ANTAGONISTI -ADRENERGICI

(SAR) OH
Ar—CH—CH2—NHR Agonismo
*R
OH
Ar—OCH2—CH—CH2—NHR Antagonismo
*S
H OH H OH

Ar CH2NHR ArOCH 2 CH2NHR

R S
Figura 19.6 Struttura generale dei β-bloccanti, riproducente il motivo strutturale dell’isoprenalina.
 CH2OAr
Ph(OH)2
H H H H

H OH H OH
NH—R NH—R

CH3 OH
H
N CH3
O N CH3
H
OH CH3

Ariletanolammina

Arilossipropanolammina
sovrapposizione

O OH
H
N CH3

CH3
 ANTAGONISTI -ADRENERGICI
(SAR)
Fondamentale per l’azione  e/o 

H, Me, Et, i-Pr, t-Bu


OH
NH—iPr

Come per l’agonismo,

HO
OH
l’introduzione di un
sostituente conferisce
2 selettività

gruppo catecolico è caratteristico per l’attività agonist

er ottenere antagonismo si sono sostituiti i due gruppi
enolici con altri residui.
ANTAGONISTI -ADRENERGICI (SAR)
I Generazione

OH
NH—iPr
OH
OH
NH—iPr
MeO NH—tBu
HO
Cl Me
Cl OH
DCI (1/2) OMe
Agonista 1/2
Butoxamina (2)
OH
NH—iPr OH
NH—iPr
MeSO2HN

Sotalolo (1/2) Pronetalolo (1/2)

OH
NH—iPr

Me
HO
Soterenolo (agonista)
NHSO2Me
ANTAGONISTI -ADRENERGICI
(SAR)
OH
NH—iPr

Pronetalolo (1/2)

OH
O NH—iPr

PROPRANOLOLO (1/2)
 ANTAGONISTI -ADRENERGICI
(SAR)
L’inserimento di
mportante per l’attività. Ugualmente importante è la sua un metile aumenta
distanza dall’azoto: il vinilogo e l’acetilenilogo sono inattivi
la selettivita 2

Altri sostituenti come

OH
SCH2, NHCH2, CH=CH, O NH—iPr
CH2CH2 sono negativi *
per l’affinità
Propranololo (1/2)

Importante per l’affinità e per

la selettività : una appropriata
Il gruppo arilico è molto importante modifica permette l’interazione
per l’affinità e selettività: requisito con targets diversi
minimo un centro ricco di elettroni
Stereochimica importante:
enantiomero S > R
ANTAGONISTI -ADRENERGICI
(SAR)
II Generazione
OH
O
Ar O NH—iPr
N 1/2 N
H
N N
S Pindololo (1/2)
Timololo (1/2) OH
O NH— iPr
R

Metoprololo: R = CH2CH2OMe
R Practololo: R = NHCOMe
Atenololo: R = CH2CONH2
1- Bisoprololo: R = CH2OCH2OiPr
Figura 19.11 β-bloccanti con proprietà di α- e β-antagoniste.
ANTAGONISTI -ADRENERGICI
(SAR)
OH H
OH H
H2 NCO N
H N O N
O
Me OMe
HO OMe
Labetalolo Carvedilolo
1R,4R: 1 1 (S > R)
1S,4R: 1 1 (S = R)
OH
Ar O NH—iPr
1/2
 ANTAGONISTI - e -ADRENERGICI
HO
CH3 * N
H2N 1 H
O O
N 4 OH
H
O OH
O
N CH3
Labetalolo: miscela di H
diastereoisomeri con diversa
capacità di bloccare i recettori  e Carvedilolo (antiipertensivo) con
. E' commercializzato, non in attività -bloccante, -bloccante
Italia, come miscela dei quattro [enantiomero S(-)] e calcio-
isomeri come antiipertensivo. antagonista.
pA2
   atrio aorta
1R4R 5.87 8.26 8.52 S (-) 9.40 7.85
SS 5.98 6.43 < 6.0
ER 113 1
SR 5.50 6.97 6.33
R (+) 7.35 7.80
1R4S 7.18 6.37 < 6.0
ANTAGONISTI -ADRENERGICI
(farmaci usati in terapia)
-Antagonisti
(prevalente blocco dei recettori 1)
®
Trattamento delle turbe Metoprololo tartrato (Lopresor , OH
Seloken®; anche in associazione)
cardiache funzionali, O NH—iPr
infarto miocardico, angina
pectoris, ipertensione MeOCH2 CH2
arteriosa e trattamento
axololo cloridrato (Kerlon®;
profilattico dell’emicrania Bet
trattamento del glaucoma: OH
Betoptic®) O NH— iPr

CH2 OCH2 CH2

Atenololo (Atenol® etc.; anche in OH

associazioni) O NH—iPr

H2 NCOCH 2
ANTAGONISTI -ADRENERGICI
(farmaci usati in terapia)
-Antagonisti
(prevalente blocco dei recettori 1)
Trattamento delle turbe Acebutololo cloridrato (Acecor®,
Prent®, Sectral®)
cardiache funzionali, OH
infarto miocardico, angina O NH— iPr
pectoris, ipertensione
arteriosa e trattamento Me(CH2 )2 CONH COCH 3
profilattico dell’emicrania

Bisoprololo emifumarato
(Concor®) OH
O NH—iPr

iPrOCH2 CH2 OCH2 COCH 3

ANTAGONISTI -ADRENERGICI
(farmaci usati in terapia)
-Antagonisti non selettivi
OH
Trattamento delle turbe Oxprenololo cloridrato O NH—iPr
(Trasitensin® Retrad)
cardiache funzionali,
OCH2 CH=CH2
infarto miocardico, angina
pectoris, ipertensione OH
arteriosa e trattamento H N O NH— iPr
Pindololo (Visken®)
profilattico dell’emicrania

OH
HO
Nadololo (Corgard®) OH
O NH—iPr

Propranololo cloridrato (Inderal®)

OH
O NH—iPr
ANTAGONISTI -ADRENERGICI
(farmaci usati in terapia)
-Antagonisti non selettivi OH
NH—iPr
Trattamento delle turbe Sotalolo cloridrato (Betades®,
Sotalex®)
cardiache funzionali, MeSO2 HN
infarto miocardico, angina
pectoris, ipertensione Me
arteriosa e trattamento OH
Mepindolo solfato (Betagon®)
profilattico dell’emicrania H N O NH—iPr

OH
Indenololo cloridrato (Securpres®)
O NH—iPr

O
Timololo maleato (Blocadren®, OH
trattamento del glaucoma: N
O NH—iPr
Cusimolol® etc)
N N
S
ANTAGONISTI -ADRENERGICI
(farmaci usati in terapia)
-Antagonisti non selettivi
OH
Terapia del glaucoma Levobunololo cloridrato
O
O NH— tBu
(Viastagan®)

Me OH
Metipranololo (Turoptin®) Me O NH—iPr

MeCOO
Me
O
OH
N O NH— tBu Carteololo cloridrato (Carteol®)
H

MeOC
Refunololo (Betaclar®) O OH
O NH—iPr
ANTAGONISTI -ADRENERGICI
(farmaci usati in terapia)

-e -Antagonisti
Trattamento ipertensione Labetalolo cloridrato (Alfabetal®,
Amipress®, Ipolab®, Trandate®)
arteriosa
OH H
H2 NOC N

HO

Carvedilolo (Carvipress®,
Dilatrend®, Kredex®)

OH H
H N O N
O
OMe
ANTAGONISTI -ADRENERGICI
(assorbimento, tossicità e
metabolismo)
OH OH
O NH R O NH2
Ar Ar

OH
OH O
O OH Ar COOH
Ar

O COOH
Ar
 BOX 19.3 Sintesi generale dei derivati arilossipropanolaminici

a cura di A. Gasco, F. Gualtieri e C. Melchiorre Chimica farmaceutica 2015 © CEA - Casa Editrice Ambrosiana
978-88-08-18712-3
ANTAGONISTI -ADRENERGICI
O NH—iPr
H OH

(aspetti sintetici:practololo) NHCOMe

OH
OCH2C6H5
O H 1. HCl
Me
KOH
DMF, 70 °C O H 2. TsCl, piridina, 0 °C
+ C 6 H5 CH2 Cl Me
Me O
Me O
(S)
OH
O OCH2C6H5
H OH
TsO OCH2C6H5
MeCONH
H OH
NaOH, EtOH

NHCOMe
O NH—iPr
1. H2 /Pd
H OH 2. TsCl, piridina, 0 °C
3. iPr— NH2

NHCOMe