I Complessi del Palladio nella Sintesi Organica Lezioni di Organica II Prof.

Saverio Florio

CONFIGURAZIONE ELETTRONICA DEI METALLI DI TRANSIZIONE

Group Number of valence electrons 3d 4d 5d IVB (4) VB (5) 5 V Nb Ta VIB (6) 6 Cr Mo W VII (7) 7 Mn Tc Re VIII (8, 9, and 10) 1A (11)

4 Ti Zr Hf

8 Fe Ru Os

9 Co Rh Ir

10 Ni
Pd

11 Cu Ag Au

Pt

COMPLESSI DEL PALLADIO

I metalli di transizione possono avere nellorbita pi esterna fino a 18 elettroni (una situazione di stabilit). Il palladio ha 10 elettroni di suoi che sono sistemati sullultima orbita (orbitali 4s, 4p, 4d) nella quale possono esserci fino a un totale di 18 elettroni.
Il palladio ha due stati di ossidazione, 0 e 2. Il Pd (0) ha 18 elettroni esterni, per cui stabile, a differenza del Pd (II). Il Pd passa facilmente da Pd(0) a Pd(II) e viceversa.
I COMPLESSI DEL PALLADIO sono catalizzatori su scala di laboratorio e industriale.

L Pd(0) L L = Legante L L Pd L 18e L -L L Pd L 16e L -L Pd L L Pd L 14e L Pd(PPh3)4 Palladio tetrakis(trifenilfosfino)

I Complessi del Pd e stati di ossidazione

PPh3 Ph3P Pd R Br

Pd(II)

16 e-

Ci sono moltissimi complessi del Pd, alcuni anche commerciali (costosi). Con il Pd si possono effettuare reazioni che sono inimmaginabili per altra via ad esempio:
Br R Pd(0) S R

Questi due composti reagiscono solo quando utilizziamo un complesso del palladio come catalizzatore.

Reazioni pi frequenti dei complessi del Pd: * addizioni ossidative * eliminazioni riduttive

* inserzioni
* carbometallazione e idrometallazione b-eliminazione di idruro * carbonilazione

ADDIZIONE OSSIDATIVA (AO)

L 14e Pd(0) + L R-X L L (II) 16e Pd R

Addizione Ossidativa (AO)

X R-X = H-H, R-H, H-X, R-alogeno, X-X

Esempi: R-Br + Mg(0) R-Mg-Br Mg(II)

P(Ph3)4 S Br

Br S Pd PPh3 Ph3P

Ph3P

PPh3 Rh Cl Ph3P Rh(0)

H-H

H Ph3P Rh PPh3 H Cl Rh(II)

ELIMINAZIONE RIDUTTIVA (ER)

L L Pd R1 Ph Es.: Ph Ph Pd Ph Me Me DMSO 80 C R R-R1 + L

L Pd Eliminazione Riduttiva (ER)

Ph Me-Me + Ph

Ph Pd Ph

INSERZIONE:

X M Y saturo L LnM R

inserzione

L X Y M L = R3P, CO X M Y X migra da M a Y Y si inserisce nel legame M-X

non saturo CO CO -L LnM R O +L -L Ln+1M

saturo

CARBOMETALLAZIONE:
inserzioni di un alchino +L LnM R -L R LnM R +L -L Ln+1M R

Ln+1M

IDROMETALLAZIONE
M H
formazione complesso

M H
idrometallazione

M H

M
carbonilazione

O
O O R

inserzione

LE REAZIONI DI INSERZIONE SONO REVERSIBILI

R LnM H complesso b-eliminazione di idruro R R LnM H complesso LnM H

IL PALLADIO SUBISCE CON FACILITA VARIAZIONI DELLO STATO DI OSSIDAZIONE

L L Pd L L 18e non reattivo Pd(0) L L L Pd L 16e stabile 2L L Pd L 14e reattivo R X A.O. L R Pd L X Pd(II)

______________________________________________________________
R1 R2 L Pd X L Pd(II) -L R1 R2 R2 R2 L carbopalladazione +L Pd X Pd X Pd X R1 R1 L L L Pd(II)

eliminazione R2 L H dib-idruro Pd X R1 L R1 Pd(II)

R2

X L Pd L H Pd(II)

base

L Pd L Pd(0)

REAZIONE DI HECK: un alchene + un alogenuro o un triflato

R-X pu essere un alogenuro arilico, un alogenuro alchilico (ma senza idrogeni in b, un triflato arilico, vinilico o alchilico senza H in b.

R X

R1

Pd(0) R

R1

Ar

Ar Br

; Ar OTfl

O Tfl = F3C S O O

Br

; O

OTfl

Br

; R

Tfl

MECCANISMO DELLA REAZIONE DI HECK

B-HX PdL2 R1 X AO

RE

H L2Pd X Heck reaction L2Pd

R1 X

H L2Pd R1 R2 b-hydride elimination R1 H X carbometallation R2

R2

Reazione di Heck (tra un alchene non simmetrico e un alogenuro con cat Pd(0)

R X

Pd(o) R cat
R1 R alchene 2

alchene 1

La formazione delluno o dellaltro prodotto dipende da R1. Se R1 = EWG otteniamo lalchene 1; se R1 = EDG si ottiene lalchene 2.

Reazione di Heck
Esempio con un EWG
Br O OEt
2-bromo-naftalene

O Pd(o) cat OEt

Esempio con un EDG (Eletron Donating Group) Con un EDG cambia il prodotto di carbometallazione che sar:
OEt H L Pd L H

OEt OTf

Pd(o)

b-eliminazione OEt

Reazione di Heck Esempio con un EWG sullalchene:

4-vinilpiridina S 2-bromo-tiofene (alogenuro aromatico) Br N Pd(OAc)2 PPh3 S N

Meccanismo:
Br PdL2 Br L Pd L N Carbopalladazione S H L L Pd Br S

N Eliminazione di idruro

S L H Pd L Br

REAZIONE DI HECK
Reazione intramolecolare
OTf PdL2 Diene pi stabile + Diene meno stabile

Sintesi di composti carbociclici ed eterociclici

N N R N R + Cl N O PdL2 R N O R N

Meccanismo N N R N R Cl N R N O PdL2 AO R N R L Pd L Cl N H O carbopalladazione R N N R Cl PdL2 N HO base - HCl

R + N

L L Pd Cl H

PdL2

Reazioni di Cross-coupling: Scambio sullorganometallo

R
1

R X

cat

MX

Il catalizzatore in questa reazione il Pd(0). Queste reazioni in assenza del catalizzatore non avvengono
R R1 Pd(o) R

Li

Br

R1

Meccanismo di reazione:
R X PdL2 AO L MX L Pd R transmetallazione X R1 M L Pd(II) L Pd R1 R eliminazione riduttiva PdL2 + R1 R Pd(0)

R1M: R-MgX; R-ZnX; R-CuX; R-SnR3; R-B(OR)22 R-MgX: Reazione di Kumada R-ZnX: Reazione di Negishi R-SnR3: Reazione di Stille R-BOR2: Reazione di Suzuki-Miyaura

Reazioni di cross coupling La reazione di Negishi usa un organozinco

I ZnBr PdL2

La reazione di Kumada usa un reattivo di Grignard

COOH MgBr I COOH

2-(4-carbossifenil)-tiofene

La reazione di Stille usa un organostannano (solitamente stannani insaturi)

R1-X
Meccanismo:

R3Sn

Pd(Ph3)4

R1

R1-X + PdL2

A.O.

R1 L Pd X L

R3Sn

R1 L Pd L E.R. R1

Applicazione del Cross Coupling nella sintesi Due cross-coupling: ioduro pi reattivo del triflato
I TfO PdL2 A.O.

L L Pd I

ZnBr L R1 L Pd TfO R E.R. R1 PdL2 A.O. R1 TfO R R1 ZnBrI tranmet.

TfO

R1

L L Pd - PdL2 R

R1

L ZnBr L Pd OTf R

R1 transmet.

R1

R1

Negishi Coupling: un organozinco ed un alogenuro

NHBoc Boc O BnO NHCPh3 I Zn/Cu BnO O ZnI NHCPh3 I N N 79 % CO2t-Bu

PdCl2(Ph3P)2

NHBoc O BnO NHCPh3 Boc N N CO2t-Bu

Kumada Coupling: un reattivo di Grignard con alogenuri o triflati alchenilici, arilici o eteroarilici
Br + N Br N MgBr Pdcat 87 % N N Br

MgBr S Pdcat 98 % N N S

REAZIONE DI STILLE: uno stannano + un alogenuro o un triflato

R X

R SnR3 stannano

Pd(o) Cat

R R1

I derivati dello stagno pi usati nella chimica organica sono SnX2 e SnX4 R-X pu essere un alogenuro vinilico o arilico (di solito bromuri e Ioduri) oppure eterociclici, solfonati, triflati, nonaflati sempre vinilici o arilici; possono anche essere alogenuri acilici. STANNANO: vinil, aril, alchinil stannani Esempio:
Pd(PPh 3)4 LiCl

O Tf

SnBu3
vinil-tributil-stannano

REAZIONE DI STILLE

Meccanismo di reazione
PdL 2 A.O. L L Pd OTf LiCl A.O. L L Pd Cl SnBu 3
transmetallazione

O Tf

Cl SnBu 3

L L Pd

E.R.

PdL 2

La reazione come abbiamo visto va bene per un triflato vinilico ma andr bene anche per gli altri substrati e stannani elencati prima. Su questo composto possono avvenire due reazioni:
SnBu 3 Distanniletene Bu 3Sn

REAZIONE DI STILLE ESEMPIO

SnBu 3 Pd(o) Br Bu 3Sn SnBu3 Br

Esempio di doppia Stille con formazione di un macrociclo

I

SnBu3

Pd(o)
Bu3Sn

cat

REAZIONE DI STILLE
Esempio:
Me O O OR Br O Br O OR + MeI + I

Approccio retrosintetico

Br Br O CO2R PdL2 AO

Br L L Pd Br O CO2R Bu3Sn -Bu3SNBr transmetallazione L L Pd Br O CO2R

Br L L Pd O CO2R

ER Me O CO2R - PdL2 L L Pd Me O CO2R Br PdL2 AO O CO2R

MeSnMe3 -BrSnMe3 transmet.

Reazione di Heck e Reazione di Stille

Noi possiamo ottenere gli stessi prodotti partendo da reagenti diversi con la reazione di Heck o quella di Stille
Heck

Br

R Br

Sn

Stille

NOMENCLATURA:

BH3

H H B

OH borano acido borinico borinato ______________________________________________ OH OR H B H R OH OR

H H B OR

______________________________________________ B(OH)3 Acido borico B(OR)3 Borato

Acido boronico

Boronato

La reazione di Suzuki-Miyaura utilizza derivati dellacido boronico

BH3
bora no

HO BH 2
acido borinico

OH HO BH
acido boronico

OH HO B OH
a cido borico

OR R X B OR

Pd(PPh 3) 4 EtO Na R

Reazione di idroborazione degli alchini

HB

OR OR

REAZIONE DI SUZUKI-MIYAURA Un boronato (o un acido boronico) + RX Schema di reazione

R X R
1

OR OR

Pd(o)

B cat base

R R

Esempio
R H Pd(o) B (OH) 2 Br KOH R H

Meccanismo di reazione
PdL2 Br Me A.O. L L Pd Br Me R H B(OH)2 L L Pd Me ER - PdL2 R Me

1-Bromopropene cis

REAZIONE DI SUZUKI-MIYAURA Vediamo il ruolo della base che agevola la trasmetallazione del residuo vinilico dal boro al palladio.
R H B OH OH OH R H OH B OH OH L L Pd Br transmet. R Me H L L Pd Me E.R. R Me stereochimica ritenuta

Acido boronico

Tanto R-X che i boronati sono facilmente ottenibili

R R H H B
1

R1 R H B H O R
1

R1

HO

catecolo
HO B O H

O R H H B O

R H

catecolborano

REAZIONE DI SUZUKI-MIYAURA Esempio

Retrosintesi R O + H B R O H B O O H Ar H Br R R R R R R + Ar B O O

ArX +

Sintesi R O + R H B R R B O O

L L Pd Ar Br

H O idroborazione

L L Pd Ar

R R

R ER H

R Ar

ArBr + PdL2

REAZIONE DI CASSAR-SONOGASHIRA (alchino +alogenuro o triflato)

Pd (0) CuI, NEt3
si utilizza in quantit stechiometrica o catalitica

Ar

Ar

H
acido

NEt3
base

NHEt3

acetiluro di am monio

Meccanismo
Ar X PdL 2
addizione ossidativa

CuI

Cu

acetiluro di rame

Ar L Pd X L 16 e-; Pd (II) R PdL 2 Ar R

Ar L Pd X L

Cu

CuX

Ar L Pd L

REAZIONE DI SONOGASHIRA-CASSAR Esempio:

Retrosintesi

Ph I N H COOH N H COOH + H Ph

Sintesi L I N H COOH PdL2 N H Ph ER N H PdL2 L

Ph + Et3N + CuI L L Cu Ph N H transmet. Pd Ph CuI

Pd I COOH

COOH +

COOH +

La reazione di Cassar-Sonogashira stereospecifica

Cl R H Cl trans Pd(0) CuI base R enino trans Cl Pd(0) R H CuI base R enediino trans R

Reattivo di Bergmann Cl R H Cl cis R R R R Pd(0) CuI base R H Cl enino cis Pd(0) R H CuI base R R H H D enediino cis

Reazione di Bergmann Reazione di Bergmann

Lenediino cis per riscaldamento, passando per una specie diradicalica, porta alla formazione di un composto ciclico. La specie biradicalica capace di attraversare la membrana di cellule tumorali (attivit antitumorale).

REAZIONI DI DI ALOGENURI NON ATTIVATI CON NUCLEOFILI: FORMAZIONE DI LEGAMI C-N e C-S

Facendo reagire RX con RNH2 pu non avvenire la reazione, in dipendenza di RX. In presenza di Pd (II) la reazione avviene
Pd (0) R X R2NH Esempio non attivato verso la SNAr (manca il gruppo EWG I R HN R PdL2 R N R NR2

---------------------------------------------------------------------------------------Si pu avere anche la formazione di legami C-S

OTf

Pd (0) RS

SR

REAZIONE DI BUCHWALD E HARTWIG: Formazione di legami C-N e C-O

PdL2 N H Meccanismo: R PdL2 R L Pd L Br N H R L Pd L N ER N R

Br +

Br

Formazione di legame C-O R R OTf + HO R1 PdL2 O R1

Reazione di formazione del legame C-O intramolecolare:

OH Br

PdL2 L

L OH Br

- HBr

Pd L L

+ PdL2 O