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Catecolammine e farmaci

che interagiscono con i


recettori adrenergici
CATECOLAMMINE E
RECETTORI ADRENERGICI

OH OH
CH CH2 NH2 CH CH2 NH CH3

HO HO

OH OH

NORADRENALINA (NA) ADRENALINA (A)


NOREPINEFRINA (NE) EPINEFRINA (E)

- La NA è il mediatore a livello sinaptico.


- La A è prodotta principalmente dalle ghiandole
surrenali (caratteristiche di ormone).

Analogamente all'ACh la NA viene immagazzinata in


vescicole e rilasciata tramite l'intervento di Ca ++ . Esiste un
importante processo di REUPTAKE della NA che è di gran
lunga più importante della degradazione metabolica da
parte di COMT e MAO.
BIOSINTESI DELLE CATECOLAMMINE
NH2

H COOH L-Tirosina
HO

Tirosina idrossilasi
Citoplasma neuronale (tetraidropteridina, O2,Fe++)

HO NH2

H COOH L-DOPA
HO

DOPA-decarbossilasi
(piridossalfosfato)

HO

NH2 DOPAMINA
HO

Vescicole granulari Dopamina-β-idrossilasi


(ATP, Mg++) (acido ascorbico, O2)

H OH
HO
NORADRENALINA
NH2
HO

Feniletanolamina-N-Metiltrasferasi
Ghiandole surrenali
(S-adenosilmetionina)

H OH
HO
ADRENALINA
NHCH3
HO
Schema di una sinapsi adrenergica
VIE METABOLICHE NEURONALE (1) ED
EXTRANEURONALE (2) DELLA NORADRENALINA

H OH H OH H OH
H Aldeido OH
MAO ossidasi
NH2 (1) O O
HO HO HO
OH OH OH

COMT
(2)

H OH H OH
OH

NH2
HO HO
OCH3 OH
CICLO DELLE AMINE ADRENERGICHE

Precursore
Biosintesi Deposito

Inattivazione
metabolica

Rilascio
Recupero
nel citoplasma
neuronale

Interazione con
gli adrenocettori

Effetto
Diffusione e
inattivazione metabolica
Rappresentazione schematica della
struttura del recettore adrenergico

Ψ Ψ
NH2
E2
E1
E3
TM4
TM3 TM5
TM2 TM6

TM1 TM7

I3
I2
I1
COOH

E1-E3: sequenze idrofile (loop) extracellulari; I1-I3: sequenze


idrofile citoplasmatiche; Ψ: siti di N-glicosilazione; : zone di
massima variabilità tra i sottotipi adrenergici.
SUDDIVISIONE DEI RECETTORI ADRENERGICI

Recettori
adrenergici
Ahlquist, 1948

α β

Lands, 1967
Langer e Starke, 1974
Arch, 1984

β1 β2
α1 α2 β3 β4

Bylund,
1985 1988

α2A α2B α2C

Morrow,
Creese, 1986

α1A α1B Perez, 1991

α1D
Presunto meccanismo di interazione
della noradrenalina con il recettore
β2-adrenergico (A) e α2-adrenergico (B)

TM2 TM2
TM1 TM1
Ser 90
TM3 TM3
- - OH
COO COO
Asp 113 Asp 113
H3N TM7 NH3 TM7
OH
Asn 312
TM4 HO TM4

Ser 165 OH TM6 TM6


HO
HO OH Phe 290 OH
Cys 201

HO OH HS OH
Ser 204
Ser 207

Ser 204

TM5 TM5

(A) (B)

Il recettore è visto dall'alto, dal lato extracellulare.


EFFETTI FUNZIONALI MEDIATI DAI RECETTORI ADRENERGICI
IN ALCUNI TESSUTI PERIFERICI

Tessuto Risposta Tipo


di recettore*

Cuore:
nodo senoatriale Aumento frequenza cardiaca β1, β2, α1
atrio Aumento forza di contrazione e β1, β2, α1
velocità di conduzione
nodo atrioventricolare Aumento automatismo e velocità di β1, β2
conduzione

Muscolatura liscia:
intestino Diminuzione motilità e tono α 1, α 2, β 1, β 2
Contrazione sfinteri α1
polmoni Broncocostrizione α
Broncodilatazione β2, β1
vescica Rilassamento β2
utero§ Rilassamento β2
Contrazione α1

Arteriole:
coronarie, polmonari, Costrizione α 1, α 2
apparato digerente, Dilatazione β1, β2
renali

Muscolatura scheletrica: Glicogenolisi β2

Fegato: Glicogenolisi e Gliconeogenesi α 1, β 2

Ghiandole esocrine:
lacrimali Secrezione α
salivari Secrezione acqua e K+ α1
Secrezione amilasi β
gastrointestinali Diminuzione secrezione α2
pancreatiche Secrezione di insulina e glucagone:
diminuzione α2
aumento β2
sudoripare Secrezione α1

Tessuto adiposo: Lipolisi α 2, β 1, β 3

*La natura della specie recettoriale non è sempre determinata in modo inequivocabile.
§
La risposta uterina è influenzata dallo stadio del ciclo mestruale e dalla quantità di estrogeni
e progesterone circolanti.
RECETTORI ADRENERGICI E
SISTEMI EFFETTORE COLLEGATI

Sottotipo Proteina G Effettore collegato


recettoriale

α1 Gq ↑ fosfolipasi C
Gq ↑ fosfolipasi D
Gq, Gi/Go ↑ fosfolipasi A2
Gq ↑ canali del Ca++

α2 Gi 1, 2 o 3 ↓ adenilatociclasi
Gi (subunità βγ) ↑ canali del K+
Go ↓ canali del Ca++ (tipo L e N)
? Gi/Go ↑ PLC, PLA2

β1 Gs ↑ adenilatociclasi
↑ canali del Ca++ (tipo L)

β2 Gs ↑ adenilatociclasi

β3 Gs ↑ adenilatociclasi
- IPOTENSIONE
- DECONGESTIONANTI NASALI
AGONISTI - POTENZIAMENTO ANESTETICI LOCALI
- STIMOLANTI CARDIACI

α1
- IPERTENSIONE
- EMICRANIA
ANTAGONISTI
- IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA
- ARITMIE

- IPERTENSIONE (α2A)
- ANALGESIA E SEDAZIONE
AGONISTI
- GLAUCOMA
- DISORDINI DELL'ATTENZIONE

α2

- IPERTENSIONE
ANTAGONISTI - IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA
(POCO SELETTIVI)
- DECONGESTIONANTI NASALI
Siti d'azione ed effetti degli agonisti α2-adrenergici
Clonidina
α-Metil-DOPA
Guanfacina
Guanabenz

Recettori α2-adrenergici

Centrali Periferici

Nucleo del Nucleo Ghiandole


tratto solitario ceruleo salivari

Sedazione
Inibizione
simpatica Secchezza
delle fauci

Vasodilatazione
e diminuzione
della resistenza
vascolare periferica

Ipotensione
RECETTORI β ADRENERGICI

L'attivazione dei recettori β provoca:

1. rilassamento della muscolatura liscia


2. aumento della frequenza e della forza di
contrazione cardiaca
3. termogenesi e lipolisi

Si suddividono in: β1, β2, β3, β4


Localizzazione:
- cuore: β1/β2 = 4/1
- trachea: β1/β2 = 1/3
- adipociti: β3
- tessuto cardiaco: β4
SCHEMA DEI DISTURBI CARDIOVASCOLARI

DANNI RENALI DANNI CEREBRALI (INFARTO)

ATEROSCLEROSI IPERTENSIONE

ISCHEMIA
CORONARICA

ANGINA MI DISTURBI IPERTROFIA VS


CARDIACI

ARITMIA
Farmaci che agiscono sul sistema simpatico
FARMACI CHE INTERAGISCONO CON I
RECETTORI ADRENERGICI
Composti naturali o di sintesi che interferiscono
direttamente o indirettamente (sintesi, rilascio, re-uptake,
metabolismo del neurotrasmettitore).

AGONISTI α-ADRENERGICI (Simpatomimetici)


L'azione α-adrenergica può essere ottenuta in vari modi:

1- inibendo l'uptake, falsi substrati che impediscono


l'accumulo di NA nelle vescicole, svuotando le vescicole.

2- interferendo con la biodegradazione delle ammine


simpaticomimetiche.

3- interferendo direttamente con il recettore.

Le sostanze che agiscono nei primi due modi ( adrenergici


indiretti , anti-MAO, anti-COMT) hanno un effetto finale
simile alla stimolazione diretta da parte delle sostanze che
agiscono nel terzo modo (adrenergici diretti).

ADRENERGICI Specificità di azione inesistente


INDIRETTI

ADRENERGICI Elevata specificità di azione


DIRETTI
Esempi di Agonisti Diretti e Indiretti
1- Inibizione uptake per variazione permeabilità della membrana
(Indiretti)

H3C
N
COOCH3 N
R CH2
(CH2)3
OCO HC NH2
S N
CH3 H3C CH3

Cocaina Amfetamina Imipramina


Ecgonina (+) (nel SNC, es.
antidepressivi
triciclici)

2- Stimolazione della liberazione (Indiretti)

OH OH CH3
H C NHCH3
H C OH

CH3
CH2 CH2 NH2 CH2 CH NH CH3

Tiramina Foledina Efedrina


(-) e racemo
3- Inibizione degli enzimi inattivanti (Indiretti)

OH

H
OH

OH
H NH2
Tranilcipromina Pirogallolo
(anti-MAO) (anti-COMT)

4- Stimolazione diretta dei recettori (Diretti)

OH
CH CH2 NHCH3

CH OH
CH NH2
OH
CH3

Fenilefrina Efedrina
(azione dualistica)
AGONISTI α ADRENERGICI
L'attivazione dei recettori α adrenergici
provoca un'azione:
1. vasodilatatoria
2. vasocostrittice
3. stimolante sul SNC

AGONISTI
IPOTENSIONE
α1
DECONGESTIONANTI NASALI
α1A, α1B, α1D

AGONISTI IPERTENSIONE (α2A)


α2 ANALGESIA E SEDAZIONE
GLAUCOMA
α2A, α2B, α2C DISORDINI DELL'ATTENZIONE
ADRENERGICI DIRETTI (α-AGONISTI)
Gli Agonisti α-adrenergici possono essere suddivisi in due
classi principali:

1- β-Fenetilammine (A,NA,...)

2- Imidazoline (Clonidina,...)

I recettori α1 e α2 hanno RICHIESTE STRUTTURALI


differenti per le due classi di composti.
OH
OH

R-(-)-NA
H C OH E' l'enantiomero attivo (eutomero).
CH2

NH2

OH
OH

La conformazione preferita è quella


estesa con il gruppo catecolico e
H H amminico in anti (180°).

H O
H
N:
H H
Fenetilammine conformazionalmente costrette
2-(3,4-diidrossifenil)- 2-(3,4-diidrossifenil)-
ciclopropilammina ciclobutilammina
OH OH OH OH
OH OH OH OH

H2N H2N

NH2 α2 NH2
α2
5 volte
trans più potente di: cis trans > cis

Ipotesi di EASSON-STEDMAN
Vale per le fenetilammine che interagiscono con tutti i
sottotipi recettoriali adrenergici (α e β).
Non vale per gli effetti α-adrenergici mediati da imidazoline.

Isomeri di noradrenalina

OH OH OH
OH OH OH
P P P

H H H H H H

H OH HO H H H
NH2 H NH2 H NH2 H
A A A
Enantiomero R-(-) Enantiomero S-(+) Desossi derivato
- Nel caso delle fenetilammine quando vale l'ipotesi di
Easson-Stedman si ha:

R > S ~ desossi

- Nel caso delle imidazoline


si ha: OH(H) N

CH
N
H

desossi > R > S

Nelle imidazoline il rapporto eudismico è basso


(RE = 5-10); è invece più alto nelle fenetilammine
(RE = 100-300).
Interazione proposta delle Catecolammine
con gli Adrenocettori α1 e α2

OH OH
OH OH
P P

α1-Adrenocettore H H H CH3

H OH H OH
NH2 H NH2 H
A A

1R(-)-Noradrenalina 1R,2S(-)-eritro-
α-Metilnoradrenalina
ER = 60

OH OH
OH OH
P P

α2-Adrenocettore H H M H CH3 M

H OH H OH
NH2 H NH2 H
A A

1R(-)-Noradrenalina 1R,2S(-)-eritro-
α-Metilnoradrenalina
ER = 550
Interazione proposta degli Isomeri dell'α-Metildopamina
con gli Adrenocettori α1 e α2

OH OH OH
OH OH OH
P P P

α1-Adrenocettore H CH3 H3C H H H

H H H H H H
NH2 H NH2 H NH2 H
A A A

S (+) ~ R (-) ~ Desmetil

OH OH OH
OH OH OH
P P P

α2-Adrenocettore H CH3 M H3C H M H H M

H H H H H H
NH2 H NH2 H NH2 H
A A A

S (+) > R (-) Desmetil

Stereoisomeri della α-Metilnoradrenalina


CH3 CH3 CH3 CH3
α
H 2 NH2 H2N H H2N H H NH2

H OH HO H H OH HO H

OH OH OH OH
OH OH OH OH
1R, 2S(-) 1S, 2R(+) 1R, 2R 1S, 2S
eritro eritro treo treo
RELAZIONE STRUTTURA-ATTIVITA'
DELLE FENETILAMMINE

OH
H
CH CH N
X
R'
R

b a c d

a - La chiralità e la presenza o meno del gruppo OH è già


stata trattata.
b - L'anello catecolico è molto importante per l'attività,
particolarmente α2. Tra i derivati monofenolici il più potente ha il
gruppo OH in meta (Y = OH).
Quando X = Y = H il composto è un agonista molto blando.
Quando Y = SO2NH2 l'attività α1 è mantenuta.
c - Quando R = CH3 si ha α1 e Ïα2.
Ï

d - La sostituzione sull'atomo di azoto modifica profondamente


sia l'attività α che β:

α
-NH2; NH-CH3; -NH-C2H5; -NH-CH(CH3)2; -NH-C(CH3)3
β
RELAZIONE TRA LE CARATTERISTICHE
STRUTTURALI DELLE FENILETILAMMINE E
L’AGONISMO ADRENERGICO*

Tipo di recettore α1 α2 β1 β2 β3

Anello catecolico ++ +

Catena centrale
β-OH + + ++ ++ ++
α-CH3 + +

Sostituente H H H, CH3 o più CH3 o più ingombrante


all’azoto CH3 CH3 ingombrante ingombrante

*Il simbolo (++) indica sostituenti necessari per un’attività farmacologicamente


significativa; quello (+) sostituenti che, se presenti, esaltano l’attività.
CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI
α-ADRENERGICI SULLA BASE
DELL'INTERAZIONE CON AGONISTI ED
ANTAGONISTI (sottolineati)
α1A
α1 Cirazolina, Fenilefrina
Oximetazolina
Metoxamina Abbott 61603
Cirazolina 5-Metilurapidile
Fenilefrina (S)-(+)-Niguldipina
Prazosina (-)-Mefendiossano
WB 4101
Corinantina
Diidroergotamina
Labetalolo α1B
Naftopidil
CEC, Spiperone
AH 11110A
Ciclazosina

α1D
BMY 7378, SK&F 105854
Recettori α SK&F 106686

Fenilefrina
Metaraminolo
Fenossibenzamina α2 α2A
Fentolamina
BHT-933 Oximetazolina, Guanfacina
UK 14304 BRI 44408
BHT-920
Clonidina
Rilmenidina α2B
Guanabenz
Prazosina, ARC-239
α-MeNE
Spiroxatrina, Imiloxan
Idazoxan
Yohimbina
Rauwolscina α2C
Wy 26703
SK&F 86466 Prazosina, WB 4101
RX 821002 Rauwolscina, ARC-239
BAM 1303
AGONISTI α1-ADRENERGICI

OCH3 OH

NH2 N

O
CH3 N

H
OCH3

Metoxamina Cirazolina
α1A

AGONISTI α2-ADRENERGICI

Cl H
N
N NH2
C2H5 N NH2
O O NH
Cl

BHT 933 Guanfacina


α2A
OH
HO
a b

NH2
a b
OH OH OH
HO NE HO
NH2
OH

OH
NH2

OH OH
HO HO F

OH
NH2
F OH
NH2

6-FNE 2-FNE
Agonista α-adrenergico Agonista β-adrenergico
α2/α1 = 18

OH OH
HO HO
(CH2)n

R1 R1
N N
R2 R2
R1 = R2 = H α2/α1 = 560 6-ERBCOP
R1 = H; R2 = Me α2/α1 = 290
R1 = R2 = Me α2/α1 = 270
OH OH
HO HO
H H

H H
N N
R1 R1

R1 = Me cis racemo R1 = Me trans


Ki α2 = 5.6 nM Ki α2 = 4.2 nM
α2/α1 = 230 α2/α1 = 165

Ki α2 (nM) α2/α1 Ki α2 (nM) α2/α1

R,R 0.78 1930 R,S 2.2 990


S,S 92 8 S,R 4.6 125
IMIDAZOLINE
- DERIVATI DELL'IMIDAZOLINA (Azione α periferica)
- DERIVATI DELL'IMINOIMIDAZOLINA (Azione α centrale)

N
Ar X
N
H
X = CH2 X = NH

Cl
N N
CH2 N
H
N N
H Cl H

Nafazolina Cl H
N
N
N
Cl H
Clonidina
- Quando X = CH2 si hanno potenti agonisti con attività
prevalentemente periferica. Vengono utilizzati come
decongestionanti nasali. Agiscono attivando i recettori
α-postsinaptici (α1) e si ha vasocostrizione.

- Quando X = NH i composti superano la barriera


ematoencefalica e agiscono sui recettori α-centrali (α2)
determinando vasodilatazione periferica e quindi
ipotensione.
I recettori imidazolinici si differenziano in I1 e I2
- I composti della 1a generazione causano ipotensione
ortostatica, sedazione e riducono la gettata cardiaca.
Cl H
N
N
N
Cl H
Clonidina
(α2)
a
- I composti della 2 generazione sono più specifici per I1 rispetto
ad α2. Vengono utilizzati come farmaci antiipertensivi e come
diuretici in quanto inibiscono la pompa Na+/H+, aumentando
l'escrezione di K+ e riducendo il riassorbimento di Na+.
Provocano un aumento della secrezione di insulina e possiedono
effetti centrali negativi nella depressione, per cui gli antagonisti
sono potenzialmente utili come antidepressivi.
H
OCH3 N
N NH
CH NH N N
O
H3C N Cl

Rilmenidina Moxonidina
H
N
O
N

O
Idazoxan
(antagonista)
Distanze critiche ai fini dell'attività α-adrenergica
H
H N
HO Cl
N
H N
HO H N H
HO H
1.2-1.4A°
Cl 1.28-1.36A
°

5.1-5.2A°
5.0-5.1A°

Noradrenalina Clonidina

E' possibile osservare la somiglianza strutturale fra


noradrenalina e clonidina. Nella clonidina la presenza di
due sostituentu in orto impedisce la rotazione dell'anello
fenilico.

Analoghi strutturali conformazionalmente rigidi

N
H3C N
N H

N N
H
RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'
DELLE IMIDAZOLINE
X H

X H
a b c
a - L'anello aromatico deve portare almeno un sostituente in
orto. I composti più attivi sono i 2,6-dialogenati e si collocano nel
seguente ordine:
Cl > Br > CF3 >> F
b - Ponte fra i due anelli Cl H
N
X
N
Cl
La sostituzione del ponte azotato della clonidina con CH2, S, O,
CH2-NH, -NH-NH, o ulteriore allungamento porta
invariabilmente ad una diminuzione dell'attività ipotensiva
centrale (α2). L'attività (α1) è mantenuta quando X = CH2.
c - L'allargamento dell'anello imidazolinico ad un anello a 6 o 7
termini produce una marcata diminuzione dell'attività
ipotensiva (α2) e vasocostrittrice (α1). Sono invece tollerati altri
anelli a cinque atomi.
R1 H 1
R H
N N
N N
O
R2 2
R
RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'
DI AGONISTI α-ADRENERGICI

Sostituzione Parametro Sostituzione

OH OH CH3 alchile OH OH alchile

N N

HN

+++ ++ NC +,- affinità α1 + - -

NC NC NC - attività intrinseca α1 +++ NC ?

+ +++ ++ +,- affinità α2 + - -

+++ NC NC - attività intrinseca α2 +++ NC ?

+ Aumento; - diminuzione; NC: nessun cambiamento.


A - VASOPRESSORI

H OH
(-)-Adrenalina
NH-CH3
R

HO

OH

Si usa sia come base libera che come tartrato. E' male assorbita
per os quindi viene somministrata i.m. o e.v.
Si utilizza:
- nello shock cardiaco
- nella ipotensione
- associata agli anestetici locali

Sintesi:

OH HO COCH2Cl
AlCl3
+ ClCH2 COCl
OH HO

HO COCH2NHCH3
CH3NH2 H2
(±)-Adrenalina
Pd/C
HO

Acido
(R)-(-)-Adrenalina
(+)-Tartarico
(-)-Noradrenalina (Levarterenolo)
H OH

HO NH2

HO
Si sintetizza in modo analogo all'adrenalina. Si utilizza
come tartrato ed ha le stesse indicazioni dell'adrenalina.

Oxedrina o Sinefrina (Simpatol)


OH

NH-CH3
(+)

HO
Si utilizza come racemo.
Vasopressore e stimolante cardiaco (sol. 10%).

(-)-Fenilefrina
H OH

NH-CH3

OH
Attivo per os; viene somministrato anche per i.m.. Si
utilizza come pressorio. Ha trascurabili effetti cardiaci,
bronchiali e centrali.
Metoxamina (Vasoxine)
OH

H3CO NH2

CH3
OCH3

E' un buon vasopressore esente da azione centrale.


Si usa come cloridrato alle dosi 10mg (i.m.) e 5mg (e.v.).

Metaraminolo (Levicor)
H OH

RS NH2
R

CH3

OH
Possiede un'azione agonista diretta sui recettori α dei vasi e
un'azione agonista indiretta per cui favorisce il rilascio di NA.
E' un potente vasopressore con lunga durata d'azione.
Si usa come decongestionante nasale, nello shock cardiaco e
nell'anestesia spinale. Non ha effetti centrali.
B - IPOTENSIVI

Clonidina (Catapresan)
Cl N
NH .HCl
N

H
Cl
Ipotensivo ad azione centrale (α2-adrenergico). Si usa alla
dose di 0.5 - 0.3 mgr 3 volte al dì.
Sintesi:
Cl Cl S
NH2 NH C
1- + NH4SCN NH2

Cl Cl

Cl SCH3
NH C CH2 NH2
CH3I
NH2 + Clonidina
CH2 NH2
Cl I

X X

NH2 NH CHO
SOCl2
2- + HCOOH

X X
H

X X N
Cl
NH C CH2 NH2 N
+ N
Cl CH2 NH2
X H
X
Dexmedetomidina (1999)

CH3 CH3

N CH3

HN

E' un agonista α2 con azione diretta sul nucleo ceruleo.


Si utilizza come sedativo e analgesico.
C - DECONGESTIONANTI NASALI

N
Ar CH2
N

-Nafazolina Ar =

Tetrizolina Ar =

H3C
CH3
Xilometazolina Ar = C CH3
CH3
H3C
H3C OH
CH3
Oximetazolina Ar = C CH3
CH3
H3C
Sono degli α-agonisti periferici utilizzati come decongestionanti
nasali.
Sintesi:
AlCl3 EtOH
Ar H + NC CH2 Cl Ar CH2 C N
HCl
N
OEt CH2 NH2
Ar CH2 C + Ar CH2
NH2 CH2 NH2
N
Cl
H
D - ANORESSIZANTI

Amfetamina
(+)
CH2 CH NH2 .H2SO4

CH3

Veniva utilizzata come anoressizante e come stimolante


centrale. Non è più in uso a causa di fenomeni di tolleranza
e tossicodipendenza. E' un simpaticomimetico indiretto.

Metamfetamina
CH2 CH NH-CH3

CH3

Stessi usi e stessi inconvenienti dell'amfetamina.


E' fuori commercio.

Amfepramone
O
C2H5
C CH N
C2H5
CH3

Struttura "non-canonica". E' il farmaco più diffuso perchè è


quello meno dotato di azione stimolante centrale.
CH2 CH NHCH3 CH2 CH NH2

CH3 CH3

O O
O O

MDMA MDA
Ecstasy (love drug)
neurotossica

Questi farmaci presentano analogie strutturali con l'Amfetamina.

Gli effetti che mostrano sono:


- Aumento dell'attività fisica
- Miglioramento dell'umore
- Alterazioni della percezione

Inoltre possono causare:


- Ipertermia
- Alterazione della funzione cardiovascolare
- Difficoltà respiratoria
Considerazioni strutturali adrenergici indiretti (α/β)
Limitando la discussione ai prodotti che sono anti-MAO e che
aumentano la concentrazione di NA nell'area recettoriale per
inibizione dell'uptake e/o aumento del rilascio si può dire:

1 - in genere questi prodotti mancano degli OH fenolici

2 - un CH3 in α aumenta l'affinità per i sistemi di re-uptake e


diminuisce l'azione delle MAO e COMT

3 - l'ossidrile in β generalmente diminuisce l'effetto indiretto

H CH3
R H
C CH N

R' R''

R R' R''

Efedrina C6H5 OH CH3

Amfetamina C6H5 H H

Metamfetamina C6H5 H CH3

Ciclopentamina H CH3
ANTAGONISTI α-ADRENERGICI
(α-Adrenolitici)

Possono agire a livello CENTRALE e/o PERIFERICO con


effetti che possono essere contrastanti.
La stimolazione del recettore α centrale ha un effetto ipotensivo
mentre la stimolazione dei recettori α periferici provoca un
effetto ipertensivo.

Vengono principalmente impiegati come:

1 - ANTIIPERTENSIVI
2 - ANTIDEPRESSIVI (azione centrale)
3 - VASODILATATORI PERIFERICI (flebiti, flebotrombosi)
4 - IPERTROFIA PROSTATICA BENIGNA

L'azione adrenolitica può essere ottenuta in vari modi:

1 - Prevenzione del rilascio del neuromediatore (NA) dai


depositi e interferenza con l'accumulo

2- Inibizione degli enzimi predisposti alla sintesi del mediatore o


utilizzazione di falsi substrati (falsi mediatori)

3 - Blocco dei recettori adrenergici


α
3
1
NA NA
β
1 3
NA β
DOPAMINA β
2
DOPA α
2
TIROSINA

TIROSINA

1 Composti che interferiscono con


l'accumulo e il rilascio di NA

2 Composti che inibiscono la biosintesi


della NA

3 Antagonisti α-adrenergici
1 Composti che interferiscono con
l'accumulo e il rilascio di NA
A questo gruppo appartengono sostanze come
Reserpina, Bretilio e Guanetidina.

N
R N
H H
H
OCH3
H

H3COOC OCO OCH3

OCH3
OCH3

R = OCH3 Reserpina
R=H Deserpidina

CH3
NH CH2 N C2H5
N CH2 CH2 NH C CH3
Br
NH2

Guanetidina Bretilio
La Reserpina e la Deserpidina vengono ricavate dalle radici
di diverse specie di Rauwolfia causa deplezione (svuotamento)
del mediatore dalle vescicole.
Il mediatore viene inattivato dalle MAO.

TRANQUILLANTE (azione centrale)


Utilizzo
ANTIIPERTENSIVO (azione periferica)

Effetti collaterali:
- sonnolenza
- disturbi addominali
- manifestazioni di tipo parkinsoniano

La Guanetidina e il Bretilio bloccano il rilascio del mediatore.


Hanno solo effetti periferici.
Sono anche chiamati BLOCCANTI DEI NEURONI
ADRENERGICI e vengono impiegati nel trattamento
dell'ipertensione.

Sintesi della Guanetidina:

H+
O + H2N-OH NOH

NH LiAlH4 NH ClCH2CN N-CH2CN

NH2
LiAlH4 N-CH2-CH2NH2
+ CH3S C Cl Guanetidina
NH2
2 Composti che inibiscono la biosintesi
della NA
A questo gruppo appartengono i farmaci che inibiscono la
biosintesi della NA e/o agiscono da falsi substrati (falsi
mediatori). Vengono sintetizzati composti simili alla NA, ma
dotati di attività intrinseca ed affinità per il recettore
post-sinaptico molto minori.

Tirosina L-DOPA DOPAMINA NA

Tirosina DOPA
ossidrilasi decarbossilasi

CH3 CH3
S
CH2 C COOH CH2 C COOH
NH2 NH-NH2
HO HO

OH
α-Metil-p.Tirosina Carbidopa
Inibisce l'enzima Inibisce l'enzima
Tirosina idrossilasi DOPA-decarbossilasi

CH3 HO H

CH2 C COOH NH2

NH2
H3C H
HO HO

OH OH
Falso substrato
α-Metil-DOPA α-Metil-NA 1/3 NA
α2-agonista
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
α-ANTAGONISTI

α1 - Ipertensione
- Aritmie cardiache
- Iperplasia prostatica benigna

α2 - Non vi sono α2-antagonisti veramente selettivi per


tale recettore
- Alcuni sono impiegati come antidepressivi (α2A)

- Potenzialmente possono essere utilizzati contro


l'ipertensione (α2B e α2C) e l'obesità
Applicazioni terapeutiche

L’ipertrofia prostatica benigna (BPH) si sviluppa


in risposta all’azione del diidrotestosterone sulla
ghiandola prostatica.

Componente meccanica
Inibitori della 5α-reduttasi
La sintomatologia è da
attribuirsi a

Componente dinamica
Antagonisti α1Α
3 Antagonisti α-adrenergici

1 - Alcaloidi dell'Ergot

2 - Derivati imidazolinici NON SELETTIVI


(α1, α2)
3 - Tetrammine disolfuro

4 - β-Aloalchilammine

5 - Prazosina e derivati α1

6 - Yohimbina e derivati α2

7 - Derivati Benzodiossanici α1 e α2
ALCALOIDI DELL'ERGOT
Sono ricavati dal fungo Claviceps purpurea che si sviluppa
sulle piante della segale.
Appartengono a due serie: Ergotamina ed Ergotossina e
vengono usati contro l'emicrania come tartrati.

R O R'
R
CH
H O
O N N

O N
8
9 7 HO
10 6N
5
CH3
H

N
H

R=H R = CH3 R'

Ergotamina Ergocristina CH2

Ergosina Ergokryptina CH2CH(CH3)2

Ergocornina CH(CH3)2

RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'
- Gli stereoisomeri al carbonio in posizione C8 non sono attivi
- Riducendo il doppio legame in posizione C9-C10 si ha :
_
attività vasocostrittrice
+ attività adrenolitica periferica
ANTAGONISTI α1-ADRENERGICI
NH2

MeO
N

MeO N N

N O

Prazosina

O MeO
H

N
O O

OMe
WB 4101

ANTAGONISTI α2-ADRENERGICI
O

N
O

N
H
Idazoxan
CO-R2

N
CH3
H

N
R1

R1 R2

HO
H3C O
N

HN N
Ergotamina H O
O

CH3 HO
O
H3C N
Ergocornina H HN N
O
O
H3C CH3

CH3
Ergonovina H OH
NH

Acido Lisergico H OH

C2H5
LSD H N
C2H5
COOH

N
CH3
H

N
H
Acido Lisergico

OH
H
N N
H H

N N
H H
Ergolina Serotonina

H
O
H H
N N
H H

HO HO

O O
H H
Dopamina Noradrenalina
COOH COOH

8 8

5 N 5 N
CH3 CH3
H H

N N
H H

Acido d-lisergico Acido d-isolisergico

I composti di interesse terapeutico sono amidi dell'acido


d-lisergico. E' importante la configurazione di entrambi i centri
chirali nelle posizioni 5 e 8.
I derivati dell'acido l-lisergico e dell'acido d-isolisergico hanno
bassa attività.
Et

O N
Et

N
CH3
H

N
H
LSD
LSD è la dietilamide dell'acido d-lisergico. E' un potente
allucinogeno con effetti psichedelici a dosi di 25-50 µg.
ERGOTAMINA
• agonista/antagonista misto di vari recettori
adrenergici periferici e centrali
• potente induttore delle contrazioni uterine,
utilizzato per prevenire emorragie post-parto
• utilizzata contro l’emicrania, sotto forma di
tartrato (compresse sublinguali)

ERGONOVINA e METILERGONOVINA
• induttori delle contrazioni uterine, hanno
soppiantato l’uso dell’ergotamina, dato il
loro migliore assorbimento per os e la minore
tossicità

METISERGIDE
• usata esclusivamente per il trattamento
dell’emicrania
• agisce come antagonista del recettore 5-HT
(serotonina)
ANTAGONISTI SEROTONINERGICI
H H
O N O N
OH OH

CH3 CH3
N N
CH3 CH3
H H

N N
H H3C
Metilergonovina Metisergide

CH3 HO
O
H3C N
O NH N
O
O CH3

CH3
N
CH3
H

N
H Ergocriptina

AGONISTI DOPAMINERGICI
O
S Et
HN N
Et
H
N N
C3H7 CH3
H H

N N
H H
Pergolide Lisuride
DERIVATI IMIDAZOLINICI
Sono composti non selettivi che agiscono su entrambi i sottotipi
di recettore α (α1 e α2).
I prototipi sono:
H3C N N
H
N N
H
N

OH

Tolazolina Fentolammina
- La Tolazolina è un vasodilatatore e possiede anche effetti
colinergici ed istaminergici.
- La Fentolammina viene impiegata nelle malattie vascolari
periferiche. In sede ospedaliera viene utilizata nella
diagnosi della ipertensione primaria dovuta al
feocromocitoma (tumore delle capsule surrenali che induce
eccessiva produzione di adrenalina).

Sintesi della Fentolammina:


CH2Cl
HCl NH2
ClH2C CN + EtOH H2N +
NH2
OEt

CH3

N
CH2Cl + HN Fentolammina
N OH
H
β-ALOALCHILAMMINE
Sono composti ad attività α-bloccante irreversibile. Sono utilizzati
come mezzo di indagine farmacologica nella caratterizzazione dei
sistemi recettoriali adrenergici.

H3C O

N N
Cl Cl
Dibenamina Fenossibenzamina

Meccanismo

R'
R'
N N ione aziridinio
R Cl R
+
R'' X H X = O; NH; COO-

R'

N
R X R''
TETRAMMINE DISOLFURO
Sono composti ad attività α-bloccante irreversibile; vengono
utilizzati come tool farmacologico.

NH NH S S NH NH
R (CH2)n (CH2)2 (CH2)2 (CH2)n R

R= n=6 Benextramina
CH3
O

R= n = 12 Bendotramina
CH3
O

- La Benextramina ha preferenza per i recettori α2 (α2/α1 10)


- La Bendotramina ha lieve preferenza per i recettori α1 (α1/α2 5)
˜
˜
Il meccanismo d'azione dei suddetti composti prevede lo
scambio fra il ponte disolfuro del legante ed un gruppo SH
del sito attivo del recettore.

+ + S S + +
_ _ SH _ _

+ + S SH + +
_ _ S _ _
ANTAGONISTI α1-ADRENERGICI

NH2

MeO
N

MeO N N

N O

Prazosina (Minipress)

La Prazosina è il prototipo di questo gruppo (α1/α2


˜ 1000).
- E' un importante antagonista competitivo del recettore α1.
- Ha anche azione diretta (vasodilatatrice) sulla muscolatura liscia.
- Effetto collaterale: ipotensione ortostatica.
- Viene utilizzata nel trattamento dell'ipertensione.
- Non ha azione cardiostimolante come altri α-bloccanti.
NH2
NH2
MeO
N MeO
N
MeO N N
MeO N NH H
N O
N O

O O
Prazosina
α1A = α1B = α1D α1B = α1D = α1A

NH2 NH2
MeO MeO
N N

MeO N N MeO N NH H
N O N O
S
S
O O

Ciclazocina Cistazocina
α1B > α1A = α1D α1D > α1A = α1B
LIGANDI USATI PER CLASSIFICARE E CARATTERIZZARE
I SOTTOTIPI RECETTORIALI α1-ADRENERGICI

pKi*
Composto cervello bovino muscolo liscio cervello di ratto
di criceto
α1a α1b α1d

Prazosina 9.14 9.34 8.86


(+)-Ciclazosina 7.48 9.16 7.57
WB 4101 9.21 7.24 8.20
(-)-Mefendiossano 9.45 7.67 8.18

Spiperone 7.87 8.15 7.66

AH 11110A 6.79 7.40 6.42

*I valori di affinità, espressi come costanti di ini bizione del legame


dell'[3H]-Prazosina, provengono da esperimenti diversi eseguiti su
sottotipi clonati α1-adrenergici. Per semplicità non sono riportati i limiti
di confidenza.
ANALOGHI
Questi composti sono più stabili della Prazosina e quindi
possiedono un'azione più prolungata.

NH2

MeO
N

MeO N N
R1 N O

R1 R

Tetrazosina H
O

Me
Trimazosima MeO OCH2 C OH
Me

Doxazosina H
O
- L'anello piperazinico non è essenziale per l'attività α1 e può
essere sostituito con una catena lineare.
NH2

H3CO
N O

H3CO N N N

CH3 H O

Alfuzosin

N O

N OH

CH3
O

Naftopidil

E' un antagonista α1-adrenergico che viene utilizzato


come antiipertensivo e nel trattamento dei disturbi
della prostata.
E' in commercio dal 1999.
- Alcuni composti della serie Benzodiossanica hanno attività
α-bloccante non selettiva (α1 + α2).

O O
C2H5

N N
O O C2H5

Piperossano Prosimpal

O O

N N
O O

Bibozano
Utilizzati in terapia, sono stati abbandonati a causa degli effetti
collaterali dovuti alla non selettività d'azione.
RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'
Numerosi studi della relazione struttura-attività hanno
permesso di evidenziare che la selettività per i recettori α1 e α2
può essere modulata con opportune sostituzioni in posizione 2.
Il prototipo degli antagonisti competitivi α1-selettivi è il WB
4101 (α1/α2 500-1000)
˜
O H3CO
H

2 N
O O

OCH3

WB 4101

- I due gruppi metossilici in orto determinano elevata affinità.


La loro sostituzione con altri gruppi (es. CH3) o il loro
spostamento in altre posizioni provoca riduzione di attività.
- Il ponte etereo non è essenziale mentre lo è la distanza fra i
due sistemi ciclici.

- La presenza del gruppo amminico secondario è importante;


l'affinità varia nel seguente modo:

H CH3 CH3 CH3

N > N > N S

CH3
˜
- La configurazione del centro chirale in posizione 2 è
determinante: S/R 100
˜
TM3
TM7

Asp - 106 Phe - 312


Gln - 177

O CH3O Phe - 308


Ile - 178
H H
Secondo loop N
extracellulare O O

H H OCH3
Asn - 179
O O
Ser - 192 Ser - 188

TM5
- L'anello deidrodiossanico non è essenziale e può essere aperto
senza causare notevoli riduzioni di attività.
- L'inserimento di un sostituente in posizione 3 determina un
profondo effetto sia sull'affinità che sulla selettività.

Phendioxan

O H3CO pA2 α1 = 8.59


3 pA2 α2 = 4.2
H
N α1/α2 = 2340
O O

OCH3

O H3CO pA2 α1 = 5.29


3 pA2 α2 = 4.49
H
N α1/α2 = 6
O O

OCH3

Indoramina
O

N NH

H
E' un antagonista α 1-selettivo che non appartiene nè alla classe
dei derivati chinazolinici, nè a quella dei derivati benzodiossanici.
Viene utilizzato in terapia come antiipertensivo.
Sintesi WB 4101

OH CH2Br O
+ CHBr Na2CO3
COOC2H5
Acetone O COOC2H5
OH

O
1- NaOH/H2O
+
A
2- H
O COOH

OCH3 OCH3
+ ClCH2CONH2 Base

OH OCH2 CONH2
OCH3 OCH3
OCH3
B2H6 B
OCH2 CH2NH2
OCH3

O H3CO
ClCOOEt
A + B NEt3
O CONHCH2CH2 O
OCH3
B2H6

O H3CO

O CH2NHCH2CH2 O
OCH3
ANTAGONISTI α2-ADRENERGICI

A C N A C N
B H B H
N D N D
H H
H E H E
H H

MeOOC MeOOC
OH OH

Yohimbina Rauwolscina
- La Yohimbina, alcaloide indolico, antagonizza competitivamente
i recettori α2-adrenergici.
- La Rauwolscina presenta una maggiore selettività per i recettori
α2-adrenergici.

Relazioni struttura-attività
- Il nucleo indolico, l'atomo di azoto in posizione 4 ed il gruppo
estereo in posizione 16 rappresentano i punti critici
dell'interazione con i siti di ancoraggio al recettore α2.
- La coplanarietà degli anelli A, B, C, D è un prerequisito per
l'interazione con i recettori α-adrenergici.
- I composti nei quali il gruppo estereo si trova sullo stesso
piano del nucleo indolico e dell'atomo di azoto in posizione 4,
mostrano selettività verso i recettori α2. Gli stereoisomeri in cui
il gruppo estereo è al di fuori del piano sul quale giace il nucleo
indolico (posizione β) mostrano una selettività verso i recettori
α1, come si evidenzia nel caso della Corinantina.
A
C H
B N

N H D Yohimbina
E
H
H
COOMe
OH

A
C H
B N
E OH
Rauwolscina
N H D
H
H COOMe

A
C H
B N
COOMe
N H D Corinantina
E
H
H
OH
La Yohimbina ed i suoi stereoisomeri hanno anche una notevole
attività antagonista sui recettori serotoninergici . Questo
probabilmente dovuto alla presenza del nucleo indolico e alla
somiglianza strutturale con la Serotonina (5-HT).

HO NH2

H
Serotonina (5-HT)
LIGANDI USATI PER CLASSIFICARE E
CARATTERIZZARE I SOTTOTIPI RECETTORIALI α2-
ADRENERGICI

Composto Ki (nM)*
α2A α2B α2C

Prazosina 1034 30 61

WB 4101 3,5 28 0,8

Yohimbina 1,6 7,2 1,1

Rauwolscina 3,7 1,2 0,18

ARC-239 256 4,6 51

Imiloxan 1750 50 -

BRL 44408 3,6 174 187

BAM 1303 4,8 21 0,73

*I valori di affinità, espressi come capacità di spiazzare un radioligando,


provengono da esperimenti diversi e sono eseguiti sia su omogenati di tessuti che
su sottotipi clonati α2-adrenergici. Per semplicità non sono riportati i limiti di
confidenza.
DERIVATI BENZODIOSSANICI
O

O R

Il gruppo R controlla affinità e selettività α2/α1.

Il prototipo è:
O

N
O

N
H
Idazoxan
α2/α1 = 100
E' uno dei più potenti e selettivi antagonisti del recettore α2 ed è in
sperimentazione clinica come antidepressivo.
La sua progettazione deriva dalla combinazione delle caratteristiche
strutturali del Piperossano (antagonista non selettivo α2 e α1) e del
Fenmetazolo (antagonista α2).
Cl

Cl
O
N
N O
O
N
H

Piperossano (α2 e α1) Fenmetazolo (α2)


Relazioni struttura-attività
Le relazioni struttura-attività evidenziano che minime
variazioni strutturali sia sul nucleo imidazolinico che
benzodiossanico riducono l'affinità e/o la selettività.
La sostituzione in posizione 2 può migliorare l'affinità e la
selettività.

N
O
R
N
H

R α2 α1 α2/α1
(pA2) (pA2)

H (Idazoxan) 8.50 6.32 157

CH3 7.96 5.30 457

OCH3 9.41 6.91 316


N
N

CH3

Mirtazapina
(Remergil)
E' un antagonista α2-adrenergico che viene
utilizzato come antidepressivo.

CH3

Mianserina
E' un antagonista α2, H, e 5-HT che viene
utilizzato come antidepressivo.
FARMACI CHE INTERFERISCONO
CON I RECETTORI β-ADRENERGICI

AGONISTI β-ADRENERGICI
Vengono utilizzati in terapia nel trattamento dell'asma (β2) e
dell'insufficienza cardiaca (β1).
Gli agonisti β2 sono anche impiegati come miorilassanti della
muscolatura uterina per prevenire parti prematuri.
Gli agonisti β3 potrebbero trovare impiego come anoressizzanti in
quanto la lipolisi sembra essere controllata dal recettore β-atipico.

Modifiche strutturali di dopamina, NA e A hanno prodotto:

OH
OH CH3
H
HO N HO NH CH
CH3
CH3
HO HO

Dobutamina Isoprenalina
(β1) (β1 - β2)
Deriva dalla Dopamina. Si utilizza il racemo
E' utilizzata come anche se è
stimolante cardiaco. R-(-) l'eutomero.
L'IPA è virtualmente privo di attività α; è ugualmente attivo sul
cuore (β1) e sui bronchi (β2).
Viene utilizzato come broncodilatante, vasodilatatore della
muscolatura periferica e come stimolante del blocco cardiaco.

CH3
- Il sostituente NH è ottimale per l'interazione con i
CH3
CH3
recettori β1 mentre il gruppo NH C CH3 è ottimale per
CH3

l'interazione con i recettori β2 della trachea e dei bronchi.

- L'inserimento di un gruppo alchile in α al gruppo amminico


favorisce l'attività β2.
H OH
H CH3
NH
CH3

C2H5 Solo l'isomero (-)-ERITRO


HO ha attività β2-agonista
OH
Isoetarina

H OH H
H
HO N

Agonista β2-selettivo

HO
Rimiterolo
Per prevenire la metabolizzazione da parte delle COMT l'anello
catecolico dell'IPA è stato oggetto di numerose modificazioni
strutturali.
OH

HO NH R

OH

CH3
R= CH Orciprenalina (β1, β2)
CH3

CH3
R= C CH3 Terbutalina ( β2 e β1)
CH3 E' il 1° agonista β2-selettivo

Dalla combinazione Terbutalina - Dobutamina è stato


sintetizzato il Fenoterolo, agonista altamente
β2-selettivo, con una durata d'azione di 4-6 ore.
OH
OH
H
HO N

CH3

OH
Fenoterolo (β2)
Un'altra via per evitare l'inattivazione dei farmaci da parte delle
COMT è stata quella di sostituire il gruppo -OH in meta con
altri gruppi (es: -NHSO2CH3; -CH2OH)
OH CH3 OH CH3
NH NH
CH3 CH3

HO CH3SO2-NH
NH-SO2CH3 OH
Soterenolo Inattivo
Potente agonista β2-selettivo
stabile alle COMT

OH CH3 OH CH3

NH C CH3 NH C CH3

CH3 CH3

HO
CH2OH OH OH

Salbutamolo (Ventolin) Inattivo


Albuterolo
E' attivo solo l'enantiomero R
Levalbuterolo

Il Salbutamolo è il farmaco di elezione nel trattamento dell' asma


bronchiale. Resiste alle COMT e possiede quindi una lunga durata
d'azione.
Presenta effetti collaterali dovuti alle proprietà β2:
- vasodilatazione (β2) a cui consegue tachicardia riflessa
- tremore dei muscoli scheletrici (β2)
Questi effetti collaterali possono essere limitati per
somministrazione via aerosol.
OH H

OHC-NH N

CH3 CH3
HO O

Formoterolo

OH H

N O
HO (CH2)6

HO
Salmeterolo
E' il composto più selettivo per β2

Salmeterolo + Fluticasone

Questi farmaci vengono somministrati come aerosol


e possiedono una durata d'azione > 12 ore.
Altri agonisti β2

OH OH
CH3 CH3
NH NH
CH3 CH3

HO HO
N HN

O
Quinterenolo Procaterolo

OH OH
CH3 CH3
NH C CH3 R NH C CH3
CH3 CH3
N
HO H2N
CH2OH Cl
Pirbuterolo R = Cl Clenbuterolo (Spiropent)
R = CF3 Mabuterolo
Una ulteriore via per limitare la metabolizzazione dei farmaci
adrenergici da parte delle COMT è stata quella di proteggere i
gruppi ossidrilici fenolici con gruppi che possono essere rimossi in
vivo rigenerando il nucleo catecolico.
Il più noto di questi 'profarmaci' è il Bitolterolo.

OH CH3

NH C CH3

CH3

H3C COO

OCO CH3

Bitolterolo
(β2)
Somministrato per aerosol produce una
broncodilatazione prolungata (fino a 8 ore).
AGONISTI β-ADRENERGICI USATI IN TERAPIA

DOBUTAMINA (Dobutrex)

CH3

NH CH
*
HO OH

HO
Si utilizza in terapia in miscela racema come stimolante
cardiaco. Aumenta la contrattilità del miocardio con bassa
influenza sulla frequenza cardiaca e nessun effetto sulla
pressione sanguigna.
L'enantiomero levogiro è un potente agonista α1.
L'enantiomero destrogiro è un potente agonista sia β1 che β2.
Pertanto l'effetto inotropico positivo della dobutamina non è
dovuto ad una selettività per i recettori β1, ma alla somma delle
proprietà α1 dell'enantiomero (-) con le proprietà β1 e β2
dell'enantiomero (+).

Enantiomeri Recettori Effetti cardiaci Tono vasale


Forza Frequenza

(R)-(+)-Dobutamina β1 e β2 + + -

(S)-(-)-Dobutamina α1 + 0 +

(+)-Dobutamina α1 + β1 + β2 ++ + 0

Questo è un caso in cui è più favorevole l'impiego del racemo


rispetto ai singoli enantiomeri.
ISOPRENALINA (Aludrin) OH

NH iC3H7

HO

OH
Si usa di norma il racemo, ma si produce anche l'eutomero [R(-)].
Agisce con attività paragonabile su β1 e β2. Si usa come
broncodilatatore, vasodilatatore periferico, stimolante nel blocco
cardiaco. Gli effetti collaterali di tipo cardiaco ne limitano
l'impiego.

ORCIPRENALINA (Alupent) OH

HO NH iC3H7

OH
Rispetto all'Isoprenalina è meglio assorbita ed ha una più lunga
durata d'azione. E' considerata β2-selettiva e viene utilizzata nel
trattamento dei broncospasmi.

SALBUTAMOLO (Ventolin) OH

NH tC4H9

HO

OH
Farmaco di elezione nel trattamento dell'asma bronchiale (β2).
Non ha effetti collaterali sul cuore. Molto resistente alla
metabolizzazione da parte delle COMT. Si usa per inalazione ma
è disponibile anche in sciporoppo ed in compresse.
TERBUTALINA
OH

HO NH tC4H9

OH

Agonista β2-selettivo a lunga durata d'azione. Si usa come


broncodilatatore.

CLENBUTEROLO (Spiropent, Broncodil)

OH

Cl NH tC4H9

H2N

Cl

Agonista β 2-selettivo usato come broncodilatatore. Ad alte


dosi agisce anche come β1-antagonista. Possiede una lunga
durata d'azione ed è attivo anche per somministrazione
orale.
EFEDRINA (eritro - levogira)

Agonista sia diretto (α e β) che indiretto. Aumenta sia il


ritmo che la forza di contrazione del miocardio. Aumenta
la pressione. Provoca broncodilatazione e stimolazione
del SNC. CH3

H NHCH3

H OH

(-)-Efedrina

PSEUDOEFEDRINA (treo - destrogira)

Decongestionante nasale.

CH3

H NHCH3

HO H

(+)-Pseudoefedrina
Sintesi di Efedrina e Pseudoefedrina

O O

CH3 CH3
CH3CH2COCl Br2
Br

O OH

CH3 CH3
NHCH3 H2

NHCH3 Pd/C NHCH3

risoluzione
acido (+)-dibenzoiltartarico
( ±)-Efedrina (-)-Efedrina
separazione
idem
( ±)-Pseudoefedrina (+)-Pseudoefedrina
Sintesi del Salbutamolo

COCH3
AlCl3 Br2
CH3COCl
HO HO
COOCH3 COOCH3

O CH2 C6H5
COCH2Br N
CH2C6H5 C(CH3)3
HN
C(CH3)3
HO HO
COOCH3 COOCH3

LiAlH4
Salbutamolo
H2 - Pd/C
Sintesi della Dobutamina

H3CO CH CH C CH3
O

H2 - cat.
OCH3
OCH3
H3CO CH2 CH2 C CH3 +
O

CH2 CH2 NH2

H3CO
CH3

H3CO CH2 CH2 N C CH2 CH2 OCH3

H2 - Pd/C

H3CO
CH3

H3CO CH2 CH2 N C CH2 CH2 OCH3


H H

HBr

HO
CH3

HO CH2 CH2 N C CH2 CH2 OH


H H
AGONISTI β3
I recettori β3 sono situati sulla membrana degli adipociti sia
bianchi che bruni e mediano processi di lipolisi. Attivano
l'adenilato ciclasi e provocano un aumento del cAMP che attiva
una lipasi.
Le aree terapeutiche di agonisti β3 sono:
- Contro il diabete di tipo II (non insulino-dipendente)
- Antiobesità
- Disordini di ipermotilità intestinale

lipasi:
β3 AC [cAMP] liberazione
acidi grassi

Tessuto Calore O2
adiposo

Ossidazione

Triacilglicerolo Acidi grassi liberi Acidi grassi liberi

β3 Triacilglicerolo

β3
Adipocita bianco Adipocita bruno

Alcuni composti sono in sperimentazione clinica (Fase I, II). Sono


però parzialmente selettivi per i recettori β 3 quindi presentano
effetti collaterali dovuti all'interazione con gli altri recettori β:
tachicardia (β1) o tremori muscolari (β2).
β3-AR: Meccanismo d’Azione

β3 Gs Brown adipose
AC

ATP cAMP

cAMP Kinase cAMP Kinase mitochondria


(inactive) (active)

HSL HSL β-oxidation/TCA


(inactive) (active)
H+ H+ H+
NAD+
Fatty Pi +ADP ATP+H2O
NADH+
Triacylglycerol acids UCP
Glycerol
H+ H+ H+
Effetti Metabolici della Stimolazione β3
β3-AR
BAT
Thermogenesis
β3-AR
Fat Oxidation
WAT
FFA
Lipolysis Glucose

β3-AR Glucose Uptake

MUSCLE
Adattato da: C.Weyer, J.F. Gautier, E. Danforth Jr., Diabetes and Metabolism 1999, 25, 11-21.
Recettori β3-adrenergici

♦ I recettori β3-adrenergici sono recettori metabotropici


caratterizzati da 7 domini transmenbrana
♦ La loro esistenza fu dedotta nel 1983, il recettore β3-umano fu
clonato nel 1989
♦ Ligandi endogeni conosciuti: Adrenalina e Noradrenalina

VI

Phe 290 H V
O Ser 212
O
H
O Ser 209
Me
NH2 + O H
-
O2 C OH H

Asp 117
III IV
- 1984 -
OH H

N R COOH
R β3/β1 = 20
CH3 β3/β2 = 8

BRL 28410
OH H

Cl N R OCH2-COOH
R β3/β1 = 400
CH3 β3/β2 = 20

BRL 37344
E' un composto più potente e selettivo del precedente.

- 1992 -
OH H

O N O OCH2-COOH β3/β1 = 100


S

ICI 215001
EC50 = 1.9 x 10-8 M
Possiede effetti marginali sia sul ritmo cardiaco (β1) che sulla
trachea (β2) ed ha una breve durata d'azione.

COO-Na+
O
OH H COO-Na+
N O
R
R

CH3

CL 316243
EC50 = 1.6 x 10-8 M
Non è attivo sui β1 e possiede solo effetti marginali di tipo β2.
Sintesi ICI 215001
OH
ClCH2 CH CH2
+
O
basi

..
OCH2 CH CH2 O CH2-CH2 NH
O + CH2

HO C6H5

CH2C6H5
OCH2-CH2 N *
CH2 CH CH2 O C6H5
OH

OH BrCH2-COOCH3

CH2C6H5
OCH2-CH2 N *
C CH CH2 O C6H5
H2
OH

OCH2-COOCH3
H2 - Pd/C

H
OCH2-CH2 N *
C CH CH2 O C6H5
H2
OH

Racemo
PROFARMACO
OCH2-COOCH3
ANTAGONISTI β-ADRENERGICI
β-BLOCCANTI
Questi farmaci bloccano selettivamente le risposte mediate dalla
stimolazione dei recettori β-adrenergici.
Trovano impiego nel trattamento di:
- IPERTENSIONE
- ANGINA
- ARITMIE
- GLAUCOMA
- EMICRANIE
- ANSIETA'
- TREMORE

DCI OH

NH iC3H7

Cl

Cl
La DCI è il composto che ha permesso la scoperta sia degli
agonisti che degli antagonisti β -selettivi. Non ha avuto
applicazione pratica in quanto possiede attività intrinseca
β-stimolante (agonista parziale).

Pronetalolo OH

NH iC3H7

Il Pronetalolo è stato il primo β -bloccante di interesse


terapeutico ( β -bloccante di prima generazione). Utilizzato
come antianginoso ed antiaritmico, è stato ritirato in quanto
provocava linfosarcomi nei ratti.
DERIVATI ETANOLAMMINICI

L'unico termine della serie etanolamminica che riveste


ancora una certa importanza è il Sotalolo.

OH

NH-iC3H7

CH3SO2NH

Sotalolo

Sulla struttura del Pronetalolo, un altro termine della serie


etanolamminica, sono state realizzate numerose modifiche. Tra
queste, l'unica che ha portato ad un incremento di attività e ad
una contemporanea diminuzione di tossicità, è stata
l'interposizione del gruppo OCH2 fra il sistema aromatico e la
catena etanolamminica. Sono stati così generati i derivati della
serie arilossipropanolamminica.
DERIVATI ARILOSSIPROPANOLAMMINICI
(β-Bloccanti della seconda generazione)

O NH-iC3H7

OH

Propranololo
Il regioisomero recante la catena in posizione β possiede
un'attività che è dieci volte inferiore al Propranololo.

Struttura generale e caratteristiche


della serie arilossipropanolamminica

O * NH-R2

OH

R1
- Sostituente R1: orto > meta > para.
- Catena ossipropanolamminica contenente un gruppo alcolico
secondario a configurazione S.
- Ammina secondaria portante un sostituente R2 con almeno
due atomi di carbonio.
CH3

O N CH3 OH
H H
OH N CH3

CH3

Arilossipropanolammina Ariletanolammina

SOVRAPPOSIZIONE

O OH
H
N CH3

CH3
H OH H OH

Ar CH2NHR ArOCH2 CH2NHR

R S
CH2OAr
H H

H OH
NHR
Conformazione stabilita mediante raggi X (stato solido),
risonanza magnetica nucleare (soluzione) e calcoli di
meccanica molecolare (stato gassoso).

Altri β-bloccanti

O NH-iC3H7
O O NH-tC4H9
OH
N H OH
N
N N S
H
Pindololo Timololo

O NH-iC3H7

OH
S N

Tazololo
Il Timolo (Blocadren) viene venduto come singolo enantiomero
(forma S) ed è impiegato nel trattamento dell'ipertensione,
nell'angina pectoris, negli attacchi cardiaci.
Metodo generale di sintesi
dei derivati Arilossipropanolamminici

O
Ar O- Na+ + X

O-

Ar O CH2 CH CH2 X

Ar O CH CH2
O
Ar O CH CH2
O

R-NH2 R-NH2

OH

Ar O CH2 CH CH2 NH-R


*
racemo
H
O
H PhO
O -
+ PhO
X
RITENZIONE

Riarrangiamento
di Payne

-
H O H
O
X OPh OPh

INVERSIONE

X Base % di ritenzione

Cl K2CO3 5

CH3SO3 K2CO3 20

CH3SO3 NaH/DMF 85

CF3SO3 K2CO3 98
Sintesi commerciale del (S)-Timolo

O IPA
+ t-BuNH2
OH
70 °C

OH
O N S COOH
HO NH-tBu H
risoluzione con
acido (S)-piroglutamico
resa 88% nel solvente IPA

Ph
H OH H O

HO NH-tBu PhCHO HO N
tBu
150 °C
resa 32% resa 77%

O
O
N Cl H OH

N O NH-tBu
N N
S

t-BuOK / t-BuOH N N
25 °C S
resa 57%

(S)-Timololo
ANTAGONISTI β1-SELETTIVI
Poichè i β-bloccanti sono utilizzati principalmente come farmaci
cardiaci e antiipertensivi, è auspicabile una selettività verso i
recettori β1 per evitare broncospasmi con conseguenti danni ai
sofferenti di asma.

Si è partiti dalla constatazione che le Arilossipropanolammine


para-sostituite hanno una selettività per i recettori β1, in
particolare quando il sostituente in para è un gruppo amidico o
un gruppo etereo che impartiscono quindi cardioselettività.
AMIDI: Practololo, Atenololo
UREE: Talinololo NHCONH
Quando la funzione amidica è legata direttamente all'anello
aromatico i composti sono dotati di una certa attività intrinseca
(agonisti parziali); quando invece è separata dall'anello aromatico
i composti sono antagonisti puri (α = 0).
OH

O NH-iPr

R pA2 β1 pA2 β2 β1/β2

R = NHCOCH3 Practololo 6.5 4.3 158


R = CH2CONH2 Atenolo 6.5 4.9 40

Propranololo 8.3 8.5 0.8


La selettività β1 è il risultato di una diminuzione di affinità per i
recettori β2.
ETERI
I derivati con il ponte etereo legato direttamente all'anello
aromatico posseggono attività intrinseca (agonisti parziali).

OH

O NH-iPr

R
pA2 β1 pA2 β2 β1/β2

R = CH2CH2-O-CH3 Metoprololo 7.8 6.8 10


(α = 0)

R = O-CH2CH2-O-CH2 Cicloprololo 7.9 6.1 63

R = CH2CH2-O-CH2 Betaxololo 8.8 7.0 63

R = CH2-O-CH2CH2-O-iPr Bisoprololo 7.5 6.7 6

Atenololo e Metoprololo hanno α = 0 e sono i farmaci ad attività


β-antagonista con selettività β1 più venduti per il trattamento
dell'ipertensione.
Il Cetamololo è l'unico composto cardioselettivo usato in terapia
con un sostituente in orto.
OH

O NH-tBu

OCH2CONHCH3
sostituzione della
posizione para
La ricerca è proseguita
lungo due direttrici:
sostituzione
azoto amminico

- Risultati interessanti sono stati ottenuti attraverso il


raddoppiamento molecolare:
O NH-iPr O NH-iPr
OH OH

O O
2,2'-Biseteri: β2-SELETTIVITA'
4,4'-Biseteri: β1-SELETTIVITA'
3,3'-Biseteri: POCO SELETTIVI
- La selettività β1 è mantenuta anche dopo rimozione di una
catena laterale OH
O NH-iPr

Flusoxololo
O
CH2 CH2 O CH2 CH2 F

- β-BLOCCANTI DELLA III GENERAZIONE


OH
O NH

Bevantololo
OCH3

CH3 OCH3
E' un antagonista β1-selettivo, utile come antianginoso,
antiipertensivo e antiaritmico.
ANTAGONISTI β2-SELETTIVI
Vengono utilizzati come :
- tools farmacologici
- nel trattamento di tremori muscolari, ansietà ed emicranie

In analogia agli agonisti, l'introduzione di un gruppo CH3 in α


permette di ottenere antagonisti β2-selettivi.
HO H
H3CO NH-tBu

H3C H
OCH3

Butoxamina
Blocca le risposte β2-vascolari e non ha attività β1.

O NH-iPr

OH

R=H Propranololo β2/β1 = 1

R = Me α-Metilpropranololo
Eritro β2/β1 = 15
Treo β2/β1 = 9
H3C H

O NH-iPr
H OH

CH3
ICI 119551
L'isomero eritro del derivato indanico ICI 119551 presenta una
elevata selettività β2 (β2/β1 > 100 in vitro e > 250 in vivo).
ANTAGONISTI β-ADRENERGICI
CON PROPRIETA' ADDIZIONALI
L'ipertensione viene curata molto spesso con combinazioni di
farmaci. Il Labetalolo è stato progettato come farmaco dotato
contemporaneamente di azione antiadrenergica sia α che β.
L'introduzione di un sostituente sul gruppo NH2 delle
catecolammine conferiva attività α-bloccante mentre
modificazioni degli OH fenolici conferiva proprietà β-bloccanti.
O OH H

N *
H2N *

CH3
HO
Labetalolo
Il farmaco usato in clinica è una miscela equimolare dei quattro
possibili stereoisomeri.
pA2
α1 β1 β2
Dilevalolo RR 5.87 8.26 8.52
(epatotossico) SS 5.98 6.43 <6
RS 5.50 6.97 6.33
SR 7.18 6.37 <6
AGONISTI β-ADRENERGICI
USATI IN TERAPIA
PROPRANOLOLO (Inderal, Tonum)

O NH-iPr

OH β1/β2

Pur non essendo β1-selettivo è molto usato nel trattamento


di aritmie, angina e ipertensione.

TIMOLOLO (Blocadren, Equiton)

O
H OH
N O NH-tBu
β1/β2

N N
S
Impiegato nel trattamento dell'ipertensione, angina,
attacchi cardiaci e glaucoma.

ATENOLOLO (Tenormin)

O NH-iPr

OH
β1

CH2 CH2ONH2
Antagonista β1-selettivo impiegato nell'ipertensione e per
prevenire ulteriori attacchi cardiaci.
METOPROLOLO (Lopresor, Beprolo)

OH

O NH-iPr

β1
H2C .Tartrato

CH2 OCH3

Antagonista β1-selettivo con gli stessi usi dell'Atenololo.

LABETALOLO (Trandate)

OH CH3

NH CH CH2 CH2

α/β
HO

CONH2

E' un α-bloccante ed un β-bloccante non selettivo e


viene utilizzato come antiipertensivo.