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Modalità di

incremento del
tono colinergico
Inibitori dell’AChE

Azione indiretta

Uso terapeutico
• atonia intestinale
• ritenzione urinaria
• glaucoma
• miastenia grave
• insetticida
• terminazione dell’effetto dei curari
• gas nervini
• malattia di Alzheimer
Inibitori dell’AChE
Saggi biologici: metodo di Ellmann

AChE
(CH3)3N+ CH2CH2SCOCH3 (CH3)3N+ CH2CH2S - + CH3COO- + 2H+

(CH3)3N+ CH2CH2S - + O2N S S NO2


-
OOC COO-

(CH3)3N+ CH2CH2S S NO2 + -S NO2


COO- COO-

Colorato in giallo
(412 nm)
Struttura dell’AChE: Sussman 1991

537 aa
 
Struttura dell’AChE: Sussman 1991
 

Sito anionico
periferico
PAS

Sito catalitico
Sito “anionico”
Inibitori dell’AChE
(meccanismo e sito d’azione)

W84

H440 Glu327

E199
His 440

+ O O
Trp 84 N Ser 200
S200
Inibitori dell’AChE
(meccanismo e sito d’azione)
O O O
- - -
O O O H
H
H
N N
N +

N N
N
H
H H 2O
O O
O O O
+
O + O
N + O N H
N -
O
NH NH O
NH
O-
H
N

O H
H O O

NH
Inibitori dell’AChE: carbammati
(reversibili)
Carbammati: il prototipo è la fisostigmina (o eserina).

H H3C H3C
N O HO
H3C N N + E-Ser-OCONHCH3
CH3 CH3
O N H N H
CH3
CH3
Fisostigmina eserolina
Gli AChEI sono utilizzati a livello periferico (neostigmina o piridostigmina)
o a livello centrale (rivastigmina) per il morbo di Alzheimer.
CH3 Br CH3
N O N CH3 Neostigmina C2H5 CH3
H3C CH3
bromuro N O CH3
O H3C N
O CH3
CH3 Br
N O CH3 Piridostigmina
H3C N Rivastigmina
bromuro
O
Inibitori dell’AChE:carbammati
(SAR: inibitori reversibili)

H HC
4 3
3
2
NCOO 3a 1
H3C 5 N
8 CH3
6
7
N H
CH3
Fisostigmina

• isolata nel 1864


• in terapia (glaucoma) nel 1877
Inibitori dell’AChE: carbammati
(SAR: inibitori reversibili)

H H3C
NCOO
H3C N
CH3
N H
CH3

4,7Å

(CH3)2NCOO + CH3
(CH3)2NCOO N+(CH3)3 N

neostigmina piridostigmina
Inibitori dell’AChE: carbammati
(meccanismo e sito d’azione)
O
O O
- -
O H O
O- H
H N N
+
N N N
N H

OH
H O + O
O O N O
+ +
N N
N O N
O-
N
O O
NH NH NH

O-
H
N

O N

H O N H
O

NH
Inibitori dell’AChE
(SAR: inibitori reversibili)

CH3
H3C CH3 CH3
N H3C CH3
N

CH3
O N
OH
CH3

Neostigmina Edrofonio: non


forma legami
covalenti
Inibitori dell’AChE
(SAR: inibitori reversibili)

Con un inibitore
reversibile diretto al sito
attivo come l'edrofonio,
c'é una inibizione competitiva
che riduce l'efficacia catalitica
dell'enzima;
il blocco è temporaneo.
Inibitori reversibili dell’AChE

NH2

TACRINA (Cognex®)
Inibitori dell’AChE: interazioni della
Tacrina
Inibitori dell’AChE correlati alla Tacrina
(inibitori reversibili)
NH2 OH NH2

H3CO

N N

VELNACRINA 7-METOSSI-TACRINA

HN NH2

N N

SURONACRINA AMRIDINA
Inibitori dell’AChE in uso
(inibitori reversibili)
O
NH2

O N
N
O
Tacrina (Cognex™)

N Donepezil (Aricept™)

OH
O N
O N
O O

Galantamina Rivastigmina (Exelon™)


Inibitori dell’AChE: Galantamina
Inibitori dell’AChE: sviluppo Donepezil
Inibitori dell’AChE: SAR Donepezil

Parte 1. Nucleo indanonico


Parte 2. Ponte di raccordo
Parte 3. Atomo di azoto
Parte 4. Gruppo benzilico
Donepezil: interazione con AChE

PAS
NH2
Inibitori dell’AChE
(sintesi: tacrina) N

CN CN
+
NH2 O acido p-toluen- N
solfonico H

H NH2
N
H
N
N
Inibitori dell’AChE
(sintesi: edrofonio e neostigmina)
OH OH OCONMe2
COCl 2
HNMe2
HNMe2

OH NMe2 NMe2

OH OCONMe2

+ NMe2 Et +
NMe3

Edrofonio Neostigmina
Inibitori dell’AChE irreversibili
Esteri organofosforici
O
C2H5
R X CH3 O O P CN
Sarin N
P H3C O P F
Gas nervino
H3C CH3
H3C
R' Z Tabun
Gas nervino
OC2H5 X NO2
O
S OC2H5
H3CO P S
C2H5O P O
H3CO O C2H5O

Parathion (X = S)
Malathion Insetticida
insetticida Paraoxon (X = O)

Br
O CH3
C2H5O P S N CH Ecotiopato
C2H5O CH3
3 antiglaucoma
Inibitori irreversibili dell’AChE
(meccanismo e sito d’azione)
Inibitori dell’AChE: antidoti R X
(inibitori irreversibili) P
R' Z
O
O

O- O-
H H
N
N
N
+ N N
+N N
N O O O O H
P
P
O H O
O O O O

NH
NH
Inibitori dell’AChE
(farmaci usati in terapia)

(CH3)2NCOO N+ (CH3)3

(CH3)2NCOO + CH3
N

H H3C
NCOO
H3C N
CH3
N H
CH3