UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II

FACOLTA' DI FARMACIA
CORSO DI LAUREA IN CONTROLLO DI QUALITA'

Insegnamento di

CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA

Prof.ssa Caterina Fattorusso

LEZIONI XXV-XXVI
 PENICILLINE: MECCANISMO D’AZIONE

Le penicilline inibiscono le transpeptidasi, Le transpeptidasi fanno parte di

enzimi responsabili della formazione dei
legami crociati nella sintesi del
peptidoglicano della parete batterica.
BATTERICIDI
una serie di enzimi detti PBP che
vengono inibiti dalla penicilline
e che servono per la costruzione,
riparazione e mantenimento
della parete batterica

Somiglianza di gruppi funzionali

per riconoscimento con enzima

carbonile di lattame viene

riconosciuto al posto di
carbonile di D-Ala e sottoposto
ad attacco nucleofilo da parte
dell’OH della serina dell’enzima

Formazione di un addotto
covalente farmaco-enzima.
La penicillina è un Inibitore "suicida“
analogo strutturale del Inibitore irreversibile.
substrato naturale della
transpeptidasi: Quindi instabilità chimica
il dipeptide D-Ala-D-Ala di anello b-lattamico
(porzione terminale di acido è anche correlata
muramico) a potenza inibitoria
 PENICILLINE: MECCANISMO D’AZIONE

GRAM POSITIVI GRAM NEGATIVI

Differenze nella parete batterica dei gram+ e gram- rendono questi ultimi
tendenzialmente meno sensibili agli antibiotici b-lattamici
 PENICILLINE: RESISTENZA E INIBITORI DELLE BETA LATTAMASI

Sebbene come detto siano possibili diversi meccanismi di resistenza agli antibiotici quella alle
penicilline si esplica attraverso la produzione di enzimi da parte del batterio in grado di idrolizzare
il legame b-lattamico ovvero le b-lattamasi (penicillinasi)

Le b-lattamasi sono probabilmente un’evoluzione genetica delle PBP stesse,

per limitare il fenomeno di resistenza esistono diverse associazioni di antibiotici
con inibitori delle b-lattamasi
H
H
H2 O O
O C C CH3

O N CH3
N
O
O
C
C
O
O
O
O
Acido clavulanico Sulbactam
Prodotto da muffe Preparato per semi-sintesi a partire da penicilline
Dato in associazione con Dato in associazione con ampicilina
amoxicilina e ampicilina

Esistono diversi derivati che differiscono fra loro per il gruppo legato al biciclo
dati in associazione con diverse penicilline sensibili alle penicillinasi
 PENICILLINE: CLASSIFICAZIONE TERAPEUTICA E SAR
NH2
CH3
O
O H H
H
N
S R1 = H2C R1 =
C

R1 =
R1 O O
N
R1 = H2C C
O O
C O
O CH3
O
R1 =

Benzilpenicillina: Gram+, infezioni vie aeree e tratto genito-urinario, meningiti, antrace, sifilide, tetano,
sensibile alle penicilinasi - Instabile a pH dello stomaco , via parenterale
Fenossimetilpenicillina: stesso spettro di benzilpenicillina ma meno potente - Attiva per via orale a causa
di gruppo elettron-attratore introdotto su R1, sensibile a penicilinasi, attiva per via orale
Meticillina, nafcillina, isossazolilpenicilline: resistenti a penicillinasi a causa di ingombro sterico in
posizioni orto di R1, ma non attive per via orale poiché instabili a pH acido e con spettro di azione limitato,
uso principalmente contro ceppi resistenti di Staphylococcus aureus (Gram+)
Ampicllina, bacampicillina, amoxicillina. Introduzione di ammina primaria su R1 vicino all’anello beta-
lattamico aumenta stabilità in ambiente acido impedendo protonazione dell’azoto ammidico (catalisi acida
della reazione di idrolisi) quindi attive per via orale – Gruppo amminico è responsabile di aumento di
spettro d’azione a tutti i Gram+ ed anche a Gram- . Bacampicillina è profarmaco di ampicillina per
migliorare assorbimento. Sensibili a penicillinasi.
Carbencillina, ticarcillina. L’introduzione di un gruppo carbossilico su R1 produce penicilline molto attive
contro i Gram- ma ancora sensibili alle penicillinasi e attive solo per via parenterale. Decarbossilazione
spontanea a benzilpenicillina ne annulla l’effetto contro Gram-.
Vengono eliminate per riassorbimento attivo (trasportatore degli anioni) a livello renale
 CEFALOSPORINE: SCOPERTA E PRODUZIONE

Cefalosporina C è prodotta da fungo Cephalosporium acremonium, scoperto in Sardegna

Attiva contro ceppi resistenti alle penicilline in quanto non idrolizzata da b-lattamasi
Troppo poco potente per poter essere usata come farmaco
O H H
H H
NOCl H2N S
O C H
N S HNO2
HCOOH
N O
H2N O
N O H2O O
O
C O
C O
O O
Cefalosporina C O O
7-ACA
Biosintetizzata da fungo Acido-7-ammino-3-deacetossi-cefalosporanico

Similmente a quanto avviene per penicilline le cefalosporine vengono prodotte per semi-sintesi.
La cefalosporina C prodotta dal fungo viene trasformata chimicamente in 7-ACA, nucleo base delle
cefalosporine che viene poi funzionalizzato introducendo differenti catene laterali.

H H H
H Alternativamente si possono trasformare le
H2N H2N S
S penicilline in cefalosporine grazie alla chimica
sviluppata da Morin
N N

O
Successivamente si funzionalizza il 7-ADCA O
CH3

C
per ottenere le varie cefalosporine
Processo economicamente vantaggioso C
O
O
6-APA 7-ADCA O O
 CEFALOSPORINE: PROPRIETA’ CHIMICHE E MECCANISMO D’AZIONE

H H Anello b-lattamico
H
R1 N S Gruppo carbossilico caricato elementi strutturali in
7
negativamene comune con penicilline
O 3
Legame ammidico
N
1 R2
O

C Anello diidrotiazinico elementi strutturali

O O Sostituente al C3 differenti rispetto a
penicilline
Nel caso delle cefalosporine l’instabilità chimica
del nucleo b-lattamico è influenzata non solo
dal sostituente al C7 ma anche da quello al C3
Devono essere utilizzate le stesse precauzioni
riportate per penicilline
Formano sali sodici solubili forme iniettabili da
conservare in frigo

Hanno stesso meccansimo d’azione di penicilline.

Battericidi.

Instabilità chimica del nucleo b-lattamico è quindi anche in questo caso correlata
a potenza inibitoria

A differenza delle penicilline vengono parzialmente metabolizzate in derivati inattivi

 CEFALOSPORINE: SAR

' Fenomeni allergici:

X H presenti ma con minore
H
Resistenza: molto diffusa R1
N Y
incidenza rispetto
Come penicilline a penicilline

dovuta principalmente a b-lattamasi O
N
Aumento ingombro sostituente
R2
legato all’ammide in C7 può O
Altri effetti indesiderati:
aumentare resistenza a b-lattamasi C diarrea, nausea, vomito,
come in penicilline dovuti al disturbo della
O O
flora intestinale
reazioni ematiche
 R1 = sostituente di natura aromatica

 , ’ = sostituenti di diversa natura, quando  = NH2 e ’ = H composti attivi

per via orale per protonazione di ammina, isomero R più resistente a b-lattamasi;
addizione di gruppo metossiossimico in  e ’ aumenta resistenza a b-lattamasi

 X = H, OCH3 - OCH3 solo in alcune cefalosporine di seconda generazione, denominate

cefamicine, aumenta potenza e in alcuni casi conferisce resistenza a b-lattamasi

 Y = S, O, composti con O meno potenti ma più resistenti a b-lattamasi – In commercio

solo 1 composto senza S, in cui X=CH2, il loracarbef, di seconda generazione.

 R2 = sostituente di varia natura, spesso catena alchilica o eterociclo – Estere presente

ma sua idrolisi in vivo inattiva il composto - Protonato in cefalosporine di terza e
quarta generazione
 H
CEFALOSPORINE: CLASSIFICAZIONE
X O
H NH2
R1 N S CH3
O
H3C CH O
ON N
O H C O R=
N R13= R2= R22= H2SC N
N
N N
R2 O
O R1 = CH3
N NH2 H3C
N
RR1R2=1== H N
C NH2
S
O O X= H X=
X=
X=
HHH
S

Prima generazione: cefalexina, cefapirina, cefazolina, cefradoxile, cefradina. Attive contro

molti Gram+ e qualche Gram-. Quando sostituente R1 = ampicillina o amoxicillina cio’
conferisce attività orale.
Seconda generazione: cefmanadolo, cefuroxima, cefamcine, cefprozil. Aumento di spettro
di attività rispetto a prima gen. R1 = acido mandelico formilato, ossima, tiofene. Anche qui
presenti R1 di ampicillina e amoxicillina ma con R2 = tetrazolo sostituito (MTT) , Cl o
propilene. Attivi su ceppi resistenti alla prima gen. ma alcuni inducono produzione
di b-lattamasi. MTT provoca intolleranza all’alcol.

Terza generazione: cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxone, cefixima. Molti composti con R1

comprendente il gruppo ossimico ed eterociclo. R2 è di diversa natura etilene, estere,
eterociclo. X = H. Pochi composti attivi per via orale. Meno attive su stafilococchi (Gram+)
ma attive su molti Gram-. Attive su ceppi multi-resistenti.

Quarta generazione: cefepima. R1 con metossima. R2 è metilpirrolidina. Azoto quaternario

in catena laterale sembri aumenti penetrazione in Gram-. Più attive su alcuni Gram+. Attive
su alcuni ceppi resistenti a quelle di terza gen. Solo via parenterale.
ANTIBIOTICI CHE INTERFERISCONO CON LA BIOSINTESI
DELLE PROTEINE BATTERICHE
 ANTIBIOTICI AMMINOGLICOSIDICI/AMMINOCICLITOLI

Antibiotici isolati da diversi ceppi di Streptomyces- Formati da unità di amino-zuccheri

(amminoglicosidici) legati fra loro da legami glicosidici

MECCANISMO D’AZIONE:
inibiscono la sintesi proteica
bloccando e alterando la lettura
dell’mRNA, si legano all rRNA
interferendo con l’attacco
dell’amminoacil-t-RNA ai
ribosomi (30S) e causando un
errato ordine degli amminoacidi
nelle proteine.
 ANTIBIOTICI AMMINOGLICOSIDICI/AMMINOCICLITOLI

SPETTRO DI ATTIVITA’ : principale azione è contro i micobatteri (tubercolosi); attivi contro

Gram+ e Gram- ma utilizzati solo per questi ultimi a causa della elevata tossicità.
Amikamicina è la più attiva contro ceppi resistenti. Attualmente sono preferiti i chinoloni
che hanno uno spettro simile.

RESISTENZA: si sviluppa velocemente resistenza. Essa è mediata da enzimi che

trasformano l’antibiotico o a mutazioni nel ribosoma.

EFFETTI INDESIDERATI: questi farmaci hanno un’elevata tossicità renale ed al livello

dell’ottavo nervo cranico che media funzioni auditive e vertigini. I sintomi possono
essere tardivi. In rari casi possono anche provocare un blocco curaro-simile. Controllare
clearance creatinina e dosaggi.

FARMACOCINETICA: Non assorbiti per via orale, è necessaria la somministrazione

parenterale. Eliminati per via renale, controllare funzionalità renale. Molto usati per uso
topico, soprattutto nelle ustioni.