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Antibiotici e Chemioterapici

Fine 1800: Ehrlich → chemioterapia della sifilide con arsfenamina (Salvarsan)


1929: Fleming → penicillina G 1940: forma purificata
1935: Domagk → prontosil (colorante azotato) → trasformato in vivo in
sulfanilamide

Antibiotici
metaboliti secondari di basso peso molecolare, prodotti da batteri
e funghi, capaci di inibire, a basse concentrazioni (dell’ordine dei
µg/ml), la crescita di altri microrganismi attivamente
metabolizzanti
Non sono prodotti genici; funzione sconosciuta nel produttore

Chemioterapici: Antibiotici sintetici


Gli antibiotici sono diversi dai disinfettanti
(Antimicrobici tossici ed attivi anche su cellule quiescenti)
Antibiotici e Chemioterapici
Meccanismo d’azione: interferiscono con funzioni
essenziali specifiche del microrganismo

Tossicità selettiva
* Assenza del bersaglio nella cellula eucariotica (es. parete)
* Minore affinità per il bersaglio
stessa funzione ma strutture diverse (es. ribosomi)

* Differente permeabilità
(es. tetraciclina: trasporto attivo nella cellula batterica)
Principali microrganismi produttori
di antibiotici
Microrganismo produttore Antibiotico prodotto Anno di scoperta

Actinomiceti
70%

Funghi 20%

Eubatteri 10%
Siti bersaglio dell’attività
di antibiotici e chemioterapici antibatterici

Membrana esterna:
Attività antimicrobica di alcuni
antibiotici antibatterici
Attività battericida Attività batteriostatica

β-lattamici Cloramfenicolo
Bacitracina Macrolidi
Chinoloni Sulfamidici
Glicopeptidi Trimethoprim
Polimixina Tetracicline
Rifamicine Nitrofurani
Sulfamidici + Trimethoprim Spectinomicina
Fosfomicina
Aminoglicosidi
Isoniazide
Antimetaboliti
Sulfamidici - Trimethoprim

acido para-aminobenzoico
Acido folico

sulfanilamide

sulfametossazolo sulfisossazolo
trimethoprim
Inibitori della sintesi di acidi Folici
Acido p-aminobenzoico + Pteridina
Sulfamidici
Diidropteroato sintetasi
acido Diidropteroico + L-glutamato

Diidrofolato sintetasi

acido Diidrofolico
Trimethoprim Diidrofolato reduttasi

acido Tetraidrofolico
Timidina Metionina, Glicina
Purine
Sulfamidici - Trimethoprim
• Modo di azione – I sulfamidici sono analoghi dell’acido para-
aminobenzoico e inibiscono competitivamente la formazione di
acido diidropteroico. Il trimethoprim si lega all’enzima
diidrofolato reduttasi e inibisce la formazione di acido
tetraidrofolico.
• Spettro di attività – Ampio spettro nei confronti di batteri
Gram-positivi e Gram-negativi; usati principalmente per le
infezioni del tratto urinario e infezioni da Nocardia spp.
• Resistenza - Comune
• Terapia di Combinazione – I sulfonamidi sono usati in
combinazione con il trimethoprim; tale combinazione blocca
due passaggi distinti del metabolismo degli acidi folici e
previene l’emergenza di ceppi resistenti. L’associazione è
efficace anche per il trattamento di pneumocistosi.
Acido Para-aminosalicilico (PAS)
(batteriostatico)

• Modo di azione – Simile alle sulfonamidi

• Spettro di attività
– Specifico per Mycobacterium tuberculosis

Dapsone (batteriostatico)
• Modo di azione – Simile alle sulfonamidi

• Spettro di attività – usato nel trattamento della lebbra


(Mycobacterium leprae)
Agenti attivi sulla sintesi della parete
Battericidi
Non attivi su micoplasmi e forme L

β-lattamici: penicilline, cefalosporine, monobattamici


Fosfomicina
Cicloserina
Vancomicina e teicomicine
Bacitracina
Isoniazide
Etionamide antimicobatterici
Etambutolo
Penicilline e cefalosporine
Penicilline: derivati dell'acido 6-aminopenicillanico
( fusione di L-cisteina e D-valina)
Cefalosporine: Derivati dell'acido 7-aminocefalosporanico
Contengono un anello β-lattamico
Nelle diverse penicilline e cefalosporine viene sostituita la catena
laterale
La freccia indica il legame nell'anello β-lattamico idrolizzato
dalle β-lattamasi (penicillinasi o cefalosporinasi)

Acido 6-amino-penicillanico Acido 7-amino-cefalosporanico


A: anello tiazolidinico o diidrotiazinico B: anello β-lattamico R: catena laterale
Penicilline e cefalosporine
Penicillina G: elevata
attività verso la maggior
parte dei batteri Gram
catena laterale positivi, scarsa attività
verso i Gram negativi;
anello β-lattamico anello tiazolidinico distrutta dall’acido e dal
benzilpenicillina o penicillina G β-lattamasi

Cefalosporine:
spettro esteso ai
Gram negativi;
catena laterale resistenti ad alcune
β-lattamasi
anello β-lattamico anello diidrotiazinico

Cefalosporina C
Penicilline
Penicillina V, naturale, acido-resistente

Ampicillina, semisintetica,
acido resistente, spettro allargato

Carbenicillina, semisintetica, acido resistente,


spettro allargato (Pseudomonas)

Meticillina,
semisintetica, acido labile,
β-lattamasi resistente

Ticarcillina, semisintetica, simile a carbenicillina


ma più attiva verso Pseudomonas
Cefalosporine
β-lattamici: Meccanismo d’azione

Analogia strutturale con D-Ala-D-Ala

Meccanismo d’azione più complesso:


legame con le Penicillin Binding Protein
(PBP)
Penicillina D-alanil-D-alanina
• numerose molecole/cellula
• sono diverse in batteri diversi
• catalizzano l’incorporazione dei precursori nel peptidoglicano e la
formazione dei legami peptidici trasversali, regolando la lunghezza delle
catene glicaniche

il legame con penicilline e cefalosporine oltre a bloccare l’attività


transpeptidasica determina l’attivazione di murein idrolasi e
endopeptidasi con conseguente blocco della sintesi ed autolisi
β-lattamici: Meccanismo d’azione
Funzioni delle Penicillin Binding Proteins (PBP) in E. coli

Enzimi che intervengono nella sintesi del peptidoglicano in E. coli:


Transpeptidasi (TPD): formazione legami peptidici
Endopeptidasi (EPD): rompe legami peptidici formati da TPD, consentendo
l’allungamento del peptidoglicano nella divisione cellulare
Carbossipeptidasi (CPD): rimuove una D-ala terminale dal dimero bloccando la TPD;
regola la formazione dei legami peptidici
Altri antibiotici β-lattamici

Carbapenemici
Imipenem, Meropenem
attivi sui Gram negativi
resistenti alle β-lattamasi

Monobattamici
Aztreonam
prodotto da Chromobacterium violaceum
attivo sui Gram negativi
resistente alle β-lattamasi
Inibitori delle β-lattamasi

Analoghi strutturali dei β-lattamici che legano


irreversibilmente le β-lattamasi, inattivandole: Acido
clavulanico, Sulbactam, Tazobactam
Sono utilizzati in associazione con antibiotici β-
lattamici:
Amoxicillina + Ac.clavulanico (Augmentin, Clavulin)
Ticarcillina + Ac.clavulanico (Timentin, Clavucar)
Piperacillina + Tazobactam (Tazocin)
Altri antibiotici attivi
sulla sintesi della parete
Fosfomicina:
Analogo strutturale del fosfoenolpiruvato, blocca la sintesi
di UDP-NAM da UDP-NAG
Cicloserina:
Analogo strutturale della D-alanina, inibisce la conversione
di L-ala a D-ala e la formazione del dimero D-ala-D-ala
Bacitracina:
inibisce la defosforilazione dell’undecaprenolo
Vancomicina:
si lega al dimero D-ala-D-ala e inibisce la transpeptidazione
Isoniazide:
analogo strutturale di nicotinamide e piridossamina,
inibisce la sintesi degli acidi micolici (micobatteri)
Antibiotici che agiscono sulle membrane

Polimixine
polipeptidi ciclici prodotti da vari batteri
appartenenti al genere Bacillus
Polimixine, aerosporine, colistine

attive nei confronti di batteri Gram negativi


simili a detergenti cationici (attive anche sui
microrganismi non metabolizzanti)
causano la formazione di pori (lisi) → battericidi
poco usate perché tossiche (uso topico)
Antibiotici che inibiscono la sintesi proteica
Interazione
con subunità
ribosomiali
30S e 50S
Interazione
con subunità
libere:
• blocco
iniziale della
sintesi proteica
Interazione
(Macrolidi) con subunità
già legate:
• blocco di
allungamento
• errori di
Spectinomicina
lettura
Inibitori delle funzioni della subunità 30S
(inizio SP, caricamento AA-tRNA al sito accettare)

alcuni antibiotici aminoglicosidici alcune tetracicline


Inibitori delle funzioni della subunità 50S
Inibizione della formazione Inibizione del processo di
del legame peptidico traslocazione
Macrolidi
(anello lattone
legato a 1 o +
zuccheri)
prodotti da
Streptomiceti
Cloramfenicolo batteriostatici
Batteriostatico, ampio spettro
Tossico per il midollo osseo Eritromicina, Josamicina,
Attraversa la barriera-ematoencefalica Azitromicina, Claritromicina
Gram+ e alcuni Gram- (Brucelle, Emofili)
Acido
Fusidico
Ac. monocarbossilico
insaturo
(tipo steroideo)
si lega al fattore
di allungamento
Clindamicina G (EF-G) e ne
inibisce l’attività
7-deossi, 7-cloro derivato GTP-asica
dalla Lincomicina Gram+
meno tossica, Gram+ (Stafilococchi)
Antibiotici che inibiscono la sintesi
degli acidi nucleici
Rifampicina Rifamicine (naturali)
blocco della trascrizione
(blocco subunità
β RNA-polimerasi)
Gram+ (Micobatteri), Gram-
Non tossici
Facilmente si selezionano resistenze
(Me=gruppo metile)
Chinoloni
Chemioterapici di sintesi
blocco di DNA girasi e
topoisomerasi
(blocco replicazione DNA)
Gram-; Infezioni tratto urinario
Fluorochinoloni
Più attivi
Infezioni anche sistemiche
Ampio spettro (anche Micobatteri)
Novobiocina
inibisce DNA girasi; Gram+
In campo veterinario
Antibiotici che inibiscono la sintesi
degli acidi nucleici
Nitroimidazoli
Metronidazolo
Attivo su anaerobi obbligati e protozoi

Nitrofurani
Nitrofurantoina
Particolarmente indicata per le
infezioni delle vie urinarie

Attivi solo nella forma ridotta che si produce in vivo ad opera


di nitroreduttasi batteriche
Anno di scoperta e di commercializzazione
dei farmaci antifungini

1939 Griseofulvina 1958


1944 Azoli 1958 - 1997
1949 Polieni 1960 - 1996
1962 Flucitosina 1972
1981 Allilamine 1995
1988 Echinocandine 2001
modificata da Sheehan D. et al., Clin. Microbiol. Rev., 1999, 12: 40-79
Farmaci antifungini:
Griseofulvina
La griseofulvina inibisce la mitosi fungina
provocando distorsione e rottura del fuso mitotico
attraverso l’interazione con i microtubuli.
E’ utilizzata per la terapia delle dermatofitosi.
Farmaci antifungini: Polieni

I polieni, che comprendono


l’amfotericina B e la
nistatina, sono molecole
amfipatiche che presentano
parti idrofobiche ed
idrofiliche.

I polieni si interpongono nella membrana fungina interagendo con


l’ergosterolo e formando canali attraverso i quali i componenti
cellulari vengono rilasciati con perdita del gradiente protonico.
Meccanismo d’azione dell’amfotericina B
Formulazioni lipidiche dell’Amfotericina B
Abelcet ® ABLC Amphotec ® ABCD Ambisome ® L-AMB

Ribbon-like particles Disk-like particles Unilaminar liposome


Carrier lipids: DMPC, Carrier lipids: Cholesteryl Carrier lipids: HSPC,
DMPG sulfate DSPG, cholesterol
Particle size (µm): 1.6-11 Particle size (µm): 0.12-0.14 Particle size (µm) : 0.08

DMPC-Dimyristoyl phospitidylcholine HSPC-Hydrogenated soy phosphatidylcholine


DMPG- Dimyristoyl phospitidylcglycerol DSPG-Distearoyl phosphitidylcholine
Siti bersaglio di farmaci antifungini
nella biosintesi dell’ergosterolo

Ac-CoA: Acetil CoA


AcAc-CoA: Acetoacetil CoA

HMG-CoA:
β-idrossi-β-metilglutaril CoA
Farmaci antifungini
attivi sulla biosintesi dell’ergosterolo
Gli azoli agiscono nei confronti del citocromo P 450 che catalizza
la reazione di demetilazione del lanosterolo nella via biosintetica
dell’ergosterolo. Il citocromo P 450 è un enzima che contiene una
molecola eme nel sito attivo. Gli azoli si legano con un atomo
d’azoto all’atomo di ferro della molecola eme prevenendo
pertanto l’attivazione dell’ossigeno che è necessario per la
demetilazione del lanosterolo.
Le allilamine, che comprendono la naftilina e la terbinafina, ed i
tiocarbamati, che comprendono il tolnaftato ed il tolciclato,
inibiscono la conversione del 2,3-ossidosqualene da parte
dell’enzima squalene epossidasi che è il prodotto del gene ERG1.
Le morfoline, come l’amorolfina, inibiscono due enzimi attivi
nella via biosintetica dell’ergosterolo, la C-14 sterol reduttasi e la
C-8 sterol isomerasi.
Farmaci antifungini: derivati azolici

Imidazoli

Itraconazolo
Triazoli

Posaconazolo

Voriconazolo
Formula di struttura di allilamine e
morfoline

Amorolfina
Farmaci antifungini: 5-Fluorocitosina
La 5-Fluorocitosina (5FC) viene introdotta all’interno della
cellula fungina da una citosina permeasi e quindi deaminata
a 5-fluorouracile (FU) da una citosina deaminasi che è uno
specifico enzima fungino.
FU viene convertito nel processo cellulare degli enzimi
pirimidinici in 5-fluoro-dUMP (FdUMP) che è un’inibitore
specifico della timidilato sintetasi, un enzima essenziale per
la sintesi del DNA, ed in 5-fluoro-UTP (FUTP) che viene
incorporato nell’RNA inibendo la sintesi proteica.

analogo della citosina


inibitore della sintesi degli acidi nucleici
Farmaci antifungini attivi sulla parete
cellulare: echinocandine
Caspofungina
mannoproteine

β1,3
β1,6
glucani

membrana β1,3 glucan chitina


cellulare sintetasi
ergosterolo

Le echinocandine, che comprendono la caspofungina,


l’anidulafungina e la micafungina, sono inibitori specifici
degli enzimi deputati alla sintesi dei β-glucani della
parete cellulare fungina.