ANSIOLITICI

ANSIOLITICI
Gli ansiolitici sono farmaci sedativi psicorilassanti a cui può essere associata
attività ipnoinducente, anticonvulsivante, miorilassante di origine centrale.

PANICO

ANSIA GENERALIZZATA

CLASSIFICAZIONE
DEGLI STATI DI ANSIA DISORDINI OSSESSIVI-COMPULSIVI

STRESS POST-TRAUMATICO

FOBIE
 BENZODIAZEPINE
Vantaggi rispetto ai farmaci precedentemente in uso (es. barbiturici):

ottimo margine terapeutico

Scarso sviluppo di ‘dipendenza’

Minore disturbo sul ritmo fisiologico del sonno

Profilo farmacologico complesso:

ansiolitiche miorilassanti

sedativo-ipnotiche anticonvulsivanti
 Scoperta delle benzodiazepine

Prima fase del lavoro di Sternbach

In base al programma di ricerca della Hoffmann-La Roche, individuare una nuova

classe di composti che avessero le seguenti caratteristiche:

• attività ansiolitica maggiormente selettiva; minore incidenza di effetti collaterali;

• facile accessibilità dal punto di vista chimico;

• facile variabilità chimica al fine di ottenere il maggior numero possibile di

congeneri
Utilizzazione degli 1,3 chinazolin-3 ossidi
(precedentemente descritte da Sternbach come 3,1,4 benzoxadiazepine)

R''
NH
NH2
NH2OH R''COCl 2
O
1
N-OH
O
R'
R'
R
R

2 1

N 1
R'' N 2 R''

N
+ O 3
R' -
O R' N 4
R 5
R
1,3 chinazolin-3 ossidi 3,1,4 benzoxadiazepine
(successiva correzione dei dati (strutture dapprima riportate
di letteratura) da Sternbach)
Seconda fase del lavoro di Sternbach
(reazione degli 1,3 chinazolin-3ossidi derivatizzati in posizione 2 con varie ammine…)

Cl
CH2Cl N
NH

O molti
N-OH N+
congeneri
Cl Cl
O
- chinazolinici…

(sintone)
CH3NH2

CH3NH2

N NH-CH3 N
NH-CH3

N +
N+
Clordiazepossido Cl
O
- così inizialmente
O
- Librium descritto in
letteratura...

5-aril-1,4-benzodiazepina chinazolina N-ossido

…solo dopo un accurato esame dal punto di vista strutturale ci si accorse
che il prodotto non era una chinazolina N-ossido bensì una 5-aril-1,4-
benzodiazepina derivante da riarrangiamento intramolecolare:

H
CH2Cl NH-CH3
NH N
Cl
O
CH3NH2 +
N-OH N
Cl Cl -
O

N NH-CH3

Cl
N
-
O
 SPERIMENTAZIONE FARMACOLOGICA
(L’ amigdala si pensa essere la sede
dell’ ansia)
Test Comportamentale
La tecnica sperimentale utilizzata per lo
screening di prodotti a potenziale attività
tranquillante non era allora molto
complicata. Bastava somministrare ad un
topo il prodotto sotto esame ed appoggiare
l'animale su di un piano molto inclinato.
Un topo in condizioni normali cerca di
mantenere l'equilibrio.  Se invece la
posizione scomoda non lo preoccupa più di
tanto e si lascia allegramente rotolare giù
dal piano, vuol dire che il composto
utilizzato ha una promettente attività.
 MECCANISMO D’AZIONE DELLE BENZODIAZEPINE

Studi di ‘bindind’ impiegando ligandi marcati ed utilizzando tecniche autoradiografiche

hanno permesso di individuare la sinapsi GABAergica come sede primaria d’azione delle
benzodiazepine.

Il GABA (= acido -amminobutirrico) è il principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC.

Biosintesi e metabolismo

COOH
OHC COOH
H2N COOH
aldeide emisuccinica
acido L-glutammico
GABA-T
GAD (GABA-transaminasi)
(glutammato-decarbossilasi) H2N COOH

acido  -aminobutirrico
GABA
E’ comunemente accettato che le benzodiazepine esercitano la loro azione a
livello del recettore GABAA post-sinaptico.

Recettori del GABA

• GABAA: di tipo ionotropico

– Localizzazione pre- e post-sinaptica
– Canale associato selettivamente permeabile allo ione cloro
– Inibizione postisinaptica per iperpolarizzazione susseguente al
passaggio dello ione cloro
– Pentamero costituito da tre diverse subunità (α, β, ) che formano un
grande numero di α eliche attorno ad un poro centrale (il canale
ionico)

• GABAB: accoppiato a proteine Gi

– Localizzazione prevalentemente pre-sinaptica (autorecettore)
– Inibizione nel SNC attraverso canali ionici per il calcio e per il
potassio associati alla proteina G.
 Il recettore GABAA
GABA antagonisti Bicucullina
(convulsivanti)
Picrotossinina

GABA agonisti Benzodiazepine

(anticonvulsivanti)
GABA
Barbiturici
 O O
O

O H3C R1
NH
O R2
OH
O
O N O
H

H3C Barbiturici
Spostano la picrotossinina
Picrotossinina e potenziano il GABA agendo
Inibisce l’ingresso degli direttamente sullo ionoforo
ioni Cl- provocando O

convulsioni
N
O CH3

O
O
O
Bicucullina
GABA-antagonista diretto;
stesso sito di legame del GABA
 Il recettore per le benzodiazepine (BZD)

Il recettore per le benzodiazepine è quindi un sito allosterico regolatorio per le azioni del
GABA. Esso è in grado di rispondere a tre differenti tipi di ligandi non necessariamente
correlati alla struttura benzodiazepinica (in grado di indurre diverse conformazioni
recettoriali)

GABA Sito recettororiale

del GABA

Sito
BZD
recettoriale
delle BZD
Classificazione dei ligandi per il recettore benzodiazepinico

AGONISTI facilitano l’azione del GABA (risposta anticonvulsivante)

AGONISTI INVERSI si legano alla stessa area recettoriale degli

agonisti (ma instaurano interazioni differenti) producendo effetti opposti
a quelli del GABA (effetto pro-convulsivante)

ANTAGONISTI inducono variazioni conformazionali sul recettore

tali da bloccare gli effetti sia degli agonisti che degli agonisti-inversi
 H3C
O N
N
COOC2H5 C2 H5
H3CO COOCH3
N

Cl N
H3CO N

F N
CH3 N
O H

diazepam flumazenil (Mazicon) DMCM

agonista antagonista agonista inverso

blocco
recettore BDZ

recettore

-
GABA
+
sedazione stimolazione
 Relazioni struttura-attività

9 1
10 N 2
8

7 A B 3
X 11 N
6 5 4

Anello A esercita un ruolo determinante la sostituzione in posizione 7: gruppi

elettronattrattori (X = Cl, Br, CF3, NO2) esaltano l’attività, mentre
gruppi elettrondonatori (X = CH3) la deprimono. Sono praticamente
inattivi i composti sostituiti in 6, 8 e 9.

Anello B la presenza dell’anello a 7 termini immino-lattamico è essenziale per

l’attività. Particolarmente proficue risultano la N1-metilazione (es.
diazepam) e l’introduzione di anelli eterociclici condensati in 1,2 (es.
Alprazolam). L’introduzione di sostituenti in 3 deprime
l’attività ad eccezione dell’introduzione del gruppo –OH.
Anello C L’anello aromatico è essenziale per l’attività anche se non stato
chiarito quale sia la sua disposizione spaziale sul recettore nei
confronti dell’anello A. Sull’anello C sono permesse solo sostituzioni
in posizione ‘orto’ con sostituenti elettronattrattori:

Cl > F > Br > NO2 > CF3 > H

attività

9 1
10 N 2
8

7 3
X 11 N
6 5 4
 Aspetti conformazionali

H
O H3C O
H3C
H N
N

N Cl N
Cl
H

(a) (b)

Le due conformazioni ‘quasi-boat’ del diazepam;

enantiomere ma in rapida interconversione a temperatura ambiente.
Aspetti conformazionali:
sostituzione in posizione 3

H
O (S) H3C O
H3C
CH3 N
N

Cl N Cl N (R)
CH3

(a) (b)

L’introduzione del metile in posizione 3 stabilizza la conformazione (a) per l’(S)

enantiomero e (b) per l’(R); in entrambe i casi il metile si dispone ‘pseudo-
equatoriale’.
La maggiore attività mostrata dall’isomero (S) rispetto ad (R) sembra suggerire
che (a) è la conformazione bioattiva.
 1,4 BENZODIAZEPINE ANSIOLITICHE

NH-CH3 H3C H O
N N
N O

OH

Cl N Cl N
Cl N
O

Clordiazepossido
Diazepam Oxazepam
H OH
N
H O
OK N O
N
COOK
OH
Cl N
Cl N Cl N

Cl

Clorazepato
Lorazepam Prazepam
dipotassico
 Sistema triazolico
H3C N
CF3
N
N N O

Cl N Cl N

Alprazolam Alazepam
Usato anche in caso di
concomitante depressione
Principali metaboliti di alcune benzodiazepine

NH-CH3 H O
N N NH2
HOOC

Cl N Cl Cl N
N
O O O

HO
Clordiazepossido

H O
N
N NH2
H O
N

Cl N
Cl N
Cl N
O
O

Nor-diazepam
Demoxepam
 H O
H N
N O

OH
Cl N
Cl N

N O

Oxazepam Nor-diazepam
Cl N

H3C
O H3C
N
N O

OH
Prazepam
Cl N
Cl N

Temazepam Diazepam
 SINTESI BENZODIAZEPINE

Clordiazepossido

NH-CO-
NH2

+ 2
O
Cl Cl
Cl

p-cloroanilina benzoil cloruro

NH-CO- amidina
N
Cl NH2
- H2O
NH Cl
Cl
N
OH Cl

OH
Cl

emiaminale

1,3 chinazolina
 NH2
NH2

H+ O
NH2OH
Cl N-OH
Cl

(ossima)

NH CO N
Cl
Cl
Cl-CH2-CO-Cl -H2O
N-OH N
Cl Cl O

(chinazolina N-ossido)
N NH-CH3

* H
NH-CH 3
CH3NH2 N
Cl N Cl

O +
Vedi meccanismo Cl
N
-
O
di Sternbach

Clordiazepossido
 Schema generale per i benzodiazepin-2-oni

R O
NH-R N
Cl
Cl
+
O O
X O Cl X

Più reattivo
+NH3, 
-H2O
R
N O

X N
Alchil.
NH2 O H O
N
C2H5O

O + N
X
H2N X N

glicina (X = Cl; R = CH3)

etilestere
Diazepam
 Benzodiazepine 3-sostituite: oxazepam

H O
N H H
N O N O

H2O2 Ac2O CH3

O
Cl N
Cl (*) Cl O
N N

nor-diazepam

(*) Riarrangiamento di Polonowski

H H O NaOH
N O N AcO-
A c2O
H O
N
Cl N Cl N +
O OCOCH3
Ph Ph OH

Cl N
H+
O
N O
N

H - AcOH
Cl N
Cl N
OCOCH3
Ph
Ph Oxazepam
 Sintesi alternativa
NH2 O NH2
COOC2H5

OC2H5
O + H2N COOC2H5
Cl OC2H5 Cl N

X X
O
-amino-malonato dietilico
O
H
N O
H
CH3COOH 1. Br2
OC2H5 OCH3
(*)
 Cl 2. CH3OH
N O
H
N
X

O
** O
H
N

BBr3 OH-
OH X = H Oxazepam
O B
Cl N
H X = Cl Lorazepam
N 3 X

estere borico
O O
O -
OH -CO2
(*) H
Br2 CH3OH
OCH3
OCH3

COOC2H5 COOC2H5 H
N N N
 ** Br
Br Br
Br B Br-
.. CH3 B
O CH3
Br O
+
- CH3Br

dibromo organo borano

x3 volte
Br Br

O
O B H 2O

- B(OH)3
3
estere borico
Benzodiazepine condensate con eterocicli: alprazolam

H O
N H S
N

* CH3CO-NHNH2
P 2S 5
Cl N
(pentasolfuro X N
di fosforo)

nor-diazepam 1,4-benzodiazepin-2-tione

H3C
H3C N
NH
O
NH N
N
N

250°
Cl N
- H2O Cl N

alprazolam
*
S O

P
S S S-
S +
S O
S P P P
S
P
S S

P4S10

S
S O
+
O
P P
 ALTRI ANSIOLITICI

difenilmetani O
carbammati
O O
N

OH H2N O O NH2
C3H7 CH3
N

C Cl Miorilassamento molto pronunciato,

Effetto simile ai tranquilanti maggiori,
Definito tranquillante minore. In disusto
H
meprobamato
(si sfrutta l’ effetto Quanil
sedativo in quasnto
antistaminico di prima idroxizina
generazione Atarax
Indicato per i suoi effetti
blandi, nei bambini) arilpiperazine
O
O
N H3C
R N R =HC N Gepirone
N 3

N N O
O O

Ipsapirone
Usato in alternativa alle BZD, R = N
buspirone S
Non presenta effetto ipnotico-sedativo,
Buspar O2
Quindi non c’è effetto rebound, e sintomi (agonisti parziali 5-HT1A)
di astinenza