METODI per lo STUDIO dei MECCANISMI di REAZIONE

La conoscenza dei meccanismi di reazione non è solo una questione accademica. Conoscere i
meccanismi consente di utilizzare al meglio le tecniche di sintesi note, di applicarle ed adattarle al meglio.

Si conosce davvero il meccanismo di una reazione quando sono noti:

* i reagenti, tutti gli intermedi, i catalizzatori ed il loro ruolo e i prodotti (compresi gli eventuali sottoprodotti)
* il ruolo del solvente (se come solvatante o anche come reattivo)
* il numero e la sequenza con cui avvengono i singoli passi; per ogni passo, come cambia la struttura
molecolare ed elettronica dell'intero sistema
* l'andamento energetico (il profilo di energia potenziale).

La determinazione del meccanismo è una sorta di investigazione che si basa sulle informazioni che
provengono da varie fonti. In genere si inizia conoscendo quali siano i reagenti ed i prodotti e con un’ipotesi di
meccanismo. Il confronto con i dati a disposizione consentirà di confermare, modificare o scartare il meccanismo
inizialmente ipotizzato.
1. Il riconoscimento delle specie coinvolte.

La determinazione della struttura di prodotti e sottoprodotti ed eventualmente degli intermedi (se hanno vita
media sufficientemente lunga da poter essere determinati o addirittura isolati) è il primo passo.
Oltre che dalla semplice analisi della reazione, la determinazione della struttura di queste specie viene fatta con
l'analisi elementare, le spettroscopie (VIS-UV, NMR, IR, MS), le cromatografie.

Attenzione: la presenza di una specie intermedia, cioè una specie che chiaramente deriva dai reagenti ma che non
è ancora un prodotto, non vuol dire necessariamente che questa specie si trovi davvero lungo il percorso di
reazione.
Per esempio, nello studio del meccanismo di una generica reazione:

(1) A + B → P + C

Oltre al prodotto P ed al sottoprodotto C, potremmo aver identificato un intermedio Y che fa supporre che il
meccanismo passi attravero questa specie:
(2) A + B → Y → P + C

ma Y potrebbe anche essere la specie termodinamicamente più stabile in un equilibrio con il vero intermedio X
(molto reattivo e quindi non identificabile a causa della sua vita troppo breve). La reazione potrebbe quindi essere:
(3) A + B→X X⇌Y X→ P + C
2. La cinetica (molecolarità)

La molecolarità, cioè la dipendenza (o meno) della velocità dalla concentrazione dei vari reagenti, consente di
fare delle ipotesi sul numero di steps e su quale sia il r.d.s.

Per esempio, l'assenza della concentrazione del nucleofilo (Nu-) nell’espressione della cinetica della SN1 è coerente
con:
a. un meccanismo in almeno due passi (se fosse uno solo, [Nu-] non potrebbe essere assente dato che è uno dei
reagenti)
b. il r.d.s. non coinvolge il nucleofilo (altrimenti [Nu-] sarebbe presente).

3. La stereochimica dei prodotti

La stereochimica dei prodotti può essere indice di una stereospecificità della reazione.

Per esempio, la formazione di una miscela racemica nella SN1 indica la presenza di un intermedio simmetrico (il
carbocatione planare) mentre l’inversione di configurazione nella SN2 prova che il nucleofilo attacca il substrato
concertatamente all’uscita del nucleofugo e dal lato opposto.
4. La marcatura isotopica.

La marcatura isotopica consente di rendere distinguibile un atomo dagli altri atomi dello stesso elemento
(es. un atomo di carbonio in particolare tra i tanti atomi di carbonio della molecola). Consiste nell’utilizzo di un
reagente (talvolta un solvente) in cui un atomo viene sostituito con un suo isotopo (D o T per H, 13C o 14C per C,
17O per O, ecc..). NMR o MS consentiranno di evidenziane la presenza o meno nei prodotti.

Per esempio, nella reazione di Cannizzaro la prova che l’atomo di idrogeno che si ritrova nell’alcol benzilico
proviene da un’altra molecola di benzaldeide (quella che si ossida ad acido benzoico) e non dal solvente si
ottiene effettuando la reazione in D2O con NaOD. Se così non fosse troveremmo dell’alcol benzilico deuterato
(PhCHDOH) generato, dalla cattura di un protone da un carbanione.
5. L'effetto dei sostituenti sulla cinetica.

L'effetto dei sostituenti sulle velocità di reazione è già stato affrontato in Chimica Organica I. Tuttavia,
l'approccio era essenzialmente qualitativo. Con la sua equazione Hammett propone un modello empirico che
lega quantitativamente l’effetto dei sostituenti agli equilibri e, soprattutto, alla cinetica delle reazioni.
Hammett partì dall’ipotesi che la velocità di idrolisi (k) degli esteri etilici fosse correlata a quella delle costanti di
acidità (K a) degli acidi da cui rispettivamente derivano:

Riportando log(k) e pKa in un grafico, Hammett osservò inizialmente un insieme di punti privo di alcuna forma di
ordine (a sinistra). Escludendo però gli acidi e gli esteri alifatici e quelli benzoici con sostituenti in posizione orto
(che presentano un effetto sterico non correlato con quello elettronico) la situazione cambiò. Più precisamente
osservò una correlazione lineare tra le costanti di acidità degli acidi benzoici sostituiti e le relative costanti di
velocità di idrolisi.
 Il rapporto che lega le costanti di dissociazione degli

reazioni più veloci di k0 acidi benzoici K e di velocità di idrolisi k attraverso il

coefficiente m può essere riformulato tenendo conto che
K e k sono dipendenti, rispettivamente, dalle energie
libere di reazione1 (ΔG) e di attivazione2 (ΔG ‡ ):

log k-log k0 = m(logK -logK 0 )

-ΔG‡/2.3RT + ΔG‡0/2.3RT = m(- ΔG/2.3RT + ΔG/2.3RT )

molecole più acide
dell’ac. benzoico -ΔG‡ + ΔG‡0 = m(- ΔG + ΔG0)

ΔΔG‡ = m ΔΔG

ED EW
L’indice 0 si riferisce all'acido benzoico non sostituito

1) ΔG= -RT ln (K) 2) equazione di Eyring

(vedere "concetti base")

L'espressione che lega le due differenze di energia libera ne fanno una relazione lineare di energia libera che
connette, tramite un fattore di propozionalità m, l'effetto dei sostituenti sulle Ka degli acidi benzoici sostituiti con le
costanti di velocità di idrolisi k degli esteri corrispondenti.
Hammett usò le pK a degli acidi benzoici sostituiti in meta e para come misura di riferimento dell’effetto dei sostituenti che
chiamò σ :

( )
= ( )
= pKa( 6 4 ) - pKa( 6 5 )

Il valore di σ qualifica (con il segno) e quantifica (con il numero) l'effetto dei sostituenti nelle posizioni meta (σm) e para (σp)
dei sistemi aromatici. Esso è stato misurato per molti sostituenti. Tra i più importanti troviamo:
Si nota che:

1. i sostituenti in alto hanno valori di σ negativi o positivi ma molto bassi: sono i sostituenti elettron-donatori

2. i sostituenti in basso hanno valori di σ positivi : sono i sostituenti elettron-attrattori

3. per ogni sostituente il valore di σm differisce da quello di σp. Questo non deve stupire e si spiega con il fatto che:

a. gli effetti induttivi +I e -I (dovuti principalmente alla differenza di elettronegatività) si esplicano attraverso i
legami σ e quindi si riducono al crescere della distanza dal gruppo carbossilico.
Quindi l'effetto induttivo dei sostituenti in para sarà minore di quando sono in meta.

b. gli effetto mesomerici +M e -M (o +R e -R) non risentono della distanza ma della posizione relativa.
I sostituenti in para formalizzano la carica positiva (se sono -M) o negativa (se sono +M) sull'atomo di
carbonio dell'anello aromatico cui è legato il gruppo carbossilico.

O O O O O O

NH 2 NH2 NH 2

I sostituenti in meta delocalizzano la carica solo sui due atomi di carbonio adiacenti a quello legato al
carbossile, quindi sono meno efficaci. Per esercizio provare a scrivere le formule limite per -NO2.

Il segno + (es. +I o +M) indica che il gruppo è elettron-donatore. Al contrario, il segno – (es. –I o –R) indica un gruppo elettron-attrattore
Alla luce di quanto sopra possiamo fare alcune osservazioni sui valori di a elencati nella tabella:

a. il gruppo amminico quando in para è fortemente elettron-donatore per effetto +M mentre mentre l'effetto -I (N è
più elettronegativo di C) è trascurabile. Quando -NH2 è in meta l'effetto +M è meno efficace (vedi 3b) ma riesce
ancora a prevalere, seppur di poco, sull’effetto -I che in meta è più efficace (vedi 3a).
b. quanto detto per l’ammino gruppo vale anche per l'ossidrile dove però la maggior elettronegatività riduce
l'effetto +M ed aumenta l'effetto -I cosicchè, quest'ultimo prevale quando l'ossidrile è in meta.
c. i gruppi alchilici mostrano un debole effetto elettron-donatore (+I e +M) che è maggiore quando il sostituente in
para dato l'effetto iperconiugativo (+M).
d. gli alogeni (qui solo il cloro) mostrano un debole effetto elettron attrattore (-I prevale sempre sul debole +M) che
però è minore quando è in posizione para dove l'effetto +M compensa (in parte) l'effetto -I.
e. i gruppi carbonilici, ciano e nitro sono tutti elettron-attrattori (-I e -M) con effetto maggiore quando sono in
para dato il forte effetto -M.

In alcuni casi il sostituente in para può entrare in risonanza diretta con il centro reattivo o l’attacco avvenire
direttamente sull’anello. La conseguenza è che il valore di σp originariamente misurato da Hammett non è corretto e
richiede di essere ridefinito. I nuovi valori prendono i nomi di σ+ e σ- e sono stati proposti da Brown.
 σ+) Usando la velocità di solvolisi del
cloruro di cumenile si osserva che i
sostituenti in para con effetto +M
mostrano una velocità superiore a quella
σ+= -0.78
attesa sulla base dei valori di σp originari.
I corrispondenti punti nel grafico si
collocano sensibilmente al di sopra della
σ+= -0.31 retta generata dal fitting dei punti
corrispondenti agli stessi sostituenti in
meta ed a tutti gli altri sostituenti.
Spostando a destra questi punti fino a
raggiungere la retta, si ricava il valore di
σ+. Questo sarà più negativo del valore
originale a testimonianza di un effetto
elettron-donatore maggiore.
La procedura usata per ridefinire il valore di σ- per i sostituenti in para con effetto -M è analoga alla precedente ma
come reazione di riferimento si usano le costanti di dissociazione dei fenoli.

Riportando i punti relativi ai suddetti casi

orizontalmente sulla retta e poi proiettando si
otterranno i valori di σ-.
Questi risulteranno essere maggiori di quelli
originali del σp a testimonianza del maggior
effetto elettron-attrattore dovuto alla
coniugazione diretta tra sostituente e centro di
reazione (in questo caso l'ossianione).
Anche per i sostituenti con effetto +M sono stati

definiti dei valori di σ- , così come per i

sostituenti con effetto -M sono stati definiti dei

valori di σ+.
Si comunque deve tenere presente che il
modello di Hammett è empirico e che, come
visto in precedenza, l’uso della risonanza è pur
sempre un modo approssimato di descrivere la
struttura elettronica e quindi anche gli effetti dei
sostituenti.
 L'equazione di Hammett

Sia data una reazione in cui il centro di reazione Y legato ad un anello aromatico con sostituenti X (in meta o in
para) reagisce con una specie R per dare un prodotto dove Y viene convertito a L formando, eventualmente, un
sottoprodotto C.

X-Ar-Y + R → X-Ar-L + C

Avendo definito i valori di σ per i vari sostituenti sarà possibile studiare il meccanismo di questa reazione generando
tre diversi grafici e scegliendo quello che dà la correlazione migliore.
Nel primo grafico si riportano le costanti di equilibrio o di velocità della reazione come log(K/K 0) o log(k/k 0) in
funzione dei corrispondenti valori di σ m e σ p. Nel secondo grafico si riportano log(K/K 0 ) o log( k/k 0) in funzione dei σ m
e dei σ + mentre nel terzo grafico si riportano log(K/K 0) o log( k/k 0) in funzione dei σ m e dei σ -.

ED EW
Una volta scelto il grafico la pendenza della retta darà il valore del parametro ρ il cui segno e valore darà indicazioni
sulla reazione.

log( K / K 0) = ρ σ
log(k/k 0 ) = ρ σ

• Un valore di ρ positivo indica una struttura di transizione o un intermedio in cui il centro Y viene arricchito di
elettroni (-). Maggiore è il carattere elettron-attrattore (EW) dei sostituenti, maggiore sarà la stabilizzazione del
centro Y nel TS (o nel prodotto) e quindi maggiore la k (o la K).

• Un valore di ρ negativo indica una struttura di transizione o un intermedio in cui il centro Y viene impoverito
di elettroni (+). Maggiore è il carattere elettron-attrattore dei sostituenti più il centro Y nel TS (o nel prodotto)
sarà ulteriormente impoverito di elettroni e quindi destabilizzato e quindi minore sarà la k (o la K).
Il valore assoluto di ρ tenderà ad aumentare in presenza di solvente meno polari perchè la loro minor
capacità solvatante (che di per sè tende a smorzare gli effetti elettronici) renderà più importante questi
stessi effetti.
Per esempio, la ρ per la deprotonazione dell'acido benzoico in acqua è 1.0 (per definizione) ma diventa
1.76 quando l’equilibrio viene studiato in metanolo.

Il valore assoluto di ρ indica quanto sia rilevante l'effetto dei sostituenti. Questo dipende in primo luogo
dalla natura della reazione (numero di steps e natura del r.d.s) ma anche dalla struttura del centro di
reazione Y.

Indicativamente, i valori assoluti di ρ compresi tra 0 e 1 possono essere interpretati come dovuti a:

a. reazione radicalica, la presenza di atomi elettronegativi tenderà a dare valori di ρ negativi;

ArSH + R  ArS + RH ρ= -0.4 (in toluene)

b. la reazione vera e propria avviene su una parte del centro Y che è lontana dall'anello aromatico;
c. la reazioni avviene in più steps, due dei quali (purché importanti per la cinetica) sono soggetti ad effetti elettronici
opposti. Per esempio, l'idrolisi acida degli esteri aromatici vede il secondo passo come r.d.s. mentre quelli successivi
costituiscono una sequenza rapida ed irreversibile:

L'equazione cinetica dipende solo dai primi due passi:

v = k 1 /k -1 • k 2 • [ArCOOEt] • [H+] = K • k 2 • [ArCOOEt] • [H+]
La costante di velocità che possiamo osservare è:
k oss = K • k 2 dove K è la costante di equilibrio di protonazione dell'estere.
E' un processo che vede un impoverimento della densità elettronica sul centro di reazione e quindi sarà sfavorito
dai sostituenti elettron-attrattori, quindi ci aspettiamo un ρ negativo (si stima ca. -2.5). La k 2 è la costante
cinetica per l'attacco del nucleofilo (H2O) al centro di reazione, comporta un arricchimento della densità
elettronica e quindi un ρ positivo (ca. +2.5). Il risultato è che la ρ della reazione è +0.1. In sostanza, l'idrolisi
acida degli esteri dell'acido benzoico non è influenzata dai sostituenti. Questo si può paragonare all'idrolisi
basica che vede invece una ρ pari a +2.6 grazie al fatto che il primo passo (l'attacco nel nucleofilo OH-) è anche
il r.d.s.

d. la reazione non ha carattere ionico, pur non essendo radicalica. Per esempio, le reazione di cicloaddizione
(Diels-Alder, trattate in seguito):
 Valori assoluti di ρ compresi tra 1 e 4 possono indicare una reazione con sviluppo, sul centro di reazione, di grandi
cariche parziali o addirittura di cariche nette che però non sono delocalizzabili sul sistema aromatico.
Per esempio, nella sintesi di Wittig il r.d.s. è l'attacco nucleofilo dell'ilide. Si osserva infatti un ρ positivo (ρ=+2.7):

(-2.7):

Nell'addizione elettrofila agli stireni del benzensolfonilcloruro (PhSCl) la formazione dell'intermedio carbocationico
ciclico porta a localizzare la carica positiva sull'atomo di zolfo senza coinvolgere il sistema aromatico. Da questo
deriva un valore di ρ negativo ma non elevato (ρ=-2.7).
 Valori assoluti di ρ maggiori di 4/5 possono indicare una reazione con sviluppo sul centro di reazioni di cariche
nette che vengono delocalizzate sul sistema aromatico.
Per esempio, nell'addizione elettrofila agli stireni del bromo (da confrontare con il caso precedente con PhSCl) la
formazione di un intermedio carbocationico vero e proprio con possibilità di delocalizzare la carica positiva sul
sistema aromatico determina un valore di ρ negativo (come con il PhSCl) ma questa volta ben più elevato
(ρ=-5.7)

Nella sostituzione elettrofila aromatica con NO2+, dove la delocalizzazione della carica positiva sul sistema
aromatico è ampia, ρ=-6.4:

La delocalizzazione della carica sul sistema aromatico, oltre che da un elevato valore assoluto di ρ, può essere dedotta
dal fatto che la miglior correlazione si ha con l'uso dei σ+ o dei σ- al posto dei σp.
L'uso di un solvente come l'acqua, può limitare il valore di ρ. Per esempio, nella formazione del carbocatione tritile in
H2O ad opera di acidi sebbene ci sia chiaramente la delocalizzazione della carica positica (la correlazione con σ+ lo
conferma) l’elevata solvatazione ad opera dell'acqua evita valori di ρ molto elevati (-3.6) in apparente contrasto con
quanto visto sopra:
Ph3COH + H+ → Ph3C+ + H2O ρ = -3.6
 Grafici di Hammett non lineari.
Esistono dei casi in cui le reazioni mostrano dei grafici di Hammett con una forma a V arrotondata con cavità verso l'alto o
verso il basso.

Concavità verso l'alto = cambio di meccanismo prevalente.

Ci sono reazioni che possono avvenire con due meccanismi in competizione tra loro. Nei casi più semplici questi
due meccanismi hanno velocità che cambiano con il cambiamento delle condizioni (acidità, sostituenti, solvente,
ecc...) ma in modo opposto.
Dato un parametro x che quantitifica queste condizioni (pH, σ dei sostituenti, costante dielettrica dei solventi)
potremmo avere un meccanismo A che, al crescere di x, diminuisce la sua velocità ed un meccanismo B che
invece la aumenta. Osserveremo quindi che per bassi valori di x, il meccanismo A prevale, ma diminuisce di
velocità al crescere di x (retta discendente, se il parametro è σ allora ρ < 0). Questo fino a che il meccanismo B
(presente fin dall'inizio ma di velocità trascurabile e quindi non rilevabile) inizierà a far sentire la presenza (punto di
svolta dove il grafico cambia pendenza) con velocità crescente ed in seguito dominante (ora sara il meccanismo
A, pur sempre presente, ad essere trascurabile) al crescere di x (retta ascendente, se il parametro è σ allora p >
0).
L'esempio classico è quello dell'idrolisi dei cloruri acilici in acetone acquoso:
 ED EW

Il meccanismo A inizia con la dissociazione eterolitica del cloruro e la formazione dello ione acilio che
successivamente cattura una molecola d'acqua. Il primo passo è il r.d.s. e, chiaramente, è favorito da sostituenti
fortemente elettron-donatori e quindi prevale solo a valori di σ (o σ+ ) negativi e riduce la sua velocità rapidamente al
crescere di σ (ρ=-4.4):
 ED EW

Il meccanismo B prevede l'addizione nucleofila dell'acqua e quindi è favorito da sostituenti elettron-attrattori

(ρ=+2.5). Il contributo dei due meccanismi è simile con sostituenti con un valore di σ attorno al valore di +0.11
(il valore di σ+ del Cl): avvengono etrambe le reazioni. Oltre questo valore , il meccanismo B prevale ed aumenta di
velocità al crescere di σ.

A rigore non è indispensabile che i valori di ρ abbiano segno opposto ma devono comunque differire abbastanza da
rendere evidente il cambio di pendenza tenendo conto che le rette sono ottenute da un best-fitting di punti con il loro
inevitabile errore sperimentale.
 Concavità verso il basso = cambio di passo lento.

E' il caso che si verifica quando una reazione avviene in più passi, due dei quali (A e B) costituiscono
alternativamente il r.d.s con dipendenza dai sostituenti opposta (o molto diversa). Dato che la velocità della reazione
dipende dal r.d.s. sarà la velocità di questo ad essere rilevata sperimentalmente (e quindi riportata nel grafico).
Per esempio, nella sostituzione elettrofila intramolecolare analizzando l'effetto dei sostituenti iniziando da valori di σ
negativi troviamo che il r.d.s è il passo A. Questo perchè i sostituenti elettron-donatori, stabilizzando il carbocatione
formato nei passi precedenti, lo rendono poco reattivo.

ED EW
Con il passare a sostituenti via via meno elettron-donatori la reattività del carbocatione aumenta (ρ=+2.67) fino a che
il passo A diventa così veloce da non essere più il r.d.s. A quel punto la velocità di reazione dipenderà da quello che,
per valori di σ maggiori di 0.5, ora è il r.d.s, cioè il passo B. Questo perchè i sostituenti via via sempre più elettron-
attrattori rendono la formazione del carbocatione sempre più difficile al crescere di σ . Da qui la pendenza negativa (
ρ= -2.51).

ΔG
passo A
Se l’intermedio carbocationico è fortemente
passo B stabilizzato da gruppi elettron-donatori (ED):
EW ΔG2‡>ΔG1‡ (passo A è r.d.s.)
ΔG2‡
In presenza di gruppi elettron-attrattori (EW)
ΔG1 ‡
l’energia dell’intermedio aumenta (e insieme
ED
anche la barriera per la sua formazione) e
ΔG1‡>ΔG2‡ (passo B è r.d.s.)
 Altre correlazioni lineari.

Oltre a quella di Hammett sono state proposte altre relazioni di energia libera. Tra queste citiamo:

* Le equazioni di Taft e di Yukawa-Tsuno che tentano di quantificare gli effetti induttivi e di risonanza a
prescindere dalla posizione sull'anello aromatico (l'equazione di Taft tenta anche la parametrizzazione degli
effetti sterici).
* L'equazione di Grunwaid-Winstein che correla la costante di velocità alla polarità dei solvente.
* L'equazione di Bronsted che, dalla relazione tra la costante di velocità e quella di acidità del catalizzatore acido,
dà indicazioni sul grado di avanzamento dei proton-tranfer.

Effetti stereoelettronici.

Oltre che dagli effetti induttivi e di risonanza, i centri reattivi possono essere stabilizzati da specifiche interazioni con i
gruppi funzionali in appropriate posizioni spaziali. Questi effetti elettronici, che richiedono una precisa stereochimica,
sono definiti come stereoelettronici. Casi specifici saranno affrontati in seguito.
 Considerazioni finali.

Qualunque tentativo di trovare una correlazione fra un effetto elettronico o sterico dei sostituenti, o
dell'ambiente di reazione, e la cinetica di una reazione può funzionare solo se questo effetto è
nettamente preponderante rispetto a tutti gli altri che sono sempre tutti presenti. Il peso che hanno
questi effetti è molto variabile e dipende dalla natura delle reazioni e dei substrati. Questo è
particolarmente vero per gli effetti sterici che, infatti, sono difficilmente correlabili come dimostra la
scarsa diffusione di modelli che si basano su di questi.
Il quadro è ulteriormente complicato dal fatto che la descrizione della struttura elettronica in termini di
formule di Lewis e persino di orbitali di frontiera, sono approssimazioni.
6. L'effetto del pH sulla cinetica.

Grafici velocità-pH

Un modo semplice per capire se nel r.d.s. (o prima) di una reazione si ha uno scambio di protoni, è riportare in
grafico la costante di velocità (come log(k) ) in funzione del pH, in una soluzione tampone. In linea di principio la
costante di velocità di una reazione che procede con tre meccanismi in competizione (acido-catalizzato,
non-catalizzato., base-catalizzato) sarà:

k obs = k A • a H+ + k N + k B • a OH-

Sebbene i tre meccanismi siano sempre attivi a seconda del range di pH avremo il prevalere di uno sugli altri salvo
nelle zone in cui le velocità sono paragonabili e che costituiranno delle zone di "raccordo". In tali range, la k obs si
semplificherà consentendo di applicare i logaritmi:

Range acido: log(k obs) = log(k A) + log(a H+) = log(k A) - pH

Range neutro: log(k obs) = log( k N )
Range basico: log(k obs) = log( k B ) + log( a OH-) = log( k B ) -pOH = log( k B ) + 14 + pH

Avremo quindi dei grafici che avranno, nei vari casi, i seguenti aspetti:
acido-catalizzato & non-catalizzato base-catalizzato & non-catalizzato acido-catalizzato & base-catalizzato acido-catalizzato & non-catalizzato &
base-catalizzato

4 esempi:
a. Mutarotazione del D-glucopiranosio, richiede l'idrolisi del gruppo emiacetalico e successiva riformazione con
apertura e chiusura dell'anello:

b. Idrolisi del metil acetato:

Acid Catalyzed

Base Catalyzed
c. Idrolisi del trimetil ortoacetato (1,1,1-trimetossietano):

+ H 2O

+ H 2O

d. Idrolisi del dimetil acetale dell'acetaldeide:

Chiaramente, una reazione che avvenga senza alcuno scambio di protoni mostrerà un grafico con una linea
orizontale che abbraccia l'intero range di pH.
 Catalisi acida generale e specifica.
I grafici "velocità-pH" non consentono di capire se il passo dove avviene lo scambio di protoni precede o è il r.d.s.
Un'analisi più approfondita basata sul ruolo della concentrazione di un acido HA di una soluzione tampone consente di
fare questa distinzione.
Una reazione organica catalizzata, per esempio, dagli acidi avviene normalmente in almeno due passi cinetici: un primo
passo di protonazione del substrato S da parte del solvente protonato (in genere H3O+), eq. 1 in competizione con la
protonazione da parte dell'acido presente (HA), eq. 2:

A questi segue un secondo passo che porta alla formazione del prodotto P (o di un intermedio che si trasforma poi
velocemente nel prodotto), eq. 3:

La velocità complessiva della reazione sarà:

La concentrazione di SH+ non è nota ed è difficilmente misurabile. Si applica allora l’approssimazione dello stato
stazionario secondo cui si può ritenere che questa concentrazione non vari nel tempo, cioè:
Questa egualianza si applica all'equazione cinetica ricavabile dalle equazioni chimiche 1, 2 e 3:

Raccogliendo [SH+] si ricava:

Sostituendo la [SH+] ottenuta dall'equazione 7 nella eq. 3, si ottiene l'espressione finale per la velocità di reazione:

Questa equazione è di validità generale e se ne può ricavare un’analoga per la catalisi basica.

A questo punto possiamo distinguere due diversi casi, quello della catalisi acida GENERALE e quello della
catalisi acida SPECIFICA.
Catalisi acida GENERALE: si verifica quando la protonazione del substrato costituisce il passo lento della reazione. In
tal caso: k3 >> k-1[H2O] + k-2[A-].

L'espressione (8), trascurando k-1[H2O] + k-2[A-] al denominatore e semplificando k3, diventa:

v G = ( k1[H3O+] + k2 [HA] ) [S] (9)

La velocità di reazione dipende quindi sia dalla concentrazione del solvente protonato ([H3O+] e quindi dal pH), sia dalla
concentrazione dell'acido HA. Sperimentalmente si usano soluzioni tampone a vari pH per cui, dato che:

Per le soluzioni tampone [A-] ≈ CMA e [HA] ≈ CHA dove CHA e CMA sono, rispettivamente, le concentrazioni originali
dell'acido debole e del suo sale. Ricavando [HA] dalla 10, sostituendo nella 9 e raccogliendo [H3O+] si ottiene

Cioè: v G = koss [H3O+] [S] con koss= k1+k2/Ka CMA

La velocità di una reazione (koss) soggetta a catalisi acida generale dipende quindi sia dal pH (attraverso [H3O+]) sia dalla
concentrazione del tampone (attraverso CMA). A parità di pH ma a concentazioni di tampone diverse, si osserveranno
velocità diverse.
Catalisi acida SPECIFICA: si verifica quando la protonazione del substrato è un processo veloce. Il secondo passo (3) è
quindi il r.d.s della reazione. In tal caso:

k-1[H2O] + k-2[A-] >> k3

Ne deriva che l'espressione (8), trascurando k 3 e dopo una serie di passaggi, si semplifica in:

vs = k1 k3/k-1 [H3O+] [S] (12)

In questo caso, la velocità di reazione dipenderà solo dal pH. Anche cambiando la concentrazione del tampone,
ma a parità di pH, si osserverà la stessa velocità.

Come regola generale, quando il trasferimento del protone avviene tra la base (o l'acido) ed un atomo di
carbonio si ha catalisi GENERALE. Questo avviene perchè l'atomo deve subire un cambio della sua ibridazione,
di solito da sp2 a sp3 o viceversa.
Quando invece il trasferimento del protone coinvolge il doppietto elettronico degli eteroatomi (N, O, ecc..) si ha,
in genere, catalisi SPECIFICA.

Vediamo alcuni esempi:

Cat. Acida GENERALE: l'idrolisi degli eteri vinilici
EtO R1 EtO H
+ HA R1 + A
H R2 H R2

EtO H O H
R1 + H 2O R1 + EtOH
H R2 H R2

Cat. Acida SPECIFICA: l'idrolisi degli esteri

Cat. Basica GENERALE: la formazione dello ione enolato

2,4-pentandione (acetilacetone)

Cat. Basica SPECIFICA: la formazione dello ione fenato

C6H5OH + AcO- → C6H5O- + AcOH

Un’eccezione alla regola che vede la protonazione di un eteroatomo (O, in questo caso) come un processo veloce
è l'idrolisi acida degli ortoesteri.

In questo caso la protonazione, intrinsecamente veloce, avviene concertatamente alla rottura del legame C-O
rendendo il passo complessivamento determinante e quindi la reazione soggetta a catalisi acida generale.
7. L'effetto cinetico isotopico (Kinetic Isotope Effect, KIE).

La sostituzione di un atomo col suo isotopo può dar luogo ad un cambiamento della velocità di reazione dando
informazioni sul meccanismo.
L'atomo sostituito più di frequente è l'idrogeno il cui posto viene preso dal deuterio o, più raramente, dal trizio.
L'effetto cinetico isotopico viene quindi espresso come rapporto kH/kD (o kH/kT). Se tale rapporto è diverso da 1, allora
tale effetto è presente.
Per esempio, la velocità di deprotonazione del 2-nitroacetato di etile si riduce di 4.6 volte sostituendo gli atomi di
idrogeno acidi (in blu) con atomi di deuterio:

(in H2O, T=25°C)

Quando l'atomo di idrogeno/deuterio è coinvolto direttamente nella rottura o formazione di legami, l'effetto cinetico si
definisce NORMALE e PRIMARIO ed è sempre maggiore di 2 (tipicamente kH/kD=3-10).
Altro esempio: addizione nucleofila del cianuro ad un'aldeide con sostituzione dell'idrogeno carbonilico (in blu) con
deuterio:

Quando l'atomo di idrogeno/deuterio è NON è coinvolto direttamente nella rottura o formazione di legami, l'effetto
cinetico si definisce SECONDARIO e può essere sia maggiore (NORMALE, tipicamente kH/kD=1-2) sia minore di 1
(INVERSO, tipicamente kH/kD=0.7-0.99).
 Evib è l’energia di ciascun livello vibrazionale, funzione del
numero quantico v

 è la frequenza vibrazionale
K è la costante di forza, che misura la curvatura dell’ipersuperficie
μ è la massa ridotta

Sostituendo H a D, la massa ridotta cambia e si ottiene:

H > D e quindi Evib(H) > Evib(D)

L'energia di punto 0 (Zero Point Energy, ZPE) che è

dovuta alla natura quantistica dei nuclei e che porta le
molecole ad avere un residuo di energia vibrazionale
anche a zero Kelvin che si somma a quello elettronico
rappresentato dalla curva di energia potenziale è:
ZPE = 1/2 • h • 
e si deduce che ZPEH > ZPED.
 Approssimazioni usate:

1) approssimazione armonica (l’ipersuperficie è approssimata

da una funzione quadratica)

2) un solo livello vibrazionale (v=0)

3) no effetto tunnel
4) la ipersuperficie di E potenziale è multidimensionale

Il KIE varia con la temperatura e con il solvente utilizzato

 Effetto cinetico isotopico primario.

La ZPEH relativa al modo di stretching del legame X-H che si somma all'energia elettronica, è maggiore della ZPED . Rotto il
legame X-H/D, il modo di stretching scompare e con esso le correzioni ZPE. L'energia di dissociazione del legame X-H (D0 H ) è
quindi minore di quella del legame X- D (D0 D ).
Quando la dissociazione passa attraverso un TS (di trasferimento), quello che era lo stretching diventa la coordinata di reazione
che non ha ZPE. Quindi anche l'energia di attivazione per l'idrogeno (ΔE‡H) è minore di quella per il deuterio (ΔE‡D)

Le reazioni che prevedono il trasferimento di un idrogeno (atomo o ione, non importa) avranno velocità maggiore con H che con
D, quindi kH/kD > 1. (vedi primo esempio). I valori tipici di kH/kD sono nel range 3-10, in media 7.5 ma sono possibili valori superiori
in presenza dell’effetto tunnel.
Esempio: nella eliminazione con meccanismo E2 (un passo
solo concertato) il TS ha la struttura schematizzata a lato. La
presenza di un effetto cinetico isotopico rilevante prova che
l'estrazione del protone avviene nel passo lento.

Esempio: nella bromurazione dei chetoni il primo passo è la

deprotonazione. L'elevato KIE e la catalisi basica generale
confermano che questo è il passo lento:

Se la deprotonazione fosse veloce, si avrebbe un equilibrio e il rapporto kH/kD sarebbe molto più basso.
In caso di equilibrio, le ZPE sono rilevanti per le specie presenti in ambedue i lati dell'equilibrio (k1 e k-1). L'effetto isotopico
risulta quindi dal bilancio dei due effetti cinetici isotopici sulle costanti delle velocità diretta ed inversa. Ne conseque che il valore
numerico difficilmente si discosterà molto dall'unità.
 Altri tipi di effetti isotopici

Esiste un effetto isotopico all’equilibrio, che è riconducibile al bilancio di due effetti isotopici cinetici

La costante di equilibrio è data dal rapporto tra la

costante cinetica della reazione diretta e quella inversa:

(in C6H5Cl, T=25°C)

Effetto isotopico solvente.

La velocità di reazione può cambiare quando il solvente cambia

da H2O a D2O o da ROH a ROD.
L’effetto è attribuibile a tre fattori (o a una combinazione dei tre):
• Il solvente può essere un reagente.
• Il substrato può deuterarsi in seguito a rapido scambio di H

(T=25°C) con D2O.

• La natura dell’interazione soluto-solvente può essere diversa
in solventi deuterati e non-deuterati.
 Effetto cinetico isotopico secondario.

La ZPE dipende anche dalla costante di forza che esprime l'ampiezza della curvatura della parabola che descrive
l'energia potenziale. Quando il legame X-H/D non è coinvolto nella reazione, il contributo dei modi vibrazionali di
bending sono presenti sia nel reagente sia nel TS (e nei prodotti). Le curve di energia potenziale corrispondenti a
questi modi vibrazionali si trovano lungo coordinate p perpendicolari alla coordinata di reazione q.

Ad una curva più stretta corrisponde un valore di costante di forza maggiore quindi la separazione tra le ZPE sarà
maggiore.
Ad una curva più ampia corrisponde un valore di costante di forza minore quindi la separazione tra le ZPE sarà
minore.
Il principale fattore che determina la curvatura dei modi di bending è l'ibridazione dell'atomo di carbonio.
L'ordine è: sp3 > sp2 > sp
Indicativamente, δ(CH3CH2CH3) = 1405 cm-1, δ(CH2=CHCH3) = 1197 cm-1, δ(CH3CCH) = 727 cm-1.
 Guardando alla figura, possiamo quindi osservare che quando la reazione comporta un cambio di ibridazione:

a) da sp2 a sp o da sp3 ad sp2, la curvatura diviene più ampia (K nel TS minore), la differenza tra le ZPE si
riduce, ΔE‡H < ΔE‡D, kH/kD > 1.

b) da sp2 a sp3 o da sp ad sp2, la curvatura diviene più stretta (K nel TS maggiore), la differenza tra le ZPE
aumenta, ΔE‡H > ΔE‡D, kH/kD < 1.

Esempio: solvolisi del tosilato (toluensolfonato,

4-CH3C6H4-SO3-) di isopropile (kH/kD>1)
KIE secondario normale:

Altro esempio: spostamento sigmatropico [3,3]

kH/kD<1, KIE (secondario) inverso
 Effetti cinetici isotopici con atomi più pesanti.

Il peso atomico maggiore rende più piccola la variazione nelle masse ridotte (μ) e quindi lo ZPE è sensibilmente
minore. E' possibile osservare solo effetti primari ed occorre una grande accuratezza. Alcuni esempi:

(in H2O/acetone, T=60°C)

(in H2O, T=11°C)

(in H2O/diossano)
8. L'uso della chimica computazionale.

La chimica computazionale si occupa di calcolare la struttura molecolare ed elettronica (SE) delle molecole. Da
queste si ottengono le energie potenziali (e quindi i relativi profili) e le proprietà elettroniche (polarità, potenziale
elettrostatico e distribuzione delle cariche nette e parziali ed altro ancora) delle molecole (indipendentemente dalla
loro stabilità).

Un importante contributo della chimica computazionale allo studio dei meccanismi è la possibilità di conoscere le
strutture molecolari ed elettroniche delle strutture di transizione (TS). Si deve infatti ricordare che i metodi
sperimentali consentono di identificare i reagenti, i prodotti ed eventualmente gli intermedi (ma solo quelli
sufficientemente stabili, quindi non tutti) ma non i TS. Tutte le informazioni deducubili su questi, sono indirette (vedi
sezioni precedenti).
L'energia dei TS, dei reagenti, degli intermedi e
dei prodotti e sottoprodotti, consente di ottenere i
profili di energia potenziale. La natura di questi ed
il confronto tra le alternative proponibili
consentono di elucidare il meccaniso di una
reazione. Molti meccanismi di reazione sono stati
svelati grazie all'uso della chimica
computazionale.

E’ possibile anche calcolare le cinetiche e quindi

le rese, in funzione del tempo o della temperatura.
Oltre che allo studio dei meccanismi di reazione, la
chimica computazionale trova applicazioni anche nel
calcolo di numerose proprietà delle molecole, tra cui:

momenti di dipolo, multipolo e potenziali elettrostatici

(vedi esempio a lato)

costanti cinetiche e di equilibrio

proprietà acido/base (pKa)

*

proprietà ottiche come spettri IR, VIS-UV (esempio qui sotto), NMR:
*
Esistono numerossimi metodi per computazionali, ognuno con suoi limiti di accuratezza ed applicabilità. Senza
entrare nei dettagli teorici, abbiamo metodi:

1. Molecular Mechanics: usati per sistemi di dimensioni enormi (fino a parecchie migliaia di atomi) ma di
accuratezza assai limitata. Questo perchè molte grandezze non sono realmente calcolate ma sono pre-
impostate (parametrizzate). Questi metodi sono utili nello screening preliminare in sistemi biologici e
negli studi di dinamica. Non sono assolutamente adatti allo studio dei meccanismi di reazione.

2. Semiempirici: usati per sistemi di grandi dimensioni (migliaia di atomi) ma di accuratezza limitata poichè
anche questi sono parzialmente parametrizzati. Non sono adatti allo studio dei meccanismi di reazione
se non in fase preliminare.

3. Density Functional Theory (DFT): usati per sistemi di medie dimensioni (fino a poche centinaia di atomi)
e di buona accuratezza (ma bisogna conoscerne le "varianti"). Ampiamente usati nello studio
dei meccanismi di reazione.

4. ab initio: i più sofisticati; sono molto accurati ma utilizzabili solo per sistemi di ridotte dimensioni (alcune
decina di atomi). Utilizzabili nello studio dei meccanismi di reazione e delle cinetiche.