. freddo Cl

OH + OH +

I due substrati possono essere diastereomeri:

OH
CrO3
k1
O
k1 > k2
CrO3
OH k2
6

3
 Br -
I
k1
Br
k1 > k2
Br -
I
k2
Br

La discriminazione tra enantiomeri porta alla risoluzione cinetica:

NH2

HN HN + HN
papaina H
Ar Ar N Ar OH
CO2H
O O
racemico

OH OH
OH t-BuOOH N+ N
N +
Ti(iPrO)4 O-
(-)-DIPT
59% 37%
racemico 63% ee 95% ee 7

2. Reazioni che discriminano tra siti diversi nello stesso substrato

Si ha selettività di prodotto quando in una reazione, in cui si possono formare più

prodotti, questi si formano in rapporto diverso da quello statistico.

reagente
A B + C + D +..... [B] =/ [C] =/ [D] .....

La discriminazione tra le diverse posizioni all’interno di una molecola può portare alla
formazione preferenziale di uno o più isomeri

REGIOSELETTIVITA'

CH3 CH3 CH3 CH3

H2SO4, SO3 SO3H
+ +
35°C SO3H
SO3H
32% 6% 62%
8

4
In certe situazioni la discriminazione tra diversI gruppi o facce porta alla formazione
preferenziale di un enantiomero

ENANTIOSELETTIVITA'
OH
H 2O
HO2C HO2C
CO2H CO2H
fumarasi

OMe
NMe2 OH
O Me2N
C OMe
H
+ BuLi 40% ee

DEFINIZIONI DI SELETTIVITA’
La CHEMIOSELETTIVITA’ è la reazione preferenziale di un gruppo funzionale
rispetto ad un altro, nelle condizioni di reazione usate.
O OH
NaBH4
CO2Et CO2Et
9

CO2Et H2 CO2Et

Pd-C

Siamo abituati a dare per scontata la chemioselettività. Però il nostro controllo della
chemioselettività è imperfetto, come dimostrato dall’uso esteso dei gruppi protettori

per esempio, non è possibile ridurre direttamente l’estere in presenza del chetone

O HO OH 1. LiAlH4
O O O O
CO2Et CO2Et 2. H2O CH2OH
H+
O
H2O, H+
CH2OH

La REGIOSELETTIVITA’ è la reazione preferenziale su uno (o più) dei possibili

siti in una molecola, con conseguente formazione preferenziale di uno (o più)
isomeri strutturali.

può dipendere dalle condizioni di reazione (meccanismi diversi)

Br HBr, H2O2 HBr, H2O Br

10

5
più spesso i regioisomeri si formano con lo stesso meccanismo

R' R'
+ +
Diels-Alder R R'
R R

R base R R
β-eliminazione
+
R R R
Br
R' R'
R' R' H+ R' R
R R R + R'
trasposizione pinacolica R R
HO OH O O

-O
O Nu- R' R O-
SN2 su ossaciclopropani +
R R' R Nu Nu R'

in questi casi il controllo della regiochimica è più difficile, anche se si può provare cambiando le
condizioni di reazione
11

Il grado di selettività può variare in seguito a variazioni strutturali

O O O
O
O S Ar H H H H
H H + +
CH2OH O O
PhO2S Ar
Ar SO2Ph

Ar = fenile 51 : 49
Ar = 3,4-dimetossifenile 86 : 14
Ar = 3,4-metilenediossifenil 88 : 12

Il controllo della regiochimica più gruppi funzionali identici ma distinguibili va fatto

con l’aiuto dei gruppi protettori.
1. MeOH

HO O 2.
, H+ HO OH
O O , H+
O
OH +
O OH 3. LiAlH4
HO OH O O OH
O
4. H2O, H+
separato per cristallizzazione 10%
1. NaH, DMF

Br
2. , H+ HO O O
1. MeSO2Cl, py
O
3. H2O, H+ 2. base (Triton B) 12
HO
63%

6
 La STEREOSELETTIVITA’ è la formazione preferenziale di uno (o più) prodotti, che
differiscono solo per la configurazione. Si può a sua volta suddividere in

enantioselettività e diastereoselettività
Si ha ENANTIOSELETTIVITA’ quando i prodotti stereomerici che si possono formare
sono enantiomeri
Alpine-borano

O HO H 90% ee
HO3C
H
H
N..
N.. + Ar
Ar O 66% ee
HO3C
Si ha DIASTEREOSELETTIVITA’ quando i prodotti stereomerici che si possono formare
sono diastereomeri.
La diastereoselettività può essere di due tipi, che si indicano con “diastereoselettività
semplice” e “diastereoselettività assoluta”.
Si può avere diastereoselettività semplice in una reazione in cui si formano due o
più nuovi centri stereogenici (anche con substrato achirale e reagente achirale)

CH3
CH3 H2
H
H niente meso
H3C Ni
13
CH3
racemico

O OLi OH O
+ niente anti
R H R' R R'
CH3
Si può avere diastereoselettività assoluta nella reazione di un substrato
chirale con un reagente achirale (Se il substrato è non racemico, anche il
prodotto può essere non racemico).

CH3
1. BH3/THF
H2 CH3
HO 2. H2O2, HO- HO
Ni
H
α-pinene
OH H

E’ possibile che una reazione comporti sia enantioselettività che diastereoselettività

O
t-BuOOH H H
CH2OH
CH2OH
Ti(i-PrO)4
(+)-DIPT
OH OH
t-BuOOH

Ti(i-PrO)4
O 14
(+)-DIPT

7
L’enantioselettività viene espressa come eccesso enantiomerico

frazione molare R - frazione molare S [α]oss

e.e. = x 100 = x 100
frazione molare R + frazione molare S [α]max

La diastereoselettività viene espressa come eccesso diastereomerico

frazione molare D1 - frazione molare D2

d.e. = x 100
frazione molare D1 + frazione molare D2

Una decina di anni fa c’è stata una discussione

sull’opportunità di abbandonare l’uso di e.e.,

Kagan, 1996
“Is there a preferred expression for the composition of a mixture of
enantiomers? The use of enantiomeric ratio should be encouraged”

Il rapporto enantiomerico è stato espresso sia come numero: q

(rapporto relativo, cioè con denominatore 1), sia come rapporto
normalizzato a percentuale, detto composizione enantiomerica, e.c.

15

composizione enantiomerica =
R
(R+S)
Usare q può avere degli svantaggi. Per esempio, enantiomeri o diastereomeri
potrebbero formarsi in rapporti che variano da 20:80 a 80:20. Se non normalizzati,
i q sarebbero, rispettivamente 0.25 e 4.0.

Se q = R/S e R≥S 1≤q≤∞

ma se R≤S 0≤q≤1

L’intervallo per la formazione selettiva dell’enantiomero R va da 1 a ∞, mentre la

selettività per l’enantiomero S va da 0 a 1.

In questo caso è preferibile esprimere la selettività come una percentuale che

abbia come riferimento 50:50

Il modo più conveniente è esprimere il rapporto degli enantiomeri (e.r.)

come percentuale o come frazione molare

L’eccesso enantiomerico è stato introdotto perché la polarimetria era praticamente il solo modo
per determinare la composizione enantiomerica. La sua utilità è svanita con lo sviluppo delle
tecniche spettroscopiche e cromatografiche come medoti proncipali di determinazione degli
enantiomeri.
Oggi i termini e.e. e d.e. non sono appropriati per la descrizione della stereoselettività. 16

8
 La stereoselettività di una reazione si riflette sul rapporto dei prodotti.
In condizioni di controllo cinetico, il rapporto dei prodotti è determinato dalle velocità
relative. In condizioni di controllo termodinamico, è determinato dalle costanti di
equilibrio.

Il rapporto dei prodotti (e.r. o d.r.) è il descrittore migliore della

stereoselettività, perché riflette direttamente le costanti relative
di velocità o di equilibrio.

STEREOSPECIFICITA’

è un termine riservato al caso in cui reagenti

stereodifferenziati danno prodotti stereodifferenziati
e/o hanno reattività diversa.

La reazione SN2 è stereospecifica

A A
Nu X Nu
H H
B B
A A
Nu X Nu
H H
B B
17

SELETTIVITA’ STEREOTOPICA E STEREOFACCIALE

Una reazione comporta “selettività facciale” quando una delle facce
di una molecola è attaccata in modo preferenziale.
Gruppi o atomi che si possono interscambiare per rotazione attorno ad un
asse di simmetria si dicono omotopici.
Le due facce di un doppio legame sono omotopiche se il piano che le divide
contiene un asse di simmetria.

La trasformazione di un gruppo omotopico o dell’altro porta allo stesso prodotto, così

come l’addizione a ciascuna delle due facce omotopiche di un doppio legame:

O O
Br2
Br

O NaBH4 HO H

Due gruppi sono enantiotopici se sono fra loro in relazione mediante un

piano o un centro di simmetria.

Due facce sono enantiotopiche se il piano che le divide è un piano di

simmetria che non contiene un asse di simmetria coplanare. 18

9
 Si dice che reazioni che danno attacco preferenziale su uno dei due
gruppi enantiotopici o una delle due facce enantiotopiche hanno,
rispettivamente, selettività enantiotopica o selettività enantiofacciale.
Reazioni con questo tipo di selettività si possono avere usando reagenti chirali o
catalizzatori chirali
CH2OH 1 equiv EtCO H CH2OCOEt CH2OH
2
HO H HO H + HO H
CH2OH H +
CH2OH CH2OCOEt

CO3H H H
H O O

Due gruppi che non si possono interscambiare con nessuna operazione di

simmetria si dicono diastereotopici.
Due facce sono diastereotopiche se il piano che le divide non è un piano
di simmetria e non contiene un asse di simmetria.
Le trasformazioni di gruppi diastereotopici o l’addizione a facce
diastereotopiche danno diastereomeri.
Si dice che le reazioni che comportano attacco preferenziale di un reagente
ad uno dei due gruppi diastereotopici o ad una delle due facce
diastereotopiche hanno, rispettivamente, selettività diastereotopica o 19
selettività diastereofacciale.

H3C H3C H3C

CO2H Δ CO2H H
H +
CO2H CO2H
H3C H3C H3C
CO2

OH H
NaBH4
O H + OH
H3C H3C
H3C
La relazione stereochimica fra I vari termini si può riassumere con lo schema:
X X
A A
B B*
Y Y
X X
A A
B B*
X X
Y Y
A A
gruppi B gruppi B*
enantiotopici X diastereotopici X

H H
A A
B B*
HZ Z HZ Z
A A
B B*
Z Z
HZ A HZ A
facce B facce B*
enantiotopiche H H 20
diastereotopiche

10
PROCHIRALITA’: ENANTIOFACCE
Un doppio legame prochirale è quello che in una reazione di addizione dà un prodotto
in cui si formano uno o due centri chirali.
In una reazione con un doppio legame prochirale, un reagente
achirale non è in grado di distinguere tra enantiofacce e perciò
il prodotto è sempre racemico.
Le enantiofacce si identificano con le regole di Cahn-Ingold-Prelog di assegnazione
della configurazione assoluta: ai sostituenti si assegna la priorità nel solito modo.

re
senso orario faccia re 3
H
senso antiorario faccia si O1
Et
2

si
esempi:

H 1. MeMgBr OH Me
H H
Et O Et + Et
2. H2O OH
Me
NHR
Me H Me
Me R 1. LiAlH
N 4
+ H
2. H2O NHR 21

L’addizione al legame doppio C=N dà un prodotto di addizione che di solito

non ha una configurazione assegnabile all’N amminico piramidale (inversione
di configurazione rapida a temperatura ambiente).
Solo quando l’inversione all’N è sufficientemente rallentata, si formano anche qui due
centri chirali.
O2N
O
RCO3H
N :
..
N H

Le enantiofacce si possono avere anche con i dieni, come in:

EtO2C EtO2C
CO2Et CO2Et CO2Et
S
H CO2Et
Me Me Me H

H
EtO2C CO2Et
Me Me
R
EtO2C CO2Et
CO2Et CO2Et H Me 22

11
CENTRI PROCHIRALI (PROSTEREOGENICI): ATOMI O GRUPPI
ENANTIOTOPICI
Due qualsiasi sostituenti identici, legati ad un atomo (generalmente C) sp3 che lega
due altri gruppi diversi sono prochirali (enantiotopici).
Me
OH S
Me H
Se i due diversi H del metilene D
dell’etanolo vengono sostituiti, OH
pro R H
per esempio con deuterio, si pro S
H Me
formano enantiomeri. OH R
D
H
L’identificazione dei singoli atomi o gruppi enantiotopici usa un’estensione
della convenzione di Cahn-Ingold-Prelog.
La configurazione risultante (R o S) definisce i gruppi come, rispettivamente,
pro-R e pro-S
HO CH2CO2Me
pro S
H CH2CO2H
HO CH2CO2H
MeOH, H2SO4
H CH2CO2H CH2CO2H
HO
pro R 23
H CH2CO2Me

Gli atomi (o i gruppi) enantiotopici non sono necessariamente legati allo stesso atomo:
HO2C CO2H
HO2C CO2H H D
H H
HO2C CO2H
meso
D H

PROCHIRALITA’: DIASTEREOFACCE
Un alchene con un centro stereogenico direttamente legato ha due
facce diastereotopiche.
L’addizione di un reagente achirale ad un enantiomero singolo passa
attraverso stati di transizione diastereomerici.
L’attacco sulle due facce del doppio legame avviene con velocità diverse.

La reazione procede in modo diastereoselettivo.

a
b
a c
b
[O] O diastereomeri
c a
b O 24
c

12
 a [O] a
b b
c c
ΔG
[O]
ΔΔG =/

=/
ΔG =/ ΔG (1)
(2)

a b O
b
+ [O] c (1)
c a
b
c (2)
O

coordinata di reazione

In una reazione controllata cineticamente, le velocità di formazione dei prodotti sono legate alle loro
energie di attivazione
- ΔG =/ = RT ln k ΔΔG =/ = [ΔG(1)=/ - ΔG(2)=/ ] = RT ln (k2/k1)
dove k1 e k2 sono le costanti di velocità legate agli stati di transizione che portano rispettivamente a
(1) e (2).
Affinché l’ossaciclopropano (2) si formi 100 volte più velocemente
dell’(1) a temperatura ambiente (300K):
ΔΔG =/ = 8.314 x 300 x 2.303 log 100 J mol-1 25
= 11.5 kJ mol-1 (2.74 kcal mol-1)

Un rapporto 100:1 è normale per una reazione mediata da enzimi, ma non per una in cui
gli enzimi non siano coinvolti.
Un valore generalmente utile è 95:5. Una miscela in questo rapporto è spesso
utilizzabile senza ulteriore purificazione.

EFFETTO DELLA TEMPERATURA SULLA DIASTEREOSELETTIVITA’

Applicando l’equazione di Arrhenius ed assumendo che A sia uguale per la formazione
di (1) e di (2):
k1 = A e-ΔG=/(1)/RT k2 A e-ΔG =(2)
/ /RT
= = e [-ΔG=/(2) + ΔG =/(1)]/RT
k2 = A e -ΔG=
/ /RT
(2)
k A e-ΔG=/ /RT
1 (1)

k2/k1 è una misura della diastereoselettività

poiché ΔG=/(2) < ΔG =/(1)

e [-ΔG=/(2) + ΔG =/(1)]/RT è massima a valori piccoli di T

In generale, la diastereoselettività aumenta con il diminuire

della temperatura a cui viene eseguita la reazione.
26

13
METODI PIU’ COMUNI PER AVERE UN SINGOLO ENANTIOMERO
1. RISOLUZIONE DELLA MISCELA RACEMICA
Qualunque sbilanciamento nella formazione di enantiomeri deriva, in ultima analisi, dalla
Natura.
Una sintesi di laboratorio, a meno che non comporti substrati o reagenti
enantiomericamente puri, darà sempre una miscela racemica.
Esempio: sintesi del feromone del coleottero giapponese
R
Li R H2, cat
O CN R CN CN
OH Z
OH
R
1. KOH
2. HCl O O R=
feromone racemico

E’ relativamente facile avere il controllo sulla configurazione del doppio legame, ma non
c’è controllo stereochimico sulla formazione del centro stereogenico.

Se vogliamo solo il feromone R, dobbiamo tentare la risoluzione della miscela

racemica.
27
La risoluzione è stata effettuata sull’alcool precursore del feromone.

R
(S), non
desiderato
CN
O

O N
H
R
R
CN
Z CN + O C N O
OH
alcool racemico O N
H
i diastereomeri si separano per cromatografia

R
R CN
R 1. KOH Cl3SiH
CN O
O O 2. HCl
OH O N
feromone R alcool R H
enantiomericamente puro enantiomericamente puro

Per una sintesi industriale non è neppure presa in considerazione la

possibilità di buttare l’altro enantiomero (spese di smaltimento).
28

14
 2. STRATEGIA DELLA “RISERVA CHIRALE”
Un modo più economico di preparare enantiomeri puri è farli da materiali di partenza
enantiomericamente puri.

LA “RISERVA CHIRALE”: I CENTRI CHIRALI “PRONTI PER L’USO” DELLA

NATURA

Si basa sulla possibilità di trovare un un composto naturale enantiomericamente puro,

adatto ad essere trasformato nel prodotto desiderato.

zuccheri, amminoacidi
esempio:

O O O OMe O
O
+ HO CO2H
N CO2H NH2
H NH2
NH2
estere metilico acido (S)-aspartico
aspartame
dell'(S)-fenilalanina

La maggior parte delle sintesi asimmetriche richiede più di uno-due passaggi dai
composti della “riserva chirale”. 29

esempio: Feromone prodotto dal maschio del coleottero della corteccia del genere
Ips: miscela di prodotti enantiomericamente puri, tra I quali l’(S)-(-)-
ipsenolo
CO2H

OH NH2
(S)-(-)-leucina
(S)-(-)-ipsenolo

il gruppo amminico si deve convertire in OH, mantenendo la configurazione

: OH H
CO2H seconda
HONO, H2O O inversione O inversione
NH2 N H ..
+ O
(S)-(-)-leucina N H2O

CO2H

OH
30

15
 CO2H CO2H CO2R
H+ ROH
+
OH O H+ O O
O O

OH OTs
LiAlH4 1. acido
O O TsCl, py
O O
2. base
O

BrMg
1.
OH
2. H+
(S)-(-)-ipsenolo

esempio:
Feromone dell’aggregazione del coleottero dell’ambrosia: sulcatolo in miscela 65:35
degli enantiomeri.
il chimico deve preparare entrambi gli enantiomeri
separatamente e mescolarli nella giusta proporzione

OH OH
il feromone naturale li contiene
in miscela 65:35
(R)-sulcatolo (S)-sulcatolo 31

OH
O OH ? OH
HO CHO
OH OH
HO
(R)-sulcatolo
2-desossi-D-ribosio
questi OH devono essere rimossi

O O O OMe
OH MeOH OMe MsCl
HO HO MsO
H+
HO HO MsO
Ms = metansolfonile, CH3SO2-

O OMe O
KI Ni Raney OMe H2O O OH
I
H+
I

Ph3P OH
OH
CHO Wittig (R)-sulcatolo
32

16
 L’(S)-sulcatolo non si può preparare con questo metodo, perché lo zucchero L non è
disponibile (e anche il D è piuttosto costoso).
Soluzione ?

Acido (S)-lattico

CO2Et 1. LiAlH4
protezione OTs
di OH 2. TsCl
OR 1. deprotezione O
OR
2. base

CO2Et
dall'(S)-lattato di etile si possono ottenere entrambi
gli enantiomeri del metilossaciclopropano
OH
(S)-lattato di etile TsCl
(S)-2-idrossipropanoato di etile CO2Et LiAlH
4 OH base
O
OTs OTs

OH
O BrMg
(S) (S)-sulcatolo

OH
O BrMg
33
(R) (R)-sulcatolo

Per sintetizzare molecole con più di un centro chirale, basta prenderne uno solo dalla “riserva chirale”,
purché per introdurre gli altri si possano usare reazioni diastereoselettive.
Poiché il primo centro chirale ha configurazione assoluta definita, qualsiasi reazione diastereoselettiva
che controlli la stereochimica relativa di un nuovo centro chirale ne definisce anche la configurazione
assoluta.
esempio:
Me Me O OMe
OH
metil mycamminoside
CO2H HO OH
acido (S)-lattico NH2
OMe
BrMg
Me OH Me OAc Me OAc OMe

CO2H CO2H COCl

acido (S)-lattico

Me OAc H
Me OAc
H2 OMe
OMe Me
O cat O
OMe O OMe O H
OMe
Questo raro amminozucchero è stato sintetizzato dall’acido (S)-lattico acetilato: la
ciclizzazione introduce il secondo centro chirale in modo selettivo, perché il metile va nella
posizione pseudoequatoriale ed il metossile in quella pseudoassiale (effetto anomerico). 34

17
Il terzo centro chirale è stato controllato dalla riduzione assiale del chetone, che dà
l’alcool equatoriale. Questo poi indirizza il quarto ed il quinto centro stereogenico
mediante epossidazione. Infine il nucleofilo amminico attacca l’ossaciclopropano con
inversione di configurazione.

O OMe
OMe Me O OMe
HO
HO O
OH
O H HO OH
H H 2N
NH2
.. metil mycamminoside
HNMe2
Problemi della strategia della “riserva chirale”
il composto desiderato deve essere strutturalmente abbastanza vicino ad
uno dei composti della “riserva naturale” (una sintesi con troppi passaggi
dà più scarti della risoluzione racemica)
mancata disponibilità di entrambi gli enantiomeri per la maggior parte dei
composti naturali sinteticamente utili (amminoacidi, zuccheri).

Esempio: feromone del coleottero giapponese

HONO
HO2C CO2H HO2C CO2H
H2O +
NH2 N
N 35
acido (S)-glutammico

+
Ph3P C8H17
1. SOCl2 -
H2 O
HO2C O 2. H2, Pd OHC O O
O Wittig
BaSO4

C8H17
enantiomero
O O sbagliato! (+ 10-15% di E)

36

18
 3. STRATEGIA DELLA SINTESI ASIMMETRICA
Quando si crea un nuovo centro stereogenico in una molecola non chirale usando
reagenti achirali si ha una miscela racemica.
δ- =/ δ- =/
O. O..
.. . . stati di
. . δ- transizione δ- .. .. .
R R' Nu enantiomerici Nu R R'

HO Nu O HO Nu

R R' R R' R R'

Li
O HO
esempio

37

La sintesi diastereoselettiva si basa sul rendere il più diversi possibile degli stati di
transizione diastereomerici.

Li Li
O
OH Me OH
Me Me
N
N Me N
Me Me
attacco equatoriale
favorito
N Me
Me
O
attacco assiale
sfavorito

Possiamo usare il principio alla base della risoluzione per trasformare stati di
transizione enantiomerici in stati di transizione diastereomerici?

Sì, se una molecola (o parte di molecola) enantiomericamente pura è

presente nel corso della reazione ed interagisce con lo stato di
transizione, in modo da controllare la formazione del nuovo centro
stereogenico.
38

19
 attacco nucleofilo su un chetone in un ambiente chirale

δ- =/
O..
stati di
transizione δ- .. .. .
δ- =/ diastereomerici Nu R R'
O
.
.. . .
E . . δ-
R R' Nu

HO Nu O HO Nu

R R' R R' R R'

composti enantiomerici prodotti in quantità diverse

Questa molecola può essere:

-un reagente
-un catalizzatore
-legata al substrato in modo covalente
39

AUSILIARI CHIRALI

☺ CHE COSA SI INTENDE PER STRATEGIA DELL’AUSILIARIO CHIRALE

⇒ Un composto enantiomericamente puro (di solito derivato di un prodotto
naturale semplice), chiamato ausiliario chirale viene legato al substrato.
⇒ Si esegue una reazione diastereoselettiva che, a causa della purezza
enantiomerica dell’ausiliario chirale, dà un solo enantiomero del prodotto.
⇒ L’ausiliario chirale viene rimosso (per esempio, per idrolisi), lasciando il
prodotto di reazione come enantiomero singolo.
Gli ausiliari chirali migliori si possono riciclare: anche se servono quantità
stechiometriche, non c’è scarto.

Il prodotto della reazione di Diels-Alder tra ciclopentadiene ed acrilato (=propenoato) di

benzile dà solo il diastereomero endo, ma in miscela racemica.
O OH
+
Cl Bn = benzile

O
O +

O OBn O OBn
dienofilo diene miscela 50:50 dei due enantiomeri 40
achirale achirale

20
Se l’estere benzilico (achirale) si sostituisce con un’ammide derivata da un’ammino-
acido naturale (valina), la diastereoselettività rimane la stessa, ma l’ambiente chirale fa
sì che si formi un solo enantiomero del prodotto.

O O O
O base O
+ HN O N O
Cl Et2AlCl
O N O
diene achirale

enantiomero singolo enantiomero singolo

derivato da (S)-valina del dienofilo
O
OLi
HN O
+ Bn = benzile
O OBn
solo questo enantiomero
L’ausiliario chirale è enantiomericamente puro e lo stereocentro non viene coinvolto
nella reazione di Diels-Alder.

Il prodotto è diastereomericamente ED enantiomericamente puro.

L’introduzione dell’ausiliario chirale e la sua successiva rimozione hanno dato

lo stesso prodotto della reazione senza l’ausiliario chirale, ma come
enantiomero singolo. 41

L’ausiliario chirale dell’esempio è uno dei più usati tra I derivati dell’ossazolidinone.
Si forma facilmente ed in modo economico dall’(S)-valina e si può riciclare.

Nell’ultimo passaggio, la transesterificazione con alcool benzilico rigenera

l’ausiliario chirale. O
O
NH2 NH2
EtO OEt HN O
Me2S.BH3 OH
CO2H K2CO3

(S)-valina
Dovrebbero essere disponibili entrambi gli enantiomeri degli ausiliari chirali più utili.

la (R)-valina non è naturale e quindi è costosa

H2 N OH O
O K2CO3
+ EtO OEt HN O

norefedrina
ausiliario chirale derivato
dalla norefedrina

Utilizzato nella stessa reazione di Diels-Alder dà l’enantiomero 42

21
 O
O O
HN O 1. NaH O
O N O Et2AlCl O N O
2.
Cl

ausiliario chirale
dalla norefedrina
O unico diastereomero

OLi HN O
+
ausiliario chirale
O OBn recuperato: si può riutilizzare
solo questo enantiomero

come funziona l’ausiliario chirale?

L’isopropile scherma una faccia del doppio legame del dienofilo coordinato all’acido
di Lewis: quando il ciclopentadiene si avvicina, lo deve fare dalla faccia opposta.
Et Et Et2
Al ..
O O O O .. .. O Al O
Et 2Al Cl .. .
N O .. H
N O N O

faccia
schermata
43

ruolo importante dell’acido di Lewis Et2AlCl nel fissare la conformazione s-

cis del legame singolo del dienofilo
Et Et Et2 Et2
Al
O Al O
s-trans
s-cis
O O O Al O
HN O HN O
N O

sfavorito per
ingombro sterico

L’8-fenilmentolo è un ausiliario chirale preparato dal composto naturale pulegone, in

cui il fenile scherma una faccia del dienofilo.
O
O base
+ Cl O
HO O
(S)-pulegone
8-fenilmentolo dienofilo chirale

Una reazione di Diels-Alder catalizzata da acido di Lewis con un ciclopentadiene

sostituito ma achirale dà un solo enantiomero dell’addotto. 44

22
 BnO
O
BnO O AlCl3
+ BnO O
O
diene achirale CO2R*
dienofilo chirale
R* = ausiliario chirale
Il fenile scherma una faccia del dienofilo ed il diene si deve avvicinare dalla faccia opposta,
dando uno solo dei possibili enantiomeri endo.

Corey ha usato i quattro centri chirali creati nella reazione per ottenere i
centri chirali attorno all’anello del ciclopentanone delle prostaglandine.
Dopo ossidrilazione dell’enolato dell’estere, l’ausiliario chirale è stato rimosso per
riduzione. Il ciclopentanone ottenuto (scissione del diolo con periodato, ossidazione
di Baeyer-Villiger e iodolattonizzazione) è servito a Corey come punto di partenza per
la sintesi di molte prostaglandine.

1. LDA BnO
BnO 2. O2, (EtO)3P BnO BnO
3. LiAlH4 NaIO4 H2O2

(Baeyer-Villiger)
OH O
CO2R* R*OH O
OH O

45

L’uso degli ausiliari chirali è stato sviluppato soprattutto per derivati chirali di enolati,
con ausiliari chirali facilmente disponibili e facilmente recuperabili.
H X
c
riciclo dell’ausiliario
XC = chiral auxiliary
O O
O O
R * R *
R R X OH
OH X c
c reazione idrolisi E
introduzione E
dell’ausiliario diastereoselettiva

H Xc
riciclo dell’ausiliario

Xc X O
O N N c
R *
R R R * R'
R' R' R'
condensazione idrolisi E
reazione E
diastereoselettiva

L’ausiliario chirale deve:

- essere facile da introdurre
- predisporre la molecola ad un’enolizzazione altamente selettiva
- indirizzare la costruzione diastereoselettiva del nuovo legame
- essere staccato in condizioni blande, non distruttive, senza racemizzazione del prodotto
46

23
Ausiliari chirali usati con più successo nella sintesi asimmetrica

O Me
Meyers
N
R N H
OH
OMe

O R
N Me N Me OMe
H OH H N
N
Yamada Whitesell MeO
R'
O Schöllkopf
Me
N
R
N OR
OR
OH O
O OR NH2
SONR2 OR

Oppolzer Kunz
Seebach
47

Enders
N
NH2 OMe

OH

Corey OH
OH

Hoffmann
SO2Ph
N
OH

Hemlechen
48

24
 Gli ausiliari chirali sono stati usati soprattutto nella reazione di Diels-Alder asimmetrica,
nell’alchilazione asimmetrica e nella condensazione aldolica asimmetrica

esempio: ALCHILAZIONE DI ENOLATI CHIRALI

H R''
-
N Li+
1) R'' X HO
N SO Ph
2 R'
O H 2) LiAlH4
THF/HMPT
LiO R'

enolato E
N SO Ph
2
OCOCH2R -
N Li+
R' R''
1) R'' X HO
N SO Ph H
THF
2
R' 2) LiAlH4
O

LiO H

enolato Z
La deprotonazione selettiva porta al corrispondente enolato dell’estere E o Z semplicemente cambiando
il solvente e questo porta ai due diversi diastereomeri a partire dallo stesso ausiliario chirale 49

Tra i più usati ossazolidinoni chirali

O O
O N R
Evans
(1981)

O O O O O
S O O
O O N R' Me N Me O N
N R'
S N R' O N R'
R Me
R R
Me
Fujiata/Nagao (1985)
Crimmins (1997) Davies (1995) Helmchen (1984) Yan (1991)
Sibi (1995) Seebach (1998)
O O
O O O
O O O O
O O N R'
O N R' S
N R' R' N N R'
OR

OR OR
Oppolzer (1983) Davies (1991) Kunz (1992) 50
Gosh (1998)

25
Primi impieghi degli ossazolidinoni di Evans come ausiliari chirali

. Li
.. ... O O
O O
O N R''
O N R R'' X
R
O O
O N R Alchilazione asimmetrica
(1982)

O O BBu2 O O OH
O N R O N “Evans syn”
R'' CHO R''
R

Condensazione aldolica
asimmetrica syn (1982)

X X
O .M
O .. ... O O R
O O R''
O N O N
R R''
O N R

Diels-Alder asimmetrica
(1984) 51

esempio: ALCHILAZIONE DI ENOLATI CHIRALI

Una delle reazioni in cui gli ausiliari chirali (soprattutto gli ossazolidinoni di Evans,
che si possono facilmente trasformare in derivati enolizzabili di acidi carbossilici)
sono stati più applicati è l’alchilazione degli enolati.

O O Li..
O .
O LDA O O
HN O N O
+
Cl N O

Il trattamento con una base (LDA) a bassa temperatura produce un enolato, che
può essere attaccato solo da una faccia. Inoltre, l’ausiliario voluminoso permette la
formazione solo del’enolato Z. Infine, la struttura è resa rigida dalla chelazione del
litio.

Li.. Li..
. I . elettrofilo rapporto
O O O O
diastereomeri
N O N O PhCH2I > 99:1
bromuro di allile 98:2
EtI 94:6

52

26
 E+ l'elettrofilo attacca da sopra

..Li. .
O O
H N O

la faccia inferiore è schermata dall'isopropile

Come si può vedere, la reazione è diastereoselettiva al 100%. Il problema è che, quando

si rimuove l’ausiliario chirale, il prodotto finale può essere contaminato da un po’
dell’altro enantiomero.

ECCESSO ENANTIOMERICO
O
O OLi O
O
O
N O HN O
+

miscela 98:2 di enantiomeri

miscela 98:2 di 96% e.e.
diastereomeri 53

Il modo più semplice di determinare l’eccesso enantiomerico è misurare l’angolo di rotazione del
piano della luce polarizzata. Però non sempre si conosce il potere rotatorio dell’enantiomero puro.

Le misure al polarimetro dipendono

dalla temperatura,
dal solvente,
dalla concentrazione
e possono essere affette da errori grossi se ci sono piccole quantità di impurezze
con elevata attività ottica.

HPLC: usando una fase stazionaria chirale. Gli enantiomeri si separano e si

determinano quantitativamente (uv o indice di rifrazione).

GC: si usano colonne impaccate con O

una fase stazionaria chirale come O
CF3 N
questo derivato dell’isoleucina H O

NMR: per separare gli enantiomeri spettroscopicamente bisogna metterli in un

intorno chirale, per esempio legandoli ad un reagente enantiomericamente puro.

Uno dei più usati è quello noto come alogenuro acilico di Mosher, che permette di
determinare l’eccesso enantiomerico dall’integrazione dei segnali sia nello spettro
1H NMR, sia in quello 19F.
54

27
 O O O
OH OH MeO base
Cl MeO MeO
+ O + O
R R F3C F3C Ph F3C Ph
R R
miscela di enantiomeri

miscela diastereomerica degli esteri di Mosher

Un altro sistema per discriminare tra gli enantiomeri è aggiungere nel tubo NMR un
composto enantiomericamente puro, che complessi il campione in esame: i complessi
sono diastereomerici e perciò hanno chemical shifts diversi e si possono integrare.

reagenti di shift chirali (sali di lantanidi)

H OH
F3C

(S)-(+)-TFAE può formare legame

idrogeno e dare π-stacking
(1H e 19F NMR)
2,2,2-trifluoro-1-(9-antril)etanolo

55

COME MIGLIORARE L’e.e.

Se con l’ausiliario chirale si ha ancora l’1-2% dell’altro diastereoisomero, si può ricorrere

alla cristallizzazione, anche se si perde qualche % di prodotto.

esempio

Durante la sintesi dell’antibiotico complesso X- OSiMe2t-Bu

206, Evans aveva bisogno di grandi quantità di
questa semplice molecola.

O O O O
1. LiAlH4
N O 1. NaN(SiMe3)2 N O 2. t-BuMe2SiCl
OSiMe2t-Bu

2. I
> 99% ee
diastereomeri 98:2 frammento di X-206

cristallizzazione

diastereomeri >99:1
56

28
 Tornando all’addizione di Diels-Alder discussa in precedenza, i diastereomeri
si formano in rapporto 93:7, ma basta una ricristallizzazione per avere 81% di
prodotto diastereomericamente puro > 99%.

O O
O O
N O Et2AlCl O N O O N O

prodotto principale
si forma anche 7% di questo addotto
☺ Uno dei grandi vantaggi degli ausiliari chirali è di rendere più facile anche
la purificazione finale.

Ci sono anche degli svantaggi:

-Devono essere legati durante la costruzione della molecola e devono
essere rimossi alla fine della sintesi. I migliori ausiliari chirali si possono
riciclare, ma nella sintesi ci sono almeno due passaggi “improduttivi”.

- Scoprire un ausiliario chirale che funzioni richiede laboriose ricerche.

spesso ausiliari chirali potenzialmente promettenti danno in realtà bassi
57
ee.

REAGENTI CHIRALI E CATALIZZATORI CHIRALI

Una delle reazioni più semplici per trasformare un’unità prochirale in una chirale è la
riduzione di un chetone.
NaBH4 OH
O o LiAlH4
R R
chirale ma
prochirale racemico
E’ stata usata la strategia dell’ausiliario chirale, ma è concettualmente più semplice
tentare di ottenere un singolo enantiomero usando un reagente chirale: in altre parole,
legare “l’influenza” chirale al reagente e non al substrato.
H - H
OH NMe2 Al +
Uno dei primi tentativi di realizzare LiAlH4
questa strategia è stato di legare un
O NMe2
alcool chirale (alcool del Darvon: il Ph Ph
suo estere è il medicinale Darvon) al Ph Ph
riducente LiAlH4. alcool del Darvon
agente riducente chirale

OH
Sfortunatamente, questo reagente O agente riducente chirale
non ha dato grandi risultati: R R
funziona discretamente solo per
R' R'
avere alcooli propargilici. 70-80%ee
58

29
 Più efficace è il “reagente CBS”, derivato chirale del boroidruro sviluppato da
Corey, Bakshi e Shibita, che si basa su un eterociclo stabile del B ottenuto da un
alcool derivato dalla prolina.
O
O Cl
H
H H MeOH, H+
N
N CO2H NaOH, H2O N CO2H 2. PhMgCl
H CO2Bn
CO2Bn OH
(S)-(-)-prolina
H H
1. HCl MeB(OH)2
N N
2. NaOH H B O
OH
Me
reagente CBS

L’agente riducente attivo si fa complessando l’eterociclo con il borano.

H H
BH3 +
N - N
B O H3B
B O
Me Me
agente riducente attivo 59
catalizzatore

O 10% catalizzatore OH

BH3

chetone prochirale resa 99%, 97% ee

Bastano quantità catalitiche del boro-eterociclo, perché il borano è in grado di ridurre
I chetoni solo se è coordinato all’N.
Le riduzioni con CBS funzionano meglio quando i due gruppi legati al CO sono
stericamente differenziati.
Solo quando l’O del CO è complessato con il B dell’eterociclo il C è
abbastanza elettrofilo da venire attaccato dalla debole fonte di idruro.

H O H
+ H
- N Me B -
H 3B N+ O
B O O - N+ HO H
O BH2 B
Me R H
H L B H RL R
O RL R Me S
S RS H
RL R il gruppo grande
S
sostituente sostituente pseudoequatoriale
più grande più piccolo

L’idruro viene trasferito in uno stato di transizione ciclico a sei termini, dove il 60
gruppo più voluminoso preferisce disporsi in posizione pseudoequatoriale.

30
 Il CBS è uno dei migliori agenti di riduzione asimmetrica ideato dai chimici.
La Natura effettua riduzioni in continuazione, ogni volta con 100%
ee, usando gli enzimi.
L’uso di enzimi come reagenti chimici ha il problema che gli enzimi di solito
sono “substrato-specifici”.
Si usano sistemi multienzimatici: le cellule viventi.

Particolarmente efficace per ridurre i chetoni è il lievito, soprattutto quanto si tratta di

β-chetoesteri. La reazione si effettua agitando il chetone con una sospensione
acquosa di lievito vivo, che perciò deve essere alimentato con zucchero.

O OH
lievito di birra resa 55%
CO2Et CO2Et fino a 97% ee
glucosio
Per quanto riguarda i sostituenti grande e piccolo del chetone, la selettività del lievito di birra è
opposta a quella del reagente CBS.

Un’importante applicazione della riduzione con lievito di birra è nella sintesi del
citronellolo.
OH 1. TsCl 1.
OTs CuLn
2. LiAlH4 OH citronellolo
CO2Et 88% ee
Br OBn 2. Na, NH3 sostituzione
3. NaH,
con inversione

Dopo riduzione dell’estere, protezione e sostituzione nucleofila ad opera dell’opportuno

cuprato, si ottiene citronellolo con ee migliore di quello naturale, la cui purezza 61
enantiomerica varia notevolmente a seconda della pianta da cui è stato estratto.

Il modo più studiato di effettuare una riduzione enantioselettiva è l’idrogenazione in

presenza di un catalizzatore chirale.
L’idrogenazione catalitica di un carbonile non dà grandi risultati.
Migliori sono le enantio-selettività nell’idrogenazione catalitica di doppi legami C=C,
soprattutto quelli con nelle vicinanze eteroatomi in grado di coordinare il metallo del
catalizzatore (OH, NHR).

esempio: sintesi del farmaco analgesico Naprossene

H
H
H2
CO2H CO2H
[(S)-BINAP]Ru(OAc)2 MeO
MeO
(S)-naprossene

Il principio è semplice: il catalizzatore sceglie una delle facce enantiotopiche

del doppio legame e a quella addiziona idrogeno.

Il catalizzatore contiene un metallo (Ru) ed un legante.

PPh2 PPh2
PPh2 PPh2
62
(R)-BINAP (S)-BINAP

31
 Come molti altri leganti per l’idrogenazione asimmetrica, BINAP è una difosfina
chelante: il metallo sta tra i due atomi di fosforo, in un intorno chirale.

Il BINAP ha “chiralità assiale” per l’impossibilità di rotazione intorno al legame C-C

che unisce le due unità naftaleniche.

H PPh2 Ph2P H
H PPh2 H
PPh2

Il BINAP si sintetizza in laboratorio e si risolve.

OCOPh
CO2H
O HO2C
1. Mg
1. OCOPh
Br 2. Ph2POCl PPh2 PPh2
Br PPh2 PPh2
2. cristallizzazione
O 3. base
4. riduzione (HSiCl3)
dibromuro racemico bis-fosfinossido racemico (S)-BINAP

Questo processo rende il BINAP

piuttosto caro, ma ne basta molto CBS 10% mol
poco: BINAP 0.0002% mol
63
uso industriale

Composti derivati dal binaftile, per esempio i BINOLs sono oggi disponibili
commercialmente, per essere usati come leganti chirali
esempio:
O
S
O O O O O
OH
O O O O O
OH S
O

(R)-BINOL; (S)-BINOL (R); (S) (R); (S) (R); (S)

O
Br Br
O O
CF3
S OH OH
O O OH
O O OH OH
S OH
CF3
O O Br Br
(R); (S) (R); (S) (R); (S) (R); (S)
O
Br Br

O O OH OH O - K+
O O OH OH O - K+

Br Br
(R); (S) (R); (S) (R); (S)
(R); (S) 64
J. M. Brunel, Chem. Rev. (2005), 105, 857

32
BINAP-Ru(II) funziona particolarmente bene nell’idrogenazione di alcooli allilici e di
acidi carbossilici α,β-insaturi.
H2 H
OH [(S)-BINAP]Ru(OAc)2 OH
geraniolo (R)-citronellolo

H R' R" H
R' R" H2 H2 R' R"
[(R)-BINAP]Ru(OAc)2 R CO2H [(S)-BINAP]Ru(OAc)2
R CO2H R CO2H
H H
OMe
Se il doppio legame porta anche un gruppo amminico, si
formano amminoacidi. P. P
In questo caso è meglio un catalizzatore di Rh. . ..

H H H MeO
MeO CO2H H2 MeO CO2H
(R,R)-DIPAMP
NHAc [DIPAMP]RhL2+ H NHAc
OAc OAc
(L = solvente)
95% ee

HO CO2H

HO NH2
65
L-dopa

Le idrogenazioni catalizzate da Rh sono di enorme importanza industriale per la

domanda di amminoacidi (naturali e non).

CO2H H2 CO2H

NHAc [PNNP]RhL2+ NHAc N N

PPh2 PPh2
N-acetil-L-fenilalanina
83% ee, che sale a 97% DNNP
per ricristallizzazione

Il processo industriale usa la difosfina DNNP. Il prodotto inizialmente ottenuto ha

ee 83%, che sale a 97% dopo ricristallizzazione.
Nella manifattura dell’aspartame, l’accoppiamento con l’acido aspartico naturale
(100% ee) trasforma l’1.5% dell’enantiomero minore in un’impurezza
diastereomerica rimuovibile per cristallizzazione.

La ricristallizzazione di campioni di circa 85% ee ha buone probabilità

di migliorare l’ee. Campioni con ee molto minori tendono a diminuire
l’ee per ricristallizzazione. Molto dipende dalla struttura del cristallo.

La difficoltà di aumentare bassi ee per ricristallizzazione è uno degli

svantaggi della tecnica dei reagenti chirali.
66

33
 Un altro processo collegato alla riduzione ha acquistato notevole importanza,
per la sua applicazione industriale.

La compagnia giapponese Takasago prepara circa il 30% delle 3500 tonnellate/anno

di L-mentolo dal citronellale.

Me Me Me Me
CHO ZnCl2 H2, cat.
=
O OH OH
H L-mentolo
(R)-citronellale

nella reazione di trasposizione intramolecolare il metile nello stato di transizione ciclico

preferisce essere equatoriale ed indirizza la formazione dei due nuovi centri chirali. La
reazione è accelerata dall’acido di Lewis con l’ossigeno.

Me Me
Me + Me
ZnCl2 -
O ZnCl2 OH =
O H OH
H

67

Quello che rende notevole la sintesi, però, è un altro passaggio.

Il pinene (un terpene prodotto con e.e. bassi dagli alberi di pino) è usato come substrato
economico, enantiomericamente impuro, per formare mircene (terpene achirale), da cui si
ottiene un’ammina allilica.
Li
NEt2
Et2NLi H2O NEt2

β-pinene mircene

Nel passaggio chiave, il BINAP di Rh catalizza la trasposizione dell’ammina allilica ad

enammina, creando un nuovo centro chirale con 98% ee.
H H
H H
NEt2 Rh[(S)-BINAP] + CHO
2 NEt2 H2O

1 kg
98% ee
7 tonnellate (R)-citronellale
La reazione richiede solo 0.01 % mol

Come funzioni esattamente questa reazione e che cosa renda di successo il

catalizzatore non è chiaro: non siamo in grado di dire come la chiralità del 68
legante indirizzi la formazione del nuovo centro stereogenico.

34
Rh richiede

carbonile (base R R'

O
di Lewis) in β al
doppio legame N gruppo in grado di coniugare
H o ad attrazione elettronica

Ru richiede
R R' R R'
OH in α al HO HO
doppio legame R" R"
O

69

RIEPILOGO DEI METODI DI SINTESI ASIMMETRICA

Metodo Vantaggi ☺ Svantaggi Esempi

risoluzione entrambi gli massima resa 50% sintesi di BINAP
enantiomeri
disponibili
chiral pool 100% ee garantito spesso disponibile un sintesi derivate
solo enantiomero da amminoacidi
e zuccheri
ausiliario chirale spesso ee eccellenti, passaggi extra per ossazolidinoni
migliorabili per introdurre e rimuovere
cristallizzazione l’ausiliario
reagente chirale spesso ee eccellenti, solo pochi reagenti hanno enzimi, agente
migliorabili per successo e spesso per riducente CBS
cristallizzazione pochi substrati
catalizzatore economico: usate solo poche reazioni sono idrogenazione
chirale solo piccole quantità veramente di successo; la asimmetrica,
di materiale riciclabile ricristallizzazione può epossidazione,
aumentare ee solo già alti diossidrilazione

70

35
MEMORIA DI CHIRALITA’: una strategia emergente per la sintesi
asimmetrica
Il termine “memoria di chiralità” (memory of chirality, MOC), è stato coniato nel 1991,
da Fuji, il primo a lavorare su questo principio.

MOC ha attratto l’attenzione, perché sembra realizzare l’impossibile: un solo

centro chirale viene distrutto in un processo, ma il suo ricordo si mantiene!
Ci sono varie definizioni per descrivere la “memoria della chiralità”
“La chiralità centrale su un C α ad un carbonile viene mantenuta come chiralità assiale
transiente dell’enolato intermedio e poi rigenerata come chiralità centrale nel prodotto
di reazione” (Fuji, 1991)

“La chiralità del materiale di partenza si conserva, per un periodo di tempo

limitato, in un intermedio reattivo” (Fuji, 1998)

“La chiralità di un materiale di partenza che ha un C sp3 chirale viene mantenuta

nel prodotto di reazione, anche se la reazione procede attraverso un intermedio in
cui quel C non è più chirale (carbabioni, monoradicali singoletto, carbocationi)”
(Matsumura, 2002)

“Una reazione con “memoria di chiralità” si può definire come una sostituzione
formale su un centro stereogenico sp3, che procede stereospecificamente, anche
se la reazione procede per trigonalizzazione di quel centro e nonostante nel
71
sistema non siano presenti altri elementi permanentemente chirali”(Carlier, 2005)

La rotazione attorno a legami Csp3-Csp3 richiede di solito meno di 7 kcal/mole

Per la rotazione attorno a legami Csp2-Csp2 si raggiungono facilmente le 16 kcal/mole

MEMORIA DELLA CHIRALITA’ NELLA CHIMICA DEGLI ENOLATI

Fuji ha considerato che la deprotonazione del centro stereogenico in α al carbonile in

un chetone non necessariamente porta all’enolato achirale: nelle opportune condizioni
si possono formare enolati conformazionalmente chirali:
O O-
R base
R" R
R"
H R'
R'
achirale

R OM MO R
A R' chiralità assiale
R' A

B B
M M

R O O R
R' chiralità planare
R' R" R"

Perché la reazione MOC abbia successo, questi enolati chirali si dovrebbero formare in modo
72
enantioselettivo e non dovrebbero racemizzare rapidamente nella scala dei tempi della alchilazione.

36
esempio:

O KO Me
MeO OMe O
KH, 18-corona-6 MeI
EtO MeO
OEt
OEt
THF, da -78°C a -20°C
OEt EtO
OEt
93% e.e. enolato con chiralità 66% e.e.
assiale dinamica
resa 48%
A sostegno dell’ipotesi che l’enantioselettività è legata alla MOC a causa della
rotazione ristretta attorno al legame Csp2-Csp2:

Il prodotto di O-alchilazione racemizza a 21°C con un tempo di dimezzamento

di 53 min, corrispondente a un’energia di attivazione di 22.6 kcal/mole
OMe
MeO
OEt
Me
OEt O
O
MeO MeO
KH, 18-corona-6 MeI OEt
OEt
Con una barriera di energia THF, da -78°C a -20°C
OEt
inferiore per la rotazione, si OEt
ha racemizzazione 0 % e.e. 73
96% e.e. resa 51%

La prima cosa che si impara studiando la chimica organica è che un centro stereogenico
enantiopuro sp3, se diventa trigonale e poi di nuovo tetraedrico, dà una miscela racemica
Y
R'
X R H
Y-
R + R'
R H
R' H R'
R H
X-
Y
substrato intermedio prodotto
enantiopuro achirale racemico
In assenza di altri controllori della chiralità, un risultato non racemico sarebbe possibile
solo se l’intermedio possedesse qualche forma di chiralità conformazionale.
Per sua natura, la chiralità conformazionale sarà di breve durata. Il fenomeno è stato
denominato “chiralità dinamica”, perché la purezza enantiomerica del prodotto
dipende dal tempo e dalla temperatura.
Consideriamo la fenilalanina e l’acido fenilpropanoico:

H NH2 H H
H CO2H H CO2H
CO2H CO2H
H H

g+ g-
chiralità centrale achirale chiralità dinamica
statica
In circostanze opportune, la chiralità conformazionale potrebbe 74
influenzare il destino stereochimico di un intermedio reattivo

37
La formazione di un intermedio conformazionalmente chirale non è una condizione
sufficiente per la MOC: questo intermedio si deve formare enantioselettivamente
I requisiti essenziali per la memoria di chiralità sono illustrati nella seguente ipotetica reazione di
deprotonazione/metilazione:
base MeI
(S)-A-H (M)-A- (S)-A-Me
veloce veloce
molto MeI
lento molto lento
molto MeI
(R)-A-Me
lento (P)-A-
veloce
1. La deprotonazione del centro stereogenico deve generare un intermedio reattivo
conformazionalmente chirale, con elevata enantioselettività (M e P sono descrittori
arbitrari)
2. Questo intermedio conformazionalmente chirale non deve racemizzare rapidamente
(almeno non nella scala dei tempi della successiva reazione).
3. L’intermedio conformazionalmente chirale deve reagire con MeI con elevata
stereospecificità.
Basta che uno di questi requisiti non sia soddifsatto, per non avere enantioselettività

Il processo MOC comporta trasferimento di chiralità: (1) da chiralità centrale

statica a chiralità conformazionale transitoria e (2) da chiralità conformazionale
75
transitoria a chiralità centrale

Come assicurare un efficiente trasferimento di chiralità in entrambi i passaggi

rappresenta la sfida principale della strategia MOC.

CHIRALITA’ DINAMICA
Visto che la chiralità conformazionale è, per definizione, transitoria, che tempo di
vita deve avere l’intermedio reattivo conformazionalmente chirale?
Assumendo che la racemizzazione dell’intermedio sia unimolecolare, si può calcolare il
tempo di dimezzamento a varie temperature
Dipendenza di t1/2 di racemizzazione dalla energia di attivazione e dalla
temperatura
Barriera per la t1/2 di racemizzazione t1/2 di racemizzazione
racemizzazione a -78°C a 25°C
ΔG≠ (kcal/mole)
12 2.4 sec 3.5 x 10-5 sec
14 7 min 1.0 x 10-3 sec
16 20 h 3.0 x 10-2 sec
18 148 giorni 0.9 sec
20 70 anni 26 sec

A -78°C, una barriera di 16 kcal/mole dà ad un intermedio reattivo il tempo sufficiente

per dare una reazione intermolecolare lenta, senza racemizzazione significativa.
A temperatura ambiente, invece, la racemizzazione è 2 milioni di volte più veloce: in
questo caso si potrebbe ottenere una reazione enantioselettiva solo per reazione
76
intramolecolare o per intrappolamento con il solvente.

38
 REAZIONI STEREOSELETTIVE DI COMPOSTI CARBONILICI
1. ADDIZIONE NUCLEOFILA A COMPOSTI CARBONILICI
Ci sono tre modi per controllare la stereoselettività dell’addizione a composti carbonilici:
-uso di substrato chirale
-uso di reagente chirale
-uso di catalizzatore chirale

USO DI SUBSTRATO CHIRALE

Se il substrato è chirale, gli stati di transizione sono diastereomerici, con il risultato

che si formano due prodotti diastereomerici in quantità diversa.

esempio
O OH
H3C H3C
H H H H
1. RMgBr R
R = Me 40% d.e.
2. H3O+ R = Et 50% d.e.
R = Ph 60% d.e.
O OH
H3C H3C
H R H H
1. LiAlH4 R R = Me 50% d.e.
R = Et 50% d.e.
2. H3O+
R = i-Pr 66% d.e.
R = t-Bu 96% d.e. 77
Sono state sviluppate diverse regole per spiegare la stereoselettività di queste reazioni.

Regola di Cram.
Con il centro chirale adicacente al carbonile, considerando la conformazione in
cui il gruppo più grande è coplanare anti al carbonile, il diastereomero prevalente
corrisponde all’addizione del nucleofilo dal lato del gruppo più piccolo.
Cram O
O H CH3
R RM
S
Nu- H
Nu- R
RL

Regola empirica: non cerca di spiegare i fatti sperimentali, ma di correlarli.

Non rappresenta accuratamente né lo stato fondamentale, né quello di transizione, ma
fornisce un metodo di previsione.

Regola di Felkin.
Lo stato di transizione preferito si basa su una conformazione in cui il più voluminoso
dei gruppi legati in a (L) si mette perpendicolare al piano del carbonile in anti rispetto
al Nu che si avvicina ed il secondo gruppo più voluminoso (M) è gauche rispetto al
carbonile.
Felkin
RM O OR
S

RL RL
Nu- Nu-
RS R R RM 78

39
 Queste regole funzionano bene quando sono coinvolti solo fattori sterici (selettività
relativamente modesta).
M
..
Se c’è un eteroatomo e possibilità di chelazione, il ... ..
.
risultato della reazione si spiega assumendo che il OX
gruppo contenente l’eteroatomo venga tenuto modello chelato
coplanare sin con il carbonile (modello chelato di di Cram
Cram). RS
RL
Di solito si hanno selettività migliori.
R

esempi
Mg .. OH
.. . O MgBr OH
.. O
O 1. O H3C
H3C CH3 H3C CH3
CH3 + H3C
H3C H3C
2. H3O+
86 : 14

O
1. RMgBr OH OH
O +
C H O H O
H2 H 2. H3O+ C C R
C10H21 H2 H R H2 H H
C10H21 C10H21

R= 94 : 6

R= 95 : 5
79

O
1. LiAlH4 OH OH
O +
C R O H O
H2 H 2. H3O+ C C R
C10H21 H2 H R H2 H H
C10H21 C10H21

R= 76 : 24
80 : 20
R=

Sono stati usati anche gli ausiliari chirali.

Mg
O O
RMgBr OH
O R = Me 98% d.e.
O
O -78°C
R H
H

O O
O 1. KBH(O-iPr)3 OH R = Me 90% d.e.
O O
2. H3O+
H H R

80

40
Questo metodo è stato utilizato per la sintesi di entrambi gli enantiomeri del feromone frontalina.

O OH
O OH 1. LiAlH4 HO CH3
O RMgBr
O CH3
O 2. H3O+
-78°C
CH3
unico diastereomero
O
O3
(-)-frontalina
-78°C 100% e.e.
O

O
O OH 1. PDC
O RMgBr
O H
O 2. MeMgBr
-78°C
H
unico diastereomero

OH O
O
CH3 O3
OH LiAlH4 HO
O
O CH3

(+)-frontalina
100% e.e. 81

USO DI REAGENTE CHIRALE

Sono stati sviluppati diversi riducenti chirali.
Per esempio, (R)- e (S)-BINAL-H.
OR OR
O - O -
Al Al
O O
H H
Li+ Li+

(R)-BINAL-H (S)-BINAL-H

Per spiegare le stereoselettività osservate è

O R
S stato proposto un modello basato su uno
Al Li stato di transizione ciclico a sedia.
O O
H O La disposizione favorita sistema in
R RL
posizione equatoriale il sostituente
modello dello stato di transizione più grande.

esempio:
uso di BINAL-H nel primo passaggio di una sintesi di un butanolattone chirale.
OMOM OMOM CH3
O 1. (S)-BINAL-H N
SnBu3 NMe2 O
SnBu3
2. MOMCl O O
93% e.e. 82

41
Anche alcuni reagenti riducenti derivati
del borano sono chirali.
Entrambi derivatidell’α-pinene
Cl
BBN B
B
O
H3C H R
CH3 CH3 R Alpine-borano clorodiisopinocanfenilborano

modello dello
stato di transizione

L’Alpine-borano è particolarmente efficace per la riduzione asimmetrica di aldeidi, composti β-

dicarbonilici, chetoni α,β-insaturi e chetoni acetilenici.
OH
O Alpine-borano

Me
Me

La sua bassa reattività verso altri

chetoni si supera aumentando H OH
l’acidità di Lewis del B, nel O
clorodiisopinocanfenilborano. (-)-Ipc2BCl Me
Me
98% e.e.
83

USO DI CATALIZZATORE CHIRALE H Ph Ph

H Ph Ph
BH3
O
O N+B
Reagente CBS. N B THF
H2B Me
Viene recuperato al termine OH Me -
della reazione. H O
R RL
S RS R L
H Ph Ph H Ph Ph
O
N+B Me O
N+B Me
H2B O H2B
- - O
H R
R RL S
S RL
Altre addizioni nucleofile sono state molto
studiate con vari catalizzatori chirali: addizione di butillitio alla benzencarbaldeide

O H OH
cat*
H + Li

OMe

cat* = N N N
95% e.e. cat* = H
90% e.e.
Me
84
OH

42
 addizione di dietilzinco alla benzencarbaldeide

H OH
O
cat*
H + Zn

N
cat* = NMe2 98% e.e.
99% e.e. cat* =
OH OH
H

85

2. ADDIZIONE CONIUGATA ASIMMETRICA

L’addizione nucleofila a composti carbonilici α,β-insaturi può portare alla generazione di
un nuovo stereocentro in posizione β.

Inoltre, quando l’enolato intermedio viene intrappolato da un elettrofilo, c’è la

possibilità di creare un nuovo centro chirale anche in α.

La configurazione relativa e/o assoluta in queste posizioni si può, in linea di principio,

controllare con le stesse tecniche applicate per l’addizione 1,2- al carbonile.
- O Nu O - Nu O
Nu

E+ E

S
1. S S
L’addizione coniugata in tandem con l’alchilazione porta
Ar' Li S
ad una disposizione trans dei due gruppi che entrano. O Ar' O
2. ArCH2Br
O O
Ar
OTHP OLi
OTHP
t-BuO
O O-tBu Quando nella molecola è presente
O O un centro stereogenico adiacente il
O nucleofilo che si avvicina entra in
O trans al gruppo già presente.
86

43
 OBn OBn

O 1. Me2CuLi
O
2. H3O+
O O
Nell’esempio seguente la configurazione della posizione β è determinata da un solfossido chirale.
O O

CH3O- O 1. ZnBr2, ArMgBr MeO

O
2. Ni-Raney
S O (-)-podorizone
3. LDA, Ar'CO2Et MeO
.. OMe
O
O
Usando nucleofili ed elettrofili diversi dagli alchili, si possono preparare vari composti carbonilici
α- e β- sostituiti, tra cui α- e β- amminoacidi.

RR'N NRR'
RR'NH 1. LiAlH4
HO
O O 2. H2O OH
O O O O

100% d.e.

RR'NH = , Bu2NH
N N ,
H H 87

+
Zn CH3O-
CH3O- CH3O O
O O Al/Hg
ZnBr2 RMgCl S
S S + O
O + O ..
.. .. H
R
O

O R = Et 80% e.e.
R = Ph 92% e.e.
H R = allile 99% e.e.
R

O Me O O
O 1. MeMgBr N3-
N
CuBr.Me2S N O
O Br
2. NBS N
N
Ms Ms

Me O O Me O
1. LiOH/H2O
N OH
O
N3 2. H2/Pd-C NH2
N N
Ms Ms
88

44
ADDIZIONE CONIUGATA ASIMMETRICA CON AUSILIARI CHIRALI CARBOIDRATI

L’ addizione 1,4- di composti organici di Al con ossazolidinoni derivati con carboidrati diventa
stereoselettiva

O O
O O
O O Et2AlCl O O
O O
(4 equivalenti) OH
O O
N toluene-esano N
O O Et O
-78°C O
O Et O
O O R : S = 94 : 6
O
N-acil galattopiranosido-ossazolidinone 84%

Con l’analogo derivato del glucopiranosio si ha reazione analoga, ma con stereoselettività un po’
minore:

1) Et AlCl
2
O Cl
O (5 equivalenti) O
O toluene-esano O OH
O Cl O
O
2) NCS N O Et O
N O
Et
da -40°C a temp. amb. O O (2R,3S) : (2R,3R) = 94 : 4
O O
64% 89

ADDIZIONE CONIUGATA ASIMMETRICA CON CATALIZZATORI CHIRALI

La fattibilità dell’addizione coniugata enantioselettiva catalizzata da metalli è relativamente recente

Reattivi di Grignard sono stati addizionati ad enoni usando catalizzatri chirali di rameII
O R'' O
CuII/L*
R R' + R''MgX R R'

O
O
Me N
H PPh2
N N Me Fe
N
Cu Cu Cu
S S
N
ee fino a 87% ee fino a 92%
ee fino a 76%
H Pfaltz, 1994 Sammakia, 1997
van Koten, 1997
legante per il CuII

ee fino a 74%
Lippard, 1988

A partire dal 1997, al posto dei Grignard si è iniziato ad usare reagenti dialchilzinco e
leganti monodentati P-N (fosforammidito) 90

45
 O O
R2Zn, toluene, -30°C
O
P N
Cu(OTf)3/L*2 O
n n R
n = 0-2 n = 1, R = Me, Et, 98% ee
n = 1, R = iPr, 94% ee
Feringa, 1997 (S,R,R)

Modifiche del catalizzatore iniziale hanno portato negli anni successivi ad un miglioramento della
selettività

O
H P
O R N P NH
P N
O NH
R' N
H
ee 95% Leighton
ee 96% ee 98%
Shi
Alexakis
R O
H
N
N N
H (2001-2004)
O R'
PPh2
ee 98% 91
Hoveyda

Nell’addizione coniugata enantioselettiva di zincoalchili sono stati ottenuti buoni risultati, ma i

reattivi di Grignard hanno dei vantaggi:

sono facilmente disponibili

vengono utilizzati tutti i gruppi del composto organometallico
gli enolati di magnesio che si formano sono più reattivi

Strategia: realizzare un catalizzatore asimmetrico in grado di evitare

l’addizione 1,2- non catalizzata al carbonile dell’enone

La prima reazione di questo tipo ha usato enoni ciclici come substrati, sali di rame rameoso
e, come leganti chirali, ferrocenildifosfine, disponibili commercialmente

Me2N
L*
O O
RMgBr, [Cu], Et2O PPh2
Fe Ph P
2
(R,S)
L* Taniaphos
R

R = Me, Et, Pr, Bu, 90-96% ee, L* = Taniaphos Me

R = t-Bu, 92% ee, L* = Josiphos PR2

Fe R 2P
[Cu] = CuCl, CuBr.SMe2 (R,S)
Josiphos
R = cicloesile 92
(2004)

46
 Successivamente il metodo è stato applicato a composti non ciclici

O R O
RMgBr, CuBr.SMe2 (5% mol)
(2004)
R' R'' t-BuOMe o CH2Cl2, -78°C R' R''
regioselettività eccellente
R’ = alchile, arile; R’’ = alchile
L* ee fino a 99%
O R O
RMgBr, CuBr.SMe2 (5% mol) (2005)
R' X t-BuOMe o CH2Cl2, -78°C
R' X
regioselettività eccellente
R’ = alchile, arile; X = OR, SR L* ee fino a 99%

L* Me
Me

PR2 PPh2
Fe Fe Ph P
R 2P 2

(R,S) (R,S)
R = cicloesile Josiphos

prima combinazione catalizzatore-reagente organometallico che funziona con esteri α,β -insaturi 93

ADDIZIONE DI DERIVATI DI ALLIL BORO

Reagenti allilici del B possono essere utilizzati in una reazione con le aldeidi.

Il B nel gruppo uscente è in grado di coordinarsi B

con la coppia non impegnata in legame del B
O O
carbonile, formando uno stato di transizione ciclico
a sei termini. R
R
H
Il prodotto è un alcossiborano, che viene facilmente idrolizzato all’alcool corrispondente.

La configurazione relativa (sin o anti) del prodotto è determinata dalla configurazione

(E o Z) del doppio legame C-C nell’allile.

H OH
B
Et
O
Et
anti (racemico)

H OH
B
Et
O
Et
sin (racemico)
Il termine sin si usa per denotare se i gruppi OH e R sono dalla stessa parte (sopra o sotto il
piano di scrittura) quando la catena di atomi di C è scritta in forma estesa (zigzag). ll termine
anti si usa per indicare I gruppi da parti opposte. 94

47
Se legato al B si ha un gruppo chirale è possibile ottenere un enantiomero singolo dell’isomero sin o
di quello anti.
Anche quando nell’aldeide è presente un centro stereogenico, la configurazione dei gruppi sul B
determina la configurazione assoluta del prodotto.

OH
EtCHO 92% e.e.
)2 B Et

CHO
BnO OH OH
BnO + BnO

98 : 2

OH
)2 B
EtCHO Et 92% e.e.

CHO
BnO OH OH
BnO + BnO

92 : 8

95

Risultati simili sono stati ottenuti usando altri derivati allilici del B.

OH
B EtCHO 96% e.e.
Et
CHO
O OH OH
O
O O
+ O
O
92 : 8

OH
O MeCHO
B 70% e.e.
O

CHO OH
O OH
O
O O
+ O
O
92 : 8

96

48
3. ALCHILAZIONE DI ENOLATI
E’ possibile controllare la regioselettività della formazione di enolato (controllo cinetico e controllo
termodinamico).

Qualsiasi enolato si formi, darà alchilazione con formazione di un prodotto racemico,

a meno che non sia presente un’influenza chirale.
L’alchilazione diastereoselettiva si può ottenere, per esempio, incorporando un
ausiliario chirale.
Li O O
O O O
O
RX N O
N LDA N O
O R
R = CH2=CHCH2 94% de
R = Et 90% de

Li O O
O O O
O
RX N O
N LDA N O
O R

R = CH2=CHCH2 94% de
R = Et
97

Una strategia alternativa coinvolge la formazione di un aza-enolato chirale di un’ossazolina,

preparato facendo reagire un acido carbossilico con un amminoalcool. Il gruppo metossimetile
gioca un ruolo cruciale coordinando il catione litio, che è coinvolto nello stadio di strappo del
protone e di alchilazione.

R R O
LDA O
O R'X
RCH2 H
H N R N
N OMe
Li O O
Me H2O Me

H R
R' CO2H
80-90% ee

R R
O O
H H
N N
H R'
+
Li O Li O
-N X
Me Me

98

49
Myers ha introdotto le idrazine chirali SAMP e RAMP (I due enantiomeri dell’1-ammino-2-metossi-
metilpirrolidina) per ottenere l’alchilazione stereoselettiva dei chetoni.

S-prolina acido R-glutammico

4 passaggi OMe 6 passaggi
MeO
N N
resa 58%
NH2 NH2 resa 35%

SAMP RAMP

O O
Strategia:
H * E
R C R C
Sostituzione elettrofila
(asimmetrica)

scissione
*R N-NH
2 2

NR*2
NR*2
NR*2 metallazione elettrofilo N
N
N - M+ E
H R C*
R C R C

equivalente dell’enolato 99
(chirale)

Il gruppo metossimetile gioca un ruolo chiave nel determinare il sito di strappo del protone e
nell’assistere l’avvicinamento dell’alogenuro alchilico.
E X

R
LDA E X N
N R O. .
N . N N N
. Li OMe
OMe R .. . R'
E
R' O R' R''
R'' R R''
O
H3C

E X
ECCZCN

La chelazione intramolecolare dell’atomo di Li da parte di OMe (che nel SAMP è sotto il piano
CCNN) porta ad elevata differenziazione diastereofacciale.

esempio

N
O LDA
+ N N
N N OMe Li O Me
NR2
NH2 OMe
H
SAMP H 100
H

50
 N
Br N Li O O
Me H3O+
Br
-----Pr Me
99.5% e.e.

La reazione ha rese elevate ed i prodotti si formano con elevata stereoselettività.

Servono quasi due equivalenti di LDA che, in presenza di LiCl anidro, porta a deprotonazione
cinetica di OH e NH2, generando un O,N-dianione.

Riscaldando la miscela di reazione a 0°C si ha equilibrazione all’enolato più stabile, che

reagisce con l’alogenuro alchilico, formando il prodotto di C-alchilazione.

Quest’ultimo si può idrolizzare in modo efficiente, con poca o nessuna racemizzazione,

semplicemente riscaldando con NaOH acquosa, formando l’α-amminoacido od il suo
derivato N-protetto.

101

Me O LDA Me O 0°C
Me OLi
NH2 NHLi NH2
N LiCl, -78°C N N
OH Me OLi Me OLi Me

1. NaOH O
RX Me O
NHBoc
NH2 HO
0°C N 2. Boc2O
R
OH Me R
R resa e.e.

Et 97% >99%
allile 91% >99%
Bn 88% >99%

Un modello operativo per spiegare la

diastereoselettività del passaggio di
alchilazione considera il blocco della OLi
faccia π dell’enolato da parte H H
dell’alcossido di litio e, forse ancora H3C OLi
più importante, delle molecole di N
solvente (THF) associate con il catione H3 C NH2
litio. H

102
RX

51
 O O O O
R d.e.
R 1. NaHDMD R
N O N O Et 88%
2. O OH allile 90%
H3C N
SO2
H3C
Ph 80%
Bn 88%

O O O
O O
Ar Ar
N
1. NaHDMD N O 1. LiOH Ar
O N3 O-
2. ArSO2N3 2. H2/ Pd-C + NH
H2C H2C 3

O O O
O O O
1. Bu2BOTf Ar Ar
R N NaN3 N O
N i-Pr2NEt O
O Br N3
H2C 2. NBS H2C H 2C

103

4. CONDENSAZIONE ALDOLICA
Nella condensazione aldolica si formano due nuovi centri stereogenici e perciò si producono due
diastereomeri.

O OH O OH O
base
R'CHO + Me R R' R + R' R
Me Me
sin anti

A differenza dell’addizione di derivati boro allilici (che è irreversibile e perciò sotto controllo
cinetico) la condensazione aldolica è reversibile e si può effettuare sotto controllo cinetico o
sotto controllo termodinamico.

Sotto controllo cinetico, nella maggior parte dei casi, è coinvolto uno stato di transizione ciclico
in cui l’atomo di metallo è coordinato all’O del carbonile dell’altro componente. Il diastereomero
principale dipende dall’enolato coinvolto e si può prevedere usando il cosiddetto modello
Zimmerman-Traxler. Questo assume che lo stato di transizione a sei termini adotti una forma a
sedia e che si applichino i principi generali dell’analisi conformazionale.

Me Me
Dei due possibili stati di transizione O O
che coinvolgono l’enolato Z, è preferito R' Li O Li O
preferito a H
quello che sistema in posizione
equatoriale il gruppo R’ dell’aldeide, H R R' R
Z
portando al prodotto sin.
sin 104

52
 O
Applicando la stessa analisi O
Li O Li O
all’enolato E, si ha la previsione E R' preferito a H
che verrà preferito l’addotto anti. Me Me R
H R R'

anti

Per apprezzare meglio i risultati seguenti, è necessario fare altre due assunzioni:
1. gli enolati Z sono più stereoselettivi degli enolati E.
2. gli enolati di B sono più stereoselettivi degli enolati di Li.

il legame B-O è più corto del legame Li-O: di conseguenza lo stato di transizione che
coinvolge il B è più “compatto” e gli effetti sterici sono massimi, portando ad una
maggiore stereoselettività.
CHO OH O OH O
OLi OLi
O LDA
R+ R
R R + R
Me Me

Z E sin anti

R = Et 30 : 70 64 : 36
R = i-Pr 60 : 40 82 : 18
R = t-Bu >98 : <2 >98 : <2

105

CHO OH O OH O
OLi OLi
O LDA
+ +
Me Me
Z E sin anti
LDA
30 : 70 64 : 36
Bu2BOTf 98 : 2 98 : 2
Et3N, toluene

Gli enolati degli esteri danno con LDA enolati E con selettività sin/anti scarsa; la selettività può
essere notevolmente migliorata usando enolati di boro.

CHO OH O OH O
OLi
O LDA O +
O
O CH3
O Et2O CH3
E(Z) sin 49% anti 51%
E(Z) solo anti

Per enolati che danno lo stesso prodotto principale indipendentemente dalla loro
configurazione, o per reazioni che richiedono acidi di Lewis, si deve sospettare un
controllo termodinamico o uno stato di transizione a catena aperta.
106

53
REAZIONI ALDOLICHE ASIMMETRICHE
Incorporare un ausiliario chirale nell’aldeide o nell’enolato Z porta ad una prevalenza di uno dei due
aldoli sin diastereomerici.

Quando i due componenti contengono un gruppo chirale, influenzeranno entrambi la

stereoselettività della reazione. Questo fenomeno viene descritto come doppia induzione
asimmetrica.
I due gruppi favoriranno la formazione dello stesso isomero (matched pair, "coppia bene
assortita") oppure I loro effetti saranno contrapposti (mismatched pair o “coppia male
assortita”).
Entrambe queste possibilità sono illustrate nello Schema.

OLi OH O
OH O +
CHO + OTMS OTMS
OTMS
Me Me Me Me Me
81 : 19
OLi OH O
OH O +
CHO + OTMS OTMS
OTMS
Bu t t Me But
Me Bu
87 : 13

OLi OH O
OH O +
CHO + OTMS OTMS
OTMS
Me Bu t Me Me But
Me Me But
45 : 1 107

Nel caso di una matched pair si può ottenere un elevato eccesso diastereomerico.

La strereoselettività preferita dell’enolato chirale si può in parte comprendere considerando le

conformazioni dei due stati di transizione ciclici.

Me OH O
O
R Li O OTMS
R
H Me Bu t
OLi H OTMS
OTMS But H
Bu t
Me OH O
+ RCHO R
O H OTMS
O OTMS R
Li Me Bu t
H
But H

Usando enolati di B che hanno elevate selettività diastereofacciali, Evans ha sviluppato reagenti
che possono completamente ribaltare la preferenza stereochimica dell’aldeide.

OBR2O OH O OH O
CHO X X
N O +
+ Me Me
i Pr
500 : 1
108

54
 OBR2O OH O OH O
CHO X' + X'
N O
+ Me Me
Me 1 : 500

OBR2O OH O OH O
CHO X" + X"
+ N O Me Me Me Me
36 : 64
OBR2O OH O OH O
CHO N X X
+ O +
Me Me
i Pr
400 : 1

OBR2O OH O OH O
N O X' + X'
CHO
+ Me Me
Me
1 : 660
109

Il decorso stereochimico preferito della reazione che coinvolge l’ausiliario chirale derivato dalla
valina è illustrato nello Schema.

R
B B
O O O O H O
RCHO O
Me Bu2BOTf
Me
N N O Me
O N
i-PrNEt
O
O

O OH O O
B O
R R N O
H N Me
O
O

Il rapporto sin/anti può essere alterato usando un acido di Lewis, che favorisce la formazione di
uno stato di transizione aperto (non ciclico), dal momento che l’aldeide si coordina all’acido di
Lewis a preferenza dell’enolato di boro.

110

55
 B OH O O
O O O O
Me Me RCHO R N
N Bu2BOTf N O
O O Me
i-PrNEt
sin

RCHO Et2AlCl

B OH O O
R O O
Me R N
N O
O H O Me
H anti
Et2AlCl

Una situazione in cui la catalisi da acido di Lewis serve sempre è la cosiddetta reazione di
Mukayama, in cui come componente nucleofilo si usa un silil enolato (silil enol etere).
Anche in questo caso si pensa che la selettività anti sia dovuta al fatto che viene favorito uno
stato di transizione aperto.

111

RCHO
TBSOTf
O O OH
Et3N TiCl4 o
N N OTBS ZnCl2 N R
S S S
O Me
O O O O O

LA

O
H Me
H R
N OTBS
S
O O

Sono noti altri esempi in cui uno stato di transizione aperto porta prevalentemente al
prodotto sin.

112

56
 STRATEGIA ALTERNATIVA

Un approccio alternativo e più breve per ottenere una condensazione aldolica chirale comporta
legare un gruppo chirale al B.

Paterson ha preparato enolati di boro contenenti il gruppo (+)- o (-)-isopinocanfenile.

OH O
O OBR2* 1. RCHO
(-)-Ipc2BOTf
R
i-PrNEt 2. H2O, MeOH

OH O
O OBR2* 1. RCHO
(+)-Ipc2BOTf
R
i-PrNEt 2. H2O, MeOH

Masamune ha utilizzato un reagente di dialchilboro con simmetria C2.

CHO OH O
O OBR2*
R2*BOTf SCEt3
SCEt3
E 99.8% e.e.

BR2* = B

113

Corey ha usato un derivato chirale del B derivato dall’1,2-diammino-1,2-difeniletano.

CHO
OH O
O OBR2*
R2*BOTf SCEt3
SCEt3
E

BR2* = B

O O
N N S O
R*2BBr = O S B
Br
CF3 CF3
CF3

Poiché sono disponibili entrambi gli enantiomeri della diammina, si possono preparare
tutti e quattro gli stereoisomeri del β-idrossiacido.

114

57
 CHO
R*2BBr OH O
OBR2*
O i-PrNEt S
CH2Cl2 S
S
97% e.e., 96% d.e.
CHO
R*2BBr OBR2* OH O
O Et3N
O O
O toluene
esano
94% e.e., 96% d.e.
In qualche caso reazioni asimmetriche di enolato, compresa la condensazione aldolica, sono
state ottenute usando basi di litio chirali.
MeO
NLi
OMe OH O
O 1.
resa 61%, 78% e.e.
CHO
2.

O
MeO NLi
OH O
OMe
O 1.
O
O CHO
2. resa 80%, 94% e.e. 115

Una variante recente della condensazione aldolica di Mukayama utilizza

complessi ottenuti con triflato di Zn e leganti chirali
(2006)
SiMe3
O OH O
CHO Zn(OTf) / L
2
+
solvente

La reazione è stata eseguita in ambiente acquoso

Leganti chirali:

O O
O O N
O O N
N N N
N N N N

OH HO

116

58
 L temp. tempo resa
% cat (mol) Solvente sin/anti e.e. (sin)
°C h

O O
N 20 THF-H2O (10%) 0 20 82% 24 (R,R)
N N

OH HO

O O
N 13 (R,R)
20 THF-H2O (10%) 0 96 56%
N N

20 THF-H2O (10%) 0 20 73% 90:10 58 (S,S)

O O
N
N N
20 THF-H2O (50%) 0 72 38% 93: 7 60 (S,S)

La configurazione assoluta del prodotto dipende dalla configurazione del

legante usato

117

Il controllo stereochimico della reazione è stato spiegato con il seguente modello:

H2 O

O
Me N N
Zn O
H N
H2O
O
H O
Me3Si H si

re

Quando l’aldeide si coordina in posizione apicale allo Zn, l’avvicinamento del silil enol
etere dalla faccia re è ostacolato dall’isopropile: l’attacco del nucleofilo avviene in
prevalenza dalla faccia si.

118

59
 La condensazione aldolica è uno dei metodi più generali per la formazione
di legami C-C.
☺ Versatile
☺ Efficace

Spesso è usata per costruire i gruppi polioli presenti in molti composti naturali
OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH

Me Me Me Me Me

frammento C9-C27 della (-)-Aflatossina A

Limiti della condensazione aldolica:

Bassa selettività
⇒ Chemioselettività
⇒ Regioselettività

O O O O

O R' R" R" R'

O +
+ + +
R' R" R' R" R' R"
119
HO HO HO HO

La versione asimmetrica della reazione aldolica classica richiede l’uso di ausiliari

chirali (per esempio, gli ossazolidinoni di Evans).

Limiti della condensazione aldolica:

Versioni alternative della reazione aldolica (per esempio

la reazione aldolica di Mukayama) richiedono la pre-
generazione dell’enolo o dell’enolato mediante quantità
stechiometriche di base o di reagenti sililanti, diminuendo
l’atom economy della reazione.

NEt3 SiMe3
O O
R' Me3SiCl R'
SiMe3 SiMe3 O OH
O O O O
+ R' R"
R' H R" R' R"

La sfida:
trovare o preparare un catalizzatore che possa
effettuare la condensazione aldolica in modo
asimmetrico, senza la formazione preliminare
di un nucleofilo migliore 120

60
 La sfida è stata raccolta da Trost, che ha progettato il legante
bis-ProFenolo (bis-ProPhenol)

Ar Ar
Ar OH HO Ar

N OH N

B. Trost, J. Am. Chem. Soc., 2000

R

Caratteristiche:

⇒ lega strettamente gli ioni metallici e raggiunge un

livello elevato di riconoscimento molecolare

⇒ mantiene ancora la facilità di scambiare il prodotto,

per raggiungere velocità di turnover ragionevoli

121

Preparazione del legante bis-ProFenolo Ph

Ph OH Ph
HO Ph
OH OH Ph
1. CH2O N OH N OH N
Br Br H Ph
2. HBr
CH3 CH3
CH3
Applicazione alla reazione aldolica asimmetrica:
5% mol bis-ProFenolo
O OH O
O 10% mol Et2Zn
+ R Ar resa: 24%
R H Ar 15% mol Ph2P=S
THF
OH O
OH O OH O
OH O
OH O Me3Si Ph
OH O Ph O Ph
Ph
Ph Ph
resa: 62% resa: 60% resa: 61%
resa: 24% resa: 49%
e.e. 98% e.e. 98% e.e. 93%
e.e. 74% e.e. 68% resa: 79%
OH O OMe OH O O e.e. 99%
OH O
O

OMe
resa: 66% resa: 48% resa: 40%
resa: 38%
e.e. 97% e.e. 97% e.e. 96%
e.e. 98%
122
B. Trost, 2000

61
 5% mol bis-ProFenolo OH O
O O 10% mol Et2Zn
+ R Ar
R H Ar MS 4, THF, -35°C
OH OH

OH O OH O OH O OH O OH O

Ph Ph Ph Ph Ph
OH OH OH OH OH

resa: 65% resa: 78%

resa: 83% resa: 89% resa: 74%
d.r. 35:1 d.r. 9:1
d.r. 30:1 d.r. 13:1 d.r. >49:1
e.e. 94% e.e. 91%
e.e. 92% e.e. 93% e.e. 96%
OH O
OH O OH O
O O Ph
OH OH
OH
resa: 91%
resa: 90% resa: 97%
d.r. 5:1
d.r. 6:1 d.r. 3.4:1 e.e. 87%
e.e. 96% e.e. 95%

123
B. Trost, 2001

Di solito nelle reazioni aldoliche asimmetriche sono stati usati solo nucleofili
semplici. Poco è stato fatto con nucleofili più funzionalizzati
Un donatore importante nella reazione aldolica sarebbe il metil vinil chetone (MVK),
perché sarebbe un “building block” bifunzionale. Però il suo uso è stato limitato dalla
instabilità in ambiente basico, sia del MVK che dei prodotti aldolici.
Le uniche reazioni aldoliche enantioselettive riportate con il MVK sono quelle che
usano il complesso di Zn del legante di Trost, Bis-ProFenolo

5% mol bis-ProFenolo
O O 20% mol Et2Zn OH O
+
R H MS 4, toluene o THF R

OH O OH O OH O OH O OH O OH O

OSiMe2tBu
resa: 49%
resa: 56% resa: 56% resa: 74% resa: 37% resa: 59%
d.e. > 99% e.e. 98%
e.e. 91% e.e. 91% e.e. 86% e.e. 85%

OH O
OH O OH O OH O O
tBuMe2Si O tBuMe2Si
O O
resa: 50%
resa: 66% resa: 33%
resa: 46% e.e. 91%
e.e. 92% e.e. 44% 124
e.e. 87%
B. Trost, 2005

62
 O 5% mol bis-ProFenolo OH O
O
R + 10% mol Et2Zn R
H MS 4, THF
EtO OEt R' EtO OEt R'

OH O OH O
OH O OH O
TBuMe2Si O
TES EtO OEt TES
EtO OEt TES EtO OEt TES EtO OEt
resa: 84%
resa: 75% resa: 76% resa: 79%
e.e. >95%
e.e. 99% e.e. >98% e.e. >98%

O OH O OH O OH O

EtO
EtO OEt TES EtO OEt EtO OEt

resa: 61% resa: 61%

resa: 68%
B. Trost, 2004
e.e. 80% e.e. 87%
e.e. 37%
La reazione è stata applicata alla sintesi della Fostriecina, un estere citotossico isolato
da Streptomyces pulveraceus.
5% mol bis-ProFenolo
B. Trost, 2005
O OH O
O 10% mol Et2Zn
+
H MS 4, THF
EtO OEt BDMS EtO OEt BDMS
resa: 67%
O e.e. 99%
OH O O
O OH OH ONa P OH
O HO O OH
H3C OH 125
12 passaggi dal piruvato di etile H3C OH

Sviluppi recenti:

10% mol bis-ProFenolo

OH
O 3 equiv Me2Zn
H + toluene
R
R R' R'

1 equiv 3 equiv

OH OH OH
OH OH OH

O2N MeO OMe

NO2
NO2 CH3
resa: 78% resa: 89% resa: 87%
resa: 95% resa: 84% resa: 91%
e.e. 83% e.e. 75% e.e. 92%
e.e. 81% e.e. 92% e.e. 68%

OH OH OH OH OH
OMe OH OMe
O
OMe OEt
OMe MeO SiMe3 SiMe3 SiMe3 OMe
OMe
O
resa: 86% resa: 95%
resa: 74% resa: 79% resa: 81%
resa: 87% e.e. 82%
e.e. 97% e.e. 84% e.e. 84%
e.e. 99% e.e. 85%

B. Trost, 2006

… Il successo è confermato dal fatto che siano disponibili commercialmente … 126

63
127

64